Méthode de

LECTURE CRITIQUE d’articles

Cliquez pour modifier le style des

sous-titres du masque
Bertrand Décaudin
Nicolas Simon
Pascal Odou
Introduction
• Pascal Odou
Pourquoi faire une lecture critique
?
• Maintenir ces connaissances à jour dans un
monde en perpétuel mouvement
▫ Accélération du processus

• Percevoir l’environnement médical,

▫ pour prendre une position « juste » face à une
information médicale
▫ Pour interpréter le flux d’informations transmis
par les industriels pharmaceutiques …
Mais…

• Ce qui est publié

n’est pas évangile…

• Donc, il faut pouvoir

détecter les articles
non conformes
La règle «fondement »de la
lecture critique
• Un article pour être compris, pour être
interprété, pour être pris en compte DOIT être
écrit correctement, à savoir :
▫ dans un langage adapté ( concis, scientifique)
▫ Avec une structure standard

▫  En sciences médicales et pharmaceutiques , on

utilise toujours la structure IMRAD pour la
rédaction d’un article.
Structure IMRAD

• Introduction
• Matérielet Méthode
• Résultat
• And
• Discussion
• Conclusion
• Bibliographie
Les fondamentaux de la lecture
critique
• Bertrand Décaudin
Méthodologie et niveau de preuve
• Essai contrôlé randomisé (randomized controlled
trials)
▫ Étude expérimentale
 Patients répartis de manière aléatoire en 2 groupes
 le premier groupe reçoit le traitement
 le second reçoit le traitement de référence ou un
placebo
 Répartition au hasard
 Importance clinique certaine ou probable de l'issue
recherchée
 Réalisation de l'étude en aveugle ou en double
aveugle
 Issues à mesurer chez au moins 80% des
Méthodologie et niveau de preuve
• Revue systématique de la littérature (systematic
review)
▫ démarche scientifique rigoureuse de revue critique
de la littérature consistant à:
 rassembler, évaluer et synthétiser toutes les études
pertinentes et parfois contradictoires qui abordent
un problème donné
 limiter l'introduction d'erreurs aléatoires et
systématiques ou biais
Méthodologie et niveau de preuve
• Méta-analyse (meta-analysis)
▫ Technique qui consiste à rassembler les données
issues d'études comparables et à les réanalyser au
moyen d'outils statistiques adéquats. Elle
regroupe les études pertinentes qui essaient de
répondre à une question précise de manière
critique et quantitative
 Principe des essais
• Evaluation par la comparaison
• Réalité de la différence
▫ Différence significative
• Imputabilité de la différence au traitement
▫ Groupes comparables
▫ Randomisation (tirage au sort)
▫ Procédures aveugles (ou d’insu)

Bouvenot G. Principes des essais et protocole. In Essais cliniques, théorie,

pratique et critique. 2è édition. Ed Médecine-Sciences Flammarion. Paris. 1996
 Protocole des essais
• Définition de l’objectif de l’essai
▫ Diagnostic, thérapeutique, Recherche de mécanisme
d’action…
▫ Efficacité, Sécurité d’emploi
▫ Critères d’évaluation
 Objectif, direct, sensible, unique
 Mesure facile, précise, reproductible
 Clinique, biologique, score…
 Critère principal
 Critère secondaire

Bouvenot G. Principes des essais et protocole. In Essais cliniques, théorie,

pratique et critique. 2è édition. Ed Médecine-Sciences Flammarion. Paris. 1996
 Protocole des essais
• Attribution des traitements
▫ Randomisation
• Déroulement
▫ Wash-out
▫ Groupes parallèles
▫ Cross-over (essai croisé)
• Groupe témoin
▫ Placebo ou traitement de référence
• Nombre de sujets nécessaires (essai multicentrique)
• Procédures aveugles
▫ Simple aveugle (malade)
▫ Double aveugle (malade et équipe soignante)
▫ Lecture des résultats à l’aveugle
Bouvenot G. Principes des essais et protocole. In Essais cliniques, théorie,
pratique et critique. 2è édition. Ed Médecine-Sciences Flammarion. Paris. 1996
 Patients
• Critères d’inclusion et d’exclusion
▫ Patients atteints de la maladie
 Définition des critères diagnostiques
▫ Groupe strictement défini
 Patients les plus sains possibles en dehors de la
pathologie à traiter
▫ Respect de la clause d’ambivalence
 Patients à même de recevoir indifféremment le
traitement étudié ou de référence

