Tout ce que vous avez toujours voulu

savoir sur la Radiothérapie sans jamais

oser le demander…

Pr Philippe Giraud
Service d’Oncologie Radiothérapie, Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris
 RT & CB

• La radiothérapie est l’un des trois traitements majeurs du cancer

• Elle intervient à tous les stades de la maladie

• 60-70% des cancers guéris par RT seule et/ou CT et/ou Chirurgie

• 185 000 Nx patients/an

• 4 millions de séances de radiothérapie chaque année

• 30% de Radiothérapie de Haute précision (RCMI, SBRT, Protons)

• 172 centres, 50% publique/privé, 750 onco-radiothérapeutes

 La radiothérapie : bases physiques

Particules utilisées en radiothérapie :

• Essentiellement PHOTONS (g ou X) : « grains »

d’énergie qui « ionisent » la matière…

• Mais aussi ELECTRONS

• Beaucoup plus rarement :

protons, neutrons,
ions lourds …
 La radiothérapie : bases physiques

 Phase physique (= ionisations)

10-15 s
- évènements physiques initiaux

 Phase physico-chimique (= Radiolyse de l ’eau) 10-5 à 1 s

- formation de radicaux libres
- lésions de l ’ADN et des membranes

 Phase cellulaire heures

- réparation complète ou fautive
- mort mitotique ou apoptotique

 Phase tissulaire jours à années

- effets aigus et tardifs
 La radiothérapie : bases physiques

EFFET DIFFÉRENTIEL

• Radiothérapie = compromis entre délivrer la dose la plus

élevée possible à la tumeur et la plus faible aux tissus sains

• Effet différentiel :
 Cellule tumorale répare mal / cellule saine
 Sélectivité, Limite = organe critique
 Facteurs influençant l’effet biologique des RI
 Radiosensibilité intrinsèque (courbes de survie)

 Effet oxygène (radicaux libres)

 Facteur temps (fractionnement, étalement)
 Qualité du rayonnement (EBR)
 Cycle cellulaire (G2M + sensible)
 La radiothérapie : bases physiques

La dose à délivrer :
• Un point capital : Une dose en radiothérapie n’a AUCUNE
signification biologique si l’on ne précise pas les notions de :

– Etalement : durée totale de l’irradiation

– Fractionnement : nombre de fractions (dose /fraction)

• Fractionnement classique :
– 5 séances de 1,8 à 2 Gy par fraction

– Mais peut être modifié : accélération de l’irradiation avec plusieurs

séances quotidiennes et/ou avec des doses par fractions plus fortes
(2,2 Gy par exemple)
Associations radio-chimiothérapie

Principaux concepts
• Coopération spatiale :
action sur des sites anatomiques différents

• Coopération temporelle :
action combinée sur une même cible
effet-temps (  repopulation)

• Coopération / ADN :
blocage sur phase radiosensible (phases G2 M)
complémentarité sur différentes phases du cycle (phase S)
inhibition de la réparation

• Coopération / oxygénation :
réoxygénation tumorale (  chimiosensibilité)
réoxygénation des cellules hypoxiques (  radiosensibilité)
Associations radio-chimiothérapie

Exemple : Le Cisplatine
CDDP = Pontages intra et inter brins

Réparation Lésion Réparation

Irréparable
 Associations radio-chimiothérapie

Effet Abscopal
L’irradiation module le MICRO-
ENVIRONNEMENT IMMUNITAIRE

La radiothérapie détruit des cellules

tumorales, qui relarguent des substances
immunogènes (cytoxines, TGFb, antigènes,
…). Elles induisent une inflammation, qui
génère une réponse immune dans tout
l’organisme.
Schéma adapté de : Deng et al. J Clin Invest 2014;124:687
 RT & CBNPC

Résumé des modalités de traitement d’un CBNPC

Sous-classifications
des stades IIIA N2
CBNPC Stade III

Evolution des résultats (stade III)

Survie médiane

20-24

17,7
13,8
9,8 CT-RT CT-RT
CT-RT
Conco Conco
Seq
RT

Sélection des patients (PET scan, IRM cérébrales…)

CBNPC Stade III

RT + CT ?
 CBNPC Stade III

CT + RT sq > RT seule
• Données individuelles des patients : 31 études et 4917 patients
• Analyses de survie portant sur 22 études et 3839 patients (78%)
• Chimiothérapie :
 Cisplatine + vinca-alcaloïde/étoposide : 13
 Carboplatine + taxane : 1
 Autres schémas à base de platine : 2
 Schémas sans platine : 6

