LES ANTIBIOTIQUES

- Phamacocinétique / Pharmacodynamie
- Adaptations posologiques
- Associations d’antibiotiques

Dr May Fakhoury, P h a rm D, P h D
C h e f d u s e r v i c e d e P h a r m a c i e d e l ’ H ô t e l - D i e u d e F ra n c e
Cas n°1
Patient pesant 65 kg ayant une septicémie
Amikacine 15 mg/kg
Meilleure méthode d’administration:
◦ 1 g en perfusion IV continue sur 24 h
◦ 1 g une fois par jour (perfusion IV sur 30 mn)
◦ 500 mg/12 h (perfusion IV sur 30 mn)
 Cas n°2
Patient en neutropénie fébrile
Méropénem 3 g/j
Meilleure méthode d’administration
◦ 3 g en perfusion IV continue sur 24 h
◦ 1 g/8 h IVD en 5 mn
◦ 1 g/8 h en perfusion IV sur 3 h
◦ 500 mg/4 h en perfusion IV sur 3 h

Meronem stable 3 h après dilution à T° ambiante

 Cas n°3
Patient atteint d’une infection intra-abdominale
Tigécycline 100 mg puis 50 mg/12 h
Interruption du traitement pour cause inconnue
Reprise de la tigécycline 3 jours plus tard
◦ Redonner une dose de charge?
◦ Recommencer à 50 mg/12 h?

Tigécycline: demi-vie 42,4 h

 Définitions
PHARMACOCINETIQUE
Devenir du médicament dans
l’organisme
- Absorption
- Distribution
- Métabolisme
- Elimination
PHARMACOLOGIE
Science des effets et du devenir
des médicaments dans
l’organisme
- Efficacité
- Conditions d’utilisation
- Effets indésirables

PHARMACODYNAMIE
- Mécanisme d’action
- Relation dose-effet

PHARMACOLOGIE, Faculté de médecine de Strasbourg; pharmacologie, Universiré Pierre et Marie Curie

Variabilité interindividuelle
Médicament

Pathologie
Maladie
Age
Fonctions: hépatique et
rénale etc. Génétique
Pharmacocinétique Facteurs
Intolérance et allergie
Enzymes environnementaux
Récepteurs Pharmacodynamie …
Transporteurs
Canaux…

Efficacité (médicaments inefficaces chez 20% des patients)

Effets indésirables (5-20% patients)

6
Voie orale: profil pharmacocinétique

Concentration plasmatique
Variabilité interindividuelle
C max
C max
C max
C max

C0
0 T0 T max T max Temps

7
Choix d’un antibiotique
Pathologie
Fonctions: hépatique et rénale
Patient Intolérance et allergie

- Sensibilité - Pharmacocinétique
- Localisation - Effets pharmacologiques

Bactérie Antibiotique

M-C SAUX, pharmacocinétique et modalités d’administration des antibiotiques, INFECTIOLOGIE.COM. 2006 JUIN; MAYO CLIN PROC. 2011 FEB; 86(2):
156–167
PHARMACODYNAMIE
ATB bactéricides vs bactériostatiques
Concentration Minimale Inhibitrice (CMI): concentration minimale
empêchant une suspension claire contenant 105 UFC de bactéries/mL de
devenir trouble après incubation pendant une nuit (turbidité = augmentation
de la densité bactérienne d’un facteur de 10 au moins)

Concentration Minimale Bactéricide (CMB): concentration réduisant

la densité bactérienne de 105 à au moins 102 UFC/mL (- 99,9%)

INFECT DIS CLIN NORTH AM. 2009 DEC;23(4):791-815

 5

CMI: Concentration Minimale Inhibitrice

CMB: Concentration Minimale Bactéricide

M. ARCHAMBAUD, méthodes d ’évaluation de l ’activité des antibiotiques in vitro, CHU RANGUEIL TOULOUSE. 2009 MARS
CMB: concentration minimale inhibitrice
ATB bactéricides vs bactériostatiques
CMB ≤ 4 CMI  Bactéricides ATB bactériostatiques ATB bactéricides
Macrolides Aminosides
CMB >> CMI  Bactériostatiques
Tétracyclines β-lactamines
Rifampicine Quinolones
Sulfamides Glycopeptides

Bactériostatique: besoin des défenses de l’hôte pour éliminer le micro-organisme

Bactériostatiques: inhibition de la réplication bactérienne sans tuer le micro-organisme