Bouvenot G. Principes des essais et protocole. In Essais cliniques, théorie,

pratique et critique. 2è édition. Ed Médecine-Sciences Flammarion. Paris. 1996
 Analyse des résultats
• Analyse intermédiaire
• Analyse finale
• Description des caractéristiques des patients
inclus
• Descriptions des écarts au protocole
• Analyse statistique des résultats (p)
▫ Analyse en intention de traiter = sans biais
 Tous les patients selon la randomisation sans tenir compte du
traitement effectivement reçu
▫ Per protocole
 Patients ayant strictement respecté le protocole
Bouvenot G. Principes des essais et protocole. In Essais cliniques, théorie,
pratique et critique. 2è édition. Ed Médecine-Sciences Flammarion. Paris. 1996
 Biais
• Biais de sélection
▫ Groupes initialement non comparables
 Randomisation
• Biais d’évaluation
▫ Connaissance par le patient et/ou le médecin du traitement pris
 Double aveugle
 Lecture aveugle
▫ Ecarts nombreux au protocole
 Analyse en ITT
▫ Multiplication des analyses statistiques (analyses en sous-
groupes, analyses intermédiaires)
 Limiter les analyses

Bouvenot G, Vray M. Les biais. In Essais cliniques, théorie, pratique et critique. 2è

édition. Ed Médecine-Sciences Flammarion. Paris. 1996
 Grille d’évaluation critique

• Les résultats sont-ils valables?

• Quels sont les résultats?
• Les résultats vont-ils m’être utiles?

Impact sur le niveau

de preuve

D’après Pharmactuel et Groupe de Recherche et d’Action pour la Santé

 Les résultats sont-ils valables?
• Méthodologie
▫ Est-ce une étude comparative? Le cas échéant, le traitement
de référence est-il validé?
▫ Les patients ont-ils été assignés de façon aléatoire par
groupes de traitement?
▫ Les traitements ont-ils été à « l’insu » des patients, des
médecins et du personnel impliqués?
▫ Les groupes ont-ils été traités également à l’extérieur du
cadre de recherche?
▫ Le nombre de personnes incluses est-il justifié et suffisant?

D’après Pharmactuel et Groupe de Recherche et d’Action pour la Santé

 Les résultats sont-ils valables?
• Analyse
▫ Les groupes étaient-ils similaires au début de l’étude?
▫ Les conclusions de l’étude tiennent-elle compte de tous les
patients ayant participé à l’étude?
▫ Les tests statistiques ont-ils été faits? Sont-ils valables?
▫ Les valeurs de p sont-elles explicitées?
▫ Les analyses en sous-groupes sont-elles licites?
▫ Le suivi des patients a-t-il été complété?
▫ Les patients ont-ils été évalués dans le groupe auquel ils
étaient répartis de façon aléatoire (intention de traiter)?

D’après Pharmactuel et Groupe de Recherche et d’Action pour la Santé

 Quels sont les résultats?
• Correspondent-ils aux objectifs fixés?
• Quelle est l’ampleur de l’effet du traitement?
• Quelle est la précision de l’effet évalué?

D’après Pharmactuel et Groupe de Recherche et d’Action pour la Santé

 Les résultats vont-ils m’être utiles?
• Est-ce que les résultats peuvent être appliqués à
mes patients?
▫ Mêmes facteurs de risques, mêmes traitements
associés
• Est-ce que tous les résultats ou impacts cliniques
ont été considérés?
• Les bénéfices obtenus sont-ils cliniquement
significatifs?

D’après Pharmactuel et Groupe de Recherche et d’Action pour la Santé

 Méthodologie et niveau de preuve
• Niveau de preuve scientifique apporté par une étude selon la
force de protocole (adapté du score utilisé par l'American
College of Chest Physicians)
▫ Niveau 1
 Essais contrôlés randomisés avec résultats indiscutables
(méthodologiquement)
▫ Niveau 2
 Essais contrôlés non randomisés bien conduits
▫ Niveau 3
 Essais prospectifs non contrôlés bien menés (suivi de cohorte par
exemple)
▫ Niveau 4
 Études cas-témoins : essais contrôlés présentant des biais
▫ Niveau 5
 Études rétrospectives et cas cliniques (série de malades)
 Toute étude fortement biaisée
HAS. GUIDE D’ANALYSE DE LA LITTERATURE ET GRADATION DES
RECOMMANDATIONS. JANVIER 2000
 Méthodologie et niveau de preuve
Niveau de preuve scientifique de la littérature Forces des recommandations