• Chimiothérapie d’induction : 12 études

• RT : dose < 60 Gy (32 à 59 Gy) dans 15 études

Bénéfice en SG* : 4% à 2 ans et 2% à 5 ans

* Si chimiothérapie avec cisplatine Brit Med J, 1995;311:899-909

J Thor Oncol, 2007;2:S309-S310
 CBNPC Stade III

CT + RT conco > RT seule

• Données individuelles des patients : 21 études et 3332 patients
• Analyses de survie portant sur 16 études et 2910 patients (87%)
• Chimiothérapie :
 Platine seul : 9
 Cisplatine + étoposide : 3
 Carboplatine + taxane : 1
 Taxane seule : 3

• Chimiothérapie d’induction : 4 études

• RT : dose < 60 Gy (45 à 55 Gy) dans 5 études

Bénéfice en SG : 4% à 2 ans et 2% à 5 ans

Ann Oncol, 2006;17:473-483
J Thor Oncol, 2007;2:348-354
 CBNPC Stade III

CT + RT conco > CT + RT sq
• Méta-analyse à partir des données individuelles :
• 6 essais randomisés
• 1 205 patients au total
• CBNPC, PS = 0-1 : 97 %
• Stade IIIB : 61%

Bénéfice en SG : 5,3% à 2 ans et 4,5% à 5 ans

J Clin Oncol 2010; 28:2181-2190

 CBNPC Stade III

Les Méta-analyses :

Etudes n Schémas Survie à (%) p

2 ans 5 ans
1929 RTE 19,4 5,1
MA RTE vs CTRT sq < 0,001
1910 CTRT sq 21,3 6,8
1394 RTE 23 7,2
MA RTE vs CTRT cc < 0,001
1516 CTRT cc 26,9 9,4
602 RTCT sq 30,3 10,6
MA RTsq vs CTRT cc =0,004
603 CTRT cc 35,6 15,1

=> Le meilleur schéma : CT-RT concomitant

CBNPC Stade III

Quelles chimiothérapies ?
• Cisplatine-Etoposide (SWOG) :
– Cisplatine 50 mg/m² J1, J8 + Etoposide 50 mg/m² J1-J5
 Chimiothérapie à pleine dose, non optimale pour les stades IV

• Cisplatine-Vinorelbine :
− Cisplatine 80 mg/m² J1 + Vinorelbine 15 mg/m² J1, J8
− Cisplatine 80 mg/m² J1 + Vinorelbine orale 20 mg J1, 3 et 5
 Meilleur rapport efficacité/tolérance (CALGB 94-31)
 Taux d’oesophagite grade 3-4 modéré

• Carboplatine-Paclitaxel :
− Carboplatine AUC=2/sem + Paclitaxel 40 à 50 mg/m²/sem
 Schéma développé aux USA, résultats parfois décevants (CALGB 39801)
 Schéma hebdomadaire non optimal (CP Belani, JCO 2003), radiosensibilisation ?

• Platine-Docetaxel :
− Cisplatine 40 mg/m² + docetaxel 40 mg/m² J1, J8, J29, J36
− Carboplatine AUC = 2/sem + docetaxel 20 mg/m²/sem
 K.Kiura et al. ASCO 2008; P.Garrido et al. Clin Lung Cancer 2009; 10: 180-6
CBNPC Stade III

Quelle séquence thérapeutique ?

CBNPC Stade III
 CBNPC Stade III

 NE PAS OUBLIER : CE QUI EST IMPORTANT DANS LA

RADIO-CHIMIOTHERAPIE C’EST…

LA RADIOTHERAPIE !!
CBNPC Stade III

Optimiser la Radiothérapie !!
 CBNPC Stade III

Le Dilemme :
Contrôle local vs Complications

CBNPC : Dose ≥ 66 Gy Poumon ≈ 20 Gy

CBPC : Dose ≥ 60 Gy (66 Gy) Cœur ≈ 35-40 Gy
Radiothérapie Conformationnelle
Tridimensionnelle
CBNPC Stade III
1) PRÉPARATION AU SIMULATEUR
2) ACQUISITION DES DONNÉES ANATOMIQUES
salle de moulage

Porte-bras

Mousse
expansive

salle de simulation

.
. . .
 CBNPC Stade III

Importance des mouvements respiratoires

Courtesy of Gig Mageras, Ken Rosenzweig,

Ellen Yorke - MSKCC
CBNPC Stade III
Blocage volontaire : Dyn’ R
 CBNPC Stade III
Acquisition 4D

