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    5-Molécules D'adh 2ème Méd 2023 24.pr BOUCHEDOUB

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    Le document décrit les molécules d'adhésion cellulaire, leurs classifications, structures et rôles dans l'inflammation et le homing leucocytaire. Il aborde les sélectines, intégrines, superfamille des immunoglobulines et leurs ligands respectifs.

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    Université Saad Dahlab de Blida 1

    Faculté de Médecine
    Département de Médecine
    2ème Année Médecine
    Module d’Immunologie

    Les molécules d’adhésion


    Pr Bouchedoub.Y
    Médecin professeur en Immunologie
    Chef de service du laboratoire central (CAC Blida)
    Année universitaire: 2023/2024
    I/ INTRODUCTION

    II/ CLASSIFICATION ET STRUCTURE

    III/ ROLES DES MOLECULES D’ADHESION


    1/ DANS LA REACTION INFLAMMATOIRE
    2/ DANS LE HOMING LEUCOCYTAIRE

    IV/ DEFICIT EN MOLECULES D’ADHESION


    I/ INTRODUCTION

    La communication cellulaire est essentielle pour le développement,


    l’organisation des tissus et la fonction de tous les organismes multi cellulaires.
    Ces cellules communiquent entre elles et avec leur environnement via des
    médiateurs solubles et par contact direct.

    Le contact direct repose sur l’expression des protéines membranaires


    permettant une adhésion sélective entre deux cellules voisines.

    Le développement rapide des techniques de biologie cellulaires et moléculaires


    au cours de ces dernières années a permis de connaître la structure et la
    fonction des molécules d’adhésion et la compréhension des mécanismes de
    l’inflammation, des réponses immunitaires et de la circulation de ces cellules
    immunitaires (le homing).

    Une molécules d’adhésion est une protéine membranaire capable d’assurer


    une adhésion sélective entre deux cellules ou entre une cellules et la matrice
    extra cellulaire, la sélectivité ou la capacité d’une protéine d’adhésion donnée
    d’interagir avec un nombre limité de molécules appelées ligands.
    II/ CLASSIFICATION
    Les molécules d’adhésion sont classées en cinq familles
    - Les sélectines
    - Les integrines
    - La superfamille des immunoglobulines
    - Les mucines.
    - Les cadhérines.

    L’adhérence des cellules dépend de l’expression de récepteurs


    dont l’avidité pour les ligands varie en fonction de l’état d’activation
    des cellules.
    Les cytokines jouent un rôle clé dans l’expression et l’avidité de
    ces récepteurs membranaires.
    On général les intégrines interagissent avec la super familles
    des immunoglobulines. et les sélectines interagissent avec les
    mucines.
    LES MOLECULES Séléctine Superfamille des
    D’ADHESION CELLULAIRE s Ig
    1
    P-
    Séléctine
    Intégrin 2
    e ICAM-
    1
    L-Séléctin
    e 3
    α
    β
    4
    S
    S
    5
    E
    C
    M
    B
    COOH COOH
    I COOH
    C
    COOH
    COOH
    MOLECULES LIGANDS

    Superfamille des
    immunoglobulines Intégrines

    Super famille Ig
    Intégrines

    Mucines
    Sélectines

    Sélectines
    Mucines

    Cadhérines Cadhérines
    LES SELECTINES
    Les sélectines sont des lectines spécifiques de certains
    glycoconjugués qui jouent un rôle essentiel dans l’adhérence des
    cellules à l’endothélium vasculaire et qui contrôlent les phénomènes
    d’inflammation.
    : Glycoprotéines transmembranaires
    Domaine lectine like

    LECTINE
    Fixation d’oligosaccharides dépendante de Ca++

    EGF
    Domaine d’homologie avec l’EGF
    EGF: (Epidermal Growth Factor)