Niveau 1 Grade A
- Essais comparatifs randomisés de grande puissance
- Méta-analyses
Niveau 2 Grade B
- Essais comparatifs randomisés peu puissants

Niveau 3 Grade C
- Essais comparatifs contemporains non randomisés
- Etudes de cohorte
Niveau 4
- Essais comparatifs avec série historique
Niveau 5
- Séries de cas

HAS. GUIDE D’ANALYSE DE LA LITTERATURE ET GRADATION DES

RECOMMANDATIONS. JANVIER 2000
Grille d’évaluation critique
• Sources
▫ http://tutoriel.fr.cochrane.org/fr
▫ http://www.minerva-ebm.be
▫ http://www.pharmactuel.com/
▫ http://grouperechercheactionsante.com/
Les clés pour analyser les
résultats
• Nicolas Simon
Analyse de la méthodologie
• è La connaissance de la méthodologie de l’étude permet
d’appréhender la fiabilité des résultats
• Etudes rétrospectives - études prospectives
▫ Définition des objectifs de l’étude avant le démarrage

du recueil de données
▫ Définition des paramètres à mesurer

▫ Recueil des données

 Fiabilité des données recueillies ?

▫ Analyse statistique
 Fiabilité des résultats ?
Analyse de la méthodologie
• è Des résultats obtenus avec une méthodologie
convenablesont plus fiables
• è Les études prospectives sont plus robustes
Analyse de la méthodologie
• Dans le cadre de l’évaluation des médicaments
▫ Recueil des données : rétrospectif ou prospectif

▫ Nombre de sujets expérimentaux

 Estimation du NSN avant le démarrage de l’étude

 Est-il représentatif de la fréquence de la pathologie ?

▫ Définition des groupes évalués

 Groupe témoin : placebo ? Référence ?
 Si cross-over : période de wash-out suffisante ?

▫ Qualité de la randomisation des traitements

Analyse de la méthodologie
• Dans le cadre de l’évaluation des médicaments
▫ Étude en aveugle

 Simple aveugle ou double aveugle

 Analyse des résultats en aveugle
Analyse de la méthodologie
• Dans le cadre de l’évaluation des médicaments
▫ Analyse des données recueillies

 Méthodologie définie avant l’analyse des données

 Analyse en intention de traiter (ITT)

▫ Tous les patients inclus dans l’étude sont analysés

 Analyse per protocole

▫ Seuls les patients présentant des données évaluables sont

analysés
▫ Réalisation post hoc
 è Maintien de la comparabilité initiale des groupes

▫ Données manquantes : connaissance du nombre et des

raisons
Analyse statistique
• Les hypothèses statistiques
▫ H0 : la différence des paramètres entre les groupes n’est pas
statistiquement significative
▫ H1 : la différence des paramètres entre les groupes est statistiquement
significative
• Risque de première espèce (α)
▫ Probabilité de conclure à tort à l’existence d’une différence significative
alors qu’elle n’existe pas
 Souvent 5% ou 1%
• Risque de deuxième espèce (1-β)
▫ Probabilité de conclure à tort à l’inexistence d’une différence significative
alors qu’elle existe
 Puissance statistique de l’étude (souvent 80% ou 90%)
 Définie par le nombre de sujets nécessaires
Analyse statistique
• Pertinence des tests utilisés
▫ Test de Z

▫ Test de Student
Tests paramétriques

▫ Analyse de variance (ANOVA)

▫ Test du Khi2 Test non paramétrique

▫ Test de Mann-Whitney
Analyse statistique
• Pertinence des tests utilisés
▫ Test de Z

 Test utilisable pour tester une différence de moyenne entre

deux échantillons dont la répartition suit une loi de Gauss (loi
Normale)
 è Connaissance de la répartition du paramètre dans

l’échantillon étudié (variance estimée)

 Rarement utilisé en pratique car nécessité d’un grand
échantillon
 N’est plus utilisable si l’un des deux échantillons < 30
m1 - m 2
Z=
s12 s22
+
n1 n 2
Analyse statistique
• Pertinence des tests utilisés
▫ Test de Student