Si les défenses immunitaires inadéquates (neutropénie etc.) Bactéricide

Infect Dis Clin North Am. 2009 dec;23(4):791-815; M. Archambaud, Méthodes d’évaluation de l’activité des antibiotiques in vitro, CHU
Rangueil toulouse. 2009 mars
Les médicaments antibiotiques en urologie, Association Française d’Urologie
Pharmacodynamie
[ATB libre] < CMI; effet antibactérien persistant
◦Post-Antibiotic (PAE): Effect
suppression
persistante de la croissance bactérienne après une
exposition brève à l’agent antibactérien
◦ Post-Antibiotic Leukocyte Enhancement (PALE): augmentation
de la sensibilité des bactéries à l’activité antibactérienne des
phagocytes suite à leur exposition aux antibactériens
◦ Minimal Antibacterial Concentration (MAC): concentration
d’ATB altérant la morphologie bactérienne, ralentissant la
croissance et prolongeant le PAE (MAC < CMI)

INFECT DIS CLIN NORTH AM. 2009 DEC;23(4):791-815

Efficacité d’un traitement antibactérien
Plusieurs facteurs
- Taille de la population bactérienne initiale
- Puissance (CMI et CMB) et pharmacocinétique de l’antibiotique
- Importance de l’effet bactéricide
- Présence de PAE (effet post-antibiotique)
- Vitesse de croissance des organismes restant
- Présence de défenses chez l’hôte

INFECT DIS CLIN NORTH AM. 2009 DEC;23(4):791-815

ATB temps-dépendants (1)
- Action bactéricide lente
- Maximum killing action à [4-6 CMI]
- Cas particulier: infection à Pseudomonas Aeruginosa chez les
mucoviscidosiques: [> 10 CMI] voire [> 50 CMI] chez certaines souches
- PAE court contre les cocci gram +, PAE absent ou court contre les bacilles gram -
- « Eagle effect »: ralentissement du taux d’élimination bactérienne à des
concentrations élevées d’ATB (si [ATB] >>> CMI)
Ex: Bêtalactamines, Vancomycine

Antibiotiques Temps dépendants: AUCUN intérêt à augmenter

la concentration à plus de 4 fois la CMI

PAE: effet post-antibiotique

INFECT DIS CLIN NORTH AM. 2009 DEC;23(4):791-815; RÉANIMATION 14 (2005) 264-275
 ATB temps-dépendants (2)
- Inoculum effect (quand la densité bactérienne augmente  [ATB] requise
augmente): la dose requise au cours du traitement diminue par réduction de
la quantité de bactéries: ex: Bêtalactamines
- La puissance augmente si temps pendant lequel la concentration est
supérieure à la CMI est grand
- Il faut une [ATB plasmatique] > CMI pendant au moins
40-50% de l’intervalle entre 2 doses (jusqu’à 100%
chez les patients neutropéniques ou en réanimation)
adapter la fréquence d’administration ou faire
une perfusion sur une longue durée

INFECT DIS CLIN NORTH AM. 2009 DEC;23(4):791-815; RÉANIMATION 14 (2005) 264-275
ATB concentration-dépendants
- Effet bactéricide et PAE prolongés
- Taux de bactéricidie et durée du PAE: concentration-dépendants
- Efficacité selon Cmax et AUC > CMI
- Toxicité: inférieure pour Cmax >>> CMI pour une courte
durée que pour Cmax > CMI
- néphrotoxicité des aminosides: pénétration dans le parenchyme rénal
par transport actif saturable: moindre accumulation dans les reins après
une dose élevée journalière par rapport à la même dose fractionnée
Ex: Aminosides, fluoroquinolones, colistine, métronidazole

PAE: effet post-antibiotique

INFECT DIS CLIN NORTH AM. 2009 DEC;23(4):791-815; RÉANIMATION 14 (2005) 264-275
Concentration dépendants: tobramycine et ciprofloxacine: quand on augmente les
concentrations (vs CMI, le pool de bactéries diminue)
Temps dépendants: ticarcilline: quand on augmente les concentrations, on
n’augmente pas la vitesse de diminution du pool de bactéries

