2020LILUE019

Université de Lille Faculté de Pharmacie de Lille
Année Universitaire 2019/2020
THESE
POUR LE DIPLOME D'ETAT
DE DOCTEUR EN PHARMACIE
Soutenue publiquement le 03 juin 2020

Par Melle LENGLET Emilie
_____________________________
La stimulation ovarienne :
contexte clinique, spécialités
et prise en charge à l'officine.
_____________________________
Membres du jury :
Président : Monsieur le Professeur GRESSIER Bernard, praticien hospitalier et

professeur de Pharmacologie à la faculté de Pharmacie à LILLE.
Directeur, conseiller de thèse : Monsieur BERTIN Benjamin, maître de conférence en

Immunologie à la faculté de Pharmacie à LILLE.
Assesseur(s) : Monsieur FOIRET Jean-Michel, pharmacien titulaire à la Pharmacie des

Deux Tours, à Mons-en-Baroeul.
Faculté de Pharmacie
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3, rue du Professeur Laguesse - B.P. 83 - 59006 LILLE CEDEX

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L’Université n’entend donner aucune approbation aux opinions

émises dans les thèses ; celles-ci sont propres à leurs auteurs.
10
La stimulation ovarienne :
contexte clinique, spécialités et prise
en charge à l'officine.
11
Remerciements :
A Monsieur Bertin, merci d'avoir accepté de participer à cette thèse, pour votre
patience et vos conseils ainsi que pour m'avoir guidé et aiguillé tout au long de cette
thèse.
A Monsieur Gressier, merci d'avoir accepté de participer et de présider ce jury ainsi

que pour l'attention portée à ma thèse.
A mes parents, un grand merci pour m'avoir permis d'embrasser ces études de
pharmacie et d'avoir cru en moi tout au long de ces années. Merci de votre soutien et
de votre compréhension et notamment quand les examens approchaient. Un grand
merci à ma maman pour toute l'aide, le réconfort, l'amour qu'elle m'a apporté surtout
lorsque les périodes de révisions étaient plus difficiles à gérer.
A mes sœurs, Audrey et Pauline, merci pour toute la confiance que vous aviez mise
en moi et pour vos encouragements et votre présence. Et un grand merci Audrey,
pour tout ce que tu as fait.
A mon mari, qui a su faire preuve d'une écoute et d'un réconfort au quotidien dans
les périodes de doutes, d'une grande patience dans les révisions et les examens et
pour son soutien chaque jour.
A Hubert et Jean-Michel, pharmaciens titulaires, merci pour la formation dont j'ai pu

bénéficier tout au long de cette période universitaire ainsi que pour votre soutien et
vos encouragements. Et merci de la confiance que vous m'avez accordé par le
passé et encore à l'heure actuelle. Merci à Hubert pour l'apprentissage du métier et
de tout ce qu'il comporte et merci à Jean-Michel pour avoir accepté de participer à ce
jury de thèse.
A Christine et Nawal, merci pour vos précieux conseils, pour toute l'aide que vous
m'avez apporté au cours de ce cursus, pour votre bienveillance. Et un grand merci à
Christine pour la relecture de cette thèse.
A ma Tiffany, ma binôme de choc au cours de toutes ses années. On a connu les
12
fous rires, les moments de doutes, les galères d'examens mais on en est sortie
grandie et liée. D'un binôme de TP, on est arrivé aujourd'hui à une très belle amitié.
Merci pour tout.
13
Table des matières
Avant-propos :...........................................................................................................................19
1.Physiologie de l'appareil génital féminin et contexte clinique :.............................................20
1) Les organes génitaux féminins :.......................................................................................20
a) Le vagin :.....................................................................................................................21
b) L'utérus :......................................................................................................................21
L'isthme utérin : .........................................................................................................22
Le col utérin :..............................................................................................................23
La cavité utérine : .......................................................................................................23
c) Les trompes de Fallope :..............................................................................................23
d) Les ovaires :................................................................................................................24
La fonction endocrine :...............................................................................................24
La fonction exocrine : ................................................................................................24
e) La vulve :.....................................................................................................................24
2) Cycle hormonal et reproduction:......................................................................................25
a) Le cycle ovarien : la production d'un gamète femelle. ...............................................25
La phase folliculaire :..................................................................................................26
L'ovulation :................................................................................................................28
La phase lutéale :........................................................................................................29
b) Modifications de l'utérus au cours du cycle menstruel :.............................................30
période pré-ovulatoire :...............................................................................................30
période post-ovulatoire :.............................................................................................31
Les menstruations : ....................................................................................................31
c) Fécondation et nidation :.............................................................................................31
d) Rôle de l'axe hypothalamo-hypophysaire :.................................................................32
L'hypothalamus :.........................................................................................................32
L'hypophyse :..............................................................................................................33
e) Rôle des œstrogènes :..................................................................................................33
f) Rôle de la progestérone : .............................................................................................34
3) Contexte clinique de l'infertilité :.....................................................................................34
a) Définitions :.................................................................................................................35
La fertilité :.................................................................................................................35
La fécondabilité :........................................................................................................36
L'infertilité :................................................................................................................37
La fécondité :..............................................................................................................37
L'infécondité :.............................................................................................................37
b) Différents troubles de la fertilité chez la femme : ......................................................38
Les troubles de l'ovulation ou stérilité hormonale :....................................................38
Malformations utérines et obstacles mécaniques : .....................................................40
Stérilité cervicale : .....................................................................................................40
Stérilité tubaire et pelvi-péritonéale : .........................................................................41
Endométriose : ...........................................................................................................41
Stérilité idiopathique : ................................................................................................41
c) Différents troubles de la fertilité chez l'homme :........................................................41
Azoospermie :.............................................................................................................42
Oligo-asthéno-tératospermie (OATS) : ......................................................................42
Autres causes possibles d'infertilité masculine:..........................................................43
2. Exploration et diagnostic en vue d'une stimulation : une prise en charge personnalisée......44
1) Bilan d'infertilité du couple : l'interrogatoire :.................................................................44
a) Interrogatoire du couple :............................................................................................45
14
L'âge : .........................................................................................................................45
La durée et la nature de l'infertilité : ..........................................................................45
Le mode de vie : .........................................................................................................45
b) L'interrogatoire de la femme : ....................................................................................46
Sa vie génitale : ..........................................................................................................46
La vie obstétricale :.....................................................................................................47
Les antécédents chirurgicaux :....................................................................................48
Les antécédents médicaux :........................................................................................48
2) Examens cliniques de première intention :......................................................................48
a) Le poids et la taille :....................................................................................................48
b) La pilosité :..................................................................................................................49
c) Examen des seins :.......................................................................................................49
d) Examen de la thyroïde :...............................................................................................49
e) Examen interne et externe sexuel :..............................................................................49
3) Examens complémentaires réalisés en 2eme intention :..................................................50
a) La courbe ménothermique ou courbe de température :...............................................50
b) Étude de la glaire cervicale et de l'interaction glaire/sperme......................................51
Le test de Hühner ou test post-coïtal :........................................................................51
Test de la pénétration croisée :....................................................................................53
c) Bilan hormonal féminin :.............................................................................................53
Fonction ovarienne :...................................................................................................54
Fonction hypothalamo-hypophysaire :.......................................................................55
Fonction androgénique : ............................................................................................56
Fonction thyroïdienne : ..............................................................................................56
d) Hystérosalpingographie (= HSP) :..............................................................................57
e) Hystéroscopie :............................................................................................................57
f) Échographie pelvienne :...............................................................................................58
g) Biopsie de l'endomètre :..............................................................................................59
h) Cœlioscopie :...............................................................................................................59
4) Examens spécifiques :......................................................................................................60
a) Le caryotype :..............................................................................................................60
b) Bilan de thrombophilie ; .............................................................................................60
c) Anticorps anti-spermatozoïdes :..................................................................................60
5) Induction et stimulation de l'ovulation :...........................................................................61
a) Le monitorage de l'ovulation :.....................................................................................62
Les dosages hormonaux : Oestradiol, LH, Progestérone............................................62
L'échographie folliculaire :.........................................................................................63
b) Qui stimuler et pourquoi ? ..........................................................................................63
c) Les contre-indications à la stimulation :......................................................................64
3. Les protocoles de stimulation ovarienne : les traitements disponibles et leurs effets...........65
1) Les différents protocoles de stimulation possibles et leurs médicaments :......................65
a) L'abstention thérapeutique :.........................................................................................65
b) Les protocoles mono-ovulants (= stimulation paucifolliculaire) :..............................65
Les anti-œstrogènes : .................................................................................................66
La pompe à GnRH : ...................................................................................................68
Protocoles avec les gonadotrophines : .......................................................................69
c) Les protocoles poly-ovulants :.....................................................................................74
Protocoles avec des agonistes de la GnRH :...............................................................74
Protocoles avec des antagonistes de la GnRH :..........................................................77
Protocole pour une stimulation douce :......................................................................79
d) Soutien psychologique :..............................................................................................80
15
e) Choix du protocole selon 4 profils : ...........................................................................80
Groupe I : ...................................................................................................................81
Groupe II : ..................................................................................................................81
Groupe III :.................................................................................................................82
Infertilités inexpliquées :.............................................................................................82
2) Les autres traitements disponibles :.................................................................................82
a) En cas d'infertilité due à une infection :......................................................................82
L'antibiothérapie :.......................................................................................................82
La corticothérapie : ....................................................................................................83
b) La prémédication avant une stimulation dans certains cas :.......................................83
Les œstroprogestatifs :................................................................................................83
Les œstrogènes :..........................................................................................................84
d) Autres traitements :......................................................................................................84
La Metformine :..........................................................................................................84
Les agonistes dopaminergiques dans l'hyperprolactinémie :......................................85
Les progestatifs dans l'insuffisance lutéale :...............................................................86
Les anti-aromatases :...................................................................................................86
3) Complications de la stimulation ovarienne : ...................................................................88
a) Les risques à court terme :...........................................................................................88
Le Syndrome d'Hyperstimulation Ovarienne (SHO) :................................................88
Complications thrombo-emboliques :.........................................................................91
Torsions d'annexes :....................................................................................................91
Grossesses multiples, FCS, GEU :..............................................................................91
b) Les risques à long terme :............................................................................................92
Ménopause précoce : ..................................................................................................92
Cancer du sein, des ovaires ou de l'utérus :................................................................92
4. Prise en charge des patientes à l'officine. .............................................................................93
1) Différents dispositifs : découverte et utilisation :............................................................93
a) Différents systèmes d'injection :..................................................................................93
b) Conditions d'utilisation des médicaments et modalités de prise/d'injections et
conservation :...................................................................................................................93
c) L'injection des produits :.............................................................................................97
Formation à l'auto-injection :......................................................................................98
2) Rôle du pharmacien à l'officine dans l'accompagnement des patientes :.......................100
a) Difficultés d'adaptation de l'ordonnance à la dispensation (exemples d'ordonnances) :
.......................................................................................................................................100
b) Formation du pharmacien :.......................................................................................105
c) Conseiller le couple infertile :...................................................................................105
d) Écouter, informer le couple infertile :.......................................................................106
3) Conseils à l'officine pour optimiser ses chances de grossesse:......................................107
a) Facteurs de risques d'infertilité :................................................................................107
L'âge :........................................................................................................................107
Les infections :..........................................................................................................108
Antécédents médico-chirurgicaux ou causes mécaniques :......................................108
Facteurs hygiéno-diététiques :..................................................................................108
Les traitements médicamenteux :..............................................................................109
L'environnement hostile et toxique :.........................................................................109
L'éloignement géographique des partenaires : .........................................................110
Les métiers :..............................................................................................................110
b) Règles hygiéno-diététiques et conseils pour augmenter ses chances de grossesses :111
L'alimentation :..........................................................................................................111
16
Les vitamines et les oligo-éléments essentiels :........................................................112
L'activité physique :..................................................................................................113
Tabac, alcool, toxiques :.............................................................................…...........113
La prise en charge des infections :............................................................................113
Les vaccinations :......................................................................................................113
c) Savoir repérer sa période d'ovulation :......................................................................114
Courbe de température :............................................................................................114
Les tests d'ovulation :................................................................................................114
La méthode Billings :................................................................................................115
4) Les compléments alimentaires disponibles en pré-conception :....................................116
5) Traitement homéopathique disponible : kit de fertilité :................................................117
6) L'éducation thérapeutique :............................................................................................117
Conclusion :............................................................................................................................119
Bibliographie :.........................................................................................................................120
17
Abréviations :
GnRH = Gonadotropin releasing hormone = gonadolibérine

FSH = Follicle stimulating hormone = hormone folliculostimulante
LH = Luteinizing hormone = hormone lutéinisante
SHO= Syndrome d'hyperstimulation ovarienne
FCS = Fausse couche spontanée
GEU = Grossesse extra-utérine
HCG = Human chorionic gonadotropin = hormone chorionique
OMS= Organisation mondiale de la santé
AMH = Hormone anti-mullérienne
SDHA = Sulfate de déhydroandrostènedione
SOPK = Syndrome des ovaires polykystiques
cm = Centimètres
FIV = Fécondation in vitro
IIU = Insémination intra-utérine
AMP = Assistance médicale à la procréation
IVG = Interruption Volontaire de Grossesse
IMC = Indice de Masse Corporelle
RHD = Règles hygiéno-diététiques
IV = Intraveineuse
HBPM = Héparine de bas poids moléculaire
18
Avant-propos :
Au cours de mes années d'études, j'ai pu être confrontée, un peu plus chaque
année, à des patientes présentant des ordonnances de stimulation ovarienne,
qu'elles soient suivies ou non d'une AMP (=Assistance médicale à la procréation).
Face à ces patientes souvent en attente de soutien, d'écoute et de conseils, on se
trouve facilement dépourvu par manque de formation dans ce domaine. Pourtant, il
est essentiel de savoir répondre à leurs questionnements d'autant que ces situations
sont très difficiles à vivre pour un couple. Le pharmacien d'officine (et l'équipe en
général) se doit d'être formé pour faire face à ces situations qui sont de plus en plus
fréquentes. A ce jour, 1 couple sur 5 consulte pour une situation d'infertilité qui se
trouve influencée par différents facteurs comme l'âge maternel par exemple. En effet,
la fécondité diminue avec l'âge et l'âge de la première grossesse tend à augmenter
(en 1974, les femmes avaient en moyenne 24,5 ans lors d'une première grossesse et
en 2015, elles avaient en moyenne 28,5 ans). En France, l'induction d'ovulation hors
AMP représenterait plus de 300000 cycles par an. Les démarches sont longues et
compliquées, ces couples doivent donc faire preuve de beaucoup de patience afin de
pouvoir devenir parents. Les protocoles sont nombreux ce qui permet d'adapter au
maximum les traitements au profil de chacune des patientes. Cela tend également à
s'alléger et on parvient aussi à des protocoles mieux ciblés avec moins de
complications et moins d'effets indésirables.
Je traiterai ici de la stimulation ovarienne simple et celle avant une AMP mais sans
évoquer les différentes procédures d'AMP qui se déroulent souvent en deuxième
partie après une stimulation.
Dans un premier temps, on reviendra sur la physiologie de l'appareil génital féminin
et les différentes causes d'infertilité possibles. On ne s'attardera pas sur le sujet
masculin bien qu'il soit au cœur de ce système d'infertilité également. Dans un
second temps, on verra la procédure et les examens réalisés pour débuter une
stimulation ovarienne, puis les traitements disponibles avec les effets indésirables et
les complications engendrés. Puis nous évoquerons, dans une dernière partie, le rôle
du pharmacien pour accompagner du mieux possible ces couples qui doivent faire
face à cette situation pour enfin accéder à la parentalité.
19
1.Physiologie de l'appareil génital féminin et contexte clinique :
Afin de pouvoir comprendre les mécanismes d'une infertilité et l'enjeu d'une

stimulation ovarienne, il est nécessaire de revenir sur l'anatomie féminine et la
complexité du cycle menstruel où de nombreux acteurs entrent en jeu afin de pouvoir
aboutir à une fécondation entre les gamètes mâle et femelle qui permettra ensuite la
nidation de l'embryon. On n'évoquera ici que ce qui concerne le sexe féminin mais
on passera tout de même en revu les infertilités masculines sans s'y attarder.
1) Les organes génitaux féminins (1-10-13-15-16) :
Ces organes (Figure 1) ont pour but de conduire l'organisme à la reproduction de

l'espèce humaine.
Figure 1 : L'appareil génital féminin (69).
20
a) Le vagin :
C'est un conduit musculo-membraneux situé entre la vulve et l'utérus. Il est
accessible par un toucher vaginal. Il mesure en moyenne entre 8 et 10 cm mais le
calibre est variable selon les individus. Son extrémité inférieure est fermée par
l'hymen qui est déchiré lors du premier rapport sexuel. Son extrémité supérieure
permet la liaison avec le col de l'utérus.
Il représente l'organe de la copulation. Son rôle est de produire du mucus permettant
sa lubrification.
b) L'utérus :
L'utérus se situe entre la vessie et le rectum. C'est un organe musculaire creux qui
est divisé en 3 parties (figure 2) : le col, l'isthme utérin et le corps utérin (ou cavité
utérine). Au niveau de l'extrémité supérieure, les trompes utérines vont venir
s'aboucher sur le corps utérin et pour l'extrémité inférieure, le col utérin fait saillie
dans le vagin.
Figure 2 : L'utérus (70).
21
L'utérus possède plusieurs rôles :
– il est destiné avant tout à la nidation car il va accueillir et nourrir l'embryon,
– il permet le transport des spermatozoïdes dans les trompes utérines
– il va produire les contractions nécessaires à l'expulsion du bébé à la fin de la
grossesse.
➢ L'isthme utérin :
C'est un rétrécissement du corps utérin (on parle aussi d'étranglement) qui sépare le
col et le corps utérin.
➢ Le col utérin :
Au niveau de sa muqueuse, il possède des glandes qui vont produire du mucus : la
glaire cervicale.
Cette glaire a un effet barrière c'est-à-dire qu'elle va empêcher le passage des
bactéries afin que celles-ci ne puissent pas remonter dans l'utérus. Cette glaire
empêche aussi le passage des spermatozoïdes après un rapport sexuel grâce à son
imperméabilité sauf au milieu du cycle menstruel, où elle devient perméable pour
permettre le passage des spermatozoïdes afin que la fécondation puisse avoir lieu.
➢ La cavité utérine :
Elle est tapissée de 3 couches : une couche externe appelée séreuse, une couche
moyenne musculaire appelée myomètre et une couche interne qui constitue la
muqueuse et qui est appelée l'endomètre.
L'endomètre permet l'implantation de l’œuf qui suit la fécondation. En cas de non
fécondation ou sans nidation, une partie de l'endomètre va subir une desquamation
et c'est ce qui va donner les menstruations chaque mois.
c) Les trompes de Fallope :

Elles sont au nombre de 2 et se situent de chaque côté de l'utérus. Ce sont deux
conduits musculo-membraneux qui relient l'utérus à l'ovaire. Chaque conduit mesure
entre 10 et 12cm de long environ.
22
Chacune est divisée en 4 parties :
– la partie interstitielle,
– l'isthme tubaire,
– l'ampoule tubaire (qui est le lieu de la fécondation)
– le pavillon de la trompe qui est constitué de franges qui vont capter l'ovule afin
de le faire sortir de l'ovaire et l'emmener vers l'utérus.
Les trompes vont aussi permettre l'ascension des spermatozoïdes afin de permettre
la rencontre des gamètes mâle et femelle.
d) Les ovaires :
Ce sont des glandes sexuelles qui sont au nombre de 2 et qui possèdent une forme
ovoïde. Ils sont situés dans le petit bassin, de part et d'autre de l'utérus, en continuité
des trompes et ils sont notamment recouverts par le pavillon de celles-ci.
La taille et la forme des ovaires varient au cours de la vie et même au cours de
chaque cycle menstruel. Ils finiront par s'atrophier à la ménopause.
Les ovaires sont à l'origine de la folliculogénèse qui aboutira à la fabrication d'un

ovule. Ils ont deux fonctions : une fonction exocrine et une fonction endocrine qui
leurs confèrent un rôle dans le développement des caractères sexuels secondaires,
dans le déroulement du cycle menstruel, dans la nidation de l’œuf et dans le
développement du placenta via une sécrétion hormonale.
➢ La fonction endocrine :
Elle est à l'origine de la synthèse d'hormones stéroïdes qui comprend :
– la synthèse d’œstrogènes par les cellules du follicule ce qui conduit à
différents effets hormonaux féminisant.
– la synthèse de progestérone par le corps jaune (phase lutéale du cycle
ovarien) pour préparer l'utérus à la nidation.
➢ La fonction exocrine :
Cette fonction conduit à :
– la croissance, la maturation et l'émission d'un ovocyte : cela nécessite que le
23
follicule primordial se transforme en follicule dominant sous l'influence de la
FSH, hormone sécrétée par l'hypophyse. Le follicule contient alors un ovocyte
qui, sous la sécrétion d’œstrogènes, va donner l'ovule qui va alors rejoindre la
trompe et cela une fois tous les 28 jours. Cette transformation a lieu à partir du
14ème jour du cycle.
– Le cycle ovarien dépend de l'axe hypothalamo-hypophysaire qui va libérer des
hormones qui vont agir sur l'ovaire. Il est donc sous le contrôle de cet axe.
e) La vulve :
Organe externe, c'est un repli cutané qui va recouvrir le périnée superficiel. C'est un
organe érectile pour la copulation.
Elle est constituée de plusieurs parties :
– le pubis
– les grandes et les petites lèvres
– le vestibule
– le clitoris
– les glandes vulvaires = glandes de Bartholin
– les bulbes vestibulaires
2) Cycle hormonal et reproduction (4-7-8-9-13-14-15-17-18-20-21) :
Au cours du cycle menstruel, plusieurs modifications physiologiques interviennent

sous l'influence de l'ovaire et de l'axe hypothalamo-hypophysaire. L'utérus subit
également des modifications au cours de ce cycle menstruel. Le but étant d'aboutir à
un follicule mature libérant un ovocyte qui permettra d'avoir une fécondation et donc
permettre la nidation.
Un cycle menstruel débute le premier jour des règles.
a) Le cycle ovarien : la production d'un gamète femelle.

Il est constitué de 3 phases (figure 3) : la phase folliculaire (folliculogénèse),
l'ovulation puis la phase lutéale. A chaque cycle, 10 à 30 follicules sont recrutés pour
n'en sélectionner qu'un seul à la fin. C'est un cycle périodique qui recommence
chaque mois et dont les phases sont interdépendantes les unes des autres car c'est
la fin du cycle (phase lutéale) qui va conditionner le début du cycle suivant (phase
24
folliculaire).
Figure 3 : les étapes du cycle menstruel (7).
A la naissance, le stock folliculaire est de 1 million de follicules, à la puberté on n'en

est plus qu'à 400000 dont 400 seulement auront la possibilité de devenir des corps
jaunes.
➢ La phase folliculaire :
La folliculogénèse comporte 4 étapes : l'initiation, la croissance, la sélection puis la
maturation d'un follicule pour au final donner un ovule qui sera prêt à être fécondé.
Au début du cycle (figure 4), plusieurs follicules sont recrutés mais un seul aura la
chance de devenir mature et les autres subiront une atrésie. Tout cela se fait sous
influence hormonale. Les follicules sélectionnés dans un cycle ont déjà débuté leur
croissance 3 cycles avant.
25
Figure 4 : Les différentes étapes de la folliculogénèse (8).
On débute d'un follicule primaire qui donne un follicule secondaire puis un follicule
antral qui devient alors visible sur une échographie (car il a désormais un diamètre
assez important pour pouvoir le distinguer) qui donne un follicule dominant puis un
follicule mature.
Cela se résume en deux phases :

– le recrutement initial permet de passer du follicule primaire jusqu'au follicule
antral. Dans ce recrutement, certains follicules entrent en croissance tandis
que d'autres vont rester quiescents. Cette phase dure 190 jours environ.
– Puis on a le recrutement cyclique qui permet de passer du follicule antral au
follicule mature et qui est sous la dépendance des variations cycliques des
gonadotrophines. Cette phase dure 14 jours environ.
Chaque follicule sélectionné est constitué de 3 éléments :

– la granulosa,
26
– la thèque interne et
– un ovocyte bloqué en prophase de méiose I.
Durant cette phase folliculaire, la LH (=hormone lutéinisante) et la FSH (= hormone

folliculo-stimulante) sont importantes pour la prolifération, pour la survie des follicules
ainsi que pour le recrutement cyclique des follicules antraux. La sécrétion de ces
gonadotrophines est soumise au contrôle de la GnRH (= gonadolibérine).
La concentration en FSH s'élève 5 jours avant les règles afin d'initier un nouveau
cycle ovarien : la lyse du corps jaune donne alors la fenêtre de FSH. Cela entraîne
une chute des œstrogènes et de l'inhibine A (qui est sécrétée par le corps jaune) ce
qui lève le rétrocontrôle négatif sur la FSH .
L'élévation de la concentration en FSH va stimuler la croissance folliculaire
asynchrone car les follicules expriment des récepteurs à la FSH à la surface des
cellules de la granulosa. Chaque follicule a une sensibilité différente à la FSH et celui
qui sera sélectionné sera le plus sensible. Il existe aussi des récepteurs à la LH qui
sont exprimés par le follicule (d'abord au niveau de la thèque interne puis aussi au
niveau des cellules de la granulosa ensuite) .
Le follicule dominant émerge, il possède une activité anti-aromatase qui va stimuler

la sécrétion d’œstrogènes, d'androgènes et d'inhibine B. On parle alors de phase
folliculaire précoce.
L'inhibine B, sécrétée par les cellules de la granulosa, va stimuler la croissance et la

maturation folliculaire. Son taux évolue avec le taux d'estradiol. Cette inhibine B agit
par rétrocontrôle négatif sur la sécrétion de FSH, ce qui entraîne une atrésie des
autres follicules et la maturation du follicule sélectionné toujours sous l'influence de la
FSH et de la LH (figure 5). On distingue aussi une sécrétion d’œstrogènes et de
progestérone dans cette deuxième phase ainsi que la croissance folliculaire. On
parle de phase folliculaire tardive.
Puisque le follicule produit des œstrogènes en grande quantité cela a une influence
sur la concentration en LH qui augmente progressivement.
27
Figure 5 : Influence de l'axe hypothalamo-hypophysaire sur l'ovaire (68).
➢ L'ovulation :
Pour arriver à cette phase, le taux d’œstrogènes croît très rapidement (environ 300 à
350 pg/mL) ce qui va augmenter par conséquent la pulsatilité de la GnRH, sécrétée
par l'hypothalamus.
La sécrétion de GnRH est à l'origine de la sécrétion de la LH et de la FSH par
l'hypophyse. Elle va alors induire un pic de FSH et de LH qui vont conduire à
l'ovulation. Cette dernière arrive 24 à 36H après le pic de LH qui entraîne la rupture
folliculaire et la libération de l'ovocyte .
L'ovulation se fait en deux temps et elle est de courte durée (48H) :

– reprise de la méiose en prophase I pour arriver en métaphase II et
achèvement de la maturation de l'ovocyte pour une éventuelle fécondation
– libération de l'ovocyte capté par les trompes pendant 24 à 48H.
Au moment de l'ovulation, la température corporelle augmente de 0,5°C.
28
➢ La phase lutéale :
Elle se manifeste en deuxième partie de cycle (elle s'étend en moyenne du 14 eme au
28eme jour du cycle).
Elle repose sur la formation du corps jaune qui va ensuite dégénérer. Sa durée de
vie est de 14 jours et ensuite il va subir la lutéolyse.
Le corps jaune (toujours sous l'influence de la FSH et de la LH) va sécréter :

– de la progestérone qui atteint alors un pic,
– des œstrogènes
– de l'inhibine A, sécrété par les cellules de la granulosa lutéinisées du corps
jaune et son taux évolue en même temps que celui de la progestérone
FSH et LH diminuent après l'ovulation et cela jusqu’au 25 eme jour du cycle environ
(figure 6).
En cas de fécondation, le corps jaune devient un corps jaune gravidique qui sécrète
la progestérone et se maintient grâce à la sécrétion d'HCG (= hormone chorionique)
qui va être sécrétée par des cellules du trophoblaste de l'embryon.
Si la fécondation n'a pas eu lieu, la dégénérescence du corps jaune s'effectue à

partir du 9eme jour post ovulation, il devient hémorragique. Les taux d’œstrogènes et
de progestérone vont alors chuter. Et c'est la diminution du taux de progestérone qui
va entraîner les menstruations (qui sont constituées de la dégénérescence de
l'endomètre).
29
Figure 6 : Évolution des concentrations hormonales au cours du cycle menstruel
(68).
b) Modifications de l'utérus au cours du cycle menstruel :

L'endomètre notamment, va subir des modifications en parallèle du cycle ovarien en
fonction des concentrations hormonales.
➢ Période pré-ovulatoire :
C'est la phase proliférative. L'endomètre se refait, il se répare sous l'influence des
œstrogènes. Sa taille va augmenter jusqu'au moment de l'ovulation tandis que la
température corporelle est stable (< 37°C). L'ovulation marque la fin de la phase
proliférative.
➢ Période post-ovulatoire :
C'est la phase sécrétoire qui va durer 14 jours. L'endomètre se prépare à la nidation
30
sous l'influence de la progestérone avec un épaississement de sa paroi et une
augmentation de sa vascularisation. La température corporelle va s'élever à 37,2-
37,4°C et rester en plateau jusqu'aux règles.
➢ Les menstruations :
Elles représentent (figure 7) la desquamation, la dégénérescence de l'endomètre qui
voit sa paroi diminuer. Cela induit les saignements qui vont durer environ une
semaine.
Figure 7 : Évolution de l'endomètre au cours du cycle menstruel (71).
c) Fécondation et nidation :
Ce processus peut être décrit en 4 étapes.
La première étape est la migration des spermatozoïdes du vagin vers les trompes
rendue possible grâce à leur mobilité. Cela nécessite de traverser la glaire cervicale
qui est à ce moment-là perméable, mais seuls les spermatozoïdes normaux
parviendront à se faufiler à travers ce filet glaireux. Lors de leur passage, ils vont
subir le phénomène de capacitation modifiant leur membrane afin qu'ils soient
31
féconds.
La deuxième étape c'est donc la fécondation. Les spermatozoïdes doivent parvenir à

atteindre la zone pellucide de l'ovocyte afin de s'y fixer puis celui qui y parvient va
ensuite fusionner avec la membrane de l'ovocyte. La zone pellucide subit alors une
modification afin de ne plus être perméable aux autres spermatozoïdes. La
fécondation commence et permet à l'ovocyte de reprendre et de terminer sa méiose
pour donner un ovule (= zygote) qui contient deux noyaux appelés pronuclei. Le
zygote se divise alors pour donner un embryon où les chromosomes maternels et
paternels se mélangent.
La troisième étape est le développement embryonnaire. L'embryon va subir plusieurs

divisions cellulaires pour donner la morula au 3 eme jour puis le blastocyste le 4 eme jour.
Celui-ci donne naissance à des cellules qui formeront l'embryon et à d'autres cellules
qui donneront le placenta. L'embryon va grossir et sortir de sa zone pellucide = c'est
l'éclosion, qui se produit 5 jours après la fécondation.
La quatrième étape est la nidation où le blastocyste se fixe sur l'endomètre puis va

s'y enfoncer afin d'avoir une connexion avec les vaisseaux sanguins qui est
nécessaire pour le nourrir. Le trophoblaste produit alors de façon exponentielle
l'hormone HCG qui permettra au corps jaune de ne pas subir de lutéolyse avant la
12ème semaine de grossesse, moment où le placenta va prendre le relais de ce corps
jaune gravidique. Cela se fait sous le contrôle des hormones stéroïdes synthétisées
par le corps jaune.
d) Rôle de l'axe hypothalamo-hypophysaire :

Il est constitué d'un lien entre l'hypothalamus et l'hypophyse.
➢ L'hypothalamus :
La GnRH est libérée par des neurones. C'est une sécrétion pulsatile de ce
décapeptide qui va rejoindre la circulation sanguine afin d'atteindre l'hypophyse
antérieur en se fixant aux cellules gonadotropes. La GnRH est sécrétée en petite
quantité et a une demi-vie très courte qui la rend non dosable en pratique. En début
32
de cycle, elle est sécrétée toutes les 90 minutes puis toutes les 60 minutes en milieu
de cycle et enfin toutes les 4 heures pendant la phase lutéale.
Une sécrétion continue de GnRH va bloquer la sécrétion des gonadotrophines par

désensibilisation : on parle de down régulation.
➢ L'hypophyse :
Les cellules gonadotropes vont libérer 2 gonadotrophines : la LH et la FSH. Leur
sécrétion est régulée par celle de la GnRH. La FSH a une demi-vie de 60 minutes et
la LH de 20 minutes ce qui les rend dosables en pratique. Les follicules ovariens
présentent des récepteurs aux gonadotrophines qui sont situés sur les cellules de la
thèque interne et sur les cellules de la granulosa. Les récepteurs à la LH sont aussi
sensibles à l'hormone HCG.
e) Rôle des œstrogènes :

Les œstrogènes sont produits par l'ovaire. Ils ont plusieurs rôles :
– Au cours de la première partie du cycle, ils permettent de préparer la
réception et le transport des gamètes pour préparer un environnement
favorable pour la fécondation. Au cours de la phase folliculaire, des quantités
croissantes sont produites. C'est la phase proliférative à dominance
œstrogénique avec un pic aux environs de 300 pg/mL au moment de
l'ovulation.
– Ils ont aussi une action sur l'endomètre car ils permettent son épaississement
et contribuent à l'excitation du myomètre ce qui accroît son activité contractile.
– Les œstrogènes amplifient l'activité ciliaire des trompes
– Ils ont une action nutritive sur les muqueuses vaginale et utérine
– Ils agissent aussi sur la glaire cervicale la rendant filante en phase pré-
ovulatoire
– Ils favorisent l'ouverture du col utérin pour la montée des spermatozoïdes
– Ils activent le développement de la morphologie féminine et la pilosité
pubienne
– Ils induisent la réponse de l'endomètre à la progestérone par stimulation de
l'expression des récepteurs à la progestérone.
33
f) Rôle de la progestérone :
La progestérone est produite par l'ovaire via le corps jaune en phase post-ovulatoire.
Sa concentration augmente au cours de la phase lutéale.
La progestérone :
– a une action anti-œstrogénique, anti-proliférative car elle agit sur les glandes
utérines qui vont se mettre à produire des sécrétions, on parle alors de phase
sécrétoire.
– optimise les conditions d'implantation de l’œuf par action sur l'endomètre et le
myomètre en empêchant les contractions
– permet la fermeture du col utérin
– contribue à l'épaississement de la glaire cervicale qui devient cassante et
imperméable
– induit un léger effet hyperthermique après l'ovulation.
2) Contexte clinique de l'infertilité (2-3-5-6-7-11-12-19-34) :
A ce jour, 1 couple sur 5 consulte pour une situation d'infertilité. Ce problème

concerne entre 15 et 25% des couples après un an d'essai avec des rapports
réguliers sans contraception et sans grossesse. Les infertilités sont soit d'origine
féminine, soit d'origine mixte, soit d'origine masculine, soit d'origine inexpliquée
(figure 8).
Figure 8 : Épidémiologie des différentes origines de l'infertilité (72).
34
Pour obtenir une grossesse, plusieurs éléments sont indispensables, il faut :
– une ovulation donc une fonction ovarienne et un axe hypothalamo-
hypophysaire qui fonctionnent correctement,
– des rapports réguliers pour permettre la rencontre des gamètes,
– une glaire perméable et des trompes permettant la fécondation
– ainsi qu'un utérus et un endomètre capables d'accueillir une nidation.
a) Définitions :
➢ La fertilité :
C'est la capacité à concevoir. La fertilité est une probabilité évaluée par la
fécondabilité dont dépend également le délai nécessaire pour concevoir (= DNC) . Le
DNC évalue le temps nécessaire entre l'arrêt de la contraception et l'obtention d'une
grossesse. Il est évalué par 1/fécondabilité qui est compris entre 4 et 6 cycles en
moyenne. C'est une condition indispensable pour la fécondité mais ce n'est pas
suffisant.
La fertilité dépend d'une multitude de facteurs :

– l'âge car la fertilité diminue à partir de 30 ans et est quasiment nulle à partir de
45 ans. En cause, la diminution de la quantité ovocytaire mais aussi
l'exposition aux toxiques (que sont le tabac, les drogues...) ou suite à des
infections. La fertilité diminue avec le temps tandis que le nombre de fausses
couches spontanées augmente avec l'âge (notamment à partir de 35 ans)
– la fréquence des rapports, car on a une fécondabilité < 20% quand on a des
rapports sexuels moins d'une fois/semaine, en revanche la fécondabilité est
optimale lorsque l'on a des rapports sexuels au moins 2 à 4 fois/semaine.
– la fenêtre de fécondité : c'est la période la plus fertile, elle dure 6 jours
maximum et se manifeste au moment du pic d’œstradiol, celui-ci modifiant la
glaire qui devient perméable pour permettre la fécondation. Quand les
rapports ont lieu deux jours avant l'ovulation, le taux de grossesses est
potentialisé.
– un poids extrême (obésité ou maigreur)
– des pathologies qui peuvent avoir une influence comme le diabète, des
35
dysthyroïdies...
– la prise de traitements qui peut aussi la modifier (chimiothérapie,
radiothérapie, antidépresseurs...)
Il existe trois stades dans la fertilité :

– l'hypofertilité lorsque celle-ci est inférieure à 10%. Elle concerne 15% des
couples et 55% d'entre eux obtiendront une grossesse dans les 36 mois.
– l'hyperfertilité lorsque le taux de fécondabilité est supérieur à 50% et 5% des
couples sont concernés.
– La stérilité : c'est l'impossibilité absolue de fécondité. Elle concerne 6% des
couples dont 4% ont une fécondabilité nulle et les autres ont une fécondabilité
faible avec un DNC supérieur aux limites.
➢ La fécondabilité :
C'est la probabilité de conception par cycle pour un couple sans contraception et
avec des rapports réguliers. Elle permet d'exprimer le degré de fertilité pour un
couple.
Elle est liée à la fertilité et donc influencée par différents facteurs comme l'âge, la
fréquence des rapports, le statut nutritionnel...
La fécondabilité est comprise entre 20 et 30% lorsque la fertilité est normale pour un
couple. Ce qui représente un DNC de 4 cycles environ. Elle diminue à 5% lorsque
l'on arrive à 40 ans pour une femme. Et pour 4% des couples elle est nulle.
La fécondabilité diminue avec la durée d'infertilité.
➢ L'infertilité :
C'est une incapacité à procréer après un an d'essai. Elle concerne 15 à 25% des
couples. Elle peut être :
– primaire lorsque après un an de rapports non protégés il n'y a toujours pas de
grossesse pour un couple qui n'a jamais eu d'enfants auparavant (dans 2/3
des cas)
– secondaire lorsqu'il n'y a pas de grossesse après un an de rapport non
protégés mais lorsque l'un des deux (ou les deux) dans le couple a déjà eu
36
une conception (qui a abouti ou non) que ça soit ensemble ou non (1/3 des
cas) .
Un couple sur 10 est confronté à cette situation. Au bout de deux ans, 5% des
couples infertiles auront une chance de grossesse spontanée proche de 0.
➢ La fécondité :
C'est l'aptitude à se reproduire. Son taux est corrélé au temps car elle est limitée par
la durée de la vie génitale. La fécondité est en baisse dans le monde. Selon l'INSEE
(= Institut national de la statistique et des études économiques), en janvier 2010 il y a
eu environ 69000 naissances en France alors qu'en janvier 2019, on n'en recense
plus que 63000. Et cette tendance française se retrouve à l'échelle mondiale.
➢ L'infécondité :
C'est l'absence de grossesse pour un couple ayant des rapports réguliers sans
contraception depuis au moins un an. Elle est de 24% après un an d'essai (soit un
couple sur 5 environ) et de 11% après deux ans d'essais selon l'OBSEFF (=
Observatoire Epidémiologique de la Fertilité en France).
Le taux d'infécondité est en augmentation car les couples consultent de plus en plus
tôt par rapport aux générations précédentes et il est aussi lié à une augmentation de
l'âge moyen d'une première grossesse (évalué en moyenne à l'âge 30,6 ans en 2017
selon l'INSEE).
L'infécondité résulte d'une stérilité ou d'une hypofertilité.
b) Différents troubles de la fertilité chez la femme :

Chez une femme, il existe différents moyens qui permettent de déceler qu'il y a un
problème de procréation : pilosité, cycles irréguliers, écoulement mammaire,
cytologie vaginale, glaire cervicale... Ces signes vont évoquer différents problèmes à
l'origine d'un trouble de la fertilité qui pourra donc avoir différentes origines (figure 9).
37
Figure 9 : Épidémiologie des troubles de la fertilité chez la femme (72).
➢ Les troubles de l'ovulation ou stérilité hormonale :

Les troubles de l’ovulation représentent 30% des cas dans les troubles de la fertilité.
On distingue soit une dysovulation (il n'y a pas assez ou il y a trop d'hormones, 20 à
40% des cas) soit une anovulation c'est-à-dire qu'il existe soit une mauvaise
ovulation, soit pas d'ovulation du tout. L'origine des troubles de l'ovulation peut être
soit ovarienne (dysovulation ou anovulation primaire), soit centrale (dysovulation ou
anovulation secondaire). L'OMS (= organisation mondiale de la santé) classe ces
différents troubles (tableau 1) en 4 groupes (WHO I, WHO IIa, WHO IIb, WHO III).
Pour les troubles d'origine centrale, on retrouve :

– une insuffisance hypothalamo-hypophysaire ou un hypogonadisme
hypogonadotrope (groupe I selon classification de l'OMS)
– des hyperprolactinémies dues à un déficit gonadotrope par inhibition de la
sécrétion de GnRH
– des endocrinopathies
– des hypogonadismes partiels ou normogonadotropes (groupe IIa selon la
classification de l'OMS)
– des aménorrhées hypothalamiques fonctionnelles
– des tumeurs
– des facteurs psychiques : stress, anorexie mentale...
38
Pour les troubles d'origine ovarienne, on retrouve :
– une dystrophie ovarienne marquée par le syndrome des ovaires polykystiques
(=SOPK) (groupe IIb selon l'OMS) qui touche 5 à 10% des femmes chez
lesquelles on retrouve des ovaires multifolliculaires et hypertrophiés à
l'échographie et une hyperandrogénie clinique et/ou biologique entre autres.
C'est une dysovulation multifolliculaire où on a beaucoup de follicules en
croissance mais aucun follicule dominant ne sortira par défaut de maturation.
– une insuffisance ovarienne prématurée = perte précoce de la fonction
ovarienne
– un hypogonadisme ovarien : maladies auto-immunes, ménopause précoce,
causes génétiques, chimiothérapie ou radiothérapie, infections...
– des tumeurs ovariennes
– une absence de follicule (notamment chez les femmes avec une anomalie
chromosomique)
– une non rupture d'un follicule mature (induite par certains traitements
notamment les anti-inflammatoires non stéroïdiens = AINS)
Tableau 1: Classification des troubles de l'ovulation selon l'OMS (76).
NB : Idiop = idiopahique, IOP = insuffisance ovarienne prématurée, OPK = ovaire

polykystiques, OMF = ovaire multifolliculaire, E2 = estradiol, INH B = inhibine B, N =
normal
➢ Malformations utérines et obstacles mécaniques :

Elles représentent 5% des cas de troubles de la fertilité. On retrouve :
39
– une malformation utérine congénitale : utérus bicorne, unicorne, cloisonné,
hypoplasie utérine, exposition in utéro au Distilbène...
– des infections
– des fibromes, polypes, synéchies
– des avortements spontanés à répétition
– des manœuvres gynécologiques : stérilet, curetage, chirurgie (ablation
fibrome par exemple)...
➢ Stérilité cervicale :
Représente 5% des cas de troubles de la fertilité. Différentes causes en sont à
l'origine :
– des causes iatrogènes : conisation, laser, curetage...
– des causes immunologiques : anticorps anti-spermatozoïdes
– des malformations
– des infections
– des fibromes, polypes...
– une hyperacidité de la glaire cervicale (qui est alors imperméable)
➢ Stérilité tubaire et pelvi-péritonéale :

Elles constituent 26% des cas de troubles de la fertilité. On a :
– une obstruction tubaire: souvent la conséquence d'infections sexuellement
transmissibles (à Chlamydiae, à gonocoque ou à Uréaplasma), d'infections
post-partum ou post-abortum, de manœuvres utérines, de GEU, d'appendicite
avec péritonite, ou encore de tuberculose génitale.
– Des adhérences pelviennes
– une malformation des trompes
➢ Endométriose :
Représente 5% des cas de troubles de la fertilité. L'endométriose se caractérise par
la localisation anormale de muqueuse utérine (sur les trompes, les ovaires...).
A un stade léger à modéré, l'endométriose est responsable d'une stérilité partielle ou
d'une hypofertilité soit par diminution de la fréquence des rapports à cause des
40
douleurs, soit à cause des interventions subies qui ont pu laisser des adhérences ou
alors par perturbation de la fonction ovarienne. A un stade plus grave, elle est
responsable d'une stérilité. Attention cependant, un diagnostic d'endométriose ne
pose pas le diagnostic d'infertilité.
Dans le cadre d'une endométriose, le risque d'infertilité est multiplié par 10 voire par
20, le taux de fécondabilité est alors situé entre 2 et 10%.
Un stade d'endométriose (léger, modéré ou sévère) est retrouvé chez 50% des
patientes infertiles.
➢ Stérilité idiopathique :
En effet, il existe des infertilités qui restent inexpliquées pour lesquelles on ne
retrouve pas d'anomalie au bilan standard ou de cause expliquant les problèmes de
fertilité.
c) Différents troubles de la fertilité chez l'homme :

Les infertilités masculines représentent environ 20% des causes d'infertilités. Dans la
majorité des cas, l'infertilité masculine est due à une anomalie de la production
spermatique.
➢ Azoospermie :
C'est l'absence de spermatozoïdes dans le sperme souvent causée par une
hypotrophie ou une atrophie testiculaire.
Elle est soit d'origine sécrétoire (absence de production de spermatozoïdes), soit
d'origine excrétoire (présence d'obstacle(s) au niveau des voies excrétrices).
Causes à l'origine d'une azoospermie sécrétoire :

– une chimiothérapie/ radiothérapie
– des traumatismes testiculaires
– des lésions chirurgicales au niveau des testicules ou au niveau des voies
excrétrices
– des antécédents de cryptorchidie
41
– des anomalies génétiques
– un déficit en gonadotrophines hypophysaires : provoqué par des tumeurs, une
chirurgie, une prise médicamenteuse (androgènes, corticoïdes...)
Causes à l'origine d'une azoospermie excrétoire (confirmée par une échographie):

– origine génétique avec une anomalie du gène CFTR (= Cystic Fibrosis
Transmembrane Regulator), responsable d'un flux d'ions chlorure, qui
provoque une agénésie bilatérale des canaux déférents
– origine infectieuse
➢ Oligo-asthéno-tératospermie (OATS) :
C'est une association de 3 anomalies des spermatozoïdes qui représentent la cause
la plus fréquente dans l'infertilité masculine.
– asthénospermie : c'est la mobilité des spermatozoïdes qui est perturbée
(souvent à cause de la présence d'auto-anticorps anti-spermatozoïdes)
– tératospermie : c'est une anomalie morphologique des spermatozoïdes.
– oligospermie : c'est une diminution de la concentration en spermatozoïdes
provoquée souvent par une chimiothérapie, une radiothérapie ou encore
induite par une anomalie au niveau du caryotype.
Causes à l'origine d'une OATS :

– une infection
– des traitements anti-cancéreux, tabac...
– des pathologies comme le diabète
– une varicocèle qui est une dilatation des veines provoquant une augmentation
de la chaleur ce qui altère les spermatozoïdes.
– Des vêtements trop serrés vont aussi entraîner une hyperthermie et une
compression testiculaire
➢ Autres causes possibles d'infertilité masculine:

– troubles de l'éjaculation : origine psychologique ou éjaculation rétrograde
– stérilité immunologique
42
– troubles érectiles : à cause de pathologies comme le diabète, de traitements
comme les anti-hypertenseurs ou d'ordre psychique.
43
2. Exploration et diagnostic en vue d'une stimulation : une prise
en charge personnalisée
La prise en charge de l'infertilité ne se fait pas avant un minimum d'un an avec

rapports sexuels réguliers sans contraception et sans conception. Les seules
exceptions pour une prise en charge plus rapide sont l'âge maternel (>35ans) ou des
troubles du cycle connus ou encore en cas de pathologie connue.
On va d'abord commencer la recherche par un interrogatoire du couple puis de

manière individuelle pour ensuite poursuivre avec des examens cliniques. Selon les
résultats obtenus, des examens complémentaires seront réalisés en commençant
par celui qui est le moins invasif et qui est le plus simple.
1) Bilan d'infertilité du couple : l'interrogatoire (5-6-8-14-19-22-23) :
L'objectif de l'interrogatoire est de vérifier que toutes les conditions soient réunies
pour aboutir à une grossesse. Si jamais ce n'est pas le cas, il va permettre d'orienter
le diagnostic et ainsi décider quels examens complémentaires seront nécessaires.
a) Interrogatoire du couple :
Il permet d'appréhender le comportement du couple qui pourra peut-être expliquer
une partie du problème de fertilité. Différents critères sont évalués :
➢ L'âge :
La fertilité est inversement proportionnelle à l'âge, on a donc une fécondabilité qui
diminue avec l'âge. En effet, plus la femme est âgée, moins elle aura de chances
d'obtenir une grossesse (c'est valable aussi pour le conjoint). Il représente le seul
facteur vraiment limitant d'une grossesse. Prendre en compte l'âge maternel va
permettre de faire un choix entre induction ou stimulation ovarienne en vue d'une
AMP.
➢ La durée et la nature de l'infertilité :
44
La durée de l'infertilité représente le temps d'exposition à des rapports sexuels
réguliers sans contraception. Elle conditionne le délai et le type de prise en charge.
En effet, on va sélectionner d'abord les couples les moins féconds, les autres
couples attendront un peu ce qui parfois pourra déclencher une grossesse durant ce
temps de latence sans avoir recours à des traitements. Cette façon de procéder est
très importante vu la lourdeur des traitements et les effets indésirables qui les
accompagnent. On demandera alors depuis combien de temps le couple se
fréquente et la date d'arrêt de la contraception.
La nature de l'infertilité est également importante : il faut savoir si on est devant une
infertilité primaire ou secondaire.
➢ Le mode de vie :
On retrouve ici plusieurs éléments qui ont une influence sur la fertilité :
– la présence d'un tabagisme, qu'il soit actif ou passif, pour le couple
– la consommation de cannabis, d'alcool, de drogues...
– la profession : il y a des métiers qui exposent à des toxiques ou à la chaleur
qui vont diminuer la fertilité. Les horaires de travail ont une influence
également car des horaires décalés peuvent diminuer la fréquence des
rapports. C'est aussi le cas lorsque des déplacements sont régulièrement
effectués pour le travail.
– l'alimentation : sur ou sous-alimentation, carences, régimes restrictifs...
– la vie sexuelle du couple : on se renseigne sur le nombre de rapports
sexuels/semaine car la fréquence de ces rapports conditionne la réussite tout
comme avoir des rapports régulièrement durant la fenêtre de fertilité (soit les 4
ou 5 jours précédant l'ovulation et le jour même de l'ovulation)
b) L'interrogatoire de la femme :
Ici, on vient chercher les antécédents personnels de la femme dans différents
domaines y compris les antécédents familiaux. Chez l'homme, l'interrogatoire sera
identique à celui des sujets féminins mais on ne détaillera pas celui-ci. On
interrogera la patiente sur :
45
➢ Sa vie génitale :
Des renseignements sur le cycle menstruel sont recherchés.
La première question concerne l'âge de la ménarche, c'est-à-dire l'âge auquel la

patiente a eu ses règles pour la première fois, car il peut donner une indication ou
une orientation vers certaines pathologies. Par exemple, des règles tardives (>17
ans) peuvent être un signe de syndrome des ovaires polykystiques et des règles
précoces (<9ans) et douloureuses peuvent être un signe d'endométriose.
Ensuite, on va prendre en compte l'abondance des règles. On l'évalue notamment

par le nombre de protections hygiéniques utilisées/J et par leur durée. En effet, un
flux très important ou qui augmente peut être un signe d'endométriose. Face à des
ménorragies, on peut présager un problème utérin et demander alors la réalisation
d'une échographie pelvienne.
La longueur des cycles est aussi importante. Un cycle court (<25 jours) ou un cycle
long (>32 jours) montre une anomalie de l'ovulation. Le caractère ancien ou récent
de la longueur oriente vers une pathologie (récent → problème endocrinien, ancien
→ SOPK). La régularité des cycles a aussi une grande influence.
La recherche d'aménorrhées primaire (c'est l'absence de menstruations) ou

secondaire (arrêt des règles après qu'elles soient survenues) est réalisée : il faut
préciser les circonstances d'apparition de celles-ci.
S'il y a la présence de dysménorrhées ou de dyspareunies (douleurs lors des

rapports ou après ceux-ci) : elles peuvent être le signe d'une endométriose.
Le type de contraception et l'âge auquel elle a débuté ont leur importance mais aussi
la durée pendant laquelle la patiente a été sous contraception.
➢ La vie obstétricale :
On recherche l'existence d'une ou plusieurs grossesses antérieures: la gestité et la
parité doivent être précisées. Il faut aussi se renseigner sur le changement ou non de
partenaire et sur le déroulement de la grossesse et de l'accouchement (voie basse
46
ou césarienne, hémorragie de la délivrance...)
On explore les antécédents d'avortements spontanés : le nombre, l'âge gestationnel

au moment de l'avortement, le type de traitement reçu et la durée entre les fausses
couches s'il y en a eu plusieurs. Des avortements à répétition (à partir de 3) signalent
un problème : on fera alors dans ce cas-là, un bilan de la thrombophilie, un caryotype
et une hystéroscopie.
Les antécédents de GEU (= grossesse extra-utérine) entrent en compte aussi car

cela peut laisser présager une possible pathologie tubaire. Le traitement utilisé lors
de cette grossesse doit être précisé et le compte rendu de l'intervention est
nécessaire.
Enfin, on prend connaissance des antécédents d'IVG (= interruption volontaire de

grossesse) et notamment les informations concernant le nombre d'IVG et la méthode
d'évacuation utilisée.
➢ Les antécédents chirurgicaux :

– une chirurgie abdominale ou pelvienne peut laisser des adhérences
pelviennes notamment
– une intervention au niveau du col qui aurait pu laisser des traces.
– l'ablation de kystes ovariens
➢ Les antécédents médicaux :

– les antécédents infectieux : on vérifiera à cette occasion les sérologies VIH,
hépatite B et C, rubéole, syphilis et toxoplasmose.
– les antécédents de maladies thrombotiques
– une pathologie cardiaque ou rénale
– un cancer
– une pathologie endocrinienne
– la présence d'une maladie auto-immune
– la prise de traitements qu'elle soit ancienne ou récente : chimiothérapie,
47
radiothérapie, exposition au distilbène, opiacés, antipsychotiques...
– l'exposition à des toxiques comme le tabac, la drogue, l'alcool...
2) Examens cliniques de première intention (5-7-14-19-22-23) :
Ils sont réalisés en complément du bilan pour explorer les différentes pathologies
possibles.
a) Le poids et la taille :
Ils permettent de déterminer l'IMC (= indice de masse corporelle) de la patiente.
On le calcule avec la formule suivante : poids/(taille)². Un IMC extrême (obésité ou
maigreur) est défavorable, il faut s'assurer qu'il n'y a pas de trouble alimentaire.
On va également mesurer le tour de taille et le tour de hanche afin de pouvoir faire

un rapport taille/hanche (avec une normale <0,80) afin d'établir le morphotype
gynoïde ou androïde (androïde >0,80 joue en défaveur sur la fertilité)
– Un IMC élevé augmente le risque de dysovulation que l'on confirmera avec
des dosages hormonaux
– Un IMC bas avec un trouble alimentaire ou un excès sportif peut avoir pour
origine une anorexie mentale ou une origine hypothalamique.
b) La pilosité :
La pilosité féminine est évaluée afin d'établir un score d'hirsutisme (qui est un signe
d'hyper-androgénie) ou pour établir tout autre dérèglement hormonal.
On peut avoir notamment un hirsutisme où on trouve des poils durs et pigmentés

situés dans des territoires habituellement masculins : visage, thorax, dos...
Attention à ne pas confondre l'hirsutisme et l'hypertrichose qui sont deux pathologies
différentes. L'hypertrichose étant une exagération de la pilosité féminine normale non
androgénodépendante.
c) Examen des seins :

La palpation des seins va permettre la recherche d'une galactorrhée ou de tumeurs
48
mammaires.
d) Examen de la thyroïde :
La palpation thyroïdienne va permettre d'éliminer ou de déceler un trouble de la
fonction thyroïdienne qui aura une influence sur la fertilité.
e) Examen interne et externe sexuel :

La réalisation de cet examen comprend plusieurs parties avec en premier lieu
l'analyse de la vulve pour déceler toute malformation ou infection en cours.
Un examen de la cloison recto-vaginale est également réalisé pour rechercher la

possible présence de nodules douloureux qui provoqueraient des dyspareunies.
Ainsi qu'un toucher vaginal pour déterminer notamment la position, la taille et la
mobilité utérine
Puis un examen clinique au spéculum est entrepris afin d'analyser l'aspect du col
utérin, la présence ou non de nodules d'endométriose au niveau vaginal et cervical
ou toute autre malformation possible.
Enfin, on réalisera au cours de cet examen un frottis cervical dans le but de déceler
des lésions gynécologiques et un dépistage infectieux.
3) Examens complémentaires réalisés en deuxième intention (5-6-7-8-9-

14-19-23-29) :
Ces examens seront réalisés en fonction de ce qu'on aura déterminé avec

l'interrogatoire. Ils ne sont pas tous réalisés à chaque fois, cela dépend vraiment des
pathologies ou troubles décelés lors de la première phase.
a) La courbe ménothermique ou courbe de température :

Cette courbe reflète les capacités ovulatoires car elle permet de voir si l'ovulation est
présente et de ce fait déterminer à quel moment du cycle elle se déclenche. Cela
49
permettra de déterminer la période de fécondité. Elle est déterminante pour effectuer
les examens au bon moment.
Pour réaliser cette courbe, il faut prendre la température rectale tous les matins au
réveil avant le lever, avec le même thermomètre sur au moins deux cycles
consécutifs.
Lors de la phase pré-ovulatoire, la température se situe entre 36,5 et 37°C puis

grâce à l'augmentation de la concentration en progestérone en deuxième partie de
cycle, la température va s'élever au delà de 37°C. La courbe de température va alors
s'établir sous la forme d'un plateau pendant 12 à 14 jours. L'ovulation sera
représentée sur cette courbe par la température la plus faible juste avant ce
décalage thermique.
Il existe différentes courbes possibles :

– une courbe biphasique (figure 10) qui est la courbe normale avec une bonne
ovulation
– une courbe plate matérialisée par une absence d'ovulation ou par une
mauvaise prise de température réalisée par la patiente
– une courbe avec un plateau inférieur à 10 jours montrant une dysovulation
(insuffisance lutéale) avec notamment une sécrétion inadéquate du corps
jaune en progestérone.
– Si le plateau se prolonge au-delà de 15 jours, une probable grossesse est en
cours.
Figure 10 : Courbe ménothermique normale (75).
50
Cette courbe a une faible valeur prédictive et c'est un examen contraignant pour la
femme. Elle est néanmoins parfois utile pour déceler une ovulation notamment dans
les cas d'infertilité inexpliquée ou chez les femmes pour lesquelles on n'a pas décelé
de troubles de l'ovulation à l'interrogatoire.
Toute courbe anormale entraînera des examens complémentaires et notamment un

bilan hormonal.
b) Étude de la glaire cervicale et de l'interaction glaire/sperme
➢ Le test de Hühner ou test post-coïtal :

On étudie avec ce test à la fois la glaire cervicale et l'interaction glaire/sperme.
Souvent, ce test est fait lorsqu'on se trouve dans une impasse ou devant une
infertilité inexpliquée.
Tous les éléments analysés dans ce test ainsi que les résultats sont codifiés par
l'OMS.
Un prélèvement de la glaire cervicale est effectué en phase pré-ovulatoire dans les 9

à 12H suivant un rapport sexuel avec une période d'abstinence avant le rapport de 2
jours environ.
Ce recueil permet d'évaluer dans un premier temps, la qualité de la glaire cervicale et

du col avec 4 critères codés de 0 à 3 (tableau 2) :
– l'ouverture du col
– l'abondance de la glaire
– la filance : on étire la glaire entre deux branches d'une pince pour mesurer la
taille du filament obtenu (N = 8 à 10cm)
– la cristallisation se fait à l'air libre sur une lame, elle doit être complète et « en
feuille de fougère » normalement
Avec ces critères, le score d'Insler est calculé. Il doit être au moins égal à 8 pour être
satisfaisant et interprétable.
51
Tableau 2 : Critères pour établir le score d'Insler (73).
Dans un second temps, le nombre de spermatozoïdes est évalué par champ

microscopique. Selon l'OMS, ce test est positif si plus de 5 spermatozoïdes/champ
sont comptabilisés.
Ce test est alors déclaré positif si les critères sont réunis. Sinon il est considéré
négatif et un autre test est alors possible pour savoir qui de la glaire ou des
spermatozoïdes sont défaillants.
➢ Test de la pénétration croisée :

Ce test est réalisé quand le test de Hühner est négatif.
C'est un examen approfondi de l'interaction glaire cervicale/sperme afin de
déterminer lequel des deux est responsable du problème.
La réalisation de ce test se fait in vitro dans des tubes à essai et consiste à mettre en
présence :
– la glaire de la femme et le sperme de l'homme
– une glaire témoin et le sperme de l'homme
– la glaire de la femme et un sperme témoin
On évalue alors l'intensité de la pénétration des spermatozoïdes dans la glaire, leurs

mouvements et leur survie. L'utilisation de témoins permet d'analyser la différence de
comportement des spermatozoïdes du patient avec une glaire normale témoin et du
sperme témoin dans la glaire de la patiente.
52
c) Bilan hormonal féminin :
Quatre fonctions vont être explorées au cours de ce bilan. Il est souvent réalisé dans
les dysovulations, afin d'orienter la prise en charge mais tous les dosages ne sont
pas effectués à chaque fois tout dépend de l'interrogatoire car certains éléments
dosés sont spécifiques à certains cas .
La plupart des éléments sont actés en première partie de cycle entre le 2 et 5 eme jour
sauf la progestérone. Les dosages seront réalisés sur des prélèvements sanguins.
De ce fait, devant une aménorrhée (après s'être assuré de l'absence de grossesse),

les règles peuvent être déclenchées pour débuter un nouveau cycle afin d'obtenir les
bons dosages d'hormones.
La réalisation d'un test au progestatif peut se réaliser par l'intermédiaire du
dydrogestérone (DUPHASTON®). Après 10 jours de traitement :
– si les règles sont apparues, un bilan sera effectué au 3 eme jour du cycle
– si on est toujours devant un absence de règles, un dosage sera fait dès que
possible (souvent 10 jours après la fin du traitement).
➢ Fonction ovarienne :
Quatre éléments sont dosés pour cette fonction : l’œstradiol, la progestérone, l'AMH
et l'inhibine B (figure 11).
L’œstradiol :
Il est sécrété en quantités progressives par le follicule sous l'influence de la FSH
induisant le pic de LH dans la période pré-ovulatoire. Il représente l'aptitude des
ovaires à répondre à la stimulation de l'axe hypothalamo-hypophysaire. Il est le reflet
de la maturation folliculaire et permet une évaluation de la fonction ovarienne.
Normalement, le taux se situe entre 25 et 75 pg/mL. Au-dessus de 80 pg/mL, il existe
une insuffisance ovarienne ou la présence d'un kyste ovarien. Ce dosage est réalisé
le 3eme jour du cycle.
L'inhibine B:
C'est un peptide sécrété par les cellules de la granulosa. Il a un rôle de rétrocontrôle
négatif sur la sécrétion de FSH. Sa concentration augmente notamment au moment
du pic de LH. C'est un marqueur de la réserve ovarienne. Un taux <45 pg/mL marque
53
une réserve ovarienne nettement diminuée. Son dosage est réalisé au début du
cycle.
L'AMH (hormone anti-mullérienne):

Elle est sécrétée par les cellules de la granulosa des follicules en croissance, elle est
donc également un marqueur de la réserve ovarienne. Elle permet de réduire
l'activité aromatase et inhibe le recrutement initial des follicules. Son taux est stable
tout le long du cycle mais son dosage s'effectue tout de même en début de cycle. Un
taux <5pg/mL montre une insuffisance ovarienne et un taux >47 pg/mL indique un
SOPK.
La progestérone :
Elle est dosée à la fin de la phase lutéale entre J22 et J24. Elle est un marqueur de
l'ovulation et de la production du corps jaune. Un faible taux montre une anovulation
et un taux >10 ng/mL indique une sécrétion de progestérone satisfaisante par le
corps jaune. Son taux étant très fluctuant, il faut donc réaliser 3 dosages de
progestérone selon les recommandations. Elle est souvent dosée lors de la suspicion
d'une insuffisance lutéale.
54
Figure 11 : Variations des concentrations hormonales au cours du cycle menstruel
(14).
NB : L'échelle en abscisse est une échelle de temps en jours.
➢ Fonction hypothalamo-hypophysaire :
Cet axe est responsable de la sécrétion de GnRH, de FSH et de LH qui vont avoir un
rôle sur la stimulation de l'ovaire. A travers leur dosage, on cherche donc à
déterminer si l'anomalie est d'origine hypothalamo-hypophysaire ou d'origine
ovarienne.
3 éléments vont être analysés: la FSH, la LH et la prolactine.
La FSH:
C'est une hormone produite par l'hypophyse, elle permet de stimuler la croissance et
le développement folliculaire ainsi que la sécrétion de l'estradiol. Elle est sécrétée
55
sous le contrôle de la GnRH mais aussi de l'estradiol, de la progestérone et de
l'inhibine B. Son taux fluctue beaucoup au cours d'un cycle menstruel.
Dosée dans les 5 premiers jours du cycle, elle permet de détecter une insuffisance
ovarienne débutante. Sa norme étant située entre 3 et 7 UI/mL, un taux élevé
détermine un épuisement ovarien tandis qu'un taux de FSH bas reflète une anomalie
hypophysaire.
La LH:
Cette hormone est produite par l'hypophyse sous le contrôle de la GnRH ainsi que
de l’œstradiol et de la progestérone. Elle a pour rôle de déclencher l'ovulation et
permet le maintien du corps jaune. Son dosage est réalisé en début de cycle
également, un taux élevé en début de phase folliculaire (>au taux de FSH) permet
d'évoquer un SOPK avec aménorrhées.
La prolactine :
Elle est également sécrétée par l'hypophyse et elle déclenche la lactation. La
suspicion d'hyperprolactinémie devant des cycles anormalement longs est confirmée
par dosage sur un prélèvement sanguin.
Son dosage est effectué le matin vers 10H, au repos et à jeun, au 3 eme jour du cycle.
Sa norme est <25 ng/mL. Si le taux est supérieur une dysovulation est confirmée et
si le taux est très élevé, une recherche vers une possible tumeur hypophysaire sera
organisée.
➢ Fonction androgénique :
Les androgènes sont sécrétés par les surrénales et par l'ovaire. Un dosage est
souvent entrepris devant la présence de signes d'hyper-androgénie. Sont donc
dosés la testostérone, la δ-4-androstènedione, le SDHA (= Sulfate de
Déhydroépiandrostérone) ainsi que la 17-hydroxyprogestérone (17OH-P). Des taux
élevés indiquent une hyper-androgénie qui est un marqueur possible de SOPK.
➢ Fonction thyroïdienne :
La TSH (= thyroïd Stimulating hormone ou thyréostimuline) joue un rôle dans la
fertilité et la grossesse. Une dysthyroïdie aura une influence sur le cycle en
56
entraînant des troubles de l'ovulation. Ce dosage sera complété par ceux de la T3 (=
tri-iodothyronine) et de la T4 (= thyroxine) lorsque la patiente présente des signes de
dysthyroïdie avec des troubles ovulatoires.
Les dosages hormonaux ne doivent jamais être interprétés seuls, ils doivent être
analysés ensemble ou avec d'autres examens afin de pouvoir déterminer l'origine de
l'infertilité.
d) Hystérosalpingographie (= HSP) :
C'est un examen radiologique non invasif qui permet d'évaluer la perméabilité tubaire
et la morphologie utérine. On réalise cet examen en première partie de cycle après
les menstruations entre J7 et J14.
Un produit de contraste est injecté au niveau du col utérin ce qui va provoquer une
opacification de la cavité utérine et des trompes. La qualité du passage est évalué
par la diffusion du produit et son absence de rétention après l'évacuation de la cavité
utérine. Cet examen permet de mettre en évidence une malformation utérine, des
synéchies, des polypes, un fibrome ou encore une obstruction tubaire.
En cas d'antécédent de salpingite, une antibiothérapie sera prescrite pour éviter

toute infection. L'intérêt de cet examen est particulièrement recommandé en cas de
séropositivité à Chlamydiae car cette infection est responsable dans 50% des cas
d'une altération des trompes.
L'hystérosalpingographie est contre-indiquée en cas d'infection aiguë évolutive ou en

cas de grossesse. Cet examen peut provoquer des douleurs qui sont normalement
comparables à celles des règles.
e) Hystéroscopie :
Elle est souvent pratiquée lorsqu'une anomalie utérine a été détectée par HSP ou
par échographie.
C'est un examen invasif qui consiste à introduire une fibre optique (caméra) au
niveau du col utérin afin d'observer l'aspect de la muqueuse utérine et il est alors
57
possible de réaliser en même temps, un prélèvement au niveau des lésions
suspectées.
Cet examen a pour but de confirmer l'existence d'une pathologie utérine ou un

retentissement utérin d'une pathologie.
f) Échographie pelvienne :
C'est un examen capital. Il est non invasif et se fait par voie endovaginale. Il a une
visée diagnostique mais il manque un peu de précision (on peut passer à côté de
lésions ou d'une pathologie).
L'échographie permet de réaliser plusieurs analyses :

– une exploration de la paroi utérine (endomètre et myomètre) ainsi que de la
cavité utérine. On demande souvent la réalisation de cet examen lorsque l'on
suspecte une anomalie de la paroi ou une masse utérine.
– un diagnostic de fibrome peut être posé car l'échographie permet de mesurer
la taille, la topographie, le nombre et l'influence sur la déformation utérine. Ces
critères sont importants car ils vont conditionner la prise en charge selon
l'influence que cela aura sur la fertilité. Il en est de même pour les kystes et
les polypes qu'ils soient détectés au niveau utérin ou au niveau des trompes.
– une exploration des ovaires donne accès au comptage des follicules antraux
(c'est-à-dire que l'on va mesurer leur taille et leur nombre) et permet de
vérifier la maturation folliculaire. Les follicules antraux représentent la réserve
ovarienne. Le volume et la taille des ovaires sont ainsi analysés.
– l'observation des trompes et la recherche d'éventuelles anomalies seront
également possibles.
Les éléments obtenus vont être différents selon les périodes du cycle. En effet, en
phase pré-ovulatoire, on pourra déterminer la taille du follicule dominant ou vérifier
l'aspect de l'endomètre qui sera hypoéchogène tandis qu'en phase post-ovulatoire,
on observera le corps jaune avec un endomètre hyperéchogène d'aspect sécrétoire.
Les normes concernant les follicules au niveau ovarien sont de 6 à 12

follicules/ovaire. Au-delà de 12 follicules, on aura des ovaires multi-folliculaires et en
58
deçà de 5 follicules, on aura des ovaires paucifolliculaires.
g) Biopsie de l'endomètre :
Elle va permettre d'évaluer l'état de l'endomètre, de dépister un manque
d'imprégnation en progestérone. Sa réalisation se fait pendant la phase lutéale entre
J20 et J24 du cycle.
On peut déceler :
– une insuffisance lutéale si on observe un retard de maturation de l'endomètre
de plus de 2 jours par rapport à la date théorique du cycle
– une anovulation dans le cas d'un endomètre prolifératif au cours de la phase
lutéale.
Mais cet examen n'est pas le plus discriminant au niveau diagnostic.
h) Cœlioscopie :
La cœlioscopie est souvent réalisée lorsqu'on suspecte une pathologie tubaire ou
une endométriose, quand la patiente présente des antécédents de péritonite ou face
à une longue infertilité qui reste inexpliquée.
Elle est réalisée sous anesthésie générale en début de cycle. Un gaz est alors
injecté dans la cavité péritonéale afin de tendre les parois, la patiente se trouve alors
la tête en bas et les incisions sont effectuées au dessus du pubis et au niveau de
l'ombilic.
Cet examen permet l'exploration : du pelvis et de ses annexes et de la cavité

abdominale. Une injection au bleu de méthylène permet de vérifier la perméabilité
des trompes.
Il est possible d'effectuer une intervention en même temps si cela est nécessaire. En
effet, on va pouvoir lever des adhérences, ponctionner un kyste ovarien ou encore
enlever des noyaux d'endométriose. Des anomalies qui n'avaient pas été détectées
jusqu'à présent peuvent être décelées.
59
Cet examen est réalisé en dernière intention à cause des risques qu'il comporte
(hémorragies, infections, perforations, embolie pulmonaire).
4) Examens spécifiques :
a) Le caryotype :
Devant des avortements spontanés à répétition ou face à des situations à risques de

malformations, une prise de sang sera réalisée afin d'établir un carytoype pour
déceler la présence éventuelle d'une anomalie chromosomique :
– de type translocation réciproque (entre 2,8 et 3,6% des couples sont touchés)
ou robertsoniennes (0,5 à 1,8% des couples).
– Suspicion d'un syndrome de Turner face à des aménorrhées et une personne
de petite taille (anomalie des chromosomes sexuels)
– ou encore devant l'absence ou la modification d'un chromosome X ou la
présence d'un chromosome Y
b) Bilan de thrombophilie ;
Ce bilan est demandé et réalisé devant des antécédents d'avortements spontanés à
répétition. Le but est de rechercher un trouble de l'hémostase.
Il comporte :
– une numération de la formule sanguine et les plaquettes
– TP, TCA, fibrinogène
– CRP, protéine S
– anti-thrombine III, facteur V, prothrombine
– une série anticorps : anticorps anti-phospholipides, anticorps antilupiques,
anticorps anti-β2glycoprotéine I, anticorps anti-prothrombine.
c) Anticorps anti-spermatozoïdes :
La présence de ce type d'anticorps peut être responsable d'une infertilité. Ces
anticorps se retrouvent soit au niveau de la glaire cervicale, soit dans le sperme. Les
spermatozoïdes et les anticorps forment alors un agglutinat. On peut rechercher leur
présence à l'aide d'hématies couplées à des anticorps anti-immunoglobulines
60
humaines : c'est la technique du MAR-test (figure 12).
Figure 12 : Technique du MAR-test (74).
5) Induction et stimulation de l'ovulation (24-27-28-31):
Lorsque l'on parle de stimulation ovarienne, le but est d'obtenir grâce à elle un ou
plusieurs follicules. Elle est nommée plus spécifiquement induction de l'ovulation
quand on cherche à obtenir un seul follicule dominant.
Dans le cadre d'une stimulation ovarienne simple, on est face à un trouble de
l'ovulation qui pourra aboutir une fois corrigé à une grossesse. La réalisation d'une
stimulation ovarienne en préalable d'une AMP relève d'une situation de stérilité.
61
a) Le monitorage de l'ovulation :
Il correspond à une surveillance échographique et hormonale du développement
folliculaire au cours de la stimulation afin :
– d'éviter toute situation à risque
– de connaître le moment opportun pour déclencher l'ovulation.
Le degré de maturation folliculaire et de la réponse ovarienne sont ainsi visualisés.
➢ Les dosages hormonaux : Oestradiol, LH, Progestérone

L'estradiol :
Son taux augmente en même temps que le nombre de follicules et leur volume. On a
donc une relation quantitative entre l'estradiol et la réponse ovarienne mais
également qualitative car l'évolution de son taux influencera le résultat. Il doit être
progressif et constant.
La LH :
Le but est de vérifier qu'il n'y ait pas de pic prématuré ce qui annulerait la poursuite
du protocole. Ce taux est intéressant seulement quand il n'existe pas de blocage
hypophysaire dans la stimulation.
La progestérone :
Son taux est faible en début de cycle puis il augmente fortement après l'ovulation. Sa
surveillance permet donc de vérifier que l'ovulation est effective tout comme
l'absence d'une insuffisance lutéale.
L’œstradiol et la progestérone reflètent la réponse ovarienne et la LH l'activité

hypophysaire. Cette surveillance permet donc de vérifier :
– la désensibilisation ovarienne en pré-stimulation,
– le choix du moment opportun pour le déclenchement de l'ovulation,
– ou l'annulation de la tentative si les taux explosent notamment celui
d'estradiol.
Les résultats de ces dosages sont connus dans la journée ce qui permet de réagir
rapidement ou d'adapter les doses au besoin.
62
➢ L'échographie folliculaire :
Elle va nous renseigner sur le nombre et le diamètre des follicules donc sur leur
développement et leur morphologie.
Elle permet aussi d'apprécier l'aspect et l'épaisseur de l'endomètre ainsi que son
échogénicité et sa vascularisation afin de s'assurer que l'utérus soit apte à la
nidation.
L'échographie et le taux d’œstrogènes permettent de renseigner sur le degré de

maturation et le développement folliculaire.
b) Qui stimuler et pourquoi ?

La stimulation ovarienne a pour objectif :
– soit de corriger l'aspect quantitatif (groupe WHO I), soit l'aspect qualitatif
(groupe WHO II) en gonadotrophines et de rétablir une ovulation
monofolliculaire
– soit d'augmenter le nombre de follicules pré-ovulatoires chez des patientes
ovulantes.
Le rôle de la stimulation est donc de pallier à la diminution de la fertilité mais aussi de

potentialiser les chances d'implantation en augmentant la réceptivité de l'endomètre
et sa vascularisation.
Quand on déclenche l'ovulation, on ne maîtrise pas le nombre de follicules : les
follicules >14mm représentent les chances de grossesse et les follicules >10mm
représentent le risque de grossesse multiple et d'hyperstimulation.
Ce nombre de follicules qu'on obtient dépend :

– de l'importance de l'élévation de la FSH,
– de la durée de l'augmentation de la FSH,
– de la taille de la cohorte folliculaire recrutable qui doit être analysée avant
d'entamer un traitement.
Les critères d'annulation sont définis en concertation avec le couple afin de limiter les
63
risques et souvent c'est lors du repérage de plus de 3 follicules >14mm ou plus de 6
follicules >10mm. Ces critères ne sont pas fixes: ils dépendent de l'indication de
traitement, du rang de la stimulation, de l'âge maternel et de la durée de l'infertilité.
On choisit donc les patientes à traiter en fonction de plusieurs critères :

– l'âge
– le poids
– la consultation psychologique afin de déceler tout traumatisme psychique qui
pourrait nuire ou à l'inverse qui pourrait déclencher une grossesse.
– des tests de la réserve ovarienne
– des contre-indications à une stimulation
c) Les contre-indications à la stimulation :

– antécédents de cancers mammaire, utérin ou ovarien
– tumeurs hypophysaire ou hypothalamique
– de graves troubles de la coagulation, des antécédents d'accident vasculaire
cérébral (= AVC).
64
3. Les protocoles de stimulation ovarienne : les traitements
disponibles et leurs effets.
1) Les différents protocoles de stimulation possibles et leurs

médicaments (27-31-35-36-37-38-39-40-43-45-46-48-49-52):
En fonction de l'indication et de la situation dans laquelle la stimulation sera réalisée,

différents protocoles seront possibles qu'ils soient médicamenteux ou non.
Avant d'entamer une stimulation, il faut un accord médical afin de valider la prise en
charge des traitements. A l'exception du Citrate de Clomifène qui peut être prescrit
par n'importe quel médecin, les autres traitements nécessitent une prescription
réservée aux spécialistes en gynécologie, en gynécologie-obstétrique ou en
endocrinologie.
Les traitements développés ci-dessous concernent la stimulation ovarienne qu'elle

soit simple ou qu'elle soit en préalable d'une AMP
a) L'abstention thérapeutique :
Elle est la première chose à laquelle on doit penser lorsqu'elle est possible.
En effet, face à une situation d'infertilité mais sans stérilité avec une femme qui est
encore jeune, l'idée sera d'attendre un peu avant d'entamer des protocoles
médicamenteux qui sont contraignants, très lourds et avec de nombreux effets
indésirables.
Parfois, au cours de cette phase de latence, une grossesse se déclarera uniquement
grâce aux rapports sexuels.
b) Les protocoles mono-ovulants (= stimulation paucifolliculaire) :

Le but de ces protocoles est d'obtenir une mono-ovulation donc un seul follicule.
C'est le genre de protocole utilisé lors d'une stimulation ovarienne simple (pas dans
les protocoles d'AMP).
Le but dans ces protocoles est la possibilité d'administration par voie orale d’anti-
œstrogènes ou l'administration par voie parentérale de gondatrophines ou d'une
pompe à GnRH.
65
➢ Les anti-œstrogènes :
Le Citrate de Clomifène (CLOMID®) est le seul médicament qui possède une AMM
(= autorisation de mise sur le marché) en France dans cette indication. Il ne sera
efficace que si l'axe hypothalamo-hypophysaire est fonctionnel avec un taux
d'estradiol suffisant.
Mécanisme d'action :
Les anti-œstrogènes bloquent l'action des œstrogènes par inhibition compétitive des
récepteurs aux œstrogènes et permet la levée du rétrocontrôle négatif de l’œstradiol
sur la sécrétion de GnRH. Le but est d'augmenter la FSH et la LH ce qui induit la
croissance folliculaire et l'augmentation des concentrations en œstradiol.
Utilisation :
1 à 2 comprimés de 50 mg par jour (selon le poids de la patiente au début), par voie
orale, pendant 5 jours de J2 à J6 (figure 13). La dose maximale est de 3
comprimés/Jour pendant 5 jours. La dose sera augmentée par palier progressif, à
chaque cycle, en cas de non réponse lors du cycle précédent. Il n'y pas d'intérêt à
utiliser le citrate de Clomifène au-delà de 6 cycles. S'il n'est pas efficace, le
traitement sera substitué par un autre à base de gonadotrophines.
Figure 13 : Protocole avec le Citrate de Clomifène (52).
La dose doit être adaptée au poids de la patiente et il faut trouver la dose minimale
efficace (DME) afin de limiter les effets indésirables. La réévaluation du traitement se
fait au bout de 6 cycles. Au-delà, pas plus de bénéfices mais le risque possiblement
d'induire des cancers hormono-dépendants.
La majorité des grossesses sont obtenues au cours des 4 premiers cycles. Le
66
traitement par Citrate de Clomifène n'est pas efficace dans 40% des cas. Souvent
cet échec est du à une résistance au traitement notamment chez les patientes
présentant un trouble profond de l'ovulation et un poids élevé. Ce surpoids
représente à lui seul un facteur de risque de résistance à ce traitement.
Indication :
Cette molécule est utilisée en première intention dans les anovulations ou
dysovulations de groupe II (SOPK notamment) (sauf en cas d'insuffisance ovarienne
prématurée)
Monitorage :
Le suivi au cours de ce traitement se fait par une échographie pour vérifier la
croissance folliculaire. Elle permet aussi de contrôler l'épaisseur de l'endomètre qui
peut être modifié au cours de ce traitement. La réalisation d'une courbe de
température est également possible en complément.
La réponse est évaluée par échographie entre J12 et J14 afin de visualiser le
nombre de follicules obtenus et un dosage de progestérone est réalisé entre J22 et
J24 afin de vérifier qu'une ovulation a eu lieu.
Effets indésirables :
– grossesses multiples (dans 2 à 17% des cas)
– FCS (= fausse couche spontanée) (dans 10 à 19% des cas)
– GEU (= grossesse extra-utérine)
– bouffées de chaleurs, tensions mammaires...
– troubles visuels (ils contre-indiquent la reprise du traitement) qui sont
régressifs dans le temps
Contre-indication :
– atteinte hépatique
– cancer des organes génitaux
– troubles visuels lors du traitement
Spécialité:
– Citrate de Clomifène (CLOMID®), comprimés dosés à 50 mg, par voie orale.
67
➢ La pompe à GnRH :
Le but est de mimer l'activité physiologique de la GnRH.
La pompe va mimer les pulses de GnRH endogène afin d'être proche de la
physiologie. Elle permet alors une restauration rapide du cycle de l'ovulation via la
sécrétion des gonadotrophines FSH et LH.
Utilisation :
La pompe est programmable et s'utilise par voie sous-cutanée ou par voie
intraveineuse. En sous-cutanée, une dose de 10 à 80 µg/pulse de GnRH est
administrée et en intraveineuse, elle est de 2,5 à 20 µg/pulse (dépend du poids de la
patiente et du déficit). La fréquence des pulses et le volume injecté pourront être
adaptés. La dose sera augmentée par palier de 5µg/pulse et par semaine. Celle-ci
est administrée toutes les 60 à 90 minutes dès le début du cycle qu'il soit spontané
ou provoqué mais cette fréquence peut être diminuée au cours de la phase lutéale.
La voie sous-cutanée est plus confortable pour la patiente, c'est pourquoi elle est
souvent préférée à la voie IV (= intraveineuse).
Cette dose va être adaptée à la réponse ovarienne qui est évaluée au bout de 7 à 10
jours grâce à la réalisation d'une échographie et d'un dosage d'estradiol et de
progestérone.
La pompe est maintenue jusqu'à l'obtention d'un follicule d'au moins 14mm. Un
soutien de la phase lutéale est nécessaire avec différentes possibilités :
– maintenir la pompe 14 jours supplémentaires en diminuant la fréquence des
pulses
– enlever la pompe et réaliser alors des injections d'HCG (= hormone
chorionique) de 1500 UI tous les 3 jours.
– enlever la pompe et administrer 400 mg/J de progestérone en deux prises
pendant 10 jours.
En l'absence de croissance folliculaire, la durée d'utilisation est de 6 cycles. Elle sera
68
ensuite réévaluée afin de proposer un autre traitement à base de gonadotrophines.
Étant proche de la physiologie, le risque de grossesses multiples est moindre
qu'avec les gonadotrophines. L'efficacité représente + de 90% concernant le taux de
grossesses à 6 cycles.
Un soutien de la phase lutéale est nécessaire dans ces indications de traitement (cf
page 84).
Indication :
Elle est utilisée en première intention chez les patientes avec anovulation d'origine
hypothalamique (groupe I selon l'OMS)
Monitorage :
Surveillance par échographie et dosage hormonal après 10 jours de traitement puis
régulièrement. Un test de Hühner est aussi possible, en complément, au premier
cycle.
– réactions inflammatoires
– hématomes
– grossesses multiples
– SHO (= syndrome d'hyperstimulation ovarienne)
– réactions allergiques
Spécialité :
– Gonadoréline (LUTRELEF®) 3,2mg poudre et solvant pour solution injectable,
en sous-cutané
➢ Protocoles avec les gonadotrophines :

Différents protocoles (figure 14) sont possibles en injectant des doses entre J2 et J7
par voie sous-cutanée.
Protocole step-up :
Une dose standard de 75UI/J est injectée pendant 5 à 7 jours jusqu'à l'obtention d'un
69
follicule de 10mm. Selon les résultats, les doses sont augmentées de 25 à 37,5 UI/J
tous les 7 jours. Quand on obtient le follicule, la dose sera stabilisée (monitorage
régulier) jusqu'au déclenchement de l'ovulation par HCG.
Protocole step-down :
Dans ce cas, des doses fortes de 150 à 225UI/J sont proposées sur un court délai de
5 jours maximum jusqu'à l'obtention d'un follicule dominant mais c'est un recrutement
multifolliculaire qui se fait ce qui permet de réduire de moitié les doses utilisées afin
d'entraîner l'atrésie des autres follicules et n'en garder qu'un seul.
Figure 14 : protocoles réalisables avec des gonadotrophines (31).
Protocole step-up low doses :

On part d'un protocole step-up avec des doses plus faibles comprises entre 25 et
50UI/J jusqu'à l'obtention du follicule. Si le résultat n'est pas probant, la même dose
sera maintenue pendant 14 jours puis augmentée à raison de 50% tous les 7 jours.
Protocole séquentiel ou protocole step-up/step-down :

Le projet est de partir d'un protocole step-up en augmentant les doses
70
progressivement de 50% puis quand le follicule apparaît de diminuer les doses de
moitié afin de réduire rapidement le nombre de follicules intermédiaires.
L'injection de FSH et/ou de LH (quelque soit la forme utilisée, qu'elle soit
recombinante ou extractive) va reproduire la croissance folliculaire normale. Souvent
seule la FSH est injectée car la LH est généralement en quantité suffisante (seuil à
1,2 UI/L).
Utilisation :
Un taux stable de FSH n'est obtenu qu'à partir du 5eme jour d'injection.
La dose est à adapter à chaque patiente en fonction de l'indication, de son âge et de
la réponse ovarienne, du rang de la tentative et des effets indésirables. L'adaptation
des doses est progressive.
Indication : En première intention chez les patientes avec une anovulation d'origine
hypophysaire (groupe I de l'OMS) et en deuxième intention dans le groupe II en cas
d'échec au citrate de Clomifène ou de la pompe à GnRH. Les gonadotrophines sont
aussi utilisées en préalable d'une FIV (= fécondation in vitro) ou d'une IIU (=
insémination intra-utérine).
Monitorage :
Il est important pour limiter les effets indésirables et indispensable pour pouvoir faire
le déclenchement en fonction du nombre de follicules et du terrain. Il n'est réalisable
qu'à partir du 5eme ou 7eme jour.
Une échographie et un dosage hormonal sont réalisés (œstradiol souvent, LH et
progestérone dans certains cas) et un test de Hühner est également possible lors du
premier cycle.
– grossesses multiples
– SHO
– FCS
– accidents thrombo-emboliques
71
– troubles digestifs
Contre-indications :
– tumeurs de l'hypophyse ou de l'hypothalamus
– tumeurs ovariennes ou cancer du sein
– saignement génital intermittent
– malformation génitale ou fibrome
– kystes ovariens ou hypertrophie ovarienne (sauf en cas de dystrophie
ovarienne polykystique)
Spécialités :
Il existe des spécialités de gonadotrophines recombinantes et des spécialités de
gonadotrophines extractives. Ces deux formes génèrent de bons résultats tant au
niveau des inductions que des taux de grossesses.
Gonadotrophines extractives :
– association FSH-LH : Ménotropine (MENOPUR®, FERTISTARTKIT®)
→ MENOPUR® 75 UI/mL, poudre et solvant pour solution injectable, en sous-
cutané ou en intramusculaire.
→ MENOPUR® 600 UI/mL, poudre et solvant pour solution injectable, en
sous-cutané.
→ FERTISTARTKIT® 75UI/1mL ou 150UI/1mL, poudre et solvant pour
solution injectable, en sous-cutané ou en intramusculaire.
– FSH seule : Urofollitropine (FOSTIMONKIT®) 75 ou 150 ou 225 ou 300
UI/1mL, poudre et solvant pour solution injectable en seringue pré-remplie, en
sous-cutané.
Gonadotrophines recombinantes :
– association FSH-LH : follitropine + lutropine (PERGOVERIS®)
→ PERGOVERIS® 150UI/75UI, poudre et solvant pour solution injectable, en
sous-cutané.
→ PERGOVERIS® (300UI +150UI)/0,48mL ou (450UI + 225UI)/0,72mL ou
(900UI + 450UI)/1,44mL , solution injectable en stylo pré-rempli, en sous-
cutané.
72
– LH seule : Lutropine (LUVERIS®) 75 UI, poudre et solvant pour solution
injectable, en sous-cutané.
– FSH seule :
→ Corifollitropine α (ELONVA®) 100 ou 150μg/0,5mL, solution injectable
en seringue pré-remplie, en sous-cutané.
→ follitropine α (BEMFOLA®/GONAL-f®/OVALEAP®)
BEMFOLA® 0,75UI/0,125mL ou 150UI/0,25mL ou 225UI/0,375mL ou
300UI/0,50mL ou 450UI/0,75mL solution injectable en stylo pré-rempli, en
sous-cutané.
GONAL-f ® 75UI solution injectable monodose ou GONAL-f®
1050UI/1,75mL solution injectable multidose, en sous-cutané.
GONAL-f® 300UI/0,5mL ou 450UI/0,75mL ou 900UI/1,5mL en stylo pré-
rempli, en sous-cutané.
OVALEAP® 300UI/0,5mL ou 450UI/0,75mL ou 900UI/1,5mL en solution
injectable en cartouche, en sous-cutané.
→ Follitropine β (PUREGON®)
PUREGON® 50UI/0,5mL solution injectable, en intramusculaire ou en
sous-cutané
PUREGON® 300IU/0,36mL ou 600UI/0,72mL ou 900UI/1,08mL
solution injectable, en sous-cutané.
→ Follitropine δ (REKOVELLE®) 12μg/0,36mL ou 36μg/1,08mL ou
72μg/2,16mL, solution injectable en stylo pré-remplie, en sous-cutané.
Une gonadotrophine recombinante chorionique :

Mécanisme d'action : Elle est administrée pour déclencher l'ovulation et la
lutéinisation après avoir réalisé une stimulation de la croissance folliculaire.
Utilisation : Dans le cadre d'une stimulation paucifolliculaire, de faibles doses seront

suffisantes et en multifolliculaire, une dose plus importante sera nécessaire pour
déclencher l'ovulation. Souvent administrée avant une ponction en vue d'une PMA,
l'unique injection d'HCG (en sous-cutanée) devra alors être réalisée le soir entre 21
et 23H avant la ponction du lendemain car l'ovulation surviendra dans les 36 à 40H
suivantes.
73
Indications :
– Traitement d'une stérilité par anovulation ou dysovulation pour le
déclenchement de l'ovulation dans le cadre d'une PMA quelques heures avant
une ponction ovocytaire.
– Traitement des femmes pour une superovulation en vue d'une PMA comme
une FIV.
– Traitement des femmes anovulatoires ou oligo-ovulatoires.
Contre-indications: ce sont les mêmes que pour les gonadotrophines.
Spécialités :
– choriogonadotropine α (OVITRELLE®) 250μg/0,5 mL, solution injectable en
stylo pré-rempli, voie sous-cutanée.
c) Les protocoles poly-ovulants :

Ces protocoles sont surtout utilisés pour des recrutements multifolliculaires avant
une AMP. Ils ne seront pas proposés dans le cadre d'une stimulation ovarienne
simple. Ces protocoles reposent sur 2 ou 3 étapes clés :
– stimulation de l'ovulation par les gonadotrophines,
– désensibilisation hypophysaire par les analogues de la GnRH
– et déclenchement de l'ovulation par l'HCG.
➢ Protocoles avec des agonistes de la GnRH :

Protocole court :
Ce protocole repose sur l'effet flare-up des agonistes (figure 15). Il est utilisé en
phase folliculaire, entre le 1 er et le 3eme jour. On a alors une libération d'hormones
gonadotropes qui, couplée aux gonadotrophines injectées à partir du 3 eme jour (en
même temps donc que l'agoniste), va permettre le recrutement folliculaire. L'agoniste
est poursuivi jusqu'à l'administration d'HCG et permet une désensibilisation de
l'hypophyse.
74
Figure 15 : Protocole court agoniste (52).
NB: HMG = Human menopausal gonadotropin = gonadotrophines ménopausiques
humaines (ex : MENOPUR®)
Protocole long :
Ce protocole est le plus utilisé en France car le taux de grossesses obtenues serait
meilleur qu'avec le protocole court (figure 16).
Le but est d'induire une désensibilisation de l'hypophyse afin d'obtenir une

quiescence ovarienne avant d'entamer la stimulation avec les gonadotrophines.
L'agoniste peut être débuté soit en fin de phase lutéale du cycle précédent (entre J21
et J23) ou au début de la phase folliculaire (J1 ou J2) à des doses comprises entre
150 et 300UI/J. Il est seul jusqu'à J14 puis débute alors la stimulation par les
gonadotrophines. L'administration de l'agoniste est poursuivi jusqu'à l'administration
de l'HCG (donc environ 10 à 14J). Le monitorage de la réponse ovarienne se fait à
partir de J6.
75
Figure 16 : Protocole agoniste long (52).
Ces traitements génèrent un double effet:
– Une phase initiale de stimulation avec « l'effet flare-up » qui dure 24 à 48H où
les taux de la FSH et de la LH augmentent en même temps qu'une stimulation
de la sécrétion des stéroïdes.
– Puis une phase secondaire, où le taux de LH s'effondre induisant donc une
diminution de la sécrétion des stéroïdes sexuels provoquant une castration
chimique. C'est une phase de désensibilisation.
La GnRH est alors administrée en continu (et non pas pulsatile) ce qui va entraîner la
diminution de la sécrétion des gonadotrophines.
Utilisation :
Ces agonistes ont une activité supérieure (de 50 à 200 fois) à celle de la GnRH
L'« effet flare-up » sera moins important si l'agoniste est administré en fin de phase
lutéale du cycle précédent.
A la fin du traitement, un effet réfractaire sera constaté pendant 5 à 8 jours car
l'agoniste bloque les récepteurs aux cellules gonadotropes (qui sont internalisés) et
donc quelques jours seront nécessaires pour que ceux-ci soient de nouveau
fonctionnels.
En fonction de la forme du médicament, l'action sera prolongée de 12H à 4 semaines

(en intraveineuse, on a des formes LP donc de longue durée d'action, et en sous-
76
cutanée on a une action courte de 12H ou plus longue de 28jours)
Ils ont aussi bien d'autres indications que la stimulation (endométriose,
contraception...)
Indication : L'utilisation des agonistes est recommandée dans la prévention de

l'ovulation prématurée notamment quand on a une stimulation par les
gonadotrophines en PMA.
– kystes ovariens
– SHO
– métrorragies
– allergies
– hypo-estrogénie marquée par bouffées de chaleur, sécheresse vaginale,
céphalée
– dépression
– ostéoporose possible avec une perte osseuse de 5% en 6 mois.
Spécialités :
– Nafaréline (SYNAREL®) 0,2 mg/dose, solution pour pulvérisation nasale
– Triptoréline (DECAPEPTYL®)
→ DECAPEPTYL® 0,1mg poudre et solvant pour solution injectable, en sous-
cutané
→ DECAPEPTYL® LP 3mg poudre et solvant pour suspension injectable, en
intramusculaire
➢ Protocoles avec des antagonistes de la GnRH :

Protocole à dose unique ou monodose :
Une seule injection de 3mg sera administrée avec une efficacité d'environ 4 jours à
partir de J7 (en fin de phase folliculaire). (Il n'est plus utilisé aujourd'hui car il n'existe
plus de traitement antagoniste disponible en dose unique à ce jour).
Protocole multidose :
77
Une injection quotidienne de 0,25mg (donc des doses faibles) est pratiquée à partir
de J5 jusqu'au jour de déclenchement inclus (figure 17).
Figure 17 : Protocole antagoniste à doses multiples (52).
Ils bloquent de façon rapide mais réversible la sécrétion des gonadotrophines et
prévient le pic prématuré de LH. Ils inhibent donc la sécrétion des gonadotrophines
de façon immédiate et directe sans avoir d'effet « flare-up » empêchant la liaison de
la GnRH à ses récepteurs. Cependant, ils ne modifient pas les récepteurs donc
l'ovulation peut être déclenchée par un agoniste de la GnRH au cours d'un protocole
antagoniste et il n'existe pas de période réfractaire à l'arrêt de ces traitements.
Utilisation :
L'administration de l'antagoniste doit se faire à jour fixe ou en fonction de la réponse
ovarienne selon le protocole utilisé.
Ils sont utilisés en sous-cutané, pour une action rapide. Leur demi-vie est de 12H ce
qui implique que les injections soient répétées matin ou soir à heure fixe.
Leur utilisation est plus avantageuse que celle des agonistes car l'action est plus
rapide avec moins d'effets indésirables et un meilleur taux de grossesses. Les doses
utilisées sont plus faibles, et la durée de traitement plus courte. Tous ces éléments
sont très importants pour les futurs parents car 1 couple/6 abandonne en cours de
stimulation car les traitements sont trop difficiles à supporter.
Les protocoles antagonistes ont l'inconvénient d'avoir une cohorte folliculaire pas très
78
homogène et une difficulté dans la programmation des cycles pour réguler l'activité
des ponctions. Il faut donc utiliser des œstrogènes ou des œstroprogestatifs en
complément de ces antagonistes pour permettre une homogénéisation.
Indication :
Ces doses multiples sont utilisées dans la prévention de l'ovulation prématurée lors
d'une stimulation par les gonadotrophines en vue d'une PMA.
- insuffisance rénale ou hépatique sévère
– SHO
– allergie au point d'injection
Spécialités :
– Cetrorelix (CETROTIDE®) 0,25mg/mL poudre et solvant pour solution
injectable, en sous-cutané
– Ganirelix (ORGALUTRAN®/FYREMADEL®)
→ ORGALUTRAN® 0,25mg/0,5mL solution injectable en seringue pré-
remplie, en sous-cutané
→ FYREMADEL® 0,25mg/mL solution injectable en seringue pré-remplie, en
sous-cutané.
➢ Protocole pour une stimulation douce :

La première partie du cycle se fait de façon naturelle, on va juste venir soutenir le
développement d'un ou plusieurs follicules en prévenant l'atrésie par l'injection de
gonadotrophines.
La date d'injection des gonadotrophines proposera 2 protocoles :
– introduction au 8eme jour du cycle pour obtenir un ou deux follicules = cycle
semi-naturel
– introduction au 5eme jour afin de développer 3 à 7 follicules = c'est la mild-
stimulation
Un antagoniste de la GnRH sera couplé aux gonadotrophines pour réduire le risque
79
d'ovulation prématurée.
Ces protocoles seront proposés chez les patientes non répondeuses à une
stimulation classique.
Un protocole unique standard n'existe pas. Le choix dépend de l'âge de la patiente,
du poids, de l'indication, de la profondeur du déficit...
d) Soutien psychologique :
Dans le cadre d'une stimulation, le couple est en grande difficulté voire en détresse.
De ce fait, un entretien psychologique est souhaitable lors de la prise en charge. Il
est même indispensable :
– pour aider à gérer la lourdeur des traitements qui sont très contraignants
– pour dédramatiser l'absence de grossesse spontanée
– pour anéantir le stress généré par le facteur temps et les difficultés dans ces
moments-là.
– Pour digérer la déception et l'annonce du diagnostic et redonner de l'espoir
même s'il s'amenuise avec le temps.
– pour permettre de déceler un traumatisme chez l'un des deux partenaires
pouvant être responsable d'un blocage empêchant le déclenchement d'une
grossesse spontanée.
Pour toutes ces raisons, une consultation ne peut être que bénéfique pour un couple
devant affronter un processus de stimulation. Le but est d'essayer de mieux accepter
l'attente et les traitements voire l'échec.
Des études ont montré que l'apport de cette consultation a permis d'améliorer le taux
de grossesses mais sans avoir eu d'influence sur le stress et l'anxiété que le couple
peut ressentir.
e) Choix du protocole selon 4 profils :

Pour résumer les indications des différents protocoles, 4 profils sont retrouvés selon
la classification de l'OMS : groupe I, IIa, IIb et III (tableau 3).
80
Tableau 3 : Classification OMS des troubles de l'ovulation (52).
➢ Groupe I :
Il regroupe les anovulations d'origine centrale par déficit quantitatif des
gonadotrophines où la LH et la FSH sont diminuées associé à la présence d'une
hypoestrogénie.
Traitement :
– Pour les troubles d'origine hypothalamique, la pompe à GnRH sera proposée.
– Pour les troubles d'origine hypophysaire, les gonadotrophines seront utilisées.
➢ Groupe II :
Il associe les anovulations ou dysovulations d'origine centrale par déficit qualitatif des
gonadotrophines. Ici les taux des gonadotrophines seront dans les normes. Le
groupe IIa regroupe les anovulations ou dysovulations eugonadotropes (FSH > LH)
et le groupe IIb, les SOPK.
Traitement :
– pour le groupe IIa, les anti-œstrogènes seront utilisés en première intention ou
les gonadotrophines
– pour le groupe IIb, les anti-œstrogènes seront donnés en premier lieu ou les
81
gonadotrophines contenant uniquement de la FSH.
➢ Groupe III :
Il comprend les anovulations ou dysovulations d'origine ovarienne, avec une FSH
élevée, un taux d'estradiol augmenté et un taux d'inhibine B diminué.
Traitement :
Pas de traitement de stimulation, cette situation nécessitera un don d'ovocytes.
➢ Infertilités inexpliquées :
Elles vont nécessiter la plupart du temps une AMP (FIV ou IIU). Avant de réaliser une
AMP, on débutera une stimulation ovarienne.
Avant une FIV, une stimulation par des agonistes ou des antagonistes de la GnRH
sera démarrée.
Avant une IIU, c'est une stimulation avec des anti-œstrogènes ou des
gonadotrophines qui sera proposée.
2) Les autres traitements disponibles (7-27-38-44-52-55) :
Selon les causes d'infertilité, on aura le choix entre différents traitements et différents
protocoles.
a) En cas d'infertilité due à une infection :
➢ L'antibiothérapie :
Devant un contexte infectieux, les antibiotiques seront le traitement de première
intention. Les infections sont la première cause d'infertilité en France. Les
contaminations les plus souvent retrouvées sont des infections à Chlamydiae et à
Mycoplasma qui peuvent provoquer par exemple, des obstructions tubaires induisant
une infertilité. De ce fait, avant d'entamer une stimulation, un dépistage sera réalisé.
82
➢ La corticothérapie :
Elle peut également être utilisée grâce à son action immunosuppressive, notamment
dans les infertilités d'origine immunologique (anticorps anti-spermatozoïdes).
b) La prémédication avant une stimulation dans certains cas :
➢ Les œstroprogestatifs :
Ils ont un effet anti-gonadotropes ce qui va permettre de corriger temporairement les
anomalies de la folliculogénèse avec une diminution du nombre de follicules en
croissance. Le but est donc d'augmenter la réponse ovarienne, d'éliminer le pic de
LH permettant de diminuer les doses de gonadotrophines nécessaires lors de la
stimulation. Son utilisation est aussi possible avant une stimulation par des
antagonistes de la GnRH.
L'utilisation des œstroprogestatifs est intéressante en présence d'une dysovulation

ou d'une anovulation avec un taux de LH élevé.
– tensions mammaires
– prise de poids
– acné
– modification de l'humeur ou de la libido
– maux de tête
– cancers hormonaux
– saignements d'origine inconnue
– antécédents de thrombose
– hypertension artérielle ou insuffisance coronarienne
– insuffisance rénale ou hépatique sévère
– adénome hypophysaire
83
Spécialités :
Des pilules associatives sont alors prescrites :
– désogestrel + éthinylestradiol (DESOBEL®, VARNOLINE®)
– Nomégestrol + ethinylestradiol (ZOELY®)
➢ Les œstrogènes :
L'estradiol (PROVAMES®, ESTREVA®...) est proposé en pré-traitement avant une
stimulation par les antagonistes de la GnRH.
En effet, ces œstrogènes sont prescrits 5 jours avant la fin du cycle précédent la
stimulation. Le début de la programmation de la stimulation est alors variable pour
pouvoir choisir le jour voulu.
– tension mammaire
– irritabilité
– jambes lourdes
– accidents thrombo-emboliques veineux
– cancers hormonodépendants
– maladie hépatique grave
– saignement génital intermittent
d) Autres traitements :
➢ La Metformine :
La Metformine est un biguanide utilisé habituellement dans le traitement du diabète
pour diminuer la glycémie.
Mais selon certaines études, elle serait efficace pour augmenter le nombre
d'ovulations spontanées et le nombre de grossesses. Elle est donc utilisée dans le
but de normaliser l'ovulation seule ou en association avec le citrate de Clomifène
chez les patients avec un SOPK.
84
Elle diminue aussi le taux de testostérone donc elle est intéressante dans
l'hyperandrogénie et elle amoindrit aussi le risque de croissance multifolliculaire. Elle
améliorerait également la vascularisation du follicule et la qualité du corps jaune.
Le traitement par la Metformine peut durer jusqu'à trois mois tout en gardant une
surveillance de la glycémie qui est diminuée avec la Metformine.
– les troubles digestifs sont les principaux retrouvés.
– insuffisance rénale ou hépatique ou cardiaque
– acidocétose
➢ Les agonistes dopaminergiques dans l'hyperprolactinémie :

Utilisation :
Dans ce contexte, les agonistes dopaminergiques deviennent des anti-prolactiniques
induisant une diminution de la synthèse de la prolactine. Celle-ci étant sécrétée la
nuit, une adaptation de la prise de ces traitements sera plus efficace.
– hypotension
– malaise
– dépression
– congestion nasale
– troubles circulatoires sévères
– insuffisance coronarienne
Spécialités :
Dérivés de l'ergot de seigle :
– Lisuride (DOPERGINE®), comprimés à 0,5 mg : 3 ou 4 prises/J en
85
augmentant les doses progressivement pour limiter les effets indésirables.
– Cabergoline (DOSTINEX®) comprimés à 0,5mg : 1comprimé par semaine.
Non dérivé de l'ergot de seigle :
– Quinagolide (NORPROLAC®) comprimés à 75μg ou 150μg : 1 prise le soir au
coucher.
➢ Les progestatifs dans l'insuffisance lutéale :

Ils servent à soutenir la phase lutéale après l'utilisation de la pompe à GnRH ou des
gonadotrophines. Cette phase lutéale sera réduite suite à l'émergence de plusieurs
follicules qui vont donc donner plusieurs corps jaunes induisant un excès de
progestérone et des œstrogènes. On aura alors une diminution de la LH entraînant
ce raccourcissement de la phase lutéale.
Utilisation :
Par voie vaginale, avec une posologie variable de 200 à 600mg/J
– somnolence
– vertiges
– légers saignements
Spécialités :
– Progestérone (ESTIMA®, UTROGESTAN®) 100 mg ou 200 mg, voie vaginale
ou orale.
➢ Les anti-aromatases :
Les aromatases sont des enzymes, exprimées au niveau ovarien, permettant la
synthèse d’œstrogènes par conversion de la testostérone en estradiol et la δ4-
androstènedione en estrone.
Elles sont utilisées, dans ce cas-là, pour diminuer la concentration en estradiol par
inhibition de la conversion des androgènes en œstrogènes. L'effet est alors
d'augmenter la FSH stimulant alors la croissance folliculaire afin d'obtenir un follicule
86
dominant et donc d'induire l'ovulation. Attention cependant car on va avoir une
accumulation d'androgènes donc il ne faut pas utiliser ces traitements chez les
patients qui ont un SOPK.
Utilisation :
Dans l'avenir, l'objectif est de les proposer seuls en cas d'anovulation ou en
association avec les gonadotrophines, pour diminuer les complications dues à
l'induction d'ovulation.
Ils n'ont pas d'effet anti-œstrogènes sur l'endomètre et sur le col.
Indication :
Ils sont utilisés dans le cadre d'une stimulation dans d'autres pays mais c'est hors
AMM pour le moment en France.
– bouffées de chaleur
– perte de cheveux
– céphalées, vertiges
– éruption cutanée
– prise ou perte de poids
– douleurs osseuses et musculaires
– pertes vaginales et saignements
– augmentation des transaminases
Spécialités :
– Létrozole (FEMARA®) comprimés à 2,5mg : 1 ou 2 prises/J pendant 5J
– anastrozole (ARIMIDEX®) comprimés à 1mg
– Exemestane (AROMASINE®) comprimés à 25mg.
Il semblerait que le létrozole soit aussi efficace que le citrate de Clomifène. L'intérêt
est donc d'avoir une bonne croissance paucifolliculaire sans avoir les effets anti-
oestrogéniques du citrate de clomifène.
87
3) Complications de la stimulation ovarienne (27-40-41-47-51-57-65-
66) :
Les protocoles de stimulation ont de nombreux effets indésirables et peuvent induire

en plus des complications. Les protocoles avec des antagonistes de la GnRH
comportent moins de risques, moins d'effets indésirables et une meilleure qualité
ovocytaire mais ils ne sont utilisés que dans l'AMP selon le protocole choisi.
Le monitorage de l'ovulation va permettre de vérifier la fonction ovarienne au cours

de la stimulation, de limiter les effets indésirables et d'éviter au maximum les
complications qui peuvent être induites par ces traitements.
a) Les risques à court terme :
➢ Le Syndrome d'Hyperstimulation Ovarienne (SHO) :

Il existe différents degrés dans ce syndrome et différentes classifications pour les
définir. Ici on se basera sur la classification faite par l'OMS, qui est la plus utilisée et
qui établit 4 stades de gravité (tableau 4). Les symptômes sont dépendants de la
gravité et surviennent rapidement (environ 3 à 10 jours après le traitement). Un SHO
peut engager le pronostic vital.
L'hyperstimulation est due à un accroissement d'un certain nombre de follicules ainsi

qu'à la création d'un 3 ème secteur vasculaire due à l'augmentation de la perméabilité
vasculaire. C'est la conséquence d'une lutéinisation massive de nombreux follicules
avec une augmentation du volume ovarien. On a alors une accumulation massive de
liquide qui va être à l'origine d'une défaillance multi-viscérale.
Facteurs de risques de faire un SHO :

– un âge jeune < 35ans
– un IMC bas
– un SOPK
– un nombre de follicules trop important > 35
88
– une grossesse débutante
– un taux d’œstradiol > 3000 pg/mL
– l'utilisation d'agonistes du GnRH ou de l'HCG
SHO mineur:
Ces critères de définition sont :
– une augmentation du volume ovarien < 5cm
– un inconfort pelvien : pesanteur, tension abdominale
– une production stéroïdienne massive : estradiol > 2000pg/mL
SHO modéré:
– augmentation du volume ovarien entre 5 à 12 cm
– troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées...)
– distension abdominale
SHO sévère:
– augmentation du volume ovarien > 12cm
– ascite
– hypovolémie avec oligurie
– épanchement pleural
– troubles de la coagulation, accidents thrombo-emboliques.
SHO critique:
– ascite
– détresse respiratoire
– insuffisance rénale aiguë
– hyperleucocytose
– accidents thrombo-emboliques
– épanchement péricardique
89
Tableau 4 : Classification des différents degrés de SHO selon l'OMS (77).
La prise en charge :
Elle est fonction de la gravité :
– dans les SHO minimes : la patiente sera rassurée et mise au repos avec une
prise d'antalgiques et le port de bas de contention. Elle sera informée des
signes de gravité qui nécessiteront une hospitalisation (prise de poids rapide,
œdèmes, tension abdominale...)
– dans les SHO modérés : surveillance par échographie et bilan biologique en
milieu hospitalier de préférence, des antalgiques et des anti-émétiques, du
repos, une bonne hydratation (1L à 1,5L/J) et le port de bas de contention
voire l'ajout d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM), une surveillance de
la diurèse. Une évolution favorable est constatée dans les deux à trois
semaines.
– dans les SHO sévères : traitement de l'hypovolémie, surveillance clinique en
hospitalisation ainsi que biologique et échographique, l'hydratation se fait au
sérum physiologique, ponction de l'ascite, port de bas de contention et
héparine. L'hospitalisation dure entre 2 à 4 semaines.
90
La prise en charge n'est que symptomatique, pas curative. Le seul traitement repose
sur la prévention.
Traitement préventif :
– détection des facteurs de risques (vus précédemment)
– utilisation de faibles doses chez les patientes qui sont hyper-répondeuses
(SOPK, Antécédents SHO)
– diminution des doses de gonadotrophines si réponse excessive
– attente de 4 jours maximum quand le taux d’œstradiol est trop élevé
– utilisation de la progestérone en phase lutéale à la place de HCG
– annulation du cycle ou réalisation d'un recueil ovocytaire si suspicion de SHO
– administration d'agonistes dopaminergiques
D'où l'importance du monitorage de la stimulation et de trouver la dose minimale

efficace pour éviter ces problèmes.
➢ Complications thrombo-emboliques :
Elle surviennent souvent avec un SHO ou alors suite à une prise médicamenteuse.
L'hémostase sera modifiée tout comme le taux d’œstrogènes provoqué par la
stimulation, ce qui va induire des thromboses.
Elles seront retrouvées dans des terrains inhabituels notamment au niveau de la
partie supérieure du corps.
Ces complications peuvent aussi engendrer des embolies pulmonaires.
➢ Torsions d'annexes :
Une torsion d'annexe est une urgence chirurgicale qui peut parfois nécessiter une
ovariectomie ou une annexectomie (ablation ovaire et trompe).
La douleur est assez significative : douleur en coup de poignard.
➢ Grossesses multiples, fausse couche spontanée (FCS), GEU :

Le nombre de grossesses multiples augmente sous stimulation ayant pour
conséquence la naissance de bébés prématurés avec ou sans séquelles.
91
Une grossesse multiple augmente le risque de faire une fausse couche spontanée et
induit aussi d'avantage de complications obstétricales et néonatales.
La fausse couche spontanée se manifeste par un arrêt de la grossesse au cours du
premier trimestre. L'âge maternel et les anomalies chromosomiques sont des
facteurs de risques d'une FCS.
La grossesse extra-utérine survient souvent à la suite d'un dommage tubaire.
b) Les risques à long terme :
➢ Ménopause précoce :
On craint un épuisement folliculaire mais normalement les traitements inducteurs de
l'ovulation ne devraient pas provoquer d'épuisement folliculaire. Les études sont
contradictoires à ce sujet par conséquent aucun lien clair n'a pu être établi pour le
moment.
➢ Cancer du sein, des ovaires ou de l'utérus :

Les données des études sont variables et encore controversées mais il n'y a pas
d'études établissant un lien clair entre la stimulation et l'augmentation du risque de
cancer en partie expliqué par le fait que l'infertilité est déjà elle-même un facteur de
risque de cancer ovarien.
Il faut aussi savoir que les cancers expriment des récepteurs aux gonadotrophines
qui favorisent la prolifération cellulaire et inhibe l'apoptose. De nombreuses études
ont disculpé l'administration de gonadotrophines lors d'une stimulation ovarienne sur
la présomption de sur-risque de cancer.
Un lien est difficile à évaluer, à établir car il existe aussi des facteurs liés au terrain et
d'autres qui sont liés aux traitements.
92
4. Prise en charge des patientes à l'officine.
Le rôle du pharmacien est d'apporter un soutien, d'écouter et surtout de conseiller les

patientes et leurs partenaires à la fois sur les traitements mais aussi pour améliorer
les chances de grossesses.
1) Différents dispositifs : découverte et utilisation (38-58-62) :
a) Différents systèmes d'injection :

On trouve en effet plusieurs types de systèmes disponibles :
– les stylos pré-remplis multidoses pour lesquels il suffit de régler la dose
nécessaire à l'injection. Ils sont à jeter une fois qu'ils sont terminés ou que la
période de conservation est dépassée. Il existe aussi des stylos unidoses
prêts à l'emploi qui sont à jeter après usage. Ils sont tous à conserver au frigo
avant ouverture. Après ouverture, certains se conservent au frais et d'autres à
température ambiante.
– les seringues pré-remplies donc prêtes à l'emploi. Certaines sont fournies
avec les aiguilles d'autres non, elles sont soit unidose, soit multidoses.
– poudre et solvant qui sont à reconstituer ensemble afin d'obtenir la solution ou
la suspension à injecter et cela se fait extemporanément. La reconstitution se
fait à l'aide d'une aiguille et l'injection avec une autre. Les spécialités sont
fournies avec le matériel nécessaire pour certaines et pour d'autres non.
– cartouches pour stylos : les cartouches viennent s'intégrer dans un stylo afin
de le recharger . Le stylo est donc réutilisable et ne doit donc pas être jeté
seule la cartouche est remplacée. Les cartouches sont à conserver au frais
avant l'ouverture.
b) Conditions d'utilisation des médicaments et modalités de prise/d'injections

et conservation :
On présente cela sous forme de tableau récapitulatif.
Pompe à GnRH :
Spécialités conditionnement posologie conservation A retenir
Gonadoréline Dosée à 3,2mg, 1 10 à 80 μg/pulse, après solution injectée
93
(LUTRELEF®) flacon de poudre en sous-cutané reconstitution, la avec le dispositif
et 1 flacon de solution se LutrePulse
solvant à conserve 3 jours.
reconstituer Avant ouverture à Auto-injecteur a
T° < 25°C changé tous les 3
jours
Gonadotrophines :
Spécialités Conditionnement Posologie Conservation A retenir
Ménotropine - boîte de 5 En sous-cutané Après 75 UI : flacon à
(MENOPUR®) flacons dosées à - Induction de reconstitution, usage unique.
75 UI, solution l’ovulation ou IIU : solution se Fournir seringues
injectable à 75 à 150 UI/J conserve et
reconstituer - FIV :150 à 300 28 jours à T° < 25 aiguilles pour la
- boîte de 1 flacon UI/J °C reconstitution et
dosé à 600 UI de Avant l’injection
solution injectable reconstitution, 600 UI : flacon
à solution à 600 UI réutilisable, fourni
reconstituer au frigo avec les seringues
pour administration
Ménotropine boîte de 5 ou 10 En sous-cutané T° < 25 °C Flacon à usage
(FERTISTARTKIT kits dosés à 75 UI - Induction de unique
®) et 150 UI, solution l’ovulation ou IIU : Aiguilles et
à reconstituer 75 à 150 UI/J seringues fournies
- FIV: 150 à 300 dans le kit
UI/J
Urofollitropine boîte de 1 ou 5 kits En sous-cutané ou T° < 25 °C Flacon à usage
(FOSTIMONKIT®) dosés à 75 UI,150 intramusculaire unique
UI, 225 UI, 300 UI - Induction de Les seringues sont
de solution l’ovulation ou IIU : fournies dans le kit
injectable à 75 à 150 UI/J
reconstituer - FIV: 150 à 300
UI/J
Corifollitropine α boîte de 1 1 injection sous- Au frigo entre 2 et Forme LP (action
(ELONVA®) seringue pré- cutanée unique 8 °C ou 28 jours sur 7 jours),
remplie dosée à dans l'abdomen : maximum à T°< indiquée en
100 ou 150UI 100 ou 150 UI 25 °C association à un
selon l'âge et le antagoniste de la
poids. GnRH
Follitropine α boîte de 1 stylo En sous-cutané Au frigo entre 2 et Stylo à usage
94
(BEMFOLA®) pré-rempli dosé à - Induction de 8 °C ou à T° < 25 unique
75 UI, 150 UI, 225 l’ovulation ou IIU : °C pendant 3 mois
UI, 300 UI, 450 UI 75 à 150 UI/J max
- FIV: 150 à 300
UI/J
Follitropine α - boîte de 1 flacon En sous-cutané Au frigo entre 2 et 75 UI : Flacon à
(GONAL-f®) avec seringue - Induction de 8 °C ou T° < 25 °C usage unique.
dosé à 75 UI ou l’ovulation ou IIU : pendant Fournir une aiguille
1050 UI de 75 à 150 UI/J 3 mois max pour la
solution injectable - FIV: 150 à 300 Après ouverture, reconstitution et
à reconstituer UI/J 28 jours max à T° une pour l’injection
Gonal-F Boîte de 1 ambiante 1050 UI : flacon
stylo pré-rempli réutilisable jusqu’à
multidose à 300 28 jours après
UI, 450 UI, 900 UI reconstitution
Follitropine α boîte de 1 En sous-cutané Au frigo entre 2 et Ovaleap :
(OVALEAP®) cartouche - Induction de 8 °C ou < 25 °C cartouches à
multidose dosée à l’ovulation ou IIU : pendant utiliser avec le
300 UI, 450 UI, 75 à 150 UI/J 3 mois max stylo, aiguilles sont
900 UI - FIV: 150 à 300 Après ouverture, fournies
UI/J 28 jours max à T° OvaleapPen stylo
ambiante réutilisable gratuit
mais doit être
prescrit.
Follitropine β - boîte de 5 En sous-cutané Au frigo entre 2 et Flacon : fournir
(PUREGON®) flacons dosés à 50 - Induction de 8 °C ou à T° < 25 seringue et
UI ; l’ovulation ou IIU : °C aiguilles
- boîte de 1 75 à 150 UI/J pendant 3 mois pour prélever et
cartouche dosée à - FIV: 150 à 300 max injecter la solution
300 UI, 600 UI, UI/J après ouverture Cartouches: avec
900 UI Voie conservation 28 le stylo
intramusculaire jours PuregonPen
possible pour le (un stylo
flacon dosé à tous les 2 ans) et
50UI. aiguilles fournies
Follitropine δ Stylo pré-rempli 12 ou 24μg par Avant ouverture au Les aiguilles sont
(REKOVELLE®) dosés à 12μg, dose quotidienne, frigo entre 2 et 8°. fournies avec stylo
36μg et 72μg en sous cutanée Après ouverture :
dans la paroi T° < 25°C pendant
abdominale de 28jours
préférence.
95
Follitropine + - 150/75 UI, boîte En sous-cutané T° < 25 °C Flacons à usage
Lutropine de 1 ou 10 flacons -1flacon/J et ajout stylos sont à unique
(PERGOVERIS®) de solution d'un autre conserver au frigo Fournir seringues
injectable à traitement si dose entre 2 et 8°C et aiguilles pour la
reconstituer FSH insuffisante reconstitution et
- stylos pré-remplis -1 dose/J avec le l’injection
dosés à stylo
300UI/150UI,
450UI/225UI et
900UI/450UI
Lutropine boîte de 1 ou 3 1 dose de 75UI/J T° < 25 °C Flacons à usage
(LUVERIS®) flacons à 75 UI et ajout de la FSH unique
de sol. à avec un autre Fournir seringues
reconstituer traitement. et aiguilles pour la
reconstitution et
l’injection
Gonadotrophines chorioniques :
Spécialités conditionnement posologies conservation A retenir
Choriogonadotropi 250 μg, boîte de 1 Une injection sous- Au frigo entre 2 et Tourner la molette
ne α stylo pré-rempli cutanée de la 8 °C du stylo jusqu’à «
(OVITRELLE®) totalité du stylo 250 »
Injection à
effectuer à une
heure précise
Agonistes de la GnRH :
Nafaréline 0,2 μg/dose, 1 1 instillation dans A conserver à l'abri Nettoyer l'embout
(SYNAREL®) flacon de 60 doses une de la lumière une à deux fois par
de pulvérisation narine le matin, et de l'humidité semaine.
nasale dans l'autre le soir
mais les doses
peuvent être
doublées
Triptoréline - 3 mg LP, boîte de - 1 injection Flacon à usage
(DECAPEPTYL®) 1 flacon de Intramusculaire unique
solution injectable - la posologie est Flacons à usage
à reconstituer propre à chaque unique. Fournir
- 0,1 mg, boîte de personne. seringue
96
7 flacons et aiguilles pour la
de solution reconstitution
injectable à et l’injection
reconstituer
Antagonistes de la GnRH :
Cetrorelix 0,25 mg, boîte de 1 injection sous- Au frigo entre 2 et Flacon à usage
(CETROTIDE®) 1 flacon cutanée/J dans la 8 °C, unique. Seringue
de solution à paroi abdominale avant ouverture, fournie
reconstituer jusqu’au possibilité de le
déclenchement garder à T°
après 4 à 5 jours ambiante pendant
de 3 mois max à l'abri
stimulation par les de la lumière
gonadotrophines
Ganirelix 0,25 mg 1 injection sous- Conservation à Seringue à usage
(ORGALUTRAN®) Boîte de 1 ou de 5 cutanée/J dans la l'abri de la lumière unique
seringue(s) cuisse jusqu’au
pré-remplie(s) déclenchement,
après 4 à 5 jours
de
stimulation par les
gonadotrophines
Ganirelix 0,25 mg 1 injection sous- Conservation à Seringue à usage
(FYREMADEL®) Boîte de 1 ou de 5 cutanée/J dans la l'abri de la lumière unique
seringue(s) cuisse jusqu’au
pré-remplie(s) déclenchement,
après 4 à 5 jours
de
stimulation par les
gonadotrophines
Pour la reconstitution des produits, on utilisera une aiguille 18G et des seringues de
1 ou 2mL. Pour l'administration en sous-cutanée, on utilise une aiguille de 25 ou 26
ou 30G.
c) L'injection des produits :

Certains dispositifs sont déjà prêts à l'emploi tandis que d'autres sont à reconstituer
97
juste avant l'utilisation. Les injections se font en intramusculaire ou en sous-cutané.
Si l'injection en intramusculaire se fait par un professionnel de santé, les injections en
sous-cutanées, elles, peuvent être faites par la patiente elle-même ou son conjoint
mais uniquement à partie de la 2eme injection. La première sera réalisée par un
professionnel de santé qui apprendra le geste à la patiente pour qu'elle puisse se
l'auto-injecter ultérieurement.
➢ Formation à l'auto-injection :
Dans un premier temps, il faut préparer son matériel et réaliser la reconstitution du
produit si nécessaire ou préparer le stylo.
Préparer le stylo :
– se laver les mains
– retirer le capuchon
– fixer l'aiguille à l'extrémité du stylo
– retirer l'enveloppe de protection de l'aiguille (sans la toucher avec les doigts)
– tenir le stylo à la verticale, aiguille vers le haut
– tourner le sélecteur de dose afin de faire perler une goutte à l'extrémité du
stylo pour vérifier son bon fonctionnement
– tourner de nouveau le sélecteur de dose pour choisir la dose nécessaire
– piquer à 45°C ou à 90°C (selon si pli cutané ou non) et appuyer sur le bouton
poussoir pour libérer la dose
– attendre quelques secondes avant d'enlever le stylo du site d'injection
– ôter l'aiguille en l'enlevant avec son enveloppe de protection et la jeter dans
un collecteur DASRI
– replacer le capuchon
Reconstitution d'une solution ou suspension : elle doit être réalisée juste avant
l'injection dans la plupart des cas, sauf quand un flacon multidoses est utilisé :
– laver les mains et utiliser une surface propre
– retirer l'opercule des flacons
– désinfecter la surface du flacon
– utiliser une aiguille pour transférer le solvant dans la poudre, lentement et en
98
faisant couler le solvant sur la paroi (pas directement sur la poudre)
– agiter le flacon légèrement de bas en haut pour homogénéiser la solution (ne
pas secouer)
– la solution obtenue doit être limpide
– prélever la dose à administrer avec une autre aiguille fixée sur une seringue
pour réaliser l'injection
L'injection sous-cutanée :
– laver les mains et utiliser une surface propre
– insérer l'aiguille sur la seringue (ou le stylo)
– choisir le site d'injection (abdomen ou cuisse la plupart du temps)
– nettoyer le site d'injection à l'aide d'une compresse imprégnée d'un
antiseptique alcoolique
– laisser sécher l'antiseptique quelques instants
– maintenir le tissu cutané entre le pouce et l'index afin de réaliser un pli cutané
– piquer la zone d'injection en insérant l'aiguille à 45 ou à 90°
– injecter lentement le produit (avec les stylos, il faut maintenir 10 secondes
l'injection afin que le produit soit bien administré)
– retirer l'aiguille et la mettre directement dans un collecteur de déchets DASRI
– relâcher le pli cutané
– essuyer l'orifice d'injection avec une compresse
– lavage des mains et de la surface
Conseils complémentaires :
– penser à la reconstitution de la solution ou à la préparation du stylo si
nécessaire avant de se préparer à l'injection ou si déjà prêt à l'emploi, penser
à agiter le produit légèrement.
– changer le site d'injection à chaque fois (en décalant de quelques millimètres
au moins)
– changer l'aiguille du stylo ou de la seringue à chaque utilisation. Une aiguille
est à usage unique.
– penser au collecteur DASRI et à le changer lorsqu'il est plein en le ramenant à
la pharmacie.
99
– ne jamais laisser une aiguille après usage sur un stylo ou une seringue au
risque de contaminer la solution si celle-ci coule ou de se piquer.
– ne pas injecter à travers les vêtements au risque d’abîmer l'aiguille et de ne
pas recevoir la dose correctement
– sortir le produit à reconstituer ou le stylo du frigo quelques minutes avant
l'injection (20 à 30 minutes avant)
– rassurer la patiente si elle a quelques craintes et lui expliquer que faire les
injections soi-même est un confort car elle ne dépend de personne et elle gère
elle-même l'horaire de ses injections qui doivent être faites à heures
régulières.
– le stylo Puregon nécessite une purge d'air avant son utilisation
– vérifier la conservation des produits
– penser à noter la date d’insertion des cartouches pour stylos rechargeables :
afin de l'enlever au bout de 28 jours. De même pour les stylos, il est conseillé
de noter la date d'ouverture afin de jeter le stylo lorsque les délais de
conservation sont dépassés.
2) Rôle du pharmacien à l'officine dans l'accompagnement des

patientes (64) :
Qu'ils soient pharmacien ou médecin, leur rôle dans la prévention de l'infertilité est
indéniable notamment dans la promotion des règles hygiéno-diététiques et des
mesures préventives de l'infertilité (traitement des infections, limiter les toxiques, la
prise en charge nutritionnelle et les informations sur la fertilité qui diminue avec l'âge
et l'âge de la première grossesse qui recule en France).
a) Difficultés d'adaptation de l'ordonnance à la dispensation (posologies,

contenance des spécialités) : Exemples d'ordonnances :
Ordonnance 1 :
Prescription émanant d'un gynécologue obstétricien et comportant :
– MENOPUR 600 UI/mL : 1 boîte
– OVITRELLE 250 µg : 1 boîte
100
Sur cette ordonnance, nous n'avons aucune indication de posologie (le nombre
d'unités à injecter, leur fréquence, l'heure d'injection, combien de temps...). Nous
n'avons aucune information sur le protocole à suivre.
Les ordonnances doivent indiquer le nombre d'unités à injecter. Il est nécessaire de
discuter avec la patiente pour récupérer un maximum d'informations afin de voir si
elle dispose d'une autre ordonnance nous permettant de trouver les informations qu'il
nous manque. Ne pas hésiter à contacter le médecin pour récupérer les informations
nécessaires à la bonne dispensation de l'ordonnance et au bon déroulement du
protocole. Délivrer ce traitement sans ces informations indispensables peut aboutir à
un échec du protocole.
Ne pas oublier d'adjoindre les conseils sur la prise des traitements mais également
d'écouter et de conseiller la patiente.
Ordonnance 2 :
Prescription émanant du CHR, pôle d'assistance médicale à la procréation et
comportant :
101
– Pergoveris : 100UI/J à compter du 2e jour des règles et qsp 14 jours
– Ovitrelle 250 µg/J, injection unique au moment indiqué par l'équipe médicale
– Fyremadel 0,25mg/0,5mL : à débuter seulement si besoin selon les
informations données par l'équipe médicale.
Ici, les posologies sont bien énoncées (en UI, la fréquence, l'horaire, la durée). Le
protocole en cours est bien indiqué également (stimulation en vue d'une IIU).
Cependant l'équipe médicale à ajouter une information supplémentaire concernant
102
l'utilisation du PERGOVERIS. En effet, il est précisé que deux stylos dosés à 900 UI
sont nécessaires. Cette information permet de savoir ce que le prescripteur conseille
puisque le Pergoveris est disponible en flacon ou en stylos. Dans les deux formes la
dose recommandée est de 150UI mais il est possible d'injecter moins que 150UI. En
calculant les doses nécessaires, on en déduit bien que le stylo dosé à 900UI est
celui qui convient le mieux. Cependant, il existe plusieurs délivrances possibles si le
service n'apporte pas la précision de la forme souhaitée du médicament. Les
informations doivent être aussi précises que possible afin d'optimiser les chances de
réussite. Ici c'est bien le cas. Attention aussi à bien vérifier lors de la dispensation
que les traitements contiennent bien, à la fois, le produit et le nécessaire
d'administration sinon il faudra fournir le matériel à part.
Ordonnance 3 :
C'est une ordonnance du CHR, du pôle d'assistance médicale à la procréation et elle
comporte :
– Synarel : 1 pulvérisation deux fois par jour, à débuter au 21eme jour du cycle
précédant le cycle de stimulation
– Ovaleap : 300UI/J en sous cutané, pendant 14 jours.
– Ovitrelle 250µg stylo : injection unique la veille de la ponction, l'équipe
médicale indiquera à la patiente la date de l'injection.
103
Sur cette ordonnance, les posologies sont bien indiquées. Les éléments sont bien
énoncés et le protocole est également annoncé : protocole agoniste long dans le
cadre de la réalisation d'une FIV.
Concernant Ovaleap, l'équipe médicale a de nouveau bien indiqué ce qu'elle
souhaitait au niveau de la forme à choisir car il existe différents dosages possibles.
Le stylo (Ovaleap pen) correspondant aux cartouches est gratuit mais il doit être noté
sur l'ordonnance afin de pouvoir être dispensé (prescrit ici).
Pour le Synarel, il n'y a pas de dosage indiqué mais comme il n'existe qu'une seule
forme disponible ça ne pose pas de problème.
104
En conclusion de cette analyse d'ordonnances, on peut voir qu'elles ne sont pas
toujours bien explicites. Il faut veiller à délivrer la bonne forme de médicament avec
le bon dosage, la concordance entre la prescription et les traitements n'étant pas
toujours évidente. Par soucis d'adaptation et pour une bonne analyse de
l'ordonnance, il est parfois nécessaire de vérifier les monographies des médicaments
afin de connaître quelles doses peuvent être délivrées par le stylo ou la seringue et
s'assurer de la concordance des doses avec la forme choisie. Attention aussi car
certaines formes ne contiennent que le produit mais pas le nécessaire pour réaliser
les injections. Il est nécessaire et impératif de prendre le temps d'analyser ces
ordonnances, de vérifier que la forme choisie est bien la plus adaptée. La moindre
hésitation peut enrailler le protocole et provoquer une perte de chance dans la
réussite du traitement.
b) Formation du pharmacien :
Le devoir du pharmacien est de s'informer régulièrement sur les nouveaux
traitements mis sur le marché ainsi que des nouvelles études et des nouvelles
missions qui lui sont données. La formation continue sur l'actualité et les nouveautés
lui permettant de continuer à les dispenser dans de bonnes conditions et à délivrer
les conseils en raccord avec les dernières recommandations.
Pour cela, différents moyens existent :

– la formation continue : les pharmaciens ont le devoir de continuer à se former
régulièrement
– les revues scientifiques
– les études
– les recommandations de bonnes pratiques
c) Conseiller le couple infertile :

Le rôle du pharmacien est de conseiller chacun de nos patients en s'adaptant à
chaque situation individuellement. Ce conseil doit se faire à travers une discussion
approfondie avec les patients dans un espace confidentiel.
Il faut prendre le temps de discuter avec le couple de façon discrète, à l'abri du
105
regard et de l'écoute d'autres personnes présentes à ce moment-là à la pharmacie,
afin de préserver cette situation intime. La confidentialité est très importante dans ce
genre de situation et il est aussi plus facile d'engager une discussion personnelle
dans un espace approprié à l'abri des autres patients. Aujourd'hui, beaucoup de
pharmacies ont ou auront des espaces de confidentialité notamment pour réaliser les
nouvelles missions pharmaceutiques.
Face à un couple en situation d'infertilité, l'objectif sera de conseiller pour rassurer et

maximiser les chances de grossesses en:
– veillant à la bonne utilisation des dispositifs
– les informant sur les effets indésirables des traitements et les complications
que cela peut engendrer
– ayant une bonne observance avec les traitements afin de potentialiser
l'efficacité
– optimisant la réponse et la réussite des traitements en respectant les règles
hygiéno-diététiques
– préconisant des rapports sexuels réguliers
– suivant les protocoles qui ont été établis (conseils, objectifs, utilisation des
traitements...)
– lui proposant en cas de doute ou de symptômes, de contacter le centre
médical
– conseillant de faire les injections soi-même pour éviter un stress
supplémentaire dû aux contraintes horaires, pour permettre de gagner en
autonomie, être impliqué dans le traitement, et gagner la confiance en soi.
– vérifiant les doses restantes avant un voyage ou un week-end pour éviter de
tomber à cours de produit ceux-ci étant souvent délivrer sur commande par
les officines.
– en programmant les injections à heures régulières, souvent le soir, afin
d'adapter la dose dès le lendemain soir en fonction du résultat du bilan du
matin.
d) Écouter, informer le couple infertile :

– rassurer les patientes, essayer de gérer le stress et l'angoisse
106
– conseiller au couple de communiquer car les rapports sexuels vont être
programmés ce qui peut induire moins de plaisir par manque de spontanéité
et de désir mutuel pouvant alors créer des tensions. Il est important de passer
outre le protocole et de garder l'envie d'avoir un rapport sexuel pour le plaisir
et non pas par devoir vis-à-vis du protocole. Des études ont montré que des
rapports quotidiens n'apportent pas plus d’efficacité que ceux effectués un jour
sur deux. Il ne faut pas toujours être dans l'obligation et rester aître de sa vie
sexuelle.
– conserver son mode de vie, ses activités, sa vie sociale est très important
pour le bien-être du couple.
– parler avec les proches, leurs expliquer la situation, ne pas créer de blocage
ou de tensions qui pourraient nuire au moral et à la réussite du protocole.
– se soutenir et déculpabiliser
– savoir faire preuve de patience
– essayer d'avoir d'autres objectifs que la grossesse, à plus ou moins long
terme
– essayer de rester positif pour optimiser les chances de grossesse
– conseiller d'adhérer à des groupes de soutien ou des associations de patients
– essayer de se faire plaisir, de sortir, d'avoir des loisirs attrayants durant les
périodes d'attente des résultats
Savoir rester discret sur la situation de ce couple tout en favorisant la communication

avec eux renforcera le poids de nos conseils et la confiance de celui-ci.
3) Conseils à l'officine pour optimiser ses chances de grossesse (3-22-

25-27-60-64-67) :
Avant de donner des conseils pour améliorer les choses, il faut revenir sur les
facteurs de risques d'infertilité afin d'éviter les mauvaises conduites.
a) Facteurs de risques d'infertilité :
➢ L'âge :
Aujourd'hui, l'âge des premières grossesses est de plus en plus tardif. En France,
107
après 45 ans, on ne fait plus de stimulation d'ovulation car le taux de grossesses est
faible et les risques de complications obstétricales et fœtales sont plus élevés.
La fécondabilité à 35 ans est de 12% et elle n'est plus que de 6% à 42 ans. Le taux
de grossesses diminue de 50% après 35 ans et de 75% après 42 ans.
Cela peut s'expliquer par :

– la priorité donnée aux carrières professionnelles, de longues études, le
nombre de divorces et de re-mariages qui augmente...
– une diminution de la réserve ovarienne, de la qualité ovocytaire et de la
réceptivité utérine
– après 40 ans, le nombre de fausses couches spontanées augmente, ainsi que
la surmortalité et le risque chromosomique chez l'enfant.
➢ Les infections :
Les infections sexuellement transmissibles sont les premières responsables de
nombreuses complications comme des troubles de l'ovulation, des malformations et
des obstructions tubaires entre autres. Elle induisent aussi des fausses couches ou
des accouchements prématurés.
➢ Antécédents médico-chirurgicaux ou causes mécaniques :

On pense notamment aux cancers, aux pathologies et à la prise de traitements ou
aux interventions chirurgicales (abdomino-pelviennes notamment) qui peuvent
laisser des adhérences et induire des problèmes de fertilité.
➢ Facteurs hygiéno-diététiques :
– l'obésité augmente le risque d'infertilité car elle provoque des troubles
menstruels. Le délai de conception est augmenté ainsi que le risque de fausse
couche spontanée. Le taux de fécondabilité diminue lorsque l'IMC est >
25kg/m² et les complications obstétricales sont également plus fréquentes.
– l'anorexie est aussi à risque puisqu'elle entraîne une hypo-estrogénie, une
hypotrophie de l'endomètre et des cycles plus longs avec une ovulation
aléatoire. Il en est de même pour les sportives de haut niveau car le rapport
108
entre masse grasse et masse musculaire est déséquilibré comme chez les
anorexiques.
– tout type de régime hypocalorique, régime « low carb » (pauvres en glucides)
et d'autres drastiques engendrent des troubles ovulatoires. Ces restrictions ou
encore le véganisme entraînent des carences défavorables à une grossesse
également.
– trop d'acides gras polyinsaturés ou de protéines animales sont délétères
– une consommation de caféine trop importante va diminuer la fécondabilité et
le taux de fécondation surtout quand des doses entre 300 et 500 mg/J (soit
plus de 3 tasses/J) sont atteintes et c'est dose-dépendant donc plus on en
consomme, moins on aura de chances de grossesses.
➢ Les traitements médicamenteux :

– chimiothérapie, radiothérapie entraînent des infertilités transitoires ou
définitives
– immunosuppresseurs
– anti-rétroviraux
– antidépresseurs, antipsychotiques
– antiépileptiques
– alpha-bloquants
– antihypertenseurs
– antibiotiques à répétition
– etc...
➢ L'environnement hostile et toxique :

Les chances de grossesses vont diminuer avec l'importance des doses et du temps
de l'exposition et de l'intoxication.
– alcool : le nombre de dépendance féminine est difficile à établir, on est entre
10 et 20% des dépendances. Une consommation régulière d'alcool va
entraîner des troubles du cycle et pendant la grossesse, les risques sont pour
le fœtus.
– Le tabac : la diminution de la fertilité que sa consommation entraîne est dose-
109
dépendante et durée-dépendante. En effet, plus on fume de cigarettes/J,
moins on est fertile et plus on fumera longtemps, moins on sera fertile (+ de
10cigarettes/J pendant + de 5 ans). Le tabac augmente le délai nécessaire
pour concevoir et diminue la réserve ovarienne. Il entraîne aussi de possibles
complications chez le fœtus tout comme le tabagisme passif.
– Cannabis et autres drogues : le δ-9-hydrocannabinol va inhiber l'ovulation par
action inhibitrice sur la FSH et l'inhibition de la synthèse de prostaglandines
par les ovaires. Ce phénomène perturbe l'implantation du fœtus par trouble de
la vascularisation utérine ce qui entraîne une augmentation des fausses
couches spontanées.
– facteurs physico-chimiques reprotoxiques :
→ on y trouve les perturbateurs endocriniens comme le bisphénol A, les
phtalates, les parabènes avec un effet potentiel sur le délai nécessaire pour
concevoir et sur les risques de fausses couches spontanées et
d'endométriose.
→ on a aussi le mercure (qu'on peut retrouver dans les poissons) et les
organochlorés qui vont augmenter le temps de fécondation
→ les pesticides
→ les éthers de glycol et les nanoparticules : ils sont utilisés comme solvant,
dans les produits d'entretien, les cosmétiques.
➢ L'éloignement géographique des partenaires :

En effet, qui dit éloignement dit rapports sexuels moins fréquents donc diminution
des chances de grossesses par augmentation du délai nécessaire pour concevoir.
➢ Les métiers :
Certains métiers peuvent avoir une influence sur la spermatogénèse donc sur les
chances de fécondation et de grossesses : être routier, boulanger, métallurgiste,
soudeur peut provoquer une hyperthermie scrotale, la chaleur étant délétère sur la
qualité des spermatozoïdes donc sur la qualité de fécondation.
Les agriculteurs/agricultrices, eux, sont exposés aux pesticides.
110
b) Règles hygiéno-diététiques et conseils pour augmenter ses chances de
grossesses :
➢ L'alimentation :
Elle a un rôle clé sur une bonne fertilité pour une bonne conception. Il ne faut ni
carence, ni déséquilibre.
– s'hydrater, manger coloré et varié permet d'avoir un équilibre alimentaire
– pas de régime drastique, ni carentiel comme le végétalisme ou le véganisme
entre autres.
– limiter la consommation de café et de boissons contenant de la caféine (<
300mg/J ce qui représente 2 à 3 tasses/J maximum), éviter les sodas caféinés
et les boissons énergétiques.
– consommer des acides gras mono-insaturés comme l'huile d'olive et des
omégas 3 (acides gras polyinsaturés) dans les petits poissons gras
(maquereau, sardine, sole, lieu, hareng...) et dans les huiles de noix, de lin ou
de colza mais également des omégas 6 présents dans la viande ou les
produits laitiers.
– consommer des légumes et des légumineuses (pois chiche, haricots secs,
lentilles...) qui sont riches en vitamines, en minéraux, en anti-oxydants ainsi
qu'en fibres.
– manger des lipides qu'on retrouve dans les produits laitiers ou encore dans
l'huile d'olive, les avocats, dans les noix et les oléagineux (non salés, non
grillés).
– aliments à index glycémiques bas et éviter les sucres rapides comme les
sodas, le pain blanc, les pâtisseries ou encore les sucreries.
– consommer des aliments les plus bruts possibles donc ce sont les aliments
les moins transformés par l'industrie d'aujourd'hui.
– manger des féculents qui sont une source énergétique importante (pâtes
complètes, pain complet, le riz, le sarrazin, le quinoa...)
– consommer des protéines comme la viande, les œufs ou les poissons mais
éviter l'excès notamment de graisses animales (charcuteries).
– éviter les plats préparés, les surgelés, les conserves et préférer le fait maison
(moins transformé, moins salé, moins sucré)
Il faut donc une alimentation équilibrée et diversifiée, associée à une pratique
111
sportive, afin d'améliorer la fertilité
➢ Les vitamines et les oligo-éléments essentiels :

20% des femmes ont des carences notamment en fer, en iode et en acide folique
(vitamine B9)
– les vitamines et le fer vont aider à améliorer la conception lorsqu'ils sont en
quantité suffisante.
– il faut un apport multi-vitaminique (alimentaire dans l'idéal) pour diminuer
l'infertilité ovulatoire de façon dose-dépendante afin d'améliorer le taux de
grossesses.
– les carences en vitamines B et notamment en B6 vont diminuer le taux de
conception (surtout s'il y avait une contraception orale avant).
– l'acide folique, a lui seul, améliore le taux de grossesses. Il est utilisé en
prévention des anomalies de fermeture du tube neural. La dose
recommandée en l'absence d'antécédents d'anomalies est de 400μg/J et les
recommandations actuelles sont de débuter deux mois avant le début d'une
grossesse. On le trouve dans les légumes verts notamment (petits pois, fèves,
épinards), dans les lentilles, dans le foie et dans les fromages.
– la vitamine D est également un facteur important avec une dose de 15μg/J
recommandée car les carences diminuent les chances de grossesses.
– la vitamine C et la vitamine E ont un effet anti-oxydant. On recommande de
prendre 1g de vitamine C/J.
– le zinc est bon pour la fertilité car c'est un anti-oxydant, on le trouve dans les
huîtres, dans les graines de courge...
– l'iode aussi qui est un précurseur du bon fonctionnement de la thyroïde. On en
trouve notamment dans les produits de la mer (poissons, coquillages, algues).
– le magnésium assimilable: on en trouve dans les amandes, dans les sardines
entières, les noix de cajou.
– le sélénium est aussi un anti-oxydant, présent dans les noix du Brésil.
– le fer : présent dans les abats et la viande rouge, les crevettes, les
légumineuses...
– ainsi que les omégas 3 et 6.
112
Si les apports alimentaires ne sont pas suffisants, on pourra supplémenter avec des
compléments alimentaires mais l'idéal reste l'alimentation.
➢ L'activité physique :
– Dans un premier temps, l'activité physique permet d'éviter ou de lutter contre
le surpoids et l'obésité qui diminuent la fertilité. En effet, une perte de poids de
10 kilos chez ces personnes va permettre d'obtenir une ovulation dans 80%
des cas et une grossesse dans 29% des cas. Dans le SOPK, une diminution
de poids de 5% permet de restaurer un fonctionnement correct du cycle dans
89% des cas.
– 90 minutes/semaine d'une activité modérée apporte déjà un bénéfice selon
quelques études.
– Elle a un rôle bénéfique sur le fonctionnement ovarien. Attention cependant,
trop d'activité physique, à haut niveau notamment, devient délétère en
déséquilibrant la rapport masse grasse/masse maigre.
➢ Tabac, alcool, toxiques :

Il faut réduire l'exposition aux toxiques.
– sevrage tabagique et alcoolique dans l'idéal.
– limitation de la consommation de médicaments et de l'automédication.
– limitation voire éviction des pesticides, des phtalates, des colorants capillaires,
des solvants, de l'encre industrielle...
➢ La prise en charge des infections :

Elle doit être le plus rapide possible pour limiter les risques.
Il faut lutter contre les infections sexuellement transmissibles.
➢ Les vaccinations :
Elles doivent être à jour surtout celles de la coqueluche et du vaccin rougeole-
oreillons-rubéole mais attention ce dernier doit être fait en dehors de toute grossesse
et 2 mois avant d’en envisager une.
113
c) Savoir repérer sa période d'ovulation :
➢ Courbe de température :
Elle permet de cibler le moment de l'ovulation, elle doit être bien faite et sur au moins
2 cycles (le principe de ce test est expliqué dans la partie 2 au niveau des examens
complémentaires)
➢ Les tests d'ovulation :

Disponibles à l'officine, ces tests vont permettre de déterminer l'ovulation et donc la
période de fécondité. Ils ont une efficacité de 90% selon les règles d'utilisation.
Principe :
C'est un test urinaire dont le principe repose sur la détection du pic de LH. En effet,
l'ovulation a lieu 24 à 36H après le pic urinaire de LH. Le test repose sur un principe
d'immuno-chromatographie : la LH va venir se fixer sur des anticorps anti-LH qui le
sont eux-mêmes sur le support via la migration de l'urine. Ce sont des anticorps anti-
LH marqués qui vont venir détecter la LH avec une coloration qui indiquera la
positivité du test ou non.
Figure 18 : Principe d'immunochromatographie sur lequel repose les tests d'ovulation

(78).
Un coffret contient le matériel pour réaliser 6 à 7 tests. Pour se faire, il est impératif
114
de connaître la durée de son cycle. En fonction de celui-ci, le jour de début du test
est recommandé (tableau 5).
Tableau 5 : Tableau de référence pour les tests d'ovulation selon la durée du cycle
(79).
Le test doit être réalisé au même moment de la journée. Il faut garder toutes les
bandelettes réactionnelles ou les bâtonnets selon le modèle acheté. Le pic de LH
sera atteint lorsque la ligne de contrôle et la ligne de résultat auront la même
intensité. On sait alors qu'on aura une fenêtre de fécondité maximale à ce moment-
là.
Attention : en cas de grossesse ou de traitements à base de LH, des interférences
seront possibles et donc un mauvais résultat possible pour le test.
Pour avoir des urines concentrées en hormones, éviter de trop boire dans les 2-3
heures précédant le test. Pour le réaliser, il suffit de plonger la bandelette
réactionnelle dans un flacon stérile rempli de son urine pendant 10-15 secondes
avant de la retirer et d'attendre le résultat (quelques minutes sont nécessaires, selon
les tests utilisés). S'il s'agit de bâtonnets, on urine directement dessus pendant 10
secondes.
➢ La méthode Billings :
Cette méthode offre la possibilité d'être réalisable par toutes les femmes même si le
cycle n'est pas régulier puisqu'elle consiste à suivre l'évolution de la glaire cervicale
115
au jour le jour afin de déterminer la fenêtre de fécondité. C'est une méthode naturelle
mais l'efficacité est remise en question puisque elle repose sur une appréciation et
une observation strictement personnelle donc biais important de cette méthode dont
on ne peut garantir qu'elle sera efficace.
Principe :
Introduction de deux doigts au niveau vaginal afin de récupérer de la glaire cervicale
pour étudier son abondance et sa consistance. Si la glaire est abondante, filante et
transparente c'est que l'ovulation est proche.
4) Les compléments alimentaires disponibles en pré-conception (56) :
Une cure de 2 à 3 mois avant la grossesse de compléments est même

recommandée avant une FIV par les praticiens eux-mêmes.
Il en existe un très grand nombre, les compositions sont différentes cependant dans
la plupart d'entre elles, on retrouve: vitamines B, C, D, E, du fer, de l'iode, du
magnésium, du zinc, du chrome et du sélénium ainsi que d'autres éléments selon le
complément utilisé notamment les omégas 3.
On évoque ici une liste non exhaustive des compléments alimentaires existants qui
peuvent être pris en pré-conception :
– Ergynatal maternité, laboratoire NUTERGIA : 2 gélules par jour en mangeant,
avant et pendant la grossesse.
– Femibion grossesse, laboratoire P&H HEALTH FRANCE : 1 comprimé par
jour avec un grand verre d'eau, avant et pendant la grossesse.
– Feminabiane conception, laboratoire PILEJE : 1 comprimé et 1 capsule par
jour en mangeant, avant et pendant la grossesse.
– Gestavance, Laboratoire YSONUT : 1 comprimé avec les minéraux au petit
déjeuner et une capsule d'huile le soir au dîner, avant et pendant la
grossesse.
– Gynefam supra grossesse, laboratoire EFFIK : 1 capsule par jour au milieu du
repas, avant et pendant la grossesse.
– Ogestan caps supplémentation grossesse, laboratoire BESINS
INTERNATIONAL : 1 capsule à heure régulière et de préférence le soir avec
116
un grand verre d'eau, avant et pendant la grossesse .
– Proxeed women, laboratoire CELLITIS PHARMA : 1 sachet/J le matin ou le
midi, dissous dans un verre d'eau ou de jus d'orange. L'utilisation est
conseillée pendant au moins 6 mois donc avant voire pendant la grossesse
selon le délai de conception.
– Sérénité grossesse, laboratoire SYNERGIA : 1 capsule/J, avant et pendant la
grossesse.
– Vinalac, laboratoire CRINEX : 1 comprimé/J en mangeant, 1 mois avant la
conception au moins et pendant la grossesse.
5) Traitement homéopathique disponible : kit de fertilité :
Les traitements naturels à base de plantes sont parfois les seuls que certaines
femmes accepteront de prendre. Il est toujours utile d'avoir un traitement naturel
disponible de ce fait, car il permet de proposer une solution universelle selon leurs
habitudes et leurs préférences. Bien qu'on ne puisse garantir l'efficacité de ce
traitement.
Il existe des souches qui aiderait à améliorer la qualité de la glaire :

– lycopodium 9CH : 5granules 3 fois/J pendant un mois
– gelsemium 9CH : 5granules 3 fois/J pendant un mois
Il existe aussi des souches qui améliorerait la fertilité mais il faut avoir un cycle
régulier :
– ovarinum 7CH 1dose au jour 5
– folliculinum 7CH 1dose au jour 7
– progesteronum 7CH 1dose au jour 21
Enfin on a des souches qui pourrait aider à améliorer la muqueuse utérine :

– luteinum 5CH associé à thuya 7CH à raison de 5granules de chaque, 2fois/J
pendant toute la durée du cycle.
6) L'éducation thérapeutique :
117
Les protocoles de stimulation sont lourds et toutes les informations fournies sont
difficiles à retenir. Le couple risque d'en oublier une partie. Le but de l'éducation
thérapeutique est donc de permettre aux patients de connaître et de maîtriser leurs
traitements et les conseils.
A notre échelle, il est donc possible de les aider à retenir ces informations en
discutant régulièrement avec nos patients, en les interrogeant sur les différents
éléments, en leur rappelant les bons conseils fournis, en rediscutant des traitements
(les moments de prises, leurs indications, leurs conservations, leurs effets
indésirables, les règles hygiéno-diététiques...). Le but est donc de les éduquer afin
de favoriser l'observance et d'améliorer les chances de réussite des traitements pour
aboutir à une grossesse.
Au-delà de la discussion, établir des petites fiches d'éducation thérapeutique à la

pharmacie et les fournir aux patient(e)s permet de leur mettre à disposition un
maximum d'informations qu'ils (elles) pourraient oublier dans le temps ou par le
volume d'informations à ingérer rapidement. A l'heure actuelle, il n'existe pas de
fiches déjà établies, c'est à nous de les faire.
Ces petites fiches d'éducation ont pour but de reprendre le nom du traitement, son
indication, ses modalités de prise, ses effets indésirables, que faire en cas d'oubli,
son mode de conservation.
L'éducation thérapeutique du patient fait partie des nouvelles missions du

pharmacien d'officine depuis quelques temps maintenant. Cet outil est une des clés
de réussite de ces traitements particulièrement difficiles à vivre.
118
Conclusion :
Les causes de l'infertilité sont multifactorielles mais on peut essayer d'agir sur
certains facteurs de risques grâce à des mesures de prévention. Elles sont
fondamentales puisque de nos jours, de nombreux facteurs diminuent la fertilité
(toxiques, âge de la primipare qui augmente, alimentation, …). Cette promotion des
mesures préventives doit être assurée par les professionnels de santé et notamment
par les pharmaciens. Au-delà des mesures préventives, l'écoute et les conseils
apportés aux patient(e)s sont fondamentaux et vont contribuer à la réussite du
protocole de stimulation mais aussi en cas d'échec.
Une stimulation ovarienne n'est pas anodine et est lourde moralement et

physiquement pour les femmes ayant recours à ces traitements. C'est pour cela que
désormais d'autres solutions font leur apparition progressivement comme la
congélation d'ovocytes notamment pour les femmes qui subissent des traitements
agressifs pour la fertilité ou qui ont des pathologies invalidantes comme
l'endométriose. L'âge est le seul paramètre jouant en défaveur de la fertilité sur
lequel on ne peut pas agir. Congeler les ovocytes permet donc de garder une
possibilité.
Il est envisageable aussi de simplifier le monitorage de la stimulation en réalisant

seulement une échographie. Des études ont montré que l'échographie seule est tout
autant efficace que l'échographie associé à des dosages hormonaux. D'autant que
l'évolution des appareils d'échographie apporte une meilleure précision. C'est le cas
du nouvel appareil SonoAVC 3D qui permet le comptage des follicules antraux
notamment avec un résultat en 3D rendant la visibilité et la précision bien meilleures.
La stimulation ovarienne devrait encore changer dans les années à venir, les
protocoles étant moins lourds avec des stimulations plus douces faisant émerger
d'autres possibilités.
119
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Université de Lille
FACULTE DE PHARMACIE DE LILLE
DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
Année Universitaire 2019/2020
Nom : LENGLET
Prénom : Emilie
Titre de la thèse : La stimulation ovarienne : contexte clinique, spécialités et prise

en charge à l'officine.
Mots-clés : stimulation ovarienne, cycle ovarien, fertilité, infertilité, troubles ovulation,

bilan infertilité, test Hühner, courbe ménothermique, score Insler, monitorage ovulation,
stimulation paucifolliculaire, protocole step-up, protocole step-down, protocole court,
protocole long, anti-oestrogènes, pompe GnRH, gonadotrophines, agonistes GnRH,
antagonistes GnRH, syndrome d'hyperstimulation ovarienne.
Résumé :
A l'heure actuelle, les troubles de la fertilité sont en constante augmentation. En France,
l'infertilité touche un couple sur 6 avec pour origine de multiples causes dont certaines
nécessiteront une prise en charge médicamenteuse. Les protocoles de stimulation sont
nombreux et les traitements impliqués sont dispensés à l'officine. Le pharmacien tient un
rôle important lors de la dispensation avec l'apport d'explications et de conseils mais aussi
grâce à son rôle d'écoute et de soutien auprès des patients. On traite dans une première
partie d'un rappel anatomique et physiologique de l'appareil génital féminin et des
différents troubles de la fertilité. Ensuite, on évoque l'interrogatoire et l'ensemble des
examens qui sont réalisés chez le couple infertile qui détermineront la prise en charge.
Dans un troisième temps, on revient sur les protocoles et les traitements disponibles puis
dans une dernière partie, nous terminons par le rôle du pharmacien ainsi que les conseils
qui peuvent être apportés au couple infertile.
Membres du jury :
Président : Pr GRESSIER Bernard, Professeur en pharmacologie à la faculté de

Pharmacie de LILLE.
Assesseur(s) : M. BERTIN Benjamin, Maître de conférence en Immunologie à la

faculté de Pharmacie de LILLE.
Membre(s) extérieur(s) : M. FOIRET Jean-Michel, pharmacien titulaire à la Pharmacie

des Deux Tours à Mons-en-Baroeul.

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Université de Lille Faculté de Pharmacie de Lille

Année Universitaire 2019/2020

Soutenue publiquement le 03 juin 2020

Président : Monsieur le Professeur GRESSIER Bernard, praticien hospitalier et

Directeur, conseiller de thèse : Monsieur BERTIN Benjamin, maître de conférence en

Assesseur(s) : Monsieur FOIRET Jean-Michel, pharmacien titulaire à la Pharmacie des

3, rue du Professeur Laguesse - B.P. 83 - 59006 LILLE CEDEX

Président : Jean-Christophe CAMART

Directeur Général des Services : Pierre-Marie ROBERT

Doyen : Bertrand DÉCAUDIN

Liste des Professeurs des Universités - Praticiens Hospitaliers

Civ. Nom Prénom Laboratoire

Mme ALLORGE Delphine Toxicologie et Santé publique

M. BROUSSEAU Thierry Biochimie

Biopharmacie, Pharmacie Galénique

Mme DUPONT-PRADO Annabelle Hématologie

Mme GOFFARD Anne Bactériologie - Virologie

Mme POULAIN Stéphanie Hématologie

M. STAELS Bart Biologie cellulaire

Liste des Professeurs des Universités

Civ. Nom Prénom Laboratoire

M. ALIOUAT El Moukhtar Parasitologie - Biologie animale

M. COURTECUISSE Régis Sciences Végétales et Fongiques

M. CUNY Damien Sciences Végétales et Fongiques

Mme DELBAERE Stéphanie Biophysique et application de RMN

Médicaments et molécules pour agir

M. DUPONT Frédéric Sciences Végétales et Fongiques

M. DURIEZ Patrick Physiologie

M. FOLIGNÉ Benoît Bactériologie - Virologie

M. GARÇON Guillaume Toxicologie et Santé publique

Mme GAYOT Anne Pharmacotechnie industrielle

M. HENNEBELLE Thierry Pharmacognosie

M. LEBEGUE Nicolas Chimie thérapeutique

M. LEMDANI Mohamed Biomathématiques

Mme LESTAVEL Sophie Biologie cellulaire

Mme LESTRELIN Réjane Biologie cellulaire

Mme MELNYK Patricia Chimie thérapeutique

Institut de Chimie Pharmaceutique

Mme MUHR-TAILLEUX Anne Biochimie

Mme ROMOND Marie-Bénédicte Bactériologie - Virologie

Mme SAHPAZ Sevser Pharmacognosie

M. SIEPMANN Juergen Pharmacotechnie industrielle

Mme SIEPMANN Florence Pharmacotechnie industrielle

Médicaments et molécules pour agir

Liste des Maîtres de Conférences - Praticiens Hospitaliers

Civ. Nom Prénom Laboratoire

Mme BALDUYCK Malika Biochimie

Mme GARAT Anne Toxicologie et Santé publique

Biopharmacie, Pharmacie Galénique

Mme ODOU Marie-Françoise Bactériologie - Virologie

Liste des Maîtres de Conférences

M. AGOURIDAS Laurence Chimie thérapeutique

Mme ALIOUAT Cécile-Marie Parasitologie - Biologie animale

M. ANTHÉRIEU Sébastien Toxicologie et Santé publique

Mme AUMERCIER Pierrette Biochimie

M. BANTUBUNGI-BLUM Kadiombo Biologie cellulaire

Biopharmacie, Pharmacie Galénique

Mme BEHRA Josette Bactériologie - Virologie