– Test utilisable pour tester une différence de moyenne entre

deux échantillons
– Utilisé très couramment
– ! Échantillon d’au moins 30 individus ou preuve que la

distribution suit une loi Normale

– ! Pas de différence statistique des variances entre les groupes

évalués
▫ èDistribution identique du paramètre dans les deux
groupes m1 - m2
t=
æ1 1ö
s 2 ´ çç + ÷÷
è n1 n2 ø
Analyse statistique
• Pertinence des tests utilisés
▫ Test de Khi2

– Test utilisable pour tester une différence de proportions entre 2

groupes ou plus

Survenue EI Non survenue EI

Traitement A B A+B
Placebo C D C+D
A+C B+D S

i=n
k c2 = å
(Oi - Ci )2
i =1 Ci
Analyse statistique
• Pertinence des tests utilisés
▫ Analyse de la variance : ANOVA

– Test utilisable pour tester une différence d’un paramètre

continu entre plusieurs échantillons (n > 2)
– Décomposition de la variabilité du paramètre au sein de la
population étudiée
– Variabilité totale : somme de la variabilité du paramètre dans
chacun des groupes SC
– Illustrée par la variance duEparamètre
rés
id
eur
fact
E
SC
S
C
Analyse statistique A B
A1 B1
• Pertinence des tests utilisés l Cliquez pour éditer le format
A2duB2
plan de texte
▫ Test de Mann-Whitney A1 A1
A3 B3
Second niveau
– Test utilisable pour tester une différence
l
dede plan
A4 B B1 B1
répartition d’un paramètre entre
4 - deux échantillons
Troisième niveau de
A5 B5 plan A2 A2
– Utilisé très couramment
B2 A3
Quatrième niveau
– Ne fait pas référence à la variation dul paramètre entre
les individus de l’échantillon de plan
A3 A4
- Cinquième
B3 A5
niveau de plan
A4 B2
- Sixième niveau
deB4
plan B3
- Septième
A5 B4
niveau de plan
B5 B5
Analyse des données de survie
• Méthode de Kaplan-Meier l Cliquez pour éditer le format
du plan de texte
▫ Comparaison de la survenue d’évènements entre
Second niveau de plan
deux groupes l

– Décès - Troisième niveau de

plan
– Progression de la maladie
Quatrième niveau
l
▫ Chaque cassure représente la survenue d’un ou de
de plan
plusieurs événement(s) - Cinquième
niveau de plan
- Sixième niveau
de plan
- Septième
Gamelin et al 2008
niveau de plan
Analyse des données de survie
• Méthode de Kaplan-Meier
▫ Connaissance de la médiane de survie et de la survie

moyenne
▫ Connaissance de la médiane de suivi

– Idéalement supérieure à la médiane de survie

▫ Test non paramétrique
Expression des résultats
• Variables continues
▫ Paramètres pouvant prendre toutes les valeurs

admissibles d’un intervalle fini ou infini

▫ Ex : tension artérielle, PIO, VEMS…
Expression des résultats
• Variables continues max

▫ Paramètres de position

– Moyenne 3ème
– Médiane quartile
– Mode

étendue
médiane
▫ Paramètres de dispersion
– Etendue
– Quartiles 1er quartile
– Écart type
– Variance

min
Expression des résultats
• Pour des grands échantillons
▫ Moyenne ± écart-type (m±sd)

▫ Intervalle de confiance

– Intervalle qui a une probabilité de contenir la valeur vraie

du paramètre
▫ Coefficient de variation (cv%)
• Pour des petits échantillons
▫ Moyenne ± écart-type (m±sd)

▫ Intervalle de confiance

▫ Min – Méd - Max

Expression des résultats
• Variables discontinues
▫ Valeurs isolées les unes des autres

– Ex : nombre d’enfants par classe, nombre de

personnes aux yeux bleus dans la salle…
▫ Constituent des groupes/classes
▫ Peuvent s’exprimer sous forme de proportions
Expression des résultats
• Fréquence des valeurs observées
▫ Taille de l’échantillon

– è Plus la taille de l’échantillon est importante, plus la

dispersion de l’échantillon est connue de façon précise
– è Plus la taille de l’échantillon est importante, plus la
probabilité de mettre en évidence une différence significative
augmente => relevance statistique du résultat ?
Expression des résultats
• Analyse des résultats par rapport au risque de première
espèce (p = 0,05)
▫ Calcul du paramètre statistique

– U de Mann-Whitney
– t de Student
– Khi2
▫ Formule de calcul spécifique
Expression des résultats
• Analyse des résultats par rapport au risque de première
espèce (p = 0,05)
▫ Comparaison de la valeur calculée//valeur théorique

