Sigma-2-reseptori
| TMEM97 | |||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||
| Tunnisteet | |||||||||||||||||||||||||
| Aliakset | TMEM97, MAC30, transmembrane protein 97, Sigma-2 receptor, sigma2R | ||||||||||||||||||||||||
| Tunnisteet | OMIM: 612912 MGI: 1916321 HomoloGene: 6443 GeneCards: TMEM97 | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| Ortologia | |||||||||||||||||||||||||
| Laji | Ihminen | Hiiri | |||||||||||||||||||||||
| Entrez | |||||||||||||||||||||||||
| Ensembl | |||||||||||||||||||||||||
| UniProt | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq (mRNA) | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq (proteiini) | |||||||||||||||||||||||||
| Lokaatio (UCSC) | Chr 17: 28.32 – 28.33 Mb | Chr 11: 78.43 – 78.44 Mb | |||||||||||||||||||||||
| PubMed haku | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Sigma-2-reseptori (σ2R) on sigma-reseptorin alatyyppi, joka on herättänyt huomiota, koska se on osallistunut sairauksiin, kuten neurologisiin sairauksiin, neurodegeneratiivisiin, neuro-oftalmiseen ja syöpään. Sitä tutkitaan parhaillaan sen mahdollisten diagnostisten ja terapeuttisten käyttötarkoitusten vuoksi.[5] Vaikka sigma-2-reseptori tunnistettiin sigma-1-reseptorista erilliseksi farmakologiseksi kokonaisuudeksi vuonna 1990,[6] reseptoria koodaava geeni tunnistettiin TMEM97:ksi vasta vuonna 2017.[7] TMEM97:n osoitettiin säätelevän kolesterolikuljettaja NPC1:tä ja osallistuvan kolesterolin homeostaasiin. Sigma-2-reseptori on nelikulkuinen transmembraaniproteiini, joka sijaitsee endoplasmisessa retikulumissa. Sillä on havaittu olevan rooli sekä hormonisignaloinnissa että kalsiumsignaloinnissa, hermosolujen signaloinnissa, solujen lisääntymisessä ja kuolemassa sekä psykoosilääkkeiden sitoutumisessa.[8]
Luokitus
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]Sigma-2-reseptori sijaitsee lipidilautassa.[9] Sigma-2-reseptoria esiintyy useilla aivojen alueilla, mukaan lukien suuret tiheydet pikkuaivoissa, motorisessa aivokuoressa, hippokampuksessa ja substantia nigrassa.[10] Se ilmenee myös voimakkaasti keuhkoissa, maksassa ja munuaisissa.[8]
Funktio
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]Sigma-2-reseptori osallistuu useisiin normaalin toiminnan rooleihin, mukaan lukien solujen lisääntyminen, autofagia,[11] kolesterolin homeostaasi,[12] ja sekä ei-hermosolujen että hermosolujen signalointi. Suuri osa sigma-2-reseptorin toiminnasta perustuu signalointikaskadeihin. Reseptorin vuorovaikutus EGFR- ja PGRMC1-proteiinien kanssa mahdollistaa sigma-2-reseptorien monipuolisen roolin solussa Ras-, Fosfolipaasi C- ja PI3K-signaloinnin kautta.
Ei-hermosolujen signalointi
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]Useiden hormonien ja steroidien, kuten testosteronin, progesteronin ja kolesterolin, sitoutumisen on havaittu tapahtuvan sigma-2-reseptoreihin,[8] vaikkakin joissakin tapauksissa pienemmällä affiniteettilla kuin sigma-1-reseptoriin.[10] Tämän sitoutumisen aiheuttaman signaloinnin uskotaan tapahtuvan kalsiumin sekundaarisen sanansaattajan[13] ja kalsiumista riippuvaisen fosforylaation kautta,[10] ja yhdessä sfingolipidien kanssa[13] kalsiumin endoplasmisen retikulumin vapautumisen jälkeen.[14] Tunnettuja vaikutuksia ovat efektorien ilmentymisen väheneminen mTOR-reitillä sekä sykliini D1:n ja PARP-1:n suppressio.[14]
Hermosolujen signalointi
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]Sigma-2-reseptorien ja niihin liittyvien ligandien signalointivaikutus hermosoluissa johtaa toimintapotentiaalin laukaisun modulaatioon säätelemällä kalsiumkanavia ja kaliumkanavia.[13] Ne osallistuvat myös dopamiinin, serotoniinin ja glutamaatin synaptiseen vesikulaariseen vapautumiseen ja modulaatioon,[13] aktivoimalla ja lisäämällä neuronien dopaminergistä, serotonergistä ja noradrenergistä aktiivisuutta.[10][15]
Solujen lisääntyminen
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]Sigma-2-reseptorien on havaittu ilmentyvän voimakkaasti lisääntyvissä soluissa, mukaan lukien kasvainsolut,[16] ja niillä on rooli näiden solujen erilaistumisessa, morfologiassa ja selviytymisessä.[14] Vuorovaikutuksessa EGFR-kalvoproteiinien kanssa sigma-2-reseptoreilla on rooli alavirran signaalien, kuten PKC:n ja RAF-kinaasin, säätelyssä. Sekä PKC että RAF-kinaasi säätelevät transkriptiota ja solujen lisääntymistä.[14]
Lähteet
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]- ↑ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000109084 - Ensembl, May 2017
- ↑ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000037278 - Ensembl, May 2017
- ↑ Human PubMed Reference: ncbi.nlm.nih.gov.