Marqueurs

On/Off

Contrôle accélérateurs
CBNPC Stade III

Gated CT for Un-Gated Treatment

1 Inhalation 1
5
2
4
3
Exhalation

5 ITV4D
4 1
3 •Draw target volume with precise motion
2 information
•Treatment has increased likelihood to include
the target during dose delivery
CBNPC Stade III

Gated CT for Gated Treatment

Inhalation

1 1
5
2
4
3
Exhalation
5
4 1
3 Define Treatment Threshold
2
CBNPC Stade III

Mode de suivi respiratoire

Gating Tracking
SBRT SBRT

TUMOR TUMOR

Subclinical Disease Subclinical Disease

CBNPC Stade III

• Tox Pulmonaires cliniques :

- à 6 mois : 95% RTC vs 85% RAR, (p<0,05) [G≥3 : 28,4 vs 20,4%]

- EFR à 24 mois : DLCO (-66% RTC vs -17% RAR)

VEMS (-13% RTC vs -3,6% RAR)
CV (-16,8% RTC vs -4,4% RAR)
Giraud P. et al. JTO 2011;6(12):2058-68.
CBNPC Stade III

3) DÉLINÉATION DES STRUCTURES

Traçage manuel des structures

anatomiques :
volume tumoral et organes critiques Création d’objets 3D
CBNPC Stade III

Apports du PET-Scan
 CBNPC Stade III

Améliore la précision de contourage du volume tumoral

Scanner radiothérapie Scanner diagnostique TEP

Giraud P., et al. Contribution of CT and 18F-deoxyglucose (FDG) image fusion for optimization of conformal
radiotherapy of lung cancers. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001; 50 : 1249-1257.
CBNPC Stade III
4) DOSIMÉTRIE PRÉVISIONNELLE

conformation
CBNPC Stade III
5) SÉANCE D’IRRADIATION
CBNPC Stade III

Contrôle 3D des faisceaux

 CBNPC Stade III

Quel standard pour quels patients ?

• Patients bon EG, PS=0/1, peu de co-morbidités, perte de poids < à 5% ou 10%,
volume tumoral « modeste » = environ 30% des patients
- La radio-chimiothérapie concomitante :
RT3D, 66 Gy, voire 70 à 74 Gy (?)
CT à dose cytotoxique à base de platine, 2 à 3 cycles pendant RT
Si induction, faire 1 à 2 cycles maximum (permet d’organiser la RT)

• Les autres, soit 70% des patients : PS=2, sujets âgés, comorbidités,
perte de poids > 10%, volume tumoral important, etc…
- Place du traitement séquentiel :
CT d’induction 2 à 3 cycles, évaluation puis :
RT-CT concomitante si bonne réponse
RT seule pour les autres cas +++

• Tous les patients de stade III non résécables ne sont pas « irradiables » à visée curative
 CBNPC Stade III

Dose Totale : 66 vs 74 Gy ?
• Radiothérapie externe conventionnelle
=> peu d'espoir de guérison

• RT 2D :
− Contrôle LR : 10 % à 2 ans ; Survie à 5 ans : 5 à 10 %
− Principale cause échec = récidive locale => 30% DC liés à la RL
− Taille T = facteur déterminant du contrôle local
− Dose totale : > 60-65 Gy => augmente le contrôle local

• RT 3D :
– Dose conventionnelle : => contrôle local 43% à 3 ans
survie 30% à 3 ans
– Escalade de dose : CLR à 2 ans 55-73% MAIS 15% Toxicité tardive
 CBNPC Stade III

• 33 566 patients stade III traités par radiochimiothérapie entre 2004 – 2012
• Dose comprises entre 59,4-85 Gy.

Brower et al. Annals Oncol. 2016

RTEP7-IFCT14.01 – Randomized phase II-III study of personalized radiotherapy dose
redistribution in patients with inoperable stage III non-small cell lung cancer and a
persistent FDG uptake at 42 Gy during concomitant radio-chemotherapy

RTEP7-bio
CBNPC Stade I
Principe de la Modulation d’Intensité
( Méthode de la "fenêtre glissante")

Courtesy of
CBNPC Stade I
Principe de la Modulation d’Intensité
( Méthode de la "fenêtre glissante")

Courtesy of
CBNPC Stade III

RC avec Modulation d’Intensité

La Radiothérapie en conditions
stéréotaxiques
 CBNPC Stade I

C’est quoi ?
• Développée depuis les années 50’
– Tumeurs intra-crâniennes
– But : optimiser le rapport Efficacité/Toxicité

• Amélioration ces dernières années des techniques

• Renouveau de la radiothérapie stéréotaxique “corps entier”

=> Très forte dose dans un très petit volume

avec une très grande précision !
– Radiothérapie stéréotaxique = Hypofractionnement = 3 à 10 fractions
– Radiochirurgie = Radio-Ablation = 1 seule séance
CBNPC Stade I
CBNPC Stade I

Avec quels appareils ?

Cyberknife M6™
 CBNPC Stade I

Pour quels patients ?

• Chirurgie des CPNPC des stades limités :

− IA (T1N0) = 68-75% SG à 5 ans

− IB (T2N0) = 35-59% SG à 5 ans

• Mais 25% stades limités non opérables :

− Contre-indications anesthésiques et/ou opératoires

− Insuffisance respiratoire par BPCO sévère….

− Refus du patient
 CBNPC Stade I

Peut-on se passer de l’histologie ?

• En théorie… non !!

• On peut se poser la question si :

• Patient fumeur ou ancien fumeur
• Image évolutive sur 2 scanners à 3 mois
• Pet scan qui fixe de manière incontestable
• PTP contre indiquée formellement
• Fibroscopie bronchique avec BK négatifs
• RCP validant indication Senthi, Radiother Oncol 2013
Harkenrider, Am JCO 2013
Verstegen, Radiother Oncol 2011
 CBNPC Stade I

Existe-t-il des limites / localisation,taille, EFR ?

• En général, taille < 5 cm

mais souvent médianes de taille < 3 cm 5 x 12 Gy
• Candidates idéales = tumeurs périphériques

• Tumeurs centrales : fractionnement ≠ 5 x 12 Gy

(au moins 5 fractions) 8 x 7,5 Gy
• Efficacité identique mais toxicité
3 x 20 Gy
différente (Fakiris, IJROBP 2009 : 10% vs 27%)

• Aucune limite EFR : BPCO sévère autorisée dans les recommandations

européennes
 CBNPC Stade I

Suivi Opérable Survie

Pts TNM Dose CL
(mois) (%) globale

T1-T2 T1 83%
94%
Nagata. IJROBP 2005 45 N0M0 30 4x12 Gy 40
3 ans
T2 72%
3 ans

T1-2 92% 85%

Le. J Thor Oncol 2006 20
N0M0
18 1x15 - 30 Gy -
1 an 1 an

T1-T2 88,1% 42,7%

Fakiris. IJROBP 2009 70
N0M0
50,2 3x20 - 22 Gy 0
3 ans 3 ans

Timmerman. ASTRO 2009 T1-T3 93,7% 72%

55 24,8 3x20 Gy 0
(RTOG 0236) N0M0 2 ans 2 ans

T1-T3 68% 37%

Hof. Cancer 2007 42
N0M0
15 1x19 - 30 Gy 0
3 ans 3 ans

31 T1 78%
T1-T2 3 x 15 Gy 72%
Koto. Radiother Oncol 2007 N0M0
32
8 x 7,5 Gy
35 T2 40%
3 ans
3 ans

T1-T2 92% 60%

Baumann. JCO 2009 57
N0M0
23 3 x 15 Gy 0
3 ans 3 ans

T1-T2 93% 64%

Lagerwaard. IJROBP 2008 206
N0M0
12 3-8 x 7,5 - 20 Gy 19
2 ans 2 ans
 CBNPC Stade I

Douleurs
Dose Toxicité Toxicité Poumon Fracture
Pts thoracique
(F°x Gy) ≥ gr 3 (%) gr 1-2 (%) côte (%)
(%)

Nagata. IJROBP 2005 45 4 x 12 0 100 - -

Le. J Thorac Oncol 2006 20 1 x 15-30 12,5 12,5 - -

Fakiris. IJROBP 2009 70 3 x 20-22 20 83 - -

Timmerman. ASTRO 2009 55 3 x 20 18 - - -

(RTOG 0236)

Hof. Cancer 2007 42 1 x 19-30 0 - - -

Koto. Radiother Oncol 2007 31 3 x 15 3,2 87 - -

8 x 7,5

Baumann. JCO 2009 57 3 x 15 21 _ 7 19,3

Lagerwaard. IJROBP 2008 206 3-8 x 7,5-20 3 _ 2 12

 CBNPC Stade I

Quel suivi après SBRT :

− À définir ...
− Régression complète des images pathologiques rare après SBRT.
− Difficile de différencier récidive VS fibrose post-radique.
− Intérêt du PETscan (hyperfixation persiste plusieurs années).
− Deux critères :
1) augmentation TDM diamètre maximal ≥ 20% / TDM pré-thérapeutique
et
2) Hyperfixation au PET avec SUV = SUV initial (critères EORTC)
ou
3) Biopsies positives
Protonthérapie
Protonthérapie
Merci de votre attention…