▫ A cette valeur calculée correspond une probabilité

d’erreur (p)
– Si p < 0,05 la probabilité de conclure à tort à l’existence
d’une différence significative est faible
– è Rejet de l’hypothèse nulle

– Si p > 0,05 la probabilité de conclure à tort à l’existence

d’une différence significative est trop importante
– è Non rejet de l’hypothèse nulle
Expression des résultats
Différence très significative
p << 0,05

Différence significative
p < 0,05

Différence non
significative
p > 0,05

Plus “p” est petit, plus la différence entre les groupes est importante et moins
l’effet du hasard dans le résultat est important
Expression des résultats
• Quelques exemples

Steg et al 2010 Ciccolini et al 2010

 Présentation des résultats
• Risque
▫ Risque statistique de survenue d’un événement chez un sujet
• Risque relatif (RR)
▫ Risque corrigé par le traitement selon les résultats de l’étude
• Odds ratio
▫ L'odds d'un patient est calculé en divisant le nombre de patients qui
présentent l'événement par le nombre de patients qui ne le présentent
pas.
▫ L'odds ratio se calcule en divisant l'odds du groupe expérimental par
l'odds du groupe témoin
▫ Intérêt pour estimer le risque relatif quand on ne connait pas les
risques de la maladie chez les sujets exposés et non exposés.
– Attention! Toujours supérieur au RR sauf si maladie rare.
• Nombre de sujets à traiter pour éviter un accident
▫ Inverse du bénéfice absolu (réduction de la survenue d’un événement
par un traitement)
Bouvenot G. Principes des essais et protocole. In Essais cliniques, théorie,
pratique et critique. 2è édition. Ed Médecine-Sciences Flammarion. Paris. 1996
Présentation des résultats
n Lien entre maladie et exposition à un facteur

Malades Non Malades

Traité A B
Témoin C D

n Calcul
n Risque
n Différence des risques
n Risque Relatif
n Odds Ratio
Présentation des résultats
Malades Non malades