CFU: unité formant colonie

RÉANIMATION 14 (2005) 264-275
Pharmacocinétique
Absorption / biodisponibilité
Biodisponibilité: Fraction F de la dose de médicament administré qui
atteint la circulation générale (0 % à 100 %) et la vitesse à laquelle elle
l’atteint (pic de concentration plasmatique systémique)
- Cmax retardée et quantité inférieure à la voir intraveineuse (100%)
- dépend : vitesse de la vidange gastrique, état hémodynamique,
interférences médicamenteuses, vomissements, diarrhées…
- biodisponibilité orale excellente: fluoroquinolones, métronidazole,
tétracycline, doxycycline, linézolide, sulfaméthoxazole-triméthoprime
- Amoxicilline > Ampicilline
- Vancomycine: biodisponibilité orale négligeable

RÉANIMATION 14 (2005) 264-275; INFECT DIS CLIN NORTH AM. 2009 DEC;23(4):791-815
 Absorption / effet des aliments
- Repas gras: retard de la vidange gastrique, réduction de Cmax
- Médicaments à biodisponibilité excellente: non altérée par les repas
- Exemples
- Amoxicilline: indifférent
- Acide clavulanique: au début du repas
- Erythromycine et azithromycine: à jeun alors de Clarithromycine: indifférent
- Céfaclor (C1G), ceftibuten (C3G): à jeun alors que Céphalexine et céfadroxil (C1G),
cefporozil (C2G), céfixime (C3G): indifférent
- Céfuroxime axetil, cefpodoxime proxetil, cefditoren pivoxil: avec les repas
- FQ et tétracycline: chélatés pas cations divalents

- Ceftibuten: Cedax® au Liban: otite aiguë, bronchite, pharyngite, amygdalite

- Axetil, proxetil: esters pour augmenter la lipophilie et donc l’absorption; hydrolysés par estérases dans l’épithélium
intestinal
- Cations divalents: aluminium, magnésium, calcium

INFECT DIS CLIN NORTH AM. 2009 DEC;23(4):791-815

 Distribution / volume de distribution
- Distribution: diffusion du médicament du secteur intravasculaire vers
l’espace extravasculaire
- Volume de distribution (Vd): volume fictif dans lequel est dissoute la
dose de médicament administrée
- Vd = 0,06 L/kg: plasma; Vd = 0,2 L/kg: compartiment extracellulaire;
Vd = 0,4 L/kg: compartiment intracellulaire; Vd > 0,6 L/kg: mdt séquestré dans le fluide
intracellulaire de certains tissus

Compartiment extracellulaire

Compartiment intracellulaire

- Ion trapping: pH dans liquide prostatique 6,3 vs plasma 7,4  Ionisation des
bases faibles dans la prostate et pas de diffusion vers l’extérieur de la cellule:
fluoroquinolones, clindamycine, érythromycine, triméthoprime

RÉANIMATION 14 (2005) 264-275; INFECT DIS CLIN NORTH AM. 2009 DEC;23(4):791-815
Distribution / hydro-liposoluble
- Vancomycine: Vd = 0.4-1 L/kg : distribution variable. A doses
standards, on aura des concentrations plasmatiques variables
- Tight junctions: yeux, prostate, cerveau  Médicaments lipophiles
- Pompes d’efflux
- Humeur vitrée: bêtalactamines
- LCR: fluoroquinolones
- Inflammation permet le passage des molécules lipophiles vers
les tissus irrigués par des capillaires sanguins non fenestrés

ATB lipophiles ATB hydrophiles doses si

méningite
Métronidazole Bêtalactamines
Rifampicine Aminosides
Glycopeptides

INFECT DIS CLIN NORTH AM. 2009 DEC;23(4):791-815

 Distribution / exemples d’activités
- Aminosides: diminution de l’activité à pH acide (abcès)
- Bêtalactamines: diminution de l’activité si ralentissement de la
croissance des micro-organismes (abcès: densité élevée en
microorganismes, ralentissement de leur croissance; [Ca2+] élevée, [O2] basse,
[protéines] élevée, méningite)
- Daptomycine: inactivé par le surfactant (inefficace sur le gram positifs
en cas de pneumonie)
- Moxifloxacine: faibles concentrations urinaires ≠ lévofloxacine et
ciprofloxacine
- Inhalation: tobramycine, colimycine, aztréonam

