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*Médicaments de l'obésité : les points essentiels

Résumé de la fiche
Malgré un nombre important de médicament candidats dans le passé, les médicaments actuellement disponibles
sont limités.

La pharmacologie de l’obésité est actuellement marquée par le développement des agonistes du récepteur au
GLP1 (voir fiche « Agonistes du récepteurs au GLP1»).

Item(s) ECN
253
"Obésité de l’enfant et de l’adulte (voir item 71)"

Rappel physiopathologique
L'obésité est définie par un indice de masse corporelle ≥30 kg/m², dite sévère à partir de 35, morbide à partir de
40kg/m².

Plusieurs étiologies peuvent contribuer au développement d'une obésité.

La prise alimentaire est notamment régulée au niveau de l’hypothalamus. Les hormones périphériques (insuline,
ghréline, leptine, glucagon-like-peptide 1 …) régulent l’activités de neurones « anorexigènes » à pro-
opiomélanocortine (POMC), produisant l'hormone alpha stimulante de la mélanocortine (α-MSH) et un régulateur à
la transcription de cocaïne et d'amphétamines (CART) et de neurones « orexigènes », qui fabriquent le
Neuropeptide Y (NPY) et l'agouti-related protein (AgRP). Ces neurones POMC/CART et NPY/AgRP vont à leur tour
réguler d’autres neurones notamment via le récepteur aux mélanocortines de type 4 (MC4R), dont le déficit
génétique est responsable d’une obésité sévère monogénique (ORPHA:71529).

L'obésité est associée à une augmentation du risque de complications métaboliques, cardiovasculaires,

mécaniques (syndrome d'apnée du sommeil, arthrose) ...

La prise en charge est multifactorielle, basée sur l'accompagnement nutritionnel, pouvant aller jusqu'à la chirurgie
bariatrique, en passant par certains médicaments, et sans oublier la prise en charge des facteurs favorisants
l'obésité ainsi que des autres facteurs de risques cardiovasculaires.

Médicaments existants
Plusieurs médicaments ont été proposés notamment à visée amaigrissante, certains d’actions « centrales »
(sympathicomimetiques, antagoniste des récepteurs cannabinoïdes de type 1, inhibiteurs de la recapture des
monoamines), d’autre « périphériques » (inhibiteur de la lipase intestinale) et « mixte » (analogue du récepteur au
GLP1). La pharmacologie de l’obésité a été marquée par des effets indésirables médicamenteux parfois graves,
comme illustré par l’histoire du benfluorex. Le souhait de perte de poids peut également favoriser une utilisation
médicamenteuse hors autorisation de mise sur le marché (AMM) voire de produits sans AMM et donc sans contrôle
du risque pharmacologique.

Les médicaments n’étant plus disponibles sont rappelés ici mais ne sont pas détaillés dans les sections suivantes.

Médicaments n’étant plus disponibles

Découpleur mitochondrial Dinitrophénol DNP

Methamphetamine, Fenfluramine,
Sympathicomimétiques
Sibutramine…

Antagoniste des récepteurs cannabinoïdes de type 1 Rimonabant

Agoniste du récepteur 5 HT2c à la sérotonine Lorcaserin

Préparations magistrales à visée amaigrissante Dérivés thyroïdiens …

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Actuellement avec une AMM européenne

Agonistes du récepteur au GLP1 Semaglutide, liraglutide

Inhibiteur de la lipase intestinale Orlistat

Association d’un antagoniste du récepteur au opioïde et d’un inhibiteur de la

Naltrexone/bupropion
recapture de la dopamine et de la noradrénaline

Autorisation Temporaire d’Utilisation

Agonistes du récepteur au GLP1 Semaglutide

Autorisation d’accès précoce

Agoniste du récepteur de la mélanocortine 4 Setmélanotide

AMM aux USA

Association d’un sympathomimétique et d’un anticonvulsivant Phentermine/topiramate

Candidats en développement
Double agoniste du récepteur au GLP1 et du récepteur au GIP Tirzépatide

Référence : https://doi.org/10.1038/s41573-021-00337-8 (https://doi.org/10.1038/s41573-021-00337-8)

Mécanismes d’action des différentes molécules

Mécanisme d’action central

Le bupropion stimule la libération d’α-MSH par les neurones POMC, induisant une stimulation neuronale des
récepteurs MC4-R, responsables d’une satiété. La naltrexone semble amplifier la réponse des neurones POMC en
bloquant une boucle de rétro-action négative médiée par la β-endorphine via le récepteur mu-opioïde (RCP EMA
du Mysimba).

Dans les rares cas d’obésité monogénique par mutation du gène de la prohormone convertase-I (PCSK1) et par
mutation du gène du récepteur à la leptine (LEPR), le setmélanotide viendrait réactiver la voie de la satiété par un
effet agoniste sur le récepteur MC4-R (RCP IMCIVREE).

Mécanisme d’action périphérique

Dans la lumière de l’estomac et de l’intestin grêle, l’orlistat inhibe les lipases gastro-intestinales en formant une
liaison covalente avec un site sérine de ces lipases (RCP orlistat). L’inactivation des lipases inhibe l’hydrolyse des
triglycérides alimentaires entrainant ainsi une malabsorption des lipides.

Mécanisme d’action mixte

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Les mécanismes d’action des agonistes du récepteur au GLP1 sont décrit dans la fiche « Agonistes du récepteurs
au GLP1» (cf section 'Médicaments associés').