• Risque Traité A B
▫ R1=A/(A+B) et R0=C/(C+D) Témoi C D
n
• Risque relatif
▫ RR=R1/R0
• Réduction du risque relatif
▫ RRR=(R1-R0)/R0
▫ Pas d’indication de la fréquence du risque
Présentation des résultats
• Réduction absolue du risque  différence des
risques
▫ DR=R1-R0
▫ RAR=(1-DR)x100
▫ Tient compte de la fréquence de la pathologie
• Nombre de sujet nécessaire à traiter
▫ NNT=1/DR
▫ Nombre de sujets à traiter pour éviter 1
événement
Présentation des résultats
• Odds Ratio
▫ OR=R1/(1-R1)/R0/(1-R0)
▫ Estimation du risque relatif
Les particularités des méta-
analyses
• Bertrand Décaudin
Notion de méta-analyse
• Définition
▫ Technique qui consiste à rassembler les données
issues d'études comparables et à les réanalyser
au moyen d'outils statistiques adéquats. Elle
regroupe les études pertinentes qui essaient de
répondre à une question précise de manière
critique et quantitative
Élaboration d’une MA
• Recherche systématique de la littérature
pertinente
▫ Minimiser le risque de biais
– Biais de publication
• Validation de la méthodologie des études
▫ Analyse indépendante par 2 chercheurs
▫ Utilisation de score (score de Jadad)
• Analyse des résultats
▫ Analyse combinée des résultats  outils statistiques
– Absence d’hétérogénéité trop importante
Évaluation d’une MA
• Synthèse bibliographique
▫ Description de la méthode
▫ Plusieurs bases de données
▫ Recherche des données non publiées
▫ Pas de choix arbitraires des études
Évaluation d’une MA
• Validation de la qualité méthodologique des
études
▫ Critères d’évaluation
– Exemple du score de Jadad (/5)
– Essai randomisé?
– Essai double aveugle?
– Description des sorties d’études?
– Méthode de randomisation appropriée (+1 ou -1)
– Méthode d’aveugle appropriée (+1 ou -1)
▫ Motifs d’exclusion des études
Évaluation d’une MA
• Validation de la qualité méthodologique des
études
▫ MA de petites études de qualité discutables ne
remplacent pas une RCT correcte avec un
échantillon de population adéquat
▫ Études de qualité méthodologique pauvre ne
doivent pas être incluses
Évaluation d’une MA
• Extraction et analyse des résultats
▫ Extraction faite par plusieurs personnes
▫ Recherche de l’hétérogénéité
▫ Utilisation de modèle statistique adéquat
▫ Analyse de sensibilité  qualité méthodologique
des études
Évaluation d’une MA
• Analyse des résultats
▫ Pas de test d’homogénéité
▫ Recherche possible d’hétérogénéité
– i.e. patients différents, protocoles différents,
résultats non concordants
– Observation grossière possible sur le
chevauchement des intervalles de confiance
– Test adapté I² (I²<0,25 hétérogénéité faible; I²>0,5
hétérogénéité importante)
Évaluation des résultats
• Analyse des résultats
▫ Si hétérogénéité
– Renoncer à la MA  synthèse méthodique
– Exclure les études concernées
– Utilisation de modèles ad-hoc
– Utilisation des données individuelles des patients
Évaluation d’une MA
• Utilisation des résultats
▫ Utilisation uniquement des études avec qualité
suffisante
▫ Pondération des résultats en fonction de la
précision des études ( nombre de sujets inclus)
▫ Utilisation des données individuelles si possible
Évaluation d’une MA
• Interprétation des résultats
▫ Valeur de p plus petite généralement p<0,01
– Répétition des tests
– Risque de conclusion globale erronée
▫ Interprétation du NST avec précaution
– Dépend des différences entre les études sur le
risque de base
– Si MA positive alors que tous les RCT négatifs 
résultats de la MA non suffisant
La lecture en
Définition des
Interprétation
effets Analyse
étudiés
des résultats
(critères
quantitative,
Conséquences
de
de jugement)
la
Demande
sélection
méta-analyse
ultérieures
Formulation
d’informations
des essaisAnalyse
àdes
inclure
compl
objecti
quan
pratique
 Informations nécessaires à
l’évaluation d’une méta-analyse
1. Le problème est il bien formulé ?
2. Quel est le critère de jugement ?
3. Comment a été effectuée la recherche des essais ?
4. Comment ont été sélectionnés les essais pour leur
inclusion dans la méta-analyse ?
5. Comment les résultats sont ils présentés ?
6. Comment l’analyse statistique a été réalisée ?
7. Quels sont les biais à rechercher spécifiquement ?
8. Comment discuter la mise en pratique des résultats
d’une méta-analyse ?
1. Le problème est-il bien formulé
?
A une méta-analyse, doit correspondre un seul
objectif principal, défini en fonction :
• de la question posée

• des données déjà disponibles

2. Quel est le critère de jugement
?
• Nécessité d’apprécier la pertinence du critère de
jugement principal
• Critère intermédiaire
• D’ordre quantitatif ou qualitatif
• Doit pouvoir être estimé à partir de tous les
essais inclus
3. Comment a été effectuée la
recherche des essais ?
• Définir la méthodologie a priori avec critères
d’inclusion et d’exclusion
• Bases documentaires employés
▫ Medline, ovid, etc.
▫ Préciser les mots clés
▫ Noter le nombre de réponses obtenues à chaque
étape
• Ne pas omettre des sources plus larges non
indexées
▫ Comptes rendus de conférences de consensus
Communications de congrès
4. Comment ont été sélectionnés les
essais pour leur inclusion dans la
méta-analyse ?
• Les critères de sélection doivent être définis a
priori.
• Différents critères de sélection sont
habituellement utilisés :
Les caractéristiques des essais
▫

▫ La méthodologie des essais (randomisée ? contrôlé

? Prospectif ?) évaluée idéalement par plusieurs

personnes
▫ La qualité des essais

=> Possible calcul de scores

 5. Comment les données sont-elles
présentées ?
• Le chapitre « résultats » d’un rapport de méta-
analyse doit comporter des tableaux résumant :
▫ Les essais inclus et non inclus dans la MA, avec a
minima, le nombre de patients analysés par essai
▫ Les caractéristiques des essais
– Année
– Critère principal évalué
– Caractéristiques de population
– …
• L’intervalle de confiance à X% peut permettre
d’appréhender les résultats du test d’association et
6. comment l’analyse statistique
a-t-elle été réalisée ?
• Nécessité de tester :
▫ L’association
▫ L’homogénéité
– Hétérogénéité toujours présente : dans quelle
mesure elle atténue les conclusions de la méta
analyse doit être quantifié
• Multiplier les techniques statistiques
7. Quels sont les biais à rechercher
spécifiquement dans une MA ?
• Biais dans la détection des essais
▫ Biais de publication
▫ Biais de recherche (mots-clés Mesh)
▫ Problème des publications multiples
• Biais de sélection des essais
• Biais dans l’obtention des données
• Biais dans l’analyse statistique
▫ Absence d’analyse de sensibilité
Les biais peuvent fausser les conclusions
d’une méta-analyse
 l
o
Cliquez sur l'icône pour t
ajouter une image e
t
b
Relation
i
•