INFECT DIS CLIN NORTH AM. 2009 DEC;23(4):791-815; MAYO CLIN PROC. 2011 FEB; 86(2): 156–167; Murray and Nadel's Textbook of respiratory
medicine, 47, 822-852.E17
Distribution / effet des pathologies
Augmentation de la perméabilité capillaire par libération de
médiateurs + Diminution de la liaison aux protéines plasmatiques
(distribution modifiée)
- Etats septiques graves
- États hémodynamiques ou d’hydratation instables
- Neutropénies fébriles
- Insuffisances rénales, hépatiques et cardiaques
- Œdèmes localisés
- Ventilation mécanique
- Brûlures étendues

RÉANIMATION 14 (2005) 264-275

Distribution / conduite à tenir
Si augmentation du Vd  diminution [ATB] plasmatique aux posologies usuelles
 ATB concentration-dépendant: augmentation des doses unitaires

 ATB temps-dépendant: augmentation de la fréquence d’administration

 T1/2 longue: dose de charge (teicoplanine)

 Vancomycine et ceftazidime: perfusion continue

RÉANIMATION 14 (2005) 264-275

Elimination des médicaments
1- Biotransformations: principalement hépatiques
réactions de phase 1 et 2
 rendre la molécule plus hydrosoluble

2- Excrétion: forme intacte et métabolites (actifs ou non)

rénale hépatique pulmonaire lait maternel

cutanée …

29
Métabolisme
Très peu Fortement
métabolisés métabolisés

Aminosides Erythromycine
Inducteurs Inhibiteurs

Bêtalactamines Péfloxacine
Rifampicine Macrolides

Ofloxacine Rifampicine Antifongiques

azolés

Glycopeptides Linézolide
ATTENTION: Interactions Médicamenteuses

RÉANIMATION 14 (2005) 264-275

Elimination / exemples d’antibiotiques
• Majorité des • Vancomycine
Elimination rénale bêtalactamines • Sulfamides
• Aminosides • Tetracycline

Elimination hépatique • Erythromycine • Clindamycine

• Azithromycine • Rifampicine
dans la bile • Moxifloxacine • Ceftriaxone (40%)

• Doxycycline
Elimination intestinale

Elimination rénale et • Ciprofloxacine

• Linézolide
hépatique

Infect Dis Clin North Am. 2009 Dec;23(4):791-815; Réanimation 14 (2005) 264-275
Elimination / adaptation posologique
- Si défaillance hépatique ou rénale + antibiotique éliminé
principalement par 1 de ces 2 voies
• ATB concentration-dépendant: écarter les doses
• ATB temps-dépendant: réduire la dose unitaire
- Dosages sanguins pour les antibiotiques à marge
thérapeutique étroite (aminosides, glycopeptides etc.)
- Si inotropes positifs: augmentation de l’élimination rénale
par augmentation du débit sanguin rénal

INFECT DIS CLIN NORTH AM. 2009 DEC;23(4):791-815; RÉANIMATION 14 (2005) 264-275
Adaptations en cas d’insuffisance rénale
Molécule ClCr 50-90 mL/mn ClCr 10-50 mL/mn ClCr < 10 mL/mn Hémodialyse (HD)
Imipénème-
250-500 mg/6-8 h 250 mg/6-12 h 125-250 mg/12 h Dose post HD
Cilastatine
½ dose normale
Amikacine - 7.5 mg/kg/24 h 7.5 mg/kg/48 h
post HD
Perfusion pendant
Vancomycine - 1 g/24-96 h 1 g/4-7 j
la fin de l’HD

Dose normale amikacine: 15 mg/kg/24 h ou 7.5 mg/kg/12 h; amikacinémie pic: 25-40 mcg/mL si
infection life-threatening, 20-25 si infection sévère, 15-20 si infection urinaire; résiduelle : < 8 mcg/mL
Dose normale vancomycine: 1 g/12 h; vancomycinémie résiduelle: 15-20 mcg/mL

SANFORD
VIDAL
UPTODATE
Adaptations en cas d’insuffisance hépatique
Tigécycline:
◦ Child-Pugh C: 100 mg puis 25 mg/24 h

Métronidazole
◦ Child-Pugh C: réduire la dose de 50%

Caspofungine:
◦ Child-Pugh B: 70 mg puis 35 mg/24 h
◦ Child-Pugh C: absence d’études