    SCR
    SCR
    Séquences consensus répétées SCR

    P E L
    (CE-PLQ) (CE) (leucocytes)
    a- les L sélectines : CD62 L : Leu CAM
    - exprimées sur les leucocytes en quasi-totalité (constitutive : sans
    stimulation)
    - ligands : oligosaccharides sur les cellules de l’endothélium
    vasculaire
    -rôles :
    → médian la liaisons des PNN, des monocytes et des lymphocytes
    à l’endothélium vasculaire durant la capture et le roulement
    → Liaison des lymphocytes à l’endothélium vasculaire dans l’
    écotaxie sélective
    → la forme soluble régule l’adhérence cellulaire
    b- les E sélectines : CD62 E : ELAM
    - exprimées sur les cellules endothéliales activées, et leur expression
    est induite par la libération de cytokines inflammatoires (IL1, IL6,
    TNFα), l’endotoxine et les LPS
    - ligands : oligosaccharides sialylés Lewis et à la N-acétyl
    Lactosamine glycosylée sur les lymphocytes (TCD4 mémoire) les
    monocytes et les polynucléaires neutrophiles
    rôle : médiant l’adhésion des neutrophiles, des monocytes et des
    lymphocytes T CD4+ à l’endothélium vasculaire durant la capture et
    le roulement → role important dans les réactions inflammatoires.
    c- les P sélectines : CD62P
    - exprimées par les plaquettes après activation par la thrombine (sont
    initialement retrouvées dans les granules des plaquettes), faiblement
    dans les granules des cellules endothéliales et seront exprimées après
    activation par la thrombine, l’anaphylatoxine, l’histamine et les
    leucotriènes)
    - ligands : oligosaccharides (PSGL-1: P selectine glycoprotein
    ligand). à la surface des polynucléaires et des monocytes.
    -rôle important dans les réactions inflammatoires et dans la coagulation
    Les intégrines
    Sont des glycoprotéines membranaires composées d’une chaîne α et d’une
    chaîne β associées par des liaisons non covalentes, liées au cytosquelette de
    la cellule.
    Il existe au moins 14 types de chaînes α et 08 types de chaînes β pour
    constituer des sous familles, on trouve environ 20 intégrines différentes
    regroupées en 04 sous familles.

    a.les β1 (CD29)intégrines : β1 (CD29)/α (CD49)


    les VLA : Very Late activation Antigen
    b.les β2 intégrines :β1 (CD18)/α (CD11)
    Leu CAM : CD18/CD11a : Lymphocyte Function related Antigen (LFA1) qui
    va interagir sur les molécules de la super famille des immunoglobulines (ICAM1,
    ICAM2, ICAM3). La molécule LFA1 est impliquée dans l’activation des
    lymphocytes T CD4 et T CD8 et des lymphocytes B, des cellules NK, dans l’ADCC
    des monocytes et dans l’adhésion des leucocytes aux cellules endothéliales et
    épithéliales.
    c. les β3 intégrines : cyto adhésines : β3(CD61)/ α (CD41 ou CD51)
    d. les β4 intégrines
    La super famille des immunoglobulines : SFIg
    Les molécules de cette famille sont transmembranaires, caractérisées
    par la présence de 02 à 07 domaines extra cellulaires homologues
    aux domaines des immunoglobulines.

    Ces molécules sont bien exprimées sur les lymphocytes B, les


    macrophages, les cellules dendritiques, les cellules de l’endothélium
    vasculaire ( VCAM1 : expression limité aux CEV)
    Les représentant de ce groupe sont ICAM (1, 2, 3), LFA (2, 3), CD
    (4, 8) et VCAM1.
    - ICAM et VCAM sont des protéines endothéliales.
    - LFA 2 = CD2 et LFA 3 = CD58 sont des protéines leucocytaires.
    IV/ROLES DES MOLECULES D’ADHESION

    1/Dans les réactions inflammatoires


    Cette réaction inflammatoire est le moyen de la défense immunitaire
    et l’étape de déclenchement de la réponse immunitaire spécifique.

    Trois événements le caractérisent :


    - une vasodilatation, expliquant la rougeur et la chaleur.
    - une augmentation de la perméabilité vasculaire, responsable de l’
    œdème et de la douleur.
    - l’afflux des leucocytes, ces cellules sont guidées dans leur
    déplacement par de nombreux signaux (chimiotactique et
    augmentation de l’expression des molécules d’adhésion).
    Donc :
    Les médiateurs de l’inflammation comme IL1, IL6, TNFα, thrombine,
    histamine et les endotoxines bactériennes sont libérés par les tissus
    inflammés et lysés, entraînant l’activation de l’endothélium vasculaire
    et expression des molécules d’adhésion (P.sélectine, E.sélectine,
    ICAM.1et VCAM.1.
    -Capture et roulement par l’intermédiaire des sélectines (interaction
    sélectines avec leurs ligands). Durant cette phase l’interaction entre les
    leucocytes et les cellules endothéliales est faible et réversible.
    2/ dans le homing leucocytaires (lymphocytaire)
    Les lymphocytes T et B ainsi que les monocytes et les PN présents dans
    la circulation sont capables de passer dans divers tissus (OL, peau,
    muqueuses et tissus conjonctifs), ce passage est précédé de trois
    phénomènes importants :
    - l’adhésion aux CEV
    - une activation très rapide des leucocytes
    - un attachement ferme aux CEV
    La phase d’adhésion primaire est contrôlée par les sélectines
    (leucocytes, CEV) et interagissant avec leurs ligands (oligosaccharides
    ou sialo glycoprotéines).
    La phase d’activation pourrait servir à préparer la phase de fixation par
    le biais des intégrines.
    La phase d’attachement stable prend place après activation et fait
    intervenir des intégrines (LFA.1, VLA.4) se liant respectivement à
    ICAM.1 et VCAM.1 sur EV.
    LA MIGRATION TRANS ENDOTHELIALE

    1 LE ROULEMENT/ROLLING

    LES CELLULES ENDOTHELIALES ACTIVEES:

    EXPRIMENT LES P SELECTINES


    E SELECTINES

    SECRETENT LES CHIMIOKINES:


    2 L’ADHERENCE FERME

    L’INTERACTION DES CHIMIOKINES AVEC LEURS RECEPTEURS INDUIT L’ACTIVATION


    DES INTEGRINES QUI DEVIENNENT ALORS CAPABLES D’ETABLIR DES LIAISONS AVEC
    LES MOLECULES DE LA SFIg (LIAISONS IRREVERSIBLES)

    LES INTEGRINES LES PLUS CONCERNEES SONT:

    α4 β1 (VLA4) SUR LES LEUCOCYTES

    VCAM-1 SUR L’ENDOTHELIUM

    αL β2 (LFA1) SUR LES LEUCOCYTES

    ICAM-1 SUR L’ENDOTHELIUM


    3 LA MIGRATION TRANSENDOTHELIALE

    LES LEUCOCYTES TRAVERSENT LA PAROI VASCULAIRE PAR PASSAGE:

    ENTRE DEUX CELLULES ENDOTHELIALES: DIAPEDESE

    LES MOLECULES IMPLIQUEES SONT LES INTEGRINES ET LEURS LIGANDS


    Les différentes étapes de l’extravasation des leucocytes

    Flux sanguin
    1. Attachement et Roulement
    SFIg
    2. Activation
    des Intégrines
    3. Adhésion ferme 4. Diapédèse

    Cellules
    endothéliales

    Sélectines

    Chimiokines Intégrines
    AGRESSION
    TISSULAIRE
    DEFICIT EN MOLECULES D’ADHESION LEUCOCYTAIRES:LAD
    Un déficit congénital caractérisé par une mutation du gène β2, Affection rare
    transmission autosomale récessive
    donnant une chaîne CD18 anormale avec retentissement fonctionnel sur la molécule
    LFA1, LFA2 (MAC.1) et gp 150/95. Cliniquement se manifeste par des infections
    récurrentes.
    Chez ces patients, l’étude des PNN montre que ces cellules ont perdu leur capacité de
    migration après un signal chimiotactique et de passage à travers la barrière
    endothéliale.
    Un syndrome LAD : (Leucocyte Adhésion Deficiency), secondaire à un déficit
    d’expression des molécules LFA1, se traduit cliniquement par des infections
    chroniques sans pus. Retard de la chute du cordon ombilical très évocateur.
    Diagnostic biologique:
    NFS :polynucleose (50 000 à 100 000 /ml).
    Cytométrie en flux : défaut d’expression du CD18 sur les leucocytes
    VLA: Very Late activation Antigen
    LFA: Lymphocyte Function related Antigen
    ICAM: Inter Cellular Adhesion Molecules
    VCAM: Vascular cell adhesion molecule

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