entre l’effet
a et la taille de
l’échantillon
is Doit avoir
•

d une forme
e symétrique
Egger M et al. BMJ
s
1997
 8. Comment discuter la mise en
pratique des résultats d’une méta-
analyse ?
• La MA est elle fiable ?
• Conduit-elle à un résultat significatif pour le test
d’association et non significatif pour le test
d’homogénéité ?
• Résultat robuste ?
• Est il cohérent avec des données antérieures ?
• Le bénéfice apporté par le traitement est-il
intéressant en pratique ?
• La population cible de la thérapeutique est-elle
suffisamment bien définie et représentative ?
Les particularités des essais
d’équivalence
• Pascal Odou
Equivalence ou équivalence ?
• équivalence pharmacologique
▫ Différents états physiques et/ou chimiques d'une même molécule
active dans 2 médicaments exemple : éthylsuccinate et propionate
d'érythromycine

• équivalence chimique
▫ Même dose d'un même principe actif dans 2 médicaments (forme
galénique différente) pour la même voie d'administration
exemple: comprimé et gélule à 200 mg du PA

• équivalence pharmaceutique
▫ Même dose d'un même principe actif dans 2 formes galéniques de
même espèce ( ex: comprimés)
Equivalence ou équivalence ?
• équivalence thérapeutique
▫ Médicaments qui sont des équivalents pharmacologiques, chimiques
ou pharmaceutiques, et qui, à posologie identique, ont une même
efficacité thérapeutique contrôlée et/ou conduisent aux mêmes effets
toxiques.

• équivalence biologique : « Bioéquivalence »

▫ Sont bioéquivalents des médicaments qui sont des équivalents
chimiques ou pharmaceutiques et qui, pour la même posologie, chez
un même sujet, montrent une biodisponibilité identique, par
référence à la mesure des taux sanguins du PA. exemple les
génériques
Equivalence ou équivalence ?
• équivalence thérapeutique
▫ Médicaments qui sont des équivalents pharmacologiques, chimiques
ou pharmaceutiques, et qui, à posologie identique, ont une même
efficacité thérapeutique contrôlée et/ou conduisent aux mêmes effets
toxiques.

• équivalence biologique : « Bioéquivalence »

▫ Sont bioéquivalents des médicaments qui sont des équivalents
chimiques ou pharmaceutiques et qui, pour la même posologie, chez
un même sujet, montrent une biodisponibilité identique, par
référence à la mesure des taux sanguins du PA. exemple les
génériques
Place dans l’histoire du
Médicament
• Préclinique
• Pharmaco Toxico
• Phases I
• Phases II
• Phases III
Essais d’équivalence
AMM

• Phase IV
Les différents essais d’équivalence
Les différents types d’essai

o Les essais classiques de Supériorité : B est plus efficace que A.

o Les essais de Non-Infériorité : B n’est pas plus mauvais que A

o Les essais d’Equivalence : B et A sont équivalents

Le concept
• « Pas de différence ne veut pas dire équivalence »

• On n’observe pas de maison en brique ne veut pas dire :

▫ qu’il n’y en a pas
▫ qu’il n’y a que des maisons en crépi

• On n’observe pas de différence entre 2 traitements ne veut pas dire :

▫ qu’il n’y en a pas
▫ qu’il y a équivalence

• Démarche scientifique = preuve par son contraire :

« prouvez-moi que j’ai tort »

▫ Hypothèse de base (H0)

Démontrer le contraire
La preuve par les contraires…
• Essai de supériorité : on suppose l’équivalence pour démontrer la
différence
▫ j’affirme que les traitements sont équivalents (H0)
▫ je trouve une différence significative donc je rejette H0

• Essai de non-infériorité ou d’équivalence : on suppose la

différence pour démontrer l’équivalence
▫ j’affirme que les traitements sont différents (H0)
▫ je trouve une équivalence donc je rejette H0
L’équivalence
Nouv>Re 0 Nouv<Re
f f

• L’équivalence en théorie se définie comme Nouv-ref =0 avec

une fluctuation =0

•  Nombre infini de cas à tester = situation impossible

L’équivalence
Nouv>Re 0 Nouv<Re
f f

• Souvent il existe une fluctuation autours d’une valeur, la

question est :
▫ Jusqu’à quelle valeur, pouvons nous considérer qu’il y a
équivalence ?