- ↑ Mouse PubMed Reference: ncbi.nlm.nih.gov.
- ↑ van Waarde A., Rybczynska A. A., Ramakrishnan N. K., Ishiwata K., Elsinga P. H., Dierckx R. A. (Aug 2014). "Potential applications for sigma receptor ligands in cancer diagnosis and therapy". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. 1848 (10): 2703–14. doi:10.1016/j.bbamem.2014.08.022. PMID 25173780.
- ↑ Hellewell S. B., Bowen W. D. (September 1990). "A sigma-like binding site in rat pheochromocytoma (PC12) cells: decreased affinity for (+)-benzomorphans and lower molecular weight suggest a different sigma receptor form from that of guinea pig brain". Brain Research. 527 (2): 244–53. doi:10.1016/0006-8993(90)91143-5. PMID 2174717. S2CID 24546226.
- ↑ Alon A., Schmidt H. R., Wood M. D., Sahn J. J., Martin S. F., Kruse A. C. (July 2017). "Identification of the gene that codes for the σ2 receptor". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 114 (27). PNAS (Early edition): 7160–7165. Bibcode:2017PNAS..114.7160A. doi:10.1073/pnas.1705154114. PMC 5502638. PMID 28559337.
- ↑ a b c Ahmed I. S., Chamberlain C., Craven R. J. (March 2012). "S2RPgrmc1: the cytochrome-related sigma-2 receptor that regulates lipid and drug metabolism and hormone signaling". Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 8 (3): 361–370. doi:10.1517/17425255.2012.658367. PMID 22292588. S2CID 207491179.
- ↑ Gebreselassie D., Bowen W. D. (June 2004). "Sigma-2 receptors are specifically localized to lipid rafts in rat liver membranes". European Journal of Pharmacology. 493 (1–3): 19–28. doi:10.1016/j.ejphar.2004.04.005. PMID 15189760.
- ↑ a b c d Skuza G. (November 2003). "Potential antidepressant activity of sigma ligands" (PDF). Polish Journal of Pharmacology. 55 (6): 923–34. PMID 14730086.
- ↑ Thom. Mov. Disord. 2022
- ↑ Riad. Sci. Rep. 2018
- ↑ a b c d Narayanan S., Bhat R., Mesangeau C., Poupaert J. H., McCurdy C. R. (Jan 2011). "Early development of sigma-receptor ligands". Future Medicinal Chemistry. 3 (1): 79–94. doi:10.4155/fmc.10.279. PMID 21428827.
- ↑ a b c d Huang Y. S., Lu H. L., Zhang L. J., Wu Z. (May 2014). "Sigma-2 receptor ligands and their perspectives in cancer diagnosis and therapy". Medicinal Research Reviews. 34 (3): 532–566. doi:10.1002/med.21297. PMID 23922215. S2CID 25398345.
- ↑ Skuza G. (2012). "Pharmacology of sigma (σ) receptor ligands from a behavioral perspective". Current Pharmaceutical Design. 18 (7): 863–874. doi:10.2174/138161212799436458. PMID 22288408.
- ↑ Damaskos C., Karatzas T., Kostakis I. D., Nikolidakis L, Kostakis A, Kouraklis G (Dec 2014). "Nuclear receptors in pancreatic tumor cells". Anticancer Research. 34 (12): 6897–6912. PMID 25503115.