Ceftriaxone: en cas d’IR associée à une IH, ne pas dépasser 2 g/j

VIDAL
SANFORD
PREVENTION DES RESISTANCES
Sélection bactérienne
CPM: plus faible concentration d’ATB qui prévient la pousse in vitro de toute
colonie de souches de mutants résistants à partir d’un fort inoculum bactérien
Si CPM > CMI: intervalle entre les 2 = pression de sélection la plus forte 
Réduire au maximum le temps pendant lequel les concentrations d’ATB restent
dans cette zone

[ATB] ≥ 8-10 CMI pour prévenir

l’émergence de sous-populations
résistantes

Temps > CMI adapté

avec [ATB] ≥ CPM

INFECT DIS CLIN NORTH AM. 2009 DEC;23(4):791-815; RÉANIMATION 14 (2005) 264-275
 Dose de charge
Intérêts
◦ Atteindre de plus hautes concentrations et rapidement
(la concentration efficace CMI)
◦ Réduire le délai pour atteindre CPM
◦ Favoriser la rapidité de diffusion extracellulaire

CPM: plus faible concentration d’ATB qui prévient la pousse in vitro de toute
colonie de souches de mutants résistants à partir d’un fort inoculum
bactérien

REAMED.UJF-GRENOBLE.FR
Exemples de molécules nécessitant une
dose de charge
Teicoplanine (targocid®) Anidulafungine (ecalta®)
◦ 400 mg/12 h pour 1 à 4 j ◦ 200 mg
◦ 400 mg/24 h ◦ 100 mg/24 h

Tigécycline (tygacil®) Caspofungine (cancidas®)

◦ 100 mg ◦ 70 mg
◦ 50 mg/12 h ◦ 50 mg/24 h

VIDAL
39
Attention à
la toxicité

40
41
 Perfusion continue vs intermittente
- Pipéracilline-tazobactam:
perfusion continue reliée
à une mortalité inférieure
- Carbapénèmes: absence
de différence significative
- Effet sur l’émergence de
résistance: besoin de plus
d’études

CLIN INFECT DIS. 2013 JAN;56(2):272-82

Associations d’antibiotiques
CURR OPIN MICROBIOL. 2015 OCT;27:1-9
 • Aminosides-Bêtalactamines (1)
Synergie • Quinupristine-Dalfopristine (2)

• Bactéricide-Bactériostatique (3)
Antagonisme
• Colistine-Vancomycine (4)

(1) Bêtalactamine augmente la perméabilité de la cellule (perturbation de la paroi bactérienne) pour que
l’aminoside puisse y pénétrer
(2) Quinupristine et dalfopristine se lient à différents sites du ribosome et stabilisent leurs liaisons réciproquement
(3) Les ATB bactéricides requièrent une multiplication cellulaire pour donner un effet optimal, ce qui est limité par
les ATB bactériostatiques
(4) Staphylocoque aureus: la colistine stimule des altérations de l’expression génétique semblables à ceux présents
chez les mutants résistants à la vancomycine

CURR OPIN MICROBIOL. 2015 OCT;27:1-9

Ex: Bêtalactamine et aminoside
Synergie démontrée in vitro

In vivo: bénéfices synergistiques non

démontrés alors que la toxicité est
fréquente (néphrotoxicité, ototoxicité,
besoins de suivis thérapeutiques)

Association bénéfique en cas de

neutropénie sévère en présence de
bactériémie à Gram négatif

CLIN MICROBIOL REV. 2012 JUL;25(3):450-70; CLINICAL ONCOLOGY 36, NO. 14 (MAY 10 2018) 1443-1453
Ex: Bêtalactamine et fluoroquinolones
In vitro: synergie sporadique et indépendante des concentrations

In vivo: réduction de la mortalité au bout de 28 jours chez les patients

ayant une bactériémie à Gram négatif, mais synergie non claire chez
les patients « critically ill »

CLIN MICROBIOL REV. 2012 JUL;25(3):450-70

Ex: interaction d’antibiotiques sur le E. Coli

CURR OPIN MICROBIOL. 2015 OCT;27:1-9

Conclusion: la PK/PD est une
approche mixte PK et bactériologique
Par la détermination des CMI, Cmax, AUC, Temps > CMI
- Elle aide au choix de l’antibiotique le mieux adapté
- Elle fixe les valeurs cibles à atteindre
- Elle donne les bases du suivi thérapeutique (dosages sanguins etc.)
- Elle définie les paramètres prédictifs de la prévention de la sélection
des résistances
 Optimisation de l’efficacité
 Prévention des résistances