▫ Cette valeur limite sera déterminer par la pratique clinique, par la

réglementation… Vrai problématique
L’équivalence
Nouv>Re 0 Nouv<Re
f f

- Deq
Deq
• Ce que l’on démontre c’est une équivalence relative :
• On considère qu’il y a une équivalence relative si :
-Deq < Nouv-Ref < Deq
Les essais d’équivalence
Protocoles
• 2 hypothèses en compétition :
▫ On veut montrer que les deux traitements sont équivalents quand ils fluctuent
entre les 2 bornes –Deq et Deq :
▫ ½D½= ½Nouv - Ref½ < ½Deq½
▫ H0 : D  -Deq ou D  Deq (non équivalence),
▫ H1 : - Deq< D < Deq (équivalence).
N on équivalence Equivalence Non équivalence
- Deq< D - Deq< D < D  D eq
Deq

• Décision : - Deq
▫ Test bilatéral Deq
▫ type student par exemple
Les essais d’équivalence
Les essais d’équivalence
Tests d’équivalence
▫ Peu utiliser en clinique
▫ Application en pharmacie pour les tests de bioéquivalences

Bioéquivalence
• Critères FDA

▫ Vitesse de passage et quantité absorbée du principe actif compris

entre des paramètres établis
▫ BE acceptée lorsque l’intervalle de confiance du rapport des ASC,
Cmax et Tmax compris entre 0,8 et 1,25 du médicament princeps

• Considérations pour le test

▫ Une seule dose du médicament de référence et du produit évalué
fourni à des sujets adultes volontaires sains dans une étude en cross-
over
La non infériorité
Nouv>Re 0 Nouv<Re
f f

Deq

• Ce que l’on démontre c’est que les deux traitements ne sont

différents que d’une différence considérée comme acceptable:
• On considère qu’il y a une non infériorité relative si :
0 < Nouv-Ref < Deq
Les essais de non infériorité
• L’effet du traitement doit être compris entre + d et 0

• Hypothèse unilatérale

• Détermine si le nouveau traitement ne fait pas pire que le traitement de

référence au seuil déterminer

• Situation beaucoup plus fréquente que l’équivalence en situation

clinique
Les essais de non-infériorité
Protocoles
• 2 hypothèses en compétition :
On veut montrer que les deux traitements sont comparables, mais on accepte que
le traitement possède une petite infériorité par rapport à la référence :
D= Nouv-Ref < Deq
▫ H0 : D  Deq (le nouveau traitement est inférieur à la référence),
▫ H1 : D  Deq (Non infériorité).
Infériorité
Non
D  D eq
• Décision : infériorité
Il existe une controverse
▫
D < Deq
à propos du test à étudier :
test de Student ou test basé Deq
sur l’intervalle de confiance ( EMEA)
Les essais de non-infériorité
Les essais de supériorité
Protocoles
• 2 hypothèses en compétition :
On veut montrer que les deux traitements sont comparables, mais on accepte que
le traitement possède une petite infériorité par rapport à la référence :
D= Nouv-Ref < 0
▫ H0 : D  0 (le nouveau traitement est équivalent à la référence),
▫ H1 : D  0 (le nouveau traitement est supérieur à la référence).
supériorité
Non
D0
• Décision : supériorité
▫ Test bilatéral D0
▫ Type student par ex

0
Les essais de supériorité
La majorité des essais ont pour objectif de démontrer qu’un
traitement est efficace = supérieur à un placebo

Ou de démontrer qu’un traitement est supérieur à un autre

traitement (=comparateur actif)

Ou de démontrer qu’un traitement entraîne moins

d’événements indésirables qu’un autre traitement

• Attention : l’absence de différence dans un essai de

supériorité ne signifie pas équivalence
▫ Il peut simplement s’agir d’un manque de puissance
En pratique clinique
Les essais en ITT (Intention de Traiter)
plus favorables aux essais de supériorité

Les essais en PP ( Per Protocole)

Plus favorables aux essais de non infériorité

• En pratique : il y a un mélange des deux

En pratique clinique
En pratique pharmaceutique