Oncogeriatrie Therapeutiq 2012

QUELLES INNOVATIONS
THERAPEUTIQUES EN
ONCOGERIATRIE?
XXXVIIIÈME SESSION DE TRAVAIL DE L’ORPHEM

22 – 23 MARS 2012
ANCELLE
FLORENCE PEYRON
PHARMACIEN HÔPITAL NORD
ORPHEM - ANCELLE - 22-23 MARS 2012
PLAN
CONTEXTE DE L’ONCOGERIATRIE
EPIDEMIOLOGIE
DIAGNOSTIC
TRAITEMENTS :
GENERALITES
CANCERS BRONCHIQUES
CANCERS GYNECOLOGIQUES
Cancer du sein
Cancer de la prostate
CANCERS DIGESTIFS
CANCERS HEMATOLOGIQUES: exemple du myélome

CONTEXTE DE L’ONCOGERIATRIE
Mesure 23.4 du plan cancer 2009-2013

« Améliorer la prise en charge des personnes âgées atteintes de
cancer »
Evaluer les 15 Unités Pilotes de Coordination en OncoGériatrie
(UPCOG) UCOG
Etude Oncodage : outil d’évaluation gériatrique
Elaborer des recommandations de stratégies de prise en charge
adaptées aux personnes âgées pour les cancers ayant la plus
grande incidence.
Rapport « Etat des lieux et perspectives en

oncogériatrie » Mai 2009
EPIDEMIOLOGIE (1/3)
1/3 des cancers surviennent chez des personnes de plus de

75 ans 50 % en 2050

EPIDEMIOLOGIE (2/3)

EPIDEMIOLOGIE (3/3)

DIAGNOSTIC
Diagnostic souvent + tardif que dans

population générale
Accès de la personne âgée aux soins

Degré d’information du patient et environnement social
Absence de dépistage ou mauvaise compliance à celui-ci
Atypies de présentation ou absence de symptômes
(symptômes pris pour des phénomènes normaux
liés au vieillissement : douleurs, asthénie, perte de poids)
Interactions fréquentes et multiples entre maladies
chroniques

TRAITEMENT / GENERALITES (1/10)
Prise en charge souvent non optimale à cause de :

Age
Comorbidités
Modification des paramètres pharmacocinétiques
Inclusion limitée dans essais cliniques
Autonomie
Environnement social du patient

Influence de l’âge
Patient âgé ?
65 ans pour les épidémiologistes
égal ou > à 70 ans dans les essais cliniques
L’AGE N’EST PAS LE CRITERE ESSENTIEL DE L’APPROCHE DECISIONNELLE

Influence de l’âge
Oncogériatrie ≠ de la simple application des

protocoles de chimiothérapie à des patients âgés
Fragilités plus systématiques et différentes des adultes
Patrimoine génétique
Exposition à un environnement hostile
Connaissance imparfaite du vieillissement
Fragilité
Importance d’une prise en charge globale

incluant l’évaluation gériatrique

Influence des co-morbidités
Co-morbidités
Peuvent avoir un retentissement sur la SURVIE
Aggraver le risque de toxicité des traitements
La connaissance des co-morbidités permet d'établir les
bénéfices et les risques des traitements anticancéreux

3

Influence des paramètres pharmacocinétiques
Interactions médicamenteuses : anti H2, anti-acides, IPP, médicaments agissant sur cytochrome P450

Modification de l’absorption
Impact sur l’administration des anticancéreux par voie orale
Modification de la distribution
Impact sur la toxicité des anticancéreux dont fixation > 60% :
Taxanes (paclitaxel- docetaxel) : augmentation du grade de la neutropénie
Dérivés du platine (cisplatine- oxaliplatine) : augmentation des complications hématologiques et
néphrologiques
Irinotecan : toxicité gastro-intestinale
Anthracyclines : toxicité cardiaque augmentée et diminution de la dose cumulée?
Etoposide : hematotoxicité?
Modification de l’élimination
Adaptation de la posologie en fonction de la clairance de la créatinine
Formule adaptée pour évaluer la filtration glomérulaire chez le sujet
âgé : MDRD (modification of diet in renal disease)

Quels médicaments choisir?

Mêmes médicaments que chez le sujet jeune : aucune CI
Surveillance accrue au plan clinique (nutrition, hydratation, poids, température, état
cutané, bilan neurologique central et périphérique, bilan cardiovasculaire) et au plan
biologique (fonctions vitales, notamment rénale) + thérapeutiques de support.
Toxicités spécifiques à surveiller

toxicité cardiaque: anthracyclines
hypertension artérielle : inhibiteurs de l’angiogénèse
toxicité neurologique
toxicité rénale : anthracyclines, platines (Cisplatine® Oxaliplatine ®), taxanes)
Formes orales
Avantages Inconvénients
Préférence des patients Compliance (pb + aigu que chez sujets jeunes)
Limite les séjours hospitaliers Absorption
Moindre coût Co-médications (3 fois plus que sujets jeunes)

Inclusion limitée dans essais cliniques
Difficulté du traitement anticancéreux en gériatrie =

le manque de données scientifiques :
Peu ou pas d’inclusion dans les essais cliniques
Données souvent inexploitées du sous-groupe des patients âgés
Peu d’essais spécifiquement dédiés aux personnes âgées
Objectifs du plan cancer 2009-2013

Inclusion d’au moins 5 % des patients dans des essais cliniques
Actuellement seulement 1,5% des 75-85 ans
Essais dédiés doivent être conçus

Synthèse des paramètres à prendre en compte

TRAITEMENT CANCERS BRONCHIQUES
ETAT DES LIEUX

Etude rétrospective sur 111 patients de plus de 80 ans (Oxnard 2007)
11% recevaient des soins de support uniquement
84% recevaient un traitement spécifique du cancer mais 1/3
seulement recevaient le traitement des recommandations
Etude rétrospective américaine sur 21 285 patients de plus de 80 ans

(Davidoff 2010)
25,8% chimiothérapie de 1ère ligne dont 2/3 doublet avec sel de
platine et 1/3 monothérapie.
Chimiothérapie avec sel de platine :
Réduction du risque de décès de 44%
Hausse de la survie à 1 an 11,6% à 27% avec Chimiothérapie

Avant 2011
Monothérapie telle que Navelbine supérieure en terme de
qualité de vie aux soins de support
Associations sans sels de platine pas de bénéfices sur la survie
Possibilité utilisation gemcitabine/cisplatine ou vinorelbine

/cisplatine en réduisant les doses de cisplatine (Etude MILES
2P) : mais difficulté d’utilisation du cisplatine.
Intérêt évaluation des inhibiteurs de TKI (voie orale)
Guidelines : Utilisation préférentielle de traitements

en monothérapie chez les sujets âgés


Place des inhibiteurs du domaine tyrosine kinase (TKI) du récepteur de
l’epidermal growth factor (EGFR) : erlotinib et géfitinib
Monothérapie en 2ème ligne: Même efficacité/meilleure tolérance
Toxicités : rashs cutanés, diarrhées, pneumopathies interstitielles

Inhibiteurs de TKI en association en 1ère ligne : meilleure efficacité/meilleure

tolérance

Après 2011
Age n’est plus un facteur de décision isolé
Evolution du standard : bithérapie
A noter
Pas d’apport démontré de l’ajout de thérapeutiques ciblées
(Bevacizumab) à la chimiothérapie chez les patients de
plus de 70 ans (étude ECOG 4599)
médianes de survie de 12,1 mois dans le groupe chimiothérapie
contre 11,3 mois dans le groupe chimiothérapie + bévacizumab.
Majoration des neutropénies de grade 4, des hémorragies
digestives, des protéinuries, des neuropathies.
IFCT 0501 (2011)
Carboplatine AUC 6 J1-J28

Paclitaxel 90 mg/m2 J1-J8-J15
CBNPC 4 cycles
Stade IIIB-IV Erlotinib
Âge : 70-89 ans R 150 mg/j
PS 0-2 Vinorelbine 30 mg/m2 J1-J8
(n = 451) ou
Gemcitabine 1 150 mg/m2 J1-J8
5 cycles
Objectif principal : survie globale

Objectifs secondaires : survie sans progression, toxicité
Étude arrêtée lors de l’analyse intermédiaire à 451 patients

IFCT 0501
Médiane = 10,3 mois (IC95 : 8,3-13,3)
Survie à 1 an : 45,1 % (IC95 : 38,2-51,8)
Médiane = 6,2 mois (IC95 : 5,3-7,4)

Survie à 1 an : 26,9 % (IC95 : 21-33,1)
Survie
Doublet
Monothérapie
Bénéfice également en survie sans progression en faveur de la bithérapie:

6.3 mois versus 3.0 mois
Décès toxiques 6,6% dans le bras bithérapie (notamment hématologique) vs 1,8%
CBNPC stade IIIB/IV
Journée ORPHEM - ANCELLE - 22-23 MARS

2012
RR (%) Toxicités Gr 3/4

Mois

PS : évaluation fonctionnelle ESOGIA
si non- Carbo-pemetrexed
épidermoide
<ou= 75 ans et
PS 0-1
r Screening Si
par PS et épidermoide
Carbo-Gemcitabine
a âge
n
d
r >75ans et/ou PS 2 docetaxel
ao
nm
Cnpc
>70 ans di si non Carbo-pemetrexed
PS 0, 1 s épidermoide
ou 2 a EGS
t normale
Si épidermoide
i Carbo-Gemcitabine
Screening
o par EGS
Sujets
n vulnérables
docetaxel
EGS EGA
anormale
Sujets
EGS : évaluation gériatrique fragiles
BSC

Avant 2011
Guidelines : Utilisation préférentielle de monothérapies
Après 2011
Age n’est plus un facteur de décision isolé : prise en charge
globale des comorbidités et des altérations physiologiques
Evolution du standard : bithérapie
Intérêt des TKI en 2ème ligne
Evaluation des thérapeutiques ciblées à finaliser

TRAITEMENT DU CANCER DU SEIN
(hors situation métastatique)
Hormonothérapie néoadjuvante : Intérêt taux de

traitements conservateurs entre 35 et 72% pour tumeurs avec
récepteurs hormonaux et de grade faible (I, II)
Chimiothérapie adjuvante
GERICO 6 : association anthracyclines non pégylées liposomales et
cyclophosphamide possible et tolérable dans une population à haut risque (RH−,
N+) de moyenne d’âge était de 75 ans (70-85 ans). Intérêt des formulations
liposomales.
Faisabilité et tolérance de l’association de 4 cycles de docetaxel-
cyclophosphamide
Schémas séquentiels : 3 FEC 100 puis 3 Taxotère non évalués au-delà de 70 ans
Hormonothérapie adjuvante : atteintes cognitives induites par

tamoxifène et anti-aromatases réversibles à l’arrêt du traitement.
RPC Nice Saint Paul de Vence 2011

TRAITEMENT DU CANCER DU SEIN
(Situation métastatique)
Pas de CI mais surveillance spécifique :

Anthracyclines (diminution des doses, formes liposomiales)
Taxanes (diminution dose paclitaxel)
Autres anticancéreux : adaptation de dose pour cyclophosphamide,
capécitabine, gemcitabine, vinorelbine
Place des thérapies ciblées

GERICO 6 : faisabilité du trastuzumab confirmée
Bévacizumab : efficacité sur survie sans progression.

Indication en situation métastatique maintenue en Europe en
association avec docétaxel.
Surveillance des complications vasculaires +++

TRAITEMENT DU CANCER DE LA PROSTATE
Cancer de la prostate localisé

(TR ; PSA ; BP ; IRM +/- ; Scinti os -)
Bon pronostic Mauvais pronostic

(T1-2 ; PSA < 10 ; G < 7) (T2-3 ; PSA > 10 ; G > 7)
Prostatectomie Radiothérapie Curiethérapie Radiothérapie externe Prostatectomie

radicale externe Ablatherm® +/- Hormonothérapie radicale
Cryothérapie

Efficacité 18-
24 mois
Survie 6/12
mois après
développement
hormono-
résistance


Analogues de la LH-RH :
Leuproréline Enantone®
Goséreline Zoladex®
Buséréline Bigonist® Suprefact®
Triptoréline Decapeptyl®
Degarelix Firmagon®
Anti-androgènes en complément aux analogues de la LH-

RH (VO)
Flutamide, Eulexine ®
Bicalutamide, Casodex ®
Nilutamide Anandron®

TRAITEMENT DE REFERENCE si échappement hormonal

Docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines + 10 mg/j prednisone (Etude TAX
327)- 2004 – 20% de sujets de plus de 75 ans.
Docétaxel 75 mg/m2 Docétaxel 30 mg/m2 Mitoxantrone 12 mg/m2
3 semaines + hebdomadaire+ 3 semaines +
prednisone prednisone prednisone
Survie médiane (mois) 18,9 17,4 16,5
Bénéfices similaires pour les patients <65ans, >65ans, >75 ans

DOCETAXEL
DOCETAXEL Schéma adapté Traitement
75mg/m2/3sem
75mg/m2/3sem DOCETAXEL hebdo symptomatique

Après le DOCETAXEL ?
Thérapies ciblées :
# 90% des cellules prostatiques expriment EGF, ou VEGF, erbB1
ou TGF
Monothérapies très décevantes sur PSA : 0 à 11% de baisse > 50%
sunitinib, sorafenib, erlotinib, gefitinib, imatinib, trastuzumab
Associations docetaxel + bevacizumab

(+ Thalidomide) +++
Abiraterone

Abiraterone Zytiga® : VO – Cancer de la prostate métastatique chez les patients ayant reçu
préalablement du Docetaxel - Inhibe la synthèse des androgènes. 1000 mg/jour + prednisone
Mulders P. EAU 2012 – Intérêt chez patients âgés de 75 ans ou plus.
Abiraterone Acetate Placebo P
Médiane de survie (mois) 14.8 10.9 < .0001
ORPHEM
Journée - ANCELLE
ORPHEM - 22-23 MARS
- ANCELLE - 22-232012
MARS
2012
TRAITEMENT DU CANCER DU COLON
CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE
La chimiothérapie adjuvante est indiquée dans les stades III essentiellement :
diminution du risque de récidive 30% entre 3 et 5 ans et gain de survie 10%
Standard stade III (Stades II à haut risque):

FOLFOX 4 pendant 6 mois (chez sujets jeunes) - Si contre-indication à l’Oxaliplatine:
LV5FU2,
Capécitabine : problème d’observance, nécessite de conservation fonction rénale, risque de
syndrome main/pied.
META-ANALYSE DE GOLDBERG (J Clin Oncol 2006) : 3742 patients, 614 patients

>70 ans
Comparaison FOLFOX4/5FU :
Même bénéfice de l’association sur le taux de réponse chez sujets âgés
Toxicité hématologique (neutropénie, thrombopénie) plus élevée – Neuropathies
Aucun standard de chimiothérapie adjuvante pour la population âgée.

Schéma recommandé = FOLFOX4

SITUATION METASTATIQUE
Pas d’études spécifiques chez patients âgés mais méta-analyses
Intérêt de l’association oxaliplatine/capécitabine (1000 mg/m2)

Toxicités différentes du schéma oxaliplatine/capécitabine vs FOLFOX4
Neutropénie plus fréquente avec le FOLFOX-4 (44 % contre 7 %)
Syndrome main/pied et diarrhée sont fréquents avec le CAPOX (respectivement
6 % contre 1 % ; 19 % contre 11 %).
Neuropathie aussi fréquente avec les deux schémas thérapeutiques.
Intérêt des thérapeutiques ciblées ? : pas de recommandations chez

sujets âgés - CI en fonction de comorbidités.
Aucun standard de chimiothérapie pour la population

âgée en situation métastatique

Débuter le traitement par l’association 5FU ou capécitabine avec

oxaliplatine augmente le taux de réponses globales et la toxicité mais
n’augmente pas la survie globale

Pas de recommandations spécifiques pour les sujets âgés

besoin d’essais cliniques spécifiques
Recommandations applicables aux sujets jeunes peuvent

être transposées chez sujets âgés sans comorbidités
Pour les autres patients, traitement à définir en fonction

des comorbidités :
adaptation des posologies
monothérapie ou association,
pause thérapeutique

TRAITEMENT DU MYELOME
Autogreffe = traitement de référence pour les sujets

d’âge inférieur à 65 ans
+ de 50% des patients qui ont un myélome ont plus de

70 ans
Traitement de référence du myélome pour sujet âgés

(Alexanian 1970) : melphalan (Alkéran®)+ corticoïdes.

Intérêt ++ de nouvelles molécules en monothérapie ou

association :
Thalidomide : anti-angiogénique
Bortezomib Velcade® : inhibiteur du protéasome
Lenalidomide Revlimid : immunomodulateur apparenté au
Thalidomide
Melphalan +prednisone + thalidomide survie globale de 2 ans
Choix de l’association en fonction de la toxicité et des

comorbidités

EFFETS INDESIRABLES
Molécule Clinique Biologique
•Tératogénicité
•Thrombose veineuse
•Neuropathie périphérique
•Ralentissement psychomoteur
Thalidomide •Constipation Neutropénie (rare)
•Eruption cutanée
•Fatigue
•Neuropathie périphérique
•Troubles digestifs
Bortezomib (Velcade®) •Zona Thrombopénie transitoire
•Constipation/diarrhée
•Eruption cutanée
•Thrombose veineuse
Lenalidomide (Revlimid®) Cytopénie

> 65 ans…
– Melphalan + prednisone + thalidomide (MPThal)
– Melphalan + prednisone + velcade (1,3 mg/m2 J1-J4-J8-J11) (VMP)
- Revlimid + dexamethasone

Conclusion : thérapeutique et oncogériatrie
Pas de « standard » thérapeutique bien défini pour le traitement du
patient âgé
Peu d’études pharmacologiques/pharmacocinétiques spécifiques
Nécessité essais cliniques en oncogériatrie (pharmacologie,

pharmacocinétique, efficacité, toxicités)
Importance de la prise en charge globale et de l’évaluation gériatrique
Remerciements : Pr Barlesi, Pr Sebahoun, Dr Baciuchka, Dr Gasmi, Dr Cretel

Nul n'est si vieux qu'il ne croie
pouvoir vivre un an de plus.
Cicéron

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Mesure 23.4 du plan cancer 2009-2013

Rapport « Etat des lieux et perspectives en

1/3 des cancers surviennent chez des personnes de plus de

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Diagnostic souvent + tardif que dans

Accès de la personne âgée aux soins

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Prise en charge souvent non optimale à cause de :

Modification des paramètres pharmacocinétiques

Inclusion limitée dans essais cliniques

Environnement social du patient

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Oncogériatrie ≠ de la simple application des

Importance d’une prise en charge globale

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Quels médicaments choisir?

Toxicités spécifiques à surveiller

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Difficulté du traitement anticancéreux en gériatrie =

Objectifs du plan cancer 2009-2013

Actuellement seulement 1,5% des 75-85 ans

Essais dédiés doivent être conçus

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ETAT DES LIEUX

Etude rétrospective américaine sur 21 285 patients de plus de 80 ans

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Possibilité utilisation gemcitabine/cisplatine ou vinorelbine

Guidelines : Utilisation préférentielle de traitements

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Toxicités : rashs cutanés, diarrhées, pneumopathies interstitielles

Inhibiteurs de TKI en association en 1ère ligne : meilleure efficacité/meilleure

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IFCT 0501 (2011)

Carboplatine AUC 6 J1-J28

Objectif principal : survie globale

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Médiane = 6,2 mois (IC95 : 5,3-7,4)

Bénéfice également en survie sans progression en faveur de la bithérapie:

Journée ORPHEM - ANCELLE - 22-23 MARS

RR (%) Toxicités Gr 3/4

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Intérêt des TKI en 2ème ligne

Evaluation des thérapeutiques ciblées à finaliser

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Hormonothérapie néoadjuvante : Intérêt taux de

Hormonothérapie adjuvante : atteintes cognitives induites par