Annales de Cardiologie et d’Angéiologie 53 (2004) 123–130

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Article original

Efficacité et la tolérance de la lercanidipine ne sont pas liées à l’âge

des patients hypertendus : étude AGATE
Efficacy and acceptability of lercanidipine are not age dependent
in patients with essential hypertension: the AGATE Study
P. Poncelet a,*, J. Ribstein b, L. Goullard a, M. Bassous c, C. Scart Grès c, P. Clerson d
a
Polyclinique de Hénin-Beaumont, route de Courrières, BP 199, 62256 Hénin-Beaumont, cedex, France
b
Service de médecine interne, CH de Montpellier, France
c
Laboratoire Bouchara-Recordati, Levallois-Perret, France
d
Orgamétrie - Wasquehal, France

Reçu le 19 mars 2004

Disponible sur Internet le 9 avril 2004

Résumé

Les inhibiteurs calciques sont validés comme traitement de première intention de l’hypertension artérielle. Ils sont réputés plus efficaces et
mieux tolérés chez les patients âgés. Le caractère hautement lipophile et vasosélectif de la lercanidipine lui confère une longue durée d’action
et une meilleure tolérance. L’étude AGATE est une étude structurée de phase IV, ouverte, non randomisée, conduite chez des médecins
généralistes en situation pragmatique. Elle étudie l’efficacité et la tolérance de la lercanidipine administrée en monothérapie ou en add-on, à
la dose de 10 à 20 mg/jour et compare ces résultats entre les patients de plus ou de moins de 65 ans. L’efficacité était jugée sur la mesure
automatique itérative de la PA au cabinet et sur l’automesure. La tolérance était appréciée à partir de questionnaires libres et dirigés, sur la
mesure du poids et de la circonférence supramalléolaire. Six cent quatre-vingt-onze patients sont analysés en ITT, 410 patients ont à la fois
l’ensemble des mesures cliniques et des automesures validées. La lercanidipine apparaît plus efficace chez les sujets âgés pour la PAD et la
pression pulsée avec la mesure automatique clinique, alors qu’en automesure seule la pression pulsée demeure significativement différente. La
tolérance est excellente et comparable dans les deux groupes d’âge. Les œdèmes des membres inférieurs sont peu fréquents (3,2 %). La
fréquence cardiaque diminue de 1,9 battements (NS), le poids diminue très légèrement (0,15 ± 1,97 Kgp = 0,04), les questionnaires ne font pas
ressortir de différence entre les plus jeunes et les moins jeunes et la circonférence malléolaire augmente de façon identique de 1 mm (p = 0,03).
Au total : La lercanidipine fait efficacement baisser la pression artérielle (AMT : PAS : –11 mmHg, PAD : –5 mmHg) et elle est très bien
tolérée quel que soit l’âge. Seule la pression pulsée baisse davantage chez les plus âgés. La bonne tolérance de la lercanidipine est confirmée
notamment sur la faible incidence des œdèmes des membres inférieurs.
© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Abstract

Calcium channel blockers (CCB) are known to be more efficacious and better tolerated in elderly patients. Lercanidipine is a highly
lipophilic CCB with a specific safety profile linked to its pharmacokinetics.
Objectives. – To evaluate and compare the efficacy and safety of lercanidipine according to age.
Methods. – Two groups of hypertensive patients (G1: aged <65, G2: aged ≥65) entered an open study conducted over 56 days. All received
lercanidipine 10 mg/d (monotherapy or add-on), titrated to 20 mg/d if blood pressure (BP) was not controlled at D28. BP was measured using
a semi-automatic device at doctor’s office (three measurements at 1-min intervals) and at home by the patient himself (three measurements in
the morning and in the evening at 1-min intervals over the 7 days before D0 and D56).
Results. – Seven hundred and fifty-six patients entered the study. Thirty-eight patients dropped out prematurely and 30 were excluded
because they were normotensive; 691 patients (G1 n = 375, G2 n = 316) were kept for analysis. At the end of the study, 507 patients were

* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : pponcelet@ahnac.com (P. Poncelet).

© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

doi:10.1016/j.ancard.2004.03.004
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treated with lercanidipine alone (10 mg/d n = 221, 20 mg/d n = 286) and 184 with a combination including lercanidipine (10 mg/d n = 91,
20 mg/d n = 93). Efficacy was not different between the groups excepted home pulse pressure which decreased more in G2. In the office, SBP
decreased by 17 and 21 mmHg, respectively, for G1 and G2, and DBP by 9 and 10 mmHg. The prevalence of leg edema was not different
between G1 and G2 and was particularly low in both groups (3%).
Conclusion. – Lercanidipine was as efficacious and well tolerated in younger patients as in elderly patients.
© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Dihydropyridine ; Âge ; Efficacité ; Tolérance ; Œdèmes

Keywords: Dihydropyridine; Age; Efficacy; Tolerability; Oedema

1. Introduction d’Helsinki et en accord avec la loi française. Le consente-

ment écrit du patient a été obtenu dès la consultation de
L’utilisation des inhibiteurs des canaux calciques (ICC) sélection après information. Ce travail a été supporté par les
en première intention est maintenant bien établie. Cette laboratoires Bouchara-Recordati, monitorisé par une société
classe thérapeutique après avoir été très populaire a été vio- indépendante (Euraxi-Pharma, Saint-Avertin, France). La
lemment contestée, le risque d’une relance sympathique avec gestion des données et l’analyse statistique ont été confiées à
un surcroît d’événements coronariens avait été mis en avant une société extérieure (Orgamétrie-Wasquehal, France).
[1]. De plus, l’utilisation au long cours de cette classe théra-
peutique exposait à des effets secondaires qui, bien que 1.2. Matériel et méthodes
n’étant pas dangereux, étaient bruyants, gênants dans la vie
quotidienne des patients et pouvaient conduire à l’arrêt du Deux groupes de patients ont été recrutés : le groupe
traitement. Actuellement, seules se sont vues écarter les dihy- 1 comprenait les patients de moins de 65 ans, les patients de
dropyridines de courte durée d’action. Ainsi, c’est surtout sur 65 ans et plus constituaient le groupe 2. Chaque médecin
leur profil de tolérance que peuvent se démarquer ces molé- investigateur devait recruter un patient de chacun de ces
cules [2]. groupes. Pour être sélectionnés dans l’étude, les patients
Par ailleurs, le développement physiopathologique de devaient être âgés de plus de 18 ans et présenter une HTA non
cette classe thérapeutique a orienté les études dans les popu- traitée (PAD ≥ 95 mmHg) ou non normalisée sous traitement
lations à rénine basse [3,4] tels que les noirs américains et les (PAS ≥ 140 mmHg et/ou PAD ≥ 90 mmHg). Ne pouvaient
sujets âgés et dans les populations encore peu explorées telles être inclus dans l’étude les patients dont la PAD
que les sujets âgés et très âgés (SYST-EUR) où il était encore était ≥ 115 mmHg, les patients dont le diamètre du bras
éthique de développer des études contre placebo. Tout ceci a nécessitait l’utilisation d’un brassard pour obèse, les patients
conduit à considérer que cette classe thérapeutique était plus présentant un angor instable, une insuffisance cardiaque
active et mieux tolérée chez les sujets âgés. La lercanidipine, (NYHA > 1), des antécédents d’AVC ou d’IDM respective-
comme la lacidipine, a une très grande lipophilie ce qui lui ment dans les trois ou six mois précédant la consultation
confère naturellement, malgré une demi-vie sérique relative- d’inclusion ; les sujets présentant une insuffisance rénale
ment courte de huit à dix heures, une longue durée d’action. sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min), une insuffi-
Cette pharmacocinétique originale pourrait entraîner une ré-
sance hépatique sévère. Enfin, les patientes enceintes ne
ponse sympathique et vasomotrice différente de celle des
pouvaient être incluses dans l’étude.
autres ICC corrélée à une moindre fréquence des effets se-
La pression artérielle (PA) était mesurée lors de chacune
condaires à type d’œdèmes des membres inférieurs.
des quatre consultations de l’étude (j7, j0, j28 et j56). Trois
L’étude AGATE est une étude pragmatique de médecine
mesures en position assise à une minute d’intervalle suivies
générale réalisée en ouvert chez un grand nombre de patients
d’une mesure en position debout, une minute après le lever
hypertendus essentiels dans des conditions très proches des
ces mesures étaient réalisées à l’aide d’un tensiomètre semi-
pratiques habituelles. C’est une étude classique de phase IV
automatique validé (Afssaps) muni d’une imprimante
qui cherche à explorer s’il existe une différence d’efficacité
(OMRON 705 CP). Les tickets étaient agrafés dans le cahier
entre la population de moins de 65 ans ou celle de plus de
d’observation. Le même appareil était remis au patient avec
65 ans. En critère secondaire, elle évalue la tolérance globale
instruction de mesurer sa PA à trois reprises en position
de la molécule et recherche une éventuelle différence de
assise le matin entre 6 h et 12 h et le soir entre 18 h et 24 h
tolérance chez les plus jeunes et les moins jeunes.
pendant les sept jours précédant l’inclusion (j0) et la consul-
Enfin, l’acceptabilité de l’automesure sur un grand nom-
tation finale (j56).
bre de patients sans encadrement spécifique est documentée.
La tolérance de la lercanidipine était appréciée par le
1.1. Considérations éthiques recueil des événements indésirables signalés par le patient,
spontanément ou en réponse à une question non directive et
Le protocole a reçu l’avis favorable du CCPPRB de Lille. par la passation d’une grille de symptômes (bouffées de
L’étude a été menée selon les principes de la déclaration chaleur, céphalées, jambes lourdes, œdème des membres
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inférieurs, vertiges) avec une appréciation en quatre termes : Tableau 1

absent, peu gênant, gênant, très gênant. La circonférence Population de l’étude
malléolaire était mesurée à chaque consultation aux deux < 65 ans ≥ 65 ans Total
jambes, 5 cm au-dessus de la malléole externe, de même que Âge (ans) 54 ± 8 72 ± 5 62 ± 12
le poids. Hommes 58 47 53
BMI (kg/m2) 28 ± 4 27 ± 4 27 ± 4
La lercanidipine était administrée en ouvert à compter de
Facteurs de risque
j0 à raison de 10 mg/jour. La posologie devait être doublée Tabagisme (%) 20 8a 14
à j28 si la PA au cabinet n’était pas normalisée > 3 verres/jour (%) 12 8 10
(PAS ≥ 140 mmHg ou PAD ≥ 90 mmHg). La lercanidipine Sédentarité (%) 47 57b 52
pouvait être substituée au traitement antihypertenseur anté- Diabète (%) 10 12 11
rieur ou lui être ajoutée. L’administration de tout autre inhi- Hypercholestérolémie (%) 35 44 39
biteur calcique au cours de l’étude était interdite. a
p < 0,0001
b
p < 0,01
1.3. Analyse statistique
représentés par le tabagisme (14 %), le diabète (11 %),
La moyenne des automesures (AMT) a été calculée après l’hypercholestérolémie (39 %), la sédentarité (52 %) la
élimination des valeurs aberrantes (60 > PAS > 250, consommation excessive d’alcool (> 3 verres par jour 10 %).
40 > PAD > 150 mmHg) et des valeurs du premier jour. Pour La sédentarité et l’hypercholestérolémie étaient significati-
chaque période d’AMT (j7 à j0 et j49 à j56), 15 mesures vement plus fréquentes chez les patients plus âgés alors que
valides au moins devaient être disponibles dont au moins six le tabagisme était moins fréquent (Tableau 1). Enfin, 34 pa-
le matin et six le soir. Le critère principal de l’étude était le tients avaient reçu antérieurement un inhibiteur calcique dont
nombre de patients dont la PA au cabinet était normalisée. l’administration avait été interrompue en raison de la surve-
La normalisation en AMT a été définie par une nue d’œdèmes des membres inférieurs.
PAS < 135 mmHg et une PAD < 85 mmHg. La réponse au
traitement a été définie comme une diminution de la PAD au 1.5. Analyse de l’effıcacité
cabinet d’au moins 10 mmHg et/ou sa normalisation. L’ana-
lyse de l’efficacité a été menée en ITT et dans le sous-groupe En fin d’essai, 507 patients étaient traités par la lercanidi-
des patients disposant à la fois d’une évaluation au cabinet et pine seule (221 à 10 mg/jour et 286 à 20 mg/jour) et 184 rece-
de deux périodes d’automesure analysables. Les valeurs vaient une plurithérapie (91 à 10 mg/jour et 93 à 20 mg/jour).
manquantes à j56 ont été remplacées par la valeur de j28. La Le recours à la plurithérapie était plus fréquent chez les
différence entre la valeur de j0 (baseline) et la dernière valeur patients âgés (34 vs 22 %, p = 0,0008). La proportion de
connue (LVCF) a été comparée entre les deux groupes par patients recevant 20 mg/jour de lercanidipine était compara-
analyse de la covariance ajustée sur la baseline. L’analyse de ble (55 %).
la tolérance a concerné tous les patients traités. La grille de Deux cent soixante onze patients (39 %) avaient une PA
symptômes a été analysée en termes d’amélioration ou d’ag- normalisée au cabinet en fin d’étude : groupe 1, 40 % et
gravation d’au moins un niveau d’intensité. groupe 2, 38 % (p = 0,65) ; 76 % étaient répondeurs
(PAD < 90 mmHg ou delta de PAD ≥ 10 mmHg) au traite-
1.4. Résultats ment avec respectivement 69 et 85 % des patients. Les taux
de normalisation et de réponse étaient comparables quel que
Sept cent cinquante-six patients ont été inclus et ont pris soit le mode de prescription (monothérapie ou plurithérapie).
au moins un comprimé de lercanidipine 10 mg. Soixante-huit L’évolution de la PAS au cabinet était comparable entre les
sont sortis prématurément de l’étude : 38 pour survenue d’un groupes alors que les diminutions de la PAD (p = 0,0002) et
événement indésirable, 11 pour retrait de consentement, huit de la pression pulsée (p = 0,001) étaient plus marquées chez
pour perte de vue, quatre sur décision de l’investigateur, trois les patients de 65 ans ou plus. (Tableau 2). La fréquence
pour efficacité insuffisante, trois pour mauvaise observance cardiaque diminuait de 1,9 ± 12 battements par minute sans
et un par décision non motivée du patient. Vingt-sept patients différence en fonction de l’âge (p = 0,54).
ont été inclus à tort (PA inférieure aux critères d’inclusion) et Les évolutions de la PA de consultation et en AMT étaient
38 patients n’ont pas eu de mesure de PA au-delà de j0. simultanément analysables chez 410 patients (59,3 %) :
L’analyse en ITT a donc concerné 691 patients. Quatre cent groupe 1 222 patients sur 375 (59,2 %), groupe 2 188 sur
dix d’entre eux ont eu deux périodes d’automesure répondant 316 patients (59,5 %). En moyenne 33 mesures valides
aux critères de qualité exigés. étaient disponibles pour chacune des deux périodes d’auto-
Les patients inclus (399 hommes et 357 femmes, âgés de mesure, chiffre comparable entre les deux groupes. La PA au
62 ± 12 ans se répartissaient en deux groupes : 409 étaient cabinet était normalisée chez 34,7 % des patients du groupe
âgés de moins de 65 ans et 347 de 65 ans ou plus. Ce dernier 1 et 32,5 % des patients du groupe 2. Les taux de patients
groupe comptait davantage de femmes (53 vs 42 %, répondeurs étaient respectivement de 67,1 et de 83,5 %
p = 0,0002). Les facteurs de risque cardiovasculaire étaient (p = 0,0001). 26,1 et 23,9 % des patients pouvaient être
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Tableau 2
Analyse de l’efficacité. Population en intention de traiter – n = 691
< 65 ans ≥ 65 ans
j0 Fin d’étude n j0 Fin d’étude n
PAS cabinet 161 ± 15 144 ± 18 –17 ± 18 167 ± 17a 146 ± 19 –21 ± 21b
PAD cabinet 96 ± 10 88 ± 12 –9 ± 11 92 ± 10a 83 ± 11a –10 ± 12b
PP Cabinet 64 ± 13 57 ± 13 –8 ± 14 75 ± 17a 63 ± 16a –11 ± 18b
a
p < 0,0001
b
p < 0,0001 (ANCOVA ajustée sur la baseline)

considérés comme normalisés en automesure (135/85 Entre j0 et j56, les patients ont perdu en moyenne
p = 0,61). La diminution de la PA était très significative 0,15 ± 1,97 kg, diminution statistiquement significative
quelle que soit la méthode de mesure mais elle était plus (p = 0,04). La circonférence malléolaire augmentait en
marquée au cabinet qu’en automesure (Tableau 3). La PAS moyenne d’un millimètre (Tableau 4). Interrogés systémati-
diminuait de manière comparable dans les deux groupes tant quement avant et à la fin du traitement (Tableau 5), les
au cabinet (p = 0,56 après ajustement sur la baseline) qu’en patients signalaient une nette diminution des céphalées
automesure à domicile (p = 0,17 après ajustement sur la (174 améliorations et 39 aggravations) et des vertiges
baseline). La baisse de la PAD était plus marquée chez les (75 améliorations et 35 aggravations). La fréquence et la
patients de 65 ans ou plus au cabinet (p = 0,0002) mais elle gêne occasionnée par la sensation de jambes lourdes restaient
était comparable en AMT (p = 0,25). La diminution de la PP stables (101 améliorations pour 103 aggravations) alors que
était plus importante chez les patients de 65 ans ou plus celle des œdèmes des membres inférieurs augmentait légère-
quelle que soit la méthode de mesure retenue (p = 0,01 pour ment (55 améliorations et 72 aggravations). Pour ce dernier
la mesure au cabinet et p = 0,0003 pour l’AMT). Parallèle- symptôme, l’influence de l’âge était significative
ment, la fréquence cardiaque diminuait de 1,1 bpm sur l’en- (p = 0,002) : le nombre d’aggravations était plus élevé chez
semble des mesures réalisées, indépendamment de l’âge les patients de 65 ans ou plus (19 améliorations et 44 aggra-
(p = 0,154). vations vs 36 améliorations et 21 aggravations chez les pa-
Tableau 3
Analyse de l’efficacité–Population Mesure de Pression Ambulatoire – n = 410
< 65 ans ≥ 65 ans
j0 Fin d’étude n j0 Fin d’étude n
PAS automesure 152 ± 15 141 ± 14 –11 ± 14 157 ± 18a 145 ± 16b –12 ± 14
PAD automesure 92 ± 9 86 ± 9 –6 ± 8 87 ± 10a 82 ± 9a –5 ± 8
PP automesure 60 ± 13 54 ± 10 –5 ± 9 70 ± 16a 63 ± 13a –7 ± 12c
PAS cabinet 160 ± 14 146 ± 17 –15 ± 19 166 ± 17 148 ± 19 –19 ± 19
PAD cabinet 96 ± 10 88 ± 12 –8 ± 11 92 ± 10 83 ± 11 –9 ± 11
PP Cabinet 64 ± 13 57 ± 12 –6 ± 14 74 ± 17 65 ± 16 –9 ± 17
a
p < 0,001
b
p < 0,01
c
p < 0,01 (ANCOVA ajustée sur la baseline)

Tableau 4
Différence de circonférence malléolaire entre j0 et j58 mesuré 5 cm au-dessus de la malléole externe
Variation de la circonférence malléolaire jambe droite
< 65 ans ≥ 65 ans p
Lerc. 10 mg/jour n 133 104 0,61
m ± SD –0,02m ± 1,45 –0,06 ± 0,90
Lerc. 20 mg/jour n 173 122 0,64
m ± SD 0,10 ± 0,93 0,16 ± 0,95
Lerc. 20 mg/jour + autre trt n 38 55 0,49
m ± SD 0,28 ± 0.93 0,13 ± 1,04

Variation de la circonférence malléolaire jambe gauche

< 65 ans ≥ 65,ans p
Lerc. 10 mg/jour n 133 104 0,53
m ± SD –0,02 ± 1,50 –0,10 ± 1,28
Lerc. 20 mg/jour n 173 123 0,79
m ± SD 0,17 ± 0,93 0,13 ± 1,07
Lerc. 20 mg/jour + autre trt n 38 56 0,86
m ± SD 0,28 ± 0,97 0,04 ±0,96
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Tableau 5
Grille des symptômes – Population de tolérance – n = 756
< 65 ans ≥ 65 ans
Amélioration n Aggravation n Amélioration n Aggravation n
Bouffées de chaleur 33 37 30 32
Céphalées 97 26 77 13
Jambes lourdes 51 57 50 46
Œdèmes des MI 36 27 19 45a
Vertiges 34 16 41 19
a
p < 0,01 Test de Mac Nemar

tients plus jeunes). La bonne tolérance de la lercanidipine tats de l’automesure viennent partiellement contredire la
était confirmée chez les 35 patients ayant du interrompre un pression de consultation.
traitement antérieur par inhibiteurs calciques en raison de la Chez le médecin, on retrouve une baisse de la PAD plus
survenue d’œdèmes des membres inférieurs : 23 ne signa- marquée chez les 65 ans et plus (p = 0,002) alors que l’ana-
laient aucune gêne après 56 jours de traitement par la lerca- lyse de la PAD en automesure après ajustement sur la base-
nidipine, soit 65,7 %. Deux événements indésirables graves line ne retrouve aucune différence entre les groupes
ont émaillé le suivi de l’étude : une décompensation d’une (p = 0,25). Ces données objectives de l’automesure sont
insuffisance cardiaque connue et un AVC. Dans les deux cas également confirmées par le recours au doublement de la
l’évolution a été favorable. Enfin, en réponse à une question dose puisque la proportion de patients recevant 20 mg de
ouverte, les patients n’ont signalé que peu d’effets indésira- lercanidipine est identique chez les plus et les moins de
bles : céphalées (1,7 %), vertiges (2,0 %), œdèmes des 65 ans. Enfin le recours à la plurithérapie est plus fréquent
membres inférieurs (3,2 %) et bouffées de chaleur (2,3 %). chez les patients de plus de 65 ans (34 vs 22 %, p = 0,0008) ce
qui n’est pas en faveur d’une plus grande efficacité de l’ICC
dans ce groupe. De même, le taux de répondeurs ou de
2. Discussion normalisés en monothérapie est le même quel que soit l’âge.
L’étude AGATE confirme que la classe des inhibiteurs
Actuellement le thérapeute dispose de quatre classes de calciques est active chez les personnes âgées mais surtout
médicaments en première intention : les diurétiques, les qu’elle l’est tout autant chez les sujets de moins de 65 ans.
bêtabloquants, les inhibiteurs calciques, les inhibiteurs de
L’automesure a prouvé sa supériorité pronostique sur la
l’enzyme de conversion auxquels sont apparentés les ARA II.
mesure clinique au sphygmomanomètre (SHEAF [5,6]).
Le choix sera surtout guidé par l’existence de pathologies
Dans l’étude AGATE, l’automesure satisfait aux normes bien
associées : un asthme fera contre-indiquer un bêtabloquant,
décrites par la conférence de consensus européenne [7] mais
l’existence d’une insuffisance cardiaque fera préférer diuré-
la PA au cabinet a été mesurée par le même tensiomètre
tiques et IEC par exemple. Mais chez un sujet hypertendu
semi-automatique ce qui permettait de s’affranchir des diffi-
indemne de complications et sans comorbidités, seul l’âge
semble être un critère pertinent pour essayer d’opérer un cultés de lecture et de la préférence digitale. Le taux de
premier choix rationnel. patients normalisés est cependant différent quand on com-
Les patients âgés seraient plutôt des sujets à rénine basse, pare les deux circonstances de mesure. Comme la définition
donc a priori plus sensibles à la classe des diurétiques et des de la normalisation au cabinet à l’aide d’un tensiomètre
inhibiteurs des canaux calciques (ICC). De plus, la tolérance automatique n’a pas encore été précisée, nous avons utilisé
des ICC est réputée meilleure chez les sujets plus âgés. les seuils de 140/90 mmHg pour la PA casuelle et de
L’utilisation de cette classe est maintenant bien validée. Il 135/85 mmHg pour l’AMT. Cette divergence se retrouve
suffit pour s’en convaincre de se référer aux résultats de dans les deux groupes : pour les plus jeunes 34,7 % de
SYSTEUR, ALLHAT et de la méta-analyse des trialistes normalisation en AMT vs 40 % avec la mesure automatique
sous l’égide OMS-ISH. au cabinet ; pour les plus âgés, 32,5 % en AMT vs 38 % avec
la mesure automatique au cabinet.
2.1. Effıcacité Pour être plus proche des recommandations, il aurait fallu
comparer l’AMT à la moyenne des mesures automatiques
Dans l’étude AGATE, l’efficacité sur la pression artérielle lors de deux consultations différentes. Rapporté à la valeur
est appréciée grâce à un appareil de mesure semi- pronostique supérieure de l’AMT ce problème apparaît im-
automatique validé ; le même appareil est utilisé en consul- portant en termes de santé publique.
tation et en automesure. L’utilisation d’un appareil automa- Il existe, après ajustement sur la baseline, une améliora-
tique aurait dû éliminer une large part de la subjectivité de la tion plus importante de la pression pulsée chez les sujets âgés
mesure (manque de précision, préférence digitale mais aussi de plus de 65 ans. Ce résultat est confirmé en automesure
a priori du médecin concernant l’efficacité des ICC en fonc- alors même que l’action sur la PAD et la PAS est identique
tion de l’âge des patients). Il n’en est rien puisque les résul- dans les deux classes d’âge. Bien sûr l’étude n’a aucune
128 P. Poncelet et al. / Annales de Cardiologie et d’Angéiologie 53 (2004) 123–130

dimension exploratoire mais ce résultat peut suggérer des tatisme serait sélectivement diminuée par les inhibiteurs
modifications structurales de la paroi des vaisseaux. calciques mais cette inhibition de la vasoconstriction
posturale semble être identique pour tous les inhibiteurs
2.2. Tolérance calciques alors que l’apparition d’œdèmes des membres
inférieurs est réellement différente.
Dans l’ensemble la tolérance a été excellente (1,7 % de D’autres mécanismes sont donc nécessairement mis en
céphalées, 2 % de vertiges) mais bien sûr l’étude de tolérance jeu :
était centrée sur l’apparition d’œdèmes des membres infé- C action différente sur le réflexe myogénique pour la
rieurs dont l’incidence détectée à l’examen clinique était de régulation de la circulation au niveau de la peau ?
3,2 %. C action vasodilatatrice sur le réseau capillaire veineux ?
Sur le plan subjectif, l’interrogatoire dirigé retrouve C action dilatatrice, facilitatrice sur le drainage lympha-
55 améliorations et 72 aggravations. Le nombre d’aggrava- tique ?
tions était un peu plus important chez les patients de plus de À l’appui de cette hypothèse, il faut citer les résultats
65 ans. obtenus par l’association des ICC aux IEC ou aux
Chez 35 patients qui avaient dû interrompre antérieure- b-bloquants.
ment un autre inhibiteur calcique en raison d’œdèmes des L’association aux IEC [9–11] est réputée diminuer la
membres inférieurs, 23 (65,7 %) ne présentaient aucune présence d’œdèmes des membres inférieurs, peut-être
récidive sous lercanidipine. par une action veinodilatatrice permettant de diminuer
le gradient de pression. L’association aux bêtablo-
2.3. Mécanismes d’apparition des œdèmes des membres quants semble également diminuer la fréquence des
inférieurs œdèmes, peut-être en permettant la persistance d’une
certaine vasoconstriction pré-capillaire. Quoiqu’il en
Si le phénomène est bien connu et fréquent, le mécanisme soit, l’élément postural est constamment retrouvé ;
est encore relativement mystérieux. Plusieurs hypothèses ont • enfin il existe un effet temps et un effet dose. À posolo-
pu être évoquées : gie constante, la fréquence des OMI augmente avec la
• la survenue d’une rétention hydrosodée liée à la vasodi- durée d’administration ; l’apparition des OMI est, par
latation mais l’utilisation des inhibiteurs calciques au ailleurs, constamment dose-dépendante. Dans l’étude
long cours, même quand il existe des œdèmes des mem- AGATE, afin d’objectiver la survenue des œdèmes infé-
bres inférieurs, s’accompagne rarement d’une augmen- rieurs, la circonférence malléolaire était systématique-
tation du poids corporel. De plus il existe une augmen- ment mesurée selon un protocole très précis. Si les OMI
tation faible mais certaine de la natriurèse au début du sont peu fréquents (3,2 %), l’évolution millimétrique est
traitement, sans rétention hydrosodée secondaire. statistiquement significative et atteinte en moyenne
Récemment, une équipe hollandaise [8] a étudié les 1 mm. Cet effet ne se retrouve qu’avec 20 mg de lerca-
modifications aiguës induites par la nifédipine, le dia- nidipine, seule ou en association, confirmant la relation
zoxide, le captopril et un placebo, chez 12 volontaires effet–dose (à j56, 55 % des patients recevaient 20 mg).
sains. Le volume des membres inférieurs était apprécié Sous 10 mg il y a même une diminution non significative
par une botte volumétrique. de la circonférence malléolaire ;
Dans les trois heures qui suivaient la prise d’adalate, la • la troisième hypothèse évoquée est l’augmentation de la
diurèse et la natriurèse augmentaient. L’augmentation perméabilité du mur artériel [12], pour les liquides ou
du volume des membres inférieurs était de 3 %, phéno- l’albumine. Cette hypothèse est intéressante car elle
mène qui ne s’observait ni avec le placebo, ni avec le rejoint la problématique de l’athérogenèse. Les inhibi-
diazoxide, ni avec le captopril. Dans AGATE, le poids teurs calciques modifient la structure de la paroi arté-
des patients n’augmentait pas ; on constatait même une rielle ce qui se traduit par une amélioration de la com-
diminution statistiquement significative (p = 0,004) de pliance et une diminution éventuelle de la pression
0,15 kg ± 2 kg. pulsée. Cela se traduit structurellement par une diminu-
Lorsque les diurétiques sont associés aux inhibiteurs tion de l’épaisseur intima-média et du contenu en colla-
calciques [9], la réponse est ambiguë : une amélioration gène de la paroi. Un travail intéressant fait chez le rat
sensible survient en général après six à huit semaines. SHR [12] suggère qu’il y a une modification de l’infil-
Cette amélioration ne peut être liée à un effet natriuréti- tration des fluides et de l’albumine à travers les artères
que qui n’est évident avec le thiazidique que lors de la de principaux tissus (pancréas, testicules, foie, reins,
première semaine du traitement, mais elle est plus pro- rate et surtout au niveau des muscles). Par ailleurs, ces
bablement liée à un rééquilibrage des pressions hydros- modifications ne seraient pas identiques en fonction des
tatiques ; différents inhibiteurs calciques ;
• la deuxième hypothèse, qui est la plus souvent retenue, • en dernière hypothèse, la relance sympathique peut pro-
se fonde sur des modifications des pressions capillaires voquer une veinoconstriction entraînant une augmenta-
[10]. La vasoconstriction pré-capillaire lors de l’orthos- tion de la pression hydrostatique. Dans l’étude AGATE,
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même si les appareils d’automesure ne sont pas des sortis d’étude. Les œdèmes des membres inférieurs étaient
Holter ECG, ils permettent une mesure objective de la seulement détectés sur un examen clinique rigoureux.
fréquence cardiaque au moins aussi fiable que la palpa- Les chiffres pour l’amlodipine ne sont pas très éloignés
tion du pouls ou la réalisation d’un électrocardio- des chiffres constatés dans l’étude ALLHAT [16].
gramme en consultation et il est observé sous lercanidi- Ces données sont confirmées par deux études récentes :
pine que la fréquence cardiaque baisse de 1,9 battements/ • une étude italienne [17] qui comparait les modifications
min et ce de façon indépendante de l’âge, rendant peu du volume de la jambe (botte volumétrique) sous amlo-
probable l’hypothèse d’une relance sympathique avec dipine (10 mg/j) ou lercanidipine (20 mg/j) chez 22 pa-
cette molécule. tients naïfs. L’originalité de cette étude était double
puisqu’elle s’adressait à des sujets vierges de tout traite-
2.4. Place de la lercanidipine ment antihypertenseur et qu’elle était menée en crosso-
ver. L’hypothèse des modifications du flux capillaire
Dans la classe des dihydropyridines, deux éléments im- cutané sensible à la gravitation était explorée par Dop-
portants semblent nettement diminuer la prévalence des oe- pler laser cutané. La diminution de la PA était identique
dèmes des membres inférieurs : dans les deux groupes. Le poids du volume d’eau dé-
• la longue durée d’action ; placé était de 87 g sous amlodipine et de 35 g sous
• le caractère lipophile. lercanidipine (p = 0,006). La vasoconstriction posturale
La lercanidipine [13] bénéficie de ces deux caractéristi- était diminuée de manière identique sous les deux molé-
ques sans artifice galénique. Aussi le développement de cette cules (29 % A vs 24 % L) ;
molécule s’est-il intéressé très tôt à la mise en évidence de sa • une étude norvégienne [18] a comparé chez des femmes
bonne tolérance en particulier sur la survenue d’œdèmes des ménopausées la tolérance de la lercanidipine et de
membres inférieurs. l’amlodipine toujours avec une botte volumétrique.
Sur les données antérieures, comme le souligne Leonetti Au total : 77 patientes ont pu compléter cette étude de
[2], la lercanidipine à la dose de 10 mg n’entraîne pas plus façon satisfaisante, le suivi était de huit semaines et il
d’œdèmes des membres inférieurs que sous placebo (environ existait une titration forcée vers des fortes doses : 10 mg
1 %). Alors qu’avec 20 mg donnés d’emblée, la prévalence d’amlodipine et 20 mg de lercanidipine. Dans le groupe
est de 6 % mais s’il y a une titration progressive, la même amlodipine le volume d’eau déplacé supplémentaire
dose de 20 mg n’entraîne que 2 % d’œdèmes. était de 60,4 ± 8,6 ml contre 5,3 ± 8,1 ml sous lercanidi-
Une étude de rechallenge [14] a été publiée. Cent quinze pine (p < 0,001).
patients qui avaient présenté un œdème des membres infé- Les autres critères, plus subjectifs, étaient également
rieurs avec un inhibiteur calcique (96 %) ou d’autres effets significativement favorables : œdèmes cliniques :
secondaires ont été mis sous lercanidipine pendant quatre 33,3 % sous amlodipine vs 9,8 % sous lercanidipine,
semaines puis de nouveau sous l’inhibiteur calcique initial. sensations de jambes lourdes : 47,2 % rapportés avec
La fréquence des œdèmes des membres inférieurs descen- l’amlodipine contre 12,2 % sous lercanidipine et sensa-
dait à 51,4 % sous lercanidipine et remontait à 90,1 % lors de tions de jambes gonflées : 63,9 contre 22 %.
la reprise du traitement initial. Les signes et les symptômes étaient très clairement et
Plus récemment une étude contrôlée a été rapportée, la très positivement corrélés au déplacement objectif de
COHORT study [15]. Il s’agissait d’une étude multicentri- l’eau dans la botte. Enfin, il n’y avait aucune corrélation
que, double insu, en groupe parallèle, menée sur 12 mois au entre l’efficacité thérapeutique et l’apparition des signes
moins, chez 828 patients âgés de plus de 60 ans, tous hyper- secondaires.
tendus, qui étaient randomisés sous lercanidipine 10 mg
(n = 420), amlodipine 5 mg (n = 200) ou lacidipine 2 mg
(n = 208). En cas de mauvais contrôle la dose pouvait être 3. En conclusion
doublée puis en ouvert, il était possible d’ajouter soit un
diurétique, soit de l’énalapril, soit de l’aténolol. Les résultats L’étude AGATE est une étude, certes ouverte, mais qui
sur la pression artérielle étaient identiques dans les trois porte sur un grand nombre de patients en situation pragmati-
groupes. La moitié des patients étaient bien équilibrée en que avec deux critères de mesure objectifs :
monothérapie à dose standard, un quart des patients nécessi- • sur l’efficacité avec la pratique de l’automesure et l’uti-
tait le passage à la dose forte, un quart des patients nécessitait lisation d’un tensiomètre automatique au cabinet ;
l’ajout d’une autre thérapeutique. • sur la tolérance avec la mesure systématique de la cir-
La différence de tolérance, jugée sur les OMI, entre les conférence de la cheville .
trois traitements apparaît très tôt dès les premières semaines. Ces deux éléments apportent une grande robustesse aux
Pour la lercanidipine, la prévalence est de 9,3 % et 2,1 % faits observés.
des patients quittent l’étude pour ce problème. Sous lacidi- La stratégie thérapeutique fondée sur la lercanidipine
pine, la prévalence est de 4,3 % avec 1,4 % de sortis d’étude 10 puis 20 mg/jour en monothérapie ou en add-on s’est
et sous amlodipine, la prévalence est de 19 % avec 8,5 % de avérée efficace sur les chiffres tensionnels. Cette efficacité
130 P. Poncelet et al. / Annales de Cardiologie et d’Angéiologie 53 (2004) 123–130

est objectivée à la fois par la prise automatique itérative de la [8] Van Hamersvelt HW, Kloke HJ, de Jong DJ, Koene RAP, Huysmans F,
pression artérielle au cabinet du médecin et par l’automesure. Th M. Oedema formation with the vasodilatators nifedipine and
diazoxide: direct local effect on sodium retention? J Hypertens 1996;
Il est retrouvé que la lercanidipine est aussi efficace chez 14:1041–5.
les sujets jeunes que chez les sujets âgés. La baisse de la
[9] Weir MR, Rosenberger C, Fink JC. Pilot Study to Evaluate a Water
pression pulsée est plus importante chez les sujets âgés ce qui Displacement Technique to Compare effects of Diuretics and ACE
constitue une importante originalité de ce travail. La tolé- Inhibitors to Alleviate Lower Extremity. Oedema due to dihydropyri-
rance de la lercanidipine est excellente (3,2 % d’OMI) et dine calcium antagonists. Am J Hypertens 2001;14:963–8.
indépendante de l’âge. [10] Gustafsson D. Microvascular mechanisms involved in calcium
Enfin, en situation réelle, l’automesure est parfaitement antagonist oedema formation. J Cardiovasc Pharmacol 1987;10(suppl
réalisée chez 60 % des patients et sans distinction d’âge. 1):S 121–S131.
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