A noter, en parallèles des agonistes du récepteur au GLP1 développés pour le diabète de type 2, que certaines
formulations sont spécifiques à l’obésité, avec ou sans diabète (formulation commerciale ‘wegovy’ du semaglutide
en autorisation temporaire d’utilisation https://ansm.sante.fr/uploads/2022/03/11/20220311-atuc-wegovy-put.pdf
(https://ansm.sante.fr/uploads/2022/03/11/20220311-atuc-wegovy-put.pdf) ).

Effets utiles en clinique

Les effets utiles en clinique démontrés restent pour l'instant essentiellement limités, à des degrés divers, à la perte
de poids. Les effets utiles en cliniques démontrés par ailleurs pour les agonistes du récepteur au GLP1 sont
rappelés dans la fiche « Agonistes du récepteurs au GLP1».

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Médicaments d’actions centrales

Les effets cliniques de l’association naltrexone/bupropion restent mal connus : l’agence européenne du
médicament a délivré une autorisation de mise sur le marché pour ses effets de réduction du poids ; mais l’agence
française (ANSM) a pointé les risques cliniques de cette association qui n’est pas commercialisée en France à ce
jour (https://archiveansm.integra.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/L-ANSM-saisit-le-Comite-
permanent-des-medicaments-a-usage-humain-de-la-Commission-europeenne-sur-Mysimba-Point-d-Information ).

La setmélanotide permettrait de réduire la faim et ainsi de favoriser la perte de poids par la réduction de l’apport
calorique et l’augmentation de la dépense énergétique (RCP IMCIVREE).

Médicaments d’actions périphériques

L’orlistat par son action sur les lipases évitent les problématiques de iatrogénie liées aux voies centrales de la
régulation de la satiété et ayant notamment conduit à l’abandon de précédentes molécules (risque de troubles de
l’humeur et de dépression par exemple ayant conduit à la suspension de l’AMM du rimonabant en 2008 en France
https://archiveansm.integra.fr/S-informer/Communiques-Communiques-Points-presse/Acomplia-R-suspension-de-
l-autorisation-de-mise-sur-le-marche-Communique ).

Médicaments d’actions mixtes

Les effets utiles en clinique des agonistes du récepteur au GLP1 sont décrit dans la fiche « Agonistes du
récepteurs au GLP1».

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

La setmelanotide est administré par injection sous-cutanée quotidienne. Elle peut être utilisé sans ajustement
posologique chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.

De par son mécanisme d’action, l’orlistat doit être pris au moment des principaux repas (immédiatement avant,
pendant ou jusqu'à une heure après).

Les caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique pour les agonistes du récepteur au GLP1 sont décrit
dans la fiche « Agonistes du récepteurs au GLP1». A noter le développement en cours également d’agoniste du
récepteur au GLP1 en formulation orale (sémaglutide notamment).

Source de la variabilité de la réponse

L’efficacité de l’orlistat dépendra de la teneur en graisse du repas. De par son mécanisme d’action, la prise d’orlistat
peut être sautée en cas de repas sans graisse.

Les agonistes du récepteur au GLP1 sont décrit dans la fiche « Agonistes du récepteurs au GLP1».

Situations à risque ou déconseillées

De par son mécanisme d’action, l’orlistat est contre-indiqué en cas de cholestase notamment.

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Les agonistes du récepteur au GLP1 sont décrit dans la fiche « Agonistes du récepteurs au GLP1».

Précautions d’emploi
La setmélanotide pouvant être utilisée notamment chez des enfants, il convient de veiller à la bonne croissance de
l’enfant, qui peut être perturbée par une perte de poids.

De par son mécanisme d’action, l’orlistat diminue l’absorption des certains médicaments, tels la ciclosporine, les
anticoagulants oraux, les vitamines liposolubles, l’amiodarone ...

Les agonistes du récepteur au GLP1 sont décrit dans la fiche « Agonistes du récepteurs au GLP1».

Effets indésirables
La setmélanotide peut induire une augmentation de la pigmentation cutanée ainsi que l’assombrissement de nævus
préexistants justifiant un suivi cutané annuel. Des cas d’érection péniennes spontanées prolongées ainsi que des
cas de dépression ont pu être rapportés, entre autre.

De par son mécanisme d’action, l’orlistat induit une stéatorrhée avec de très fréquent troubles digestifs. Le RCP de
l'olistat indique également "Hépatites potentiellement graves. Des cas d’évolution fatale ou des cas nécessitant une
transplantation hépatique ont été rapportés".

Les agonistes du récepteur au GLP1 sont décrit dans la fiche « Agonistes du récepteurs au GLP1».

Surveillance des effets

Un suivi régulier de la fréquence cardiaque, de la tension artérielle, de l’humeur et un suivi cutané annuel sont
nécessaire pour la setmélanotide.

Les agonistes du récepteur au GLP1 sont décrit dans la fiche « Agonistes du récepteurs au GLP1».

Un suivi nutritionnel est bien sur nécessaire pour chacune des classes.

Médicaments associés
Agonistes du récepteurs au GLP1 (/medicaments/par-specialites/item/agonistes-du-recepteurs-au-glp1)

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Dernière modification: : G Grenet

26 mai 2023
Posté dans: Médicaments de l'obésité (/medicaments/par-specialites/category/medicaments-de-l-obesite), Endocrinologie – Métabolisme
(/medicaments/par-specialites/category/endocrinologie-metabolisme)

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