Cours Distribution

Faculté de Médecine d’Oran
Département de Médecine
Module Pharmacologie Clinique
Dr. Belmekki Halima
Année universitaire 2023/2024

Introduction
Administration
du Médicament
Absorption
Passage sanguin
Distribution
Phase Vasculaire
Phase Tissulaire
Stockage Biotransformation
Effet
Phase Vasculaire
Lié aux
protéines
Dissout plasmatiques
Dans le Eléments
Plasma figurés du sang
le médicament peut exister sous deux formes en équilibre
dynamique :
 Libre, non liée, correspondant à la forme hydrosoluble ;
 Liée, aux éléments figurés du sang ou aux protéines
plasmatiques.
Les formes libre et liée se retrouvent en équilibre selon la loi d'action de masse
(avec des constantes d'association Ka et de dissociation Kd .
Le plus souvent, la liaison est réversible car de faible énergie (ionique).
Cet équilibre peut être modifié par le métabolisme et l'excrétion.
La forme liée peut se dissocier dès que la forme libre a gagné les tissus ou a été
éliminée.
À l'équilibre, la concentration de la forme libre sera identique dans l'ensemble de
l'organisme.
Seule la forme libre, qui pourra diffuser et se lier à ses cibles
pharmacologiques spécifiques, assure l'effet thérapeutique
Les protéines plasmatiques, relativement concentrées dans le plasma (60 à 70
g/L), constituent des cibles de distribution importantes. Les protéines circulantes
principalement concernées sont l'albumine (40 g/L), mais aussi l'α1 -
glycoprotéine acide (1 %), des γ-globulines et des lipoprotéines.
La fixation est réalisée au moyen de liaisons de faible énergie selon un
pourcentage de fixation qui peut varier
Mais aussi
La force de la fixation varie selon l'affinité

entre molécule et protéine (Ka ). La capacité
de fixation d'une protéine dépend :
 du nombre de sites (n) disponibles par
mole de protéine ; Base faible
 de la concentration molaire en protéine.

les substances ionisées au
pH plasmatique, c'est-à-dire
les substances peu ou pas
les acides faibles de pK
ionisées au pH plasmatique
compris entre 3,5 et 6, se
(bases faibles, acides très
fixent sur l'albumine avec une
faibles, molécules non
affinité relativement forte. Le
ionisables) se fixent sur
nombre de sites de fixation
l'albumine avec une faible
est limité. Ils sont communs à
affinité, mais sur un grand
ces médicaments et à de
nombre de sites différents
nombreuses substances
des précédents. Elles se
physiologiques (bilirubine,
fixent également sur les
acides gras, hormones).
lipoprotéines. Il n'y a pas de
L'albumine est rarement
phénomènes de compétition.
saturée aux concentrations
actives.
 Classification des médicaments en fonction de
pourcentage de fixation protéique:
 Médicaments fortement fixés (> 90%).
ex: warfarine (99%); furosémide (98%)

 Médicaments moyennement fixés (30 à 90%).
ex aspirine (61%), peni G (53%)
 Médicaments faiblement fixés (<30%).
ex gentamicine (10%), allupurinol (0%)
Action prolongée,
avec un
Augmentation de détachement
la solubilité du progressif du
médicament médicament fixé
permettant un dans la mesure où la
meilleur transfert fraction libre active
Blocage provisoire de l'effet du
membranaire est en équilibre avec
médicament pouvant nécessiter
l'administration une dose de celle liée.
charge pour saturer les sites
protéiques puis de doses
d'entretien nécessaires pour
assurer une concentration de
forme libre suffisante pour l'effet
thérapeutique
Les variations de concentrations des protéines plasmatiques doivent
être prises en compte pour les médicaments fortement fixés aux
protéines plasmatiques, qu'elles soient physiologiques (grossesse) ou
pathologiques (syndrome néphrotique).
L'association de médicaments fortement fixés aux protéines

plasmatiques entraîne une compétition pour les sites de fixation,
générant un risque d'interactions médicamenteuses avec déplacement
du médicament possédant la plus faible affinité
Ex: AINS + Antivitamine K
Les médicaments peuvent également entrer en compétition pour les

sites de fixation protéique avec des constituants de l'organisme comme
c'est le cas pour les sulfamides et la bilirubine,
Phase Tissulaire
Le passage du médicament des vaisseaux dans les

tissus constitue sa diffusion. Selon les phénomènes qui
vont s’y dérouler, on distinguera des passages
réversibles vers les lieux d’action et les lieux de
stockage et des passages irréversibles vers des lieux
de transformation et des lieux d’élimination
Après avoir franchi la barrière capillaire, le
médicament se trouve dans les espaces
interstitiels extracellulaires. Pour pénétrer à Lieu d’action
l'intérieur des cellules, il doit franchir la
membrane cellulaire qui se comporte comme
une barrière lipidique : le passage se fait par Lieu de stockage
diffusion non ionique, à l’exception de certaines
substances qui traversent grâce à un
transporteur. A l'intérieur de la cellule, les
Lieu de biotransformation
médicaments peuvent rester dans le
et élimination
cytoplasme, se fixer sur certaines protéines, sur
le noyau ou sur l'une des organelles
 Mécanismes de passage:
Transfert Transfert
passif actif
Diffusion passive
Fixation
préférentielle des
tissus (la thyroïde)
Diffusion facilitée pour certains mdts
(les iodures)
Filtration
III. Fixation dans les tissus (diffusion tissulaire)
 Facteurs limitant:
Liposolubilité Protéine plasmatique
+ Propriété +
État d’ionisation s Protéine tissulaire
Fixation
physico-
chimique protéique
s
•Bien vascularisés : cœur,
Affinité Irrigation poumons, foie, reins,
•Un tropisme vers cerveau, glandes
le site d’action
particuliè
re des des endocrines.
•Activité organes •Moyennement vascularisés:
métabolique et organes peau, muscles.
excrétrice •Peu vascularisés : moelle,
tissu adipeux.
•Très peu vascularisés: Os,
dents
IV. Passage particulier des médicaments
1. Diffusion dans le SNC
 Le passage des médicaments barrière hémato-encéphalique (BHE).

 Substance de faible PM
 Liposoluble Diffusion intense

 Forme non ionisée
Cette barrière empêche la pénétration :

 Des médicaments liés aux protéines.
 Des médicaments hydrosolubles. (exp: dopamine / L-dopa)
 Des ions.
 Inflammation de la BHE passage des médicaments mêmes polaires.exp: (péni G

et méningite)
 La BHE est également le siège de certaines réactions de biotransformation.

1. Diffusion dans le SNC
Fig :Mécanisme de passage de la lévo- dopa

2. Passage fœto-placentaire
 Mécanismes:
 Diffusion passive : molécules lipophiles et de faible PM
 Méd non liés aux PP (fraction libre)
 Transport actif : acides aminés et les électrolytes.
2. Passage fœto-placentaire
 Conséquences:
 Période implantatoire: j0-j12
Loi du tout ou rien: l’oeuf survit ou meurt (fausse couche).
 Période embryonnaire: j13-j58

Risque de malformations majeurs (tératogène): atteinte morphologique
Mdts tératogènes: anticancéreux, oestrogènes fortement dosés, anticonvulsivants, rétinoïdes.
Cerveau Œil Cœur
30 – 40 jr 40-55jr ≈45jr
 Période foetale: 2ème et 3ème trimestres
Croissance et maturation des organes: risque de foetopathies (mort foetale, anomalie
fonctionnelle). Mdts foeto-toxiques: AVK, aminosides, tétracyclines, AINS.
Pré-accouchement:
Risque d’intoxication à la naissance ; en effet, ce dernier, ne possède plus les enzymes maternelles
lui permettant d’inactiver certains médicaments. Exp : les benzodiazépines .
Tissu Osseux
Les os peuvent devenir un réservoir pour la libération lente d'agents

toxiques tels que le plomb ou le radium dans le sang ; leurs effets
peuvent donc persister longtemps après la fin de l'exposition.
La destruction locale de la moelle osseuse peut également entraîner
une réduction du flux sanguin et une prolongation de l'effet réservoir, car
l'agent toxique est isolé de la circulation ; cela peut encore aggraver les
dommages locaux directs à l’os.
Il en résulte un cercle vicieux dans lequel plus l’exposition à l’agent
toxique est importante, plus son taux d’élimination est lent.
 avantages thérapeutiques pour le traitement de l'ostéoporose.
Les phosphonates tels que l'étidronate de sodium se lient étroitement
aux cristaux d'hydroxyapatite dans la matrice osseuse minéralisée.
Cependant, contrairement aux pyrophosphates naturels, l’étidronate
résiste à la dégradation par les pyrophosphatases et stabilise ainsi la
matrice osseuse.
Le volume de distribution (Vd ) est défini par un
hypothétique volume dans lequel la substance est
distribuée partout à la concentration mesurée dans le
sang
Volumes liquidiens de l’organisme :
( homme de 70 Kg)
%poids corporel volume (l)
• eau totale 60 42
• volume intracellulaire 40 28
• volume extracellulaire20 14
• volume plasmatique 5 3
Calcul :
C = Q / Vd
d’où Vd = Q /
C
Il peut être
supérieur au
volume
corporel total.
Plasma Tissu ; charbon

Vd<5L VASCULAIRE
Vd<0,3 L/Kg VASCULAIRE +

EXTRACELLULAIRE
Vd>0,6 L/kg LARGE

DISTRIBUTION
(Tissulaire)
Intérêt :
-Moyen de quantification de la
distribution Tissulaire : traduit
l’intensité de diffusion du mdt
dans l’organisme.
-Clinique : détermination des
doses (Vd connu, Cp voulue)
Conclusion
Bonne distribution si :
Faible liaison aux protéines plasmatiques;
Liposolubilité importante.
Forte proportion de forme non ionisée
Bonne irrigation des tissus ou des organes concernés
Forte affinité pour les tissus
Absence de transporteurs d’efflux

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Dr. Belmekki Halima

Année universitaire 2023/2024

La force de la fixation varie selon l'affinité

 de la concentration molaire en protéine.

ex: warfarine (99%); furosémide (98%)

L'association de médicaments fortement fixés aux protéines

Les médicaments peuvent également entrer en compétition pour les

Le passage du médicament des vaisseaux dans les

1. Diffusion dans le SNC

 Le passage des médicaments barrière hémato-encéphalique (BHE).

 Liposoluble Diffusion intense

Cette barrière empêche la pénétration :

 Inflammation de la BHE passage des médicaments mêmes polaires.exp: (péni G

 La BHE est également le siège de certaines réactions de biotransformation.

1. Diffusion dans le SNC

Fig :Mécanisme de passage de la lévo- dopa

 Période embryonnaire: j13-j58

Les os peuvent devenir un réservoir pour la libération lente d'agents

Plasma Tissu ; charbon

Vd<0,3 L/Kg VASCULAIRE +

Vd>0,6 L/kg LARGE

Forte proportion de forme non ionisée

Bonne irrigation des tissus ou des organes concernés

Forte affinité pour les tissus

Absence de transporteurs d’efflux

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