1

BAB I
PENDAHULUAN
Sejak diperkenalkannya chlorpromazine (obat antipsikotik pertama) sudah
jelas terlihat bahwa terdapat sejumlah besar pasien penderita skizofrenia yang
resisten terhadap pengobatan. Diperkirakan bahwa antara 20% dan 60% dari
pasien penderita skizofrenia yang mengalami resisten terhadap pengobatan.
1,2
Hubungan antara skizofrenia resisten-obat dan skizofrenia merespon-obat
tidak sepenuhnya berbeda secara jelas. Tidak ada psikopatologi skizofrenia
tertentu yang secara khusus menunjukkan penyakit tersebut resisten-obat. Brenner
dan Merlo menunjukkan bahwa skizofrenia resisten-obat dipertimbangkan pada
salah satu akhir spektrum respon obat antipsikotik tidak secara jelas dibedakan
dari skizofrenia yang merespon-obat. Namun, pasien dengan skizofrenia resisten-
obat cenderung memiliki gejala negatif yang menonjol dan gejala kognitif dan
psikopatologi lebih parah dibandingkan pasien yang kondisinya merespon
terhadap obat antipsikotik.
3
Berbagai faktor dapat bertanggung jawab terhadap resistensi pengobatan
yang terlihat, yang dapat dibingungkan dengan resistensi pengobatan yang
sebenarnya. Sejumlah besar pasien mengalami skizofrenia yang tidak merespon
terhadap pengobatan karena pengobatan farmakologis, psikologis, dan psikososial
yang tidak memadai. Faktor-faktor yang menyebabkan resistensi pengobatan -
yang sebagian besar dapat diobati- perlu diidentifikasi secara agresif dan dikoreksi
secara aktif untuk meningkatkan efektivitas terapi.
2,3
Prevalensi resistensi pengobatan sulit untuk ditentukan mengingat
kurangnya kesepakatan dalam mendefinisikan istilah ini. Telah diperkirakan
2

bahwa 20% -45% dari orang dengan skizofrenia dengan durasi lebih dari dua
tahun hanya sebagian yang responsif terhadap obat antipsikotik, dan 5% -10%
dari pasien tidak memperoleh manfaat sama sekali. Namun, angka-angka ini
mencerminkan hasil pengobatan dengan antipsikotik ("tipikal") generasi pertama
(FGA). Dengan telah tersedianya antipsikotik ("atipikal") generasi kedua (SGA)
sekarang ini, kita perlu mempertimbangkan kembali pengobatan skizofrenia yang
tidak merespon terhadap obat.
4

















3

BAB II
TINJAUAN KEPUSTAKAAN

2.1 SKIZOFRENIA RESISTEN OBAT
Meskipun telah ada kemajuan terbaru dalam obat antipsikotik, masih ada
proporsi signifikan dari pasien yang tidak merespon terhadap intervensi
farmakologis manapun. Pasien tersebut biasanya disebut dengan resisten-obat,
meskipun hanya sedikit konsensus yang dilakukan mengenai definisi dari istilah
tersebut.
2,4
Istilah resistensi-obat (treatment resistance) terutama digunakan
terhadap pasien yang positif mengalami gejala skizofrenia (termasuk delusi dan
halusinasi) yang tidak merespon terhadap pengobatan. Fokus terhadap gejala
positif terutama muncul karena domain lainnya tidak dikenal atau dipahami
dengan baik secara klinis (misalnya, gejala kognitif), atau dianggap tidak
responsif terhadap pengobatan (misalnya, gejala negatif seperti amotivasi, apatis,
penarikan sosial, afek tumpul dan kurang berbicara). Dengan demikian,
pengobatan farmakologi untuk psikosis terutama dievaluasi pengaruhnya terhadap
gejala positif, fokus yang sempit mungkin mengabaikan hasil penting lainnya
seperti integrasi masyarakat, kualitas hidup atau kembali ke pekerjaan yang
berguna.
2,4
Sejak diperkenalkannya chlorpromazine (obat antipsikotik pertama) sudah
jelas terlihat bahwa terdapat sejumlah besar pasien penderita skizofrenia yang
resisten terhadap pengobatan. Diperkirakan bahwa antara 20% dan 60% dari
pasien penderita skizofrenia yang mengalami resisten terhadap pengobatan.
1,2
4

Hubungan antara skizofrenia resisten-obat dan skizofrenia merespon-obat
tidak sepenuhnya berbeda secara jelas. Tidak ada psikopatologi skizofrenia
tertentu yang secara khusus menunjukkan penyakit tersebut resisten-obat. Brenner
dan Merlo menunjukkan bahwa skizofrenia resisten-obat dipertimbangkan pada
salah satu akhir spektrum respon obat antipsikotik tidak secara jelas dibedakan
dari skizofrenia yang merespon-obat. Namun, pasien dengan skizofrenia resisten-
obat cenderung memiliki gejala negatif yang menonjol dan gejala kognitif dan
psikopatologi lebih parah dibandingkan pasien yang kondisinya merespon
terhadap obat antipsikotik.
3
Kronisitas penyakit sering sulit ditentukan pada skizofrenia resisten-obat.
Skizofrenia merupakan gangguan kronis yang berkembang menjadi berbagai
tingkat kerusakan klinis adanya tanpa remisi berkelanjutan atau pemulihan penuh.
Berbeda dengan skizofrenia resisten-obat, kronisitasnya dikaitkan dengan respon
yang baik terhadap terapi obat, di mana fitur skizofrenia sebagian besar dapat
dikontrol kontrol selama 6 bulan atau lebih atau ada pemulihan parsial ke tingkat
fungsional premorbid.
4,5

2.2 MENGIDENTIFIKASI RESISTENSI OBAT
Meskipun tidak ada kriteria yang diterima secara universal, suatu konvensi
umum menunjukkan bahwa pengobatan yang memadai membutuhkan durasi 4
sampai 10 minggu, dosisnya setara dengan klorpromazin 1000 mg/hari, dan
dicoba berikan obat antipsikotik 2 sampai 3 kelas yang berbeda.
6
Tabel 1 menunjukkan dosis pemberian antipsikotik atipikal yang
disarankan berdasarkan perbandingan efikasi baru-baru ini.
7
5



Pedoman dari American Psychiatric Association, Schizophrenia Patient
Outcomes Research Team, dan Texas Medication Algorithm Project telah
menunjukkan bahwa manajemen skizofrenia resisten-obat relevan untuk praktek
klinis. Pedoman pengobatan saat ini merekomendasikan 2 atau lebih percobaan
pengobatan antipsikotik atipikal pada dosis yang memadai. Antipsikotik tipikal
dapat digunakan selama 4 sampai 6 minggu untuk menskrining skizofrenia
resisten-obat, setelah dapat dipertimbangkannya pengobatan dengan clozapine.
6
The International Psychopharmacology Algoritma Project (IPAP)
mengusulkan skrining berbasis penilaian klinis praktis untuk pengobatan
skizofrenia resisten-obat (Tabel 2).
6


Respon yang memadai terhadap pengobatan telah didefinisikan ada
setidaknya penurunan sebesar 20% pada gejala yang diukur dengan skala
penilaian. Kane dkk mempersempit definisi skizofrenia resisten-obat untuk
mengidