T B

L C

Laboratoire de Chimie Thérapeutique

et Biomolécules

MEDICAMENTS ANTI-ULCEREUX

UFR Sciences Pharmaceutiques d’Abidjan: Enseignement M1

Dr COULIBALY Songuigama
 Objectifs

Les étudiants devront être capable de:

1. Classer les antiulcéreux du point de vue pharmaco thérapeutique

2. Etablir les relations structure-activités (RSA) en série des anti-H2 et IPP

3. Donner les éléments de la stratégie thérapeutique du traitement de

l’ulcère

2
 Plan du cours

I. INTRODUCTION
1. Définition des médicament anti-ulcéreux
2. Rappel sur la maladie ulcéreuse

II. INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTON

III. ANTI-H2

IV. ANTISECRETOIRES CYTOPROTECTEURS

V. BON USAGE DES ANTI- ULCÉREUX

VI. TOPIQUES GASTRO-INTESTINAUX

CONCLUSION
3
 I. INTRODUCTION

I.1 Définition

 Ensemble de médicaments: synthèse totale

 Traitement de l’ulcère: Gastrique et gastro-duodénal
 Structure chimique: série chimique variée
 En fonction du mode d’action: Classification pharmacothérapeutique (3 grands groupes)
 Anti-ulcéreux antiH2 : inhibe l’action de l’histamine au niveau des récepteurs H2 gastrique
 Inhibiteurs de la Pompe à Proton (IPP): inhibiteur spécifique de l’ enzyme ATPase H+/K+
(Pompe à Proton)
 Cytoprotecteur: analogue des prostaglandines (PGE)

NB: Topiques gastro-intestinaux : alginates, antiacides cationique

4
 I. INTRODUCTION

I.2 Rappel de l a physiopathologie de l’ulcère et site d’action

5
 II. INHIBITEUR DE LA POMPE A PROTON (IPP)

1-Définition des IPP

 Classe de médicaments anti sécrétoire de synthèse totale :

 Inhibition du complexe enzymatique ATPase H+/K+

 Réduction de l’hypersécrétion de l’acide gastrique

 Constitution Chimique :

Y
R5 X Z
N 2-méthyl sulfunyl pyridine
2
Hétérocycle CH2 diversement substitués
N S N
Benzimidazole H
O

6
 II. INHIBITEUR DE LA POMPE A PROTON

2-Etudes des relations structure-activités : Oméprazole:

Vecteur pharmacophore: hétérocycle benzimidazole + méthyl sulfinyle + noyau pyridine

Position 3, 5 et 4 de la pyridine
Benzimidazole (CH3 en 3, 5 et OCH3 ou OC2H5)
Stabilité en milieu acide gastrique  Augmente la lipophilie
OCH3: Renforce la stabilité de la molécule  Propriétés pharmacocinétiques +++ /
pharmacothérapeutiques +++
OCH3
H3CO H3C CH3
N
CH2
N S N Pyridine
H
 N1: protonation (capte les H+)
O
 Forme active (ATPase H+/K+)

Chaîne méthyl sulfinyle

 Inducteur d’activité : pharmacophore
 Activité optimale nC = 1
7
 II. INHIBITEUR DE LA POMPE A PROTON

2-Etudes des relations structure-activités : Oméprazole:

OCH3
H3CO H3C CH3
N
* CH2
N S N
H
O

Carbone en 2: isomérie optique

Isomère lévogyre : rapidement dégradé que le dextrogyre
 Moins de variation de biodisponibilité
 Moins d’interaction avec cytochrome P450
Exemple : Oméprazole (isomère R/S)
Esomeprazole (isomère S)

8
 II. INHIBITEUR DE LA POMPE A PROTON

3-Produits utilisés
OCH3
H3CO H 3C CH3
N
CH2
N S N
H
O
OCH3 R
OMEPRAZOLE (isomère RS) Mopral
H3CO H3C CH3
N
OCH3
CH2
N S N F O H3CO
H N
O
F CH2
N S N
R H
ESOMEPRAZOLE (isomère S) Inexium
O
R
PANTOPRAZOLE Eupantol

O CF3
O OCH3
H3C
N H3C
N
CH2
N S N CH2
H N S N
O H
R O
LANSOPRAZOLE Lanzor
R
RABEPRAZOLE Pariet

Peu de différence d’efficacité clinique et de tolérance entre les IPP 9

 II. INHIBITEUR DE LA POMPE A PROTON

4-Caractéristiques physico-chimiques

Aspect :
• Poudre blanche ou sensiblement blanche
Solubilité:
•Très peu soluble dans eau
• Soluble dans le DCM,
•Peu soluble dans alcool, méthanol
•Soluble dans les solution diluées d’hydroxyde alcalins

Point de Fusion: variables (Oméprazole:156 °C ; Esomeprazole :171 °C)

10
 II. INHIBITEUR DE LA POMPE A PROTON

4-Caractéristiques physico-chimiques et impacts

Identification : - Spectrophotomètre d’absorption (Témoin)

-Spectre RMN 13C

164 ppm

158 ppm
OCH3
156 ppm
H3CO H 3C CH3
N
126 ppm
CH2
N S N
H
O
OMEPRAZOLE
60 ppm

11
 II. INHIBITEUR DE LA POMPE A PROTON

4-Caractéristiques physico-chimiques et impacts

Recherche de substances apparentés :

• Chromatographie liquide / solution témoin
Perte par dessiccation : T < 0,2 %
Taux de cendres sulfuriques : T < 0,1 %

Dosage colorimétrique
• Solvant: eau/ethanol 1:4
• Solution NaOH 0,5 M / indicateur coloré
•1 ml de NaOH 0,5 M correspond à 0,1727g

12
 II. INHIBITEUR DE LA POMPE A PROTON

5-Mécanisme d’action
Oméprazole = prodrogue

Distribution dans l’ensemble de l’organisme

Excrété dans la lumière gastrique et ionisé par protonation
Réarrangements moléculaires: Sulfénamide (produit actif non chiral)
CH3
OCH3
OCH3
H3CO H3C CH3 H N
N N CH3
CH2 CH2
N S N N S
H H
O H+ O
CH3
OCH3 N N
H +
CH3
N CH3
N N N N
N CH3 H
CH2 S
N OCH3 OCH3
S
H S CH3
O H CH3
OH
S
Enzyme 13
 II. INHIBITEUR DE LA POMPE A PROTON

6-Principales caractéristiques pharmacothérapeutiques

 Inhibiteurs irreversibles enzyme H+/K+ ATPase

- Effet puissant, progressif, prolonge (pendant 10-14h) : 1 prise par jour
- PA détruit en milieu acide : forme Gastroresistante

 Effets indésirables
- Diarrhée, constipation (diminution H+ => bactéries)
- Allergies cutanées (Rares) => arrêt immédiat du traitement

 Interactions médicamenteuses
- Par modification du pH gastrique (modification ionisation)
- Par inhibition enzymatique : CYP2C19 (Omeprazole)

14
 III. ANTI-H2

1-Définition
 Classe de médicaments anti sécrétoire relativement homogène de synthèse totale :

 Antagonistes de l’histamine récepteurs H2

 Développement de série à partir du modèle naturel: l’histamine

 Réduction de l’hypersécrétion de l’acide gastrique

 Constitution Chimique :
NHCH3
Hétéroaryles
pentagonaux CH2 S CH2 NH
R Y
R= CH2NR2
Hétéroaryle= imidazole, furanne, thiazole
Y= groupes électroattracteurs: NCN, CHNO2
15
 III. ANTI-H2

2-origine conceptuelle
 1910: découverte de l’histamine par Akerman (propriétés physiologiques)

 Contraction muscles lisses (bronches, uterus, intestins, vaisseaux),

 Abaissement pression artérielle (vasodilatation)

 Symptômes évocateurs choc anaphylactique

 Hypersécrétion acide gastrique

 Accélération cardiaque

 1927 : démonstration de la libération d’histamine dans l’organisme au cours réactions allergiques

recherche d’anti-histaminiques pour traiter phénomènes allergiques:
découverte phenbenzamine (laboratoires Rhône Poulenc) en 1942
16
 III. ANTI-H2

2-origine conceptuelle
 Médicaments antihistaminique (antiallergiques) et acidité gastrique
 Aucun effet sur la libération d'acide gastrique
 Histamine peut favoriser la libération d'acide gastrique
 Laboratoire Smith, Kline & French (SK & F) : types de récepteurs de l'histamine (H1 et H2)
 H1 - responsable des actions classiques de l'histamine
 H2 - proposé comme le récepteur sur les cellules pariétales
 Les récepteurs H2 ne sont pas affectés par les antihistaminiques classiques
 Les antihistaminiques classiques sont H1 spécifique

 Laboratoire Smith, Kline & French : synthèse d’analogue de l’histamine

 Plus de 200 analogues de l’histamine sans succès

 Découverte de la guanylhistamine : agoniste partiel des récepteurs H2
(guanylhistamine réduit sécrétion gastrique) 17
 III. ANTI-H2

2-origine conceptuelle
 Guanylhistamine
 Agonisme partiel imputé à l’ionisation du groupement guanidine à pH plasmatique répartie par
résonance entre les 3 N
 Interactions de la guanylhistamine possible avec site agoniste (comme histamine elle même) et avec site
antagoniste (hors d’atteint pour histamine): faible sécrétion gastrique due à proportion minoritaire de
guanylhistamine liée au site agoniste
 Ajout d’un CH2 supplémentaire + remplacement groupement guanidine (basique) par groupement
thiourée (grt également coplonaire et de même taille mais neutre): SKF 91581 conserve propriétés
antagonistes (faibles) mais dépourvu propriétés agonistes (hypothèse : site agoniste exige interaction
ionique, site antagoniste se contente d’une liaison H)

18
 III. ANTI-H2

2-origine conceptuelle

 Burimamide
 Nouvel allongement chaîne carbonée et CH3 sur N terminal: Burimamide (1970) inhibiteur sécrétion
gastrique : preuve existence du récepteur H2 (inactive per os)
 Inactivité per Os: caractère trop basique de l’imidazole (pKa 7,25 contre 5,74 pour histamine) lié à effet
électrodonneur chaîne carbonée (+I) responsable protonation imidazole défavorable à fixation sur
récepteur (histamine non protonée à pH physio car chaîne aminoéthyle = électroattractrice)

 Thiaburimamide
 Remplacement bioisostérique CH2 par S (chaîne devient électroattractrice) : thiaburimamide (pKa =
6,25) dont imidazole est – ionisé
 Chaîne –I favorise par effet inductif le tautomère avec H sur N-1 (+ éloigné de la chaîne, - influencé par
effet électroattracteur et donc + basique que N-3): meilleure affinité

19
 III. ANTI-H2

2-origine conceptuelle

 Métiamide
 Introduction d’un goupement électrodonneur (+I) CH3 sur imidazole: Métiamide dont tautomère avec H
sur N-1 encore davantage favorisé: 10 fois + antagoniste H2 que burimamide (malgré augmentation du
pKa à 6,80 avec 20 % de formes ionisées) et utilisable per os
 Agranulocytose au cours d’essais cliniques imputés au groupement thiourée

 Cimétidine
 Remplacement du S par autres groupements polaires découverte que CN sur guanidine attire électrons,
diminue basicité et empêche ionisation du groupement guanidine : Cimétidine commercialisée en 1976,
1er médicament mondial en 1983

20
 III. ANTI-H2

2-origine conceptuelle
 parallèlement labo Glaxo entreprit remplacement cycle imidazole du burimamide (pKa 7,25) par divers
hétérocycles non basiques: tétrazole dérivé AH 15475 (pKa 1) aussi puissant mais inactif per os

puis furane (à partir furfurylmercaptan): dérivé AH 18166 mais insoluble dans l’eau
: dérivé AH 18665 avec chaîne diméthylaminométhyle basique salifiable
 III. ANTI-H2

2-origine conceptuelle

 Dérivé AH 18665
 Puissant que métiamide mais également responsable d’agranulocytose
 Remplacement de la thiourée par cyanoguanidine : dérivé AH 18801

 Dérivé AH 18801 : Ranitidine

 Puissant que cimétidine mais quasi-huileux
 Remplacement CN par nitrovinyle: ranitidine (1979) + puissante que cimétidine
 Puis la famotidine en 1980

famotidine
 III. ANTI-H2

3-Produits utilisés

famotidine

23
 III. ANTI-H2

4-Mécanisme d’action

Rélation structure-action des agonistes H1 et H2

 Deux atomes d'azote sont nécessaires pour H1 activité agoniste

 Tous les trois atomes d'azote sont nécessaires pour H2 activité agoniste

NH3 NH3
HN HN
N N

récepteurs H1 récepteurs H2
 III. ANTI-H2

4-Mécanisme d’action

Rélation structure-action des agonistes H1 et H2

histaminique
HN

N NH3 HN

N NH3

Receptor (inactif) Fit Induced - récepteur « Enclenché »

Supplémentaire
HN fonctionnalité

N NH2
HN

N NH2

Receptor (inactif)

Différents ajustement induit

 III. ANTI-H2

4-Mécanisme d’action

Régions de liaison Antagoniste

région de liaison

cycle imidazole
région de liaison

agoniste
région de liaison

 Trois régions de liaison sont proposées pour le récepteur H2 : une région de liaison de
l'imidazole et de deux régions de liaison polaires
 Deux modes de liaison sont proposés - un pour les agonistes et un pour les antagonistes
 La région de liaison imidazole est commun aux deux modes de liaison
 L'une des régions de liaison polaires est accessible par des agonistes et l'autre par des
antagonistes
 L'antagoniste de la région polaire est plus éloigné de la région de liaison d'imidazole 26

26
 III. ANTI-H2

4-Mécanisme d’action
Liaison de l'histamine

Antagoniste Antagoniste
région de liaison région de liaison

NH3
cycle imidazole HN HN
région de liaison
N N NH3
agoniste
région de liaison

Aucune interaction comme un antagoniste Interaction forte comme un agoniste

 Histamine a une courte chaîne

 La fonction amine ne peut atteindre que la région de l'agoniste polaire
 La région de liaison antagoniste est hors de sa portée
 L'histamine peut se lier seulement comme un agoniste
27
 L'histamine agit comme un agoniste pur
27
 III. ANTI-H2

4-Mécanisme d’action
Liaison de l'histamine

Antagoniste Antagoniste
région de liaison région de liaison

NH3
cycle imidazole HN HN
région de liaison
N N NH3
agoniste
région de liaison

Aucune interaction comme un antagoniste Interaction forte comme un agoniste

 Histamine a une courte chaîne

 La fonction amine ne peut atteindre que la région de l'agoniste polaire
 La région de liaison antagoniste est hors de sa portée
 L'histamine peut se lier seulement comme un agoniste
28
 L'histamine agit comme un agoniste pur
28
 III. ANTI-H2

4-Mécanisme d’action
Liaison de la N-guanylhistamine

Antagoniste
H2N
région de liaison
NH2
HN NH
cycle imidazole HN
région de liaison
N N NH
agoniste NH2
région de liaison
H2N
La liaison comme un antagoniste La liaison comme un agoniste
Récepteur non activé récepteur activé

 Charge positive sur la structure est plus diffuse et plus éloignée

 Permet N-guanylhistamine à se lier à deux modes différents
 Structure lie comme un agoniste dans un mode et comme un antagoniste dans l'autre
mode, ce qui en fait un agoniste partiel
29
 III. ANTI-H2

3-Relation structure-activité : Cimétidine

S confère effet groupement guanidine
électroattracteur à polaire comme NH2 de
chaîne  imidazole non l’histamine facilite
chargé et N-1 + basique fixation au récepteur
que N-3 car + éloigné  H2
H sur azote N-1

1H-imidazole comme
dans histamine
nécessaire à
liaison avec
récepteurs H2 (3H-
imidazole avec
récepteurs H1) groupement CN
électroattracteur diminue
basicité grt guanidine et
évite son ionisation
responsable agonisme partiel
méthyl électrodonneur en
C-5 favorise tautomère responsable aussi fixation
avec H sur azote N-1 cimétidine sur hème cyt P450 et
augmentation concentration
passage BHE  confusion sérique médicaments métabolisés
par ce système enzymatique

30
 III. ANTI-H2

3-Relation structure-activité: Ranitidine

groupement diméthylamino en 5:
permet salification et
hydrosolubilité
rend molécule + polaire que
cimétidine  ranitidine
franchit –BHE et provoque –
confusion
absence de CN  pas
de fixation sur cyt
P450
un grt Me en 4  activité

un grt Me en 3 supprime activité

(contrairement à série imidazole) 
interactions avec R H2  selon les 2
hétérocycles
 III. ANTI-H2

3-Relation structure-activité: Famotidine

remplacement S par
CH2   activité

groupement sulfamide
électroattracteur
diminue basicité
chaîne thiocarbonée
 20 fois + antiH2
que cimétidine
 III. ANTI-H2

4-Aspects thérapeutiques

 Indications thérapeutiques
Ulcère gastroduodénal
Syndrome de Zollinger-Ellison
Reflux gastro-oesophagien

 Effets indésirables
Gynécomastie, galactorrhées, etc. (cimétidine)
Myalgie, céphalée, diarrhée
 Interactions médicamenteuses
CYP450 (cimétidine)
Antiacides (ranitidine)
 IV. ANTISECRETOIRES CYTOPROTECTEURS

Antisécretoires cytoprotecteurs : Misoprostol

 Anti ulcéreux, antisécrétoire et cytoprotecteur

 Stimule la production de PGE gastrique contre les facteurs d’agression
 Action antisécrétoire (sécrétion spontanée et stimulée)
 Effet cytoprotecteur (protection de la muqueuse / AINS, alcool)
 Analogue structural de synthèse de la PG E1 (naturelle)

O
O COOCH3
COOCH3
H3C OH
OH CH3
CH3
HO
HO MISOPROSTOL
PG E1 (naturelle) R R
Cytotec , Artotec (Assoc.)

34
 IV. ANTISECRETOIRES CYTOPROTECTEURS

Antisécretoires cytoprotecteurs : analogue synthétique de la PG E1

O Groupement carboxylate
Motif cyclopentane et COOCH3 de méthyle: améliore
chaînes polycarbonées : biodisponibilité
reconnaissance de la part H3C OH
du récepteur CH3

HO
MISOPROSTOL Groupement CH3 : protège
molécule de la déshydratation
par déshydrogénase

 Prostaglandine de synthèse: stable

 Efficacité voisine de celle des anti-H2
 Effets Indésisables: diarrhées et risque abortif (contraception +++)
35
 V. BON USAGE DES ANTI- ULCÉREUX

1. Etablir le diagnostic de l’ulcère (fibroscopie, biopsie)

2. Objectifs du traitement

- Cicatrisation de l’ulcère
- Disparition de la douleur
Curatif - Prévenir les complications (hémorragies, sténoses,
inflammation, perforations, transformations cancéreuses)
- Eliminer Helicobacter pylori

Prophylactique : Prévenir les récidives

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 V. BON USAGE DES ANTI- ULCÉREUX

Traitement Curatif

 TTT de l’ulcère gastrique ou duodénale sans H. Pylori

- Anti-H2 : soir en PU pdt 4 semaines ou 6 semaines

OU
- IPP : matin ou soir PU pdt 4 semaines ou 6 semaines

 TTT de l’ulcère gastrique ou duodénale associé à H. Pylori

1. Eradication d’H. pylori: Association 1 anti sécrétoire + 2 ATB (8-10j)

1 IPP double dose matin ou soir + Amoxicilline + Clarithromycine

OU
1 IPP double dose matin ou soir + Métronidazole / tinidazole + Clarithromycine
37
 V. BON USAGE DES ANTI- ULCÉREUX

 TTT de l’ulcère gastrique ou duodénale associé à H. Pylori

2. Consolidation du traitement 2-5 semaines

Anti sécrétoire seul (posologie classique)

Intérêt du traitement
– Modifie l’évolution naturelle de la pathologie
– Dispense d’un traitement anti-sécrétoire au long cours
– Si UGD non compliqué : pas de poursuite du Ttt antisécretoire

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 V. BON USAGE DES ANTI- ULCÉREUX

3. Règles d’hygiène de vie

- Alimentation équilibrée saine et fractionnée (3 à 4 repas)

- Exclure les aliments et boissons agressifs pour l’estomac ( épices, fruits acides, boissons
alcoolisées…)
- Eviter les jeûnes prolongés
- Les laitages ont un pouvoir anti acide élevé
- Arrêt du tabac (prévention des récidives)
- Eviter les AINS et tout médicament ulcérogène
- Respecter l’hygiène générale (H. pylori : salive)
- Eviter situations de conflits et de stress

39
VI. TOPIQUES GASTRO-INTESTINAUX

TOPIQUES GASTRO-INTESTINAUX

 Sels de Bismuth
 Antiacides cationiques
 Antiacides anioniques
 Polymères

40
 VI. TOPIQUES GASTRO-INTESTINAUX

1. Propriétés générales des antiacides

- Neutralisent et tamponnent l’acidité gastrique (sels de d’Al et de Mg2+ )

- Effet pansement gastrique (Alginates)

- Traitement symptomatique de la douleur

- 1h à 1h 30 après les repas puis toutes les 2 h

- l’hydroxyde de Mg2+ a un effet anti acide plus efficace que l’OH d’Al

- Doivent être pris à distance d’autres médicaments (2h)

41
 VI. TOPIQUES GASTRO-INTESTINAUX

2. Sels de Bismuth

Bismuth subcitrate potassium (Bi(Citrate)2K5, 3 H2O), PYLERA® (2012 AMM)

– Subcitrate de bismuth potassique (140 mg),
– Chlorhydrate de tétracycline (125 mg)
– Métronidazole (125 mg)

 Indication: en association à l‘Oméprazole,

– Éradication de Helicobacter pylori
– Prévention des récidives d'ulcères gastro-duodénaux chez les patients ayant un
ulcère actif ou un antécédent d'ulcère associé à H. Pylori.

Mécanisme : Toxicité directe H. Pylori

42
 VI. TOPIQUES GASTRO-INTESTINAUX

3. Antiacides cationiques

Dérivés du magnésium

1. Hydroxyde de magnésium:
– Association avec Hydroxyde d’Al
– Pas d’effet systémique (peu absorbé)
– Al (OH)3: constipation compensée par effet laxatif Mg (OH)2
– ROCGEL® 1,21gr GEL OR

2. Silico-aluminate de magnésium naturels:

actapulgite de mormoiron ACTAPULGITE®

43
 VI. TOPIQUES GASTRO-INTESTINAUX

3. Antiacides cationiques (2)

Dérivés de l’aluminium
1. Hydroxyde d’aluminium Al2(OH)6 MAALOX ®, (Association Hydroxyde de Mg)

2. Sels d’aluminium: Phosphate d’Al; PHOSPHALUGEL®

3. Complexe d’hydroxyde d’aluminium avec sucre (Saccharose sulfaté): Sucralfate ULCAR®

Action du sucralfate en milieu acide
- Libération groupement sulfate (perte des restes Al(OH)3)
- Polymérisation et formation d’un gel visqueux
- Pouvoir adsorbant qui protège la muqueuse
- Pouvoir antiacide du Al(OH)3 libéré
- Stimulation des PGE cytoprotectrices
44
 VI. TOPIQUES GASTRO-INTESTINAUX

4. Antiacides anioniques

 Carbonate sodique: Effet rebond, HTA

 Bicarbonate de Na: GAVISCON® (+ alginate)

Inconvénient: effet systémique, absorption et risque d’alcalose

5. Polymères

 Diméticone PEPSANE® Gel. or. Sach.

 Diméticone + charbon actif: CARBOSYLANE® gelule

45
 CONCLUSION

• Antiulcéreux : Eradication d’Helicobacter Pylori et traitement des ulcères

gastroduodénaux.

• Traitement de l’ulcère et reflux gastro-oesophagien (RGO) et de l’oesophagite par RGO

• Prévention et traitement des lésions gastroduodénales dues aux AINS chez les patients
à risque

• Ne pas interrompre le traitement a la disparition des symptômes

• Efficacité et Tolérance : Pas de différences significatives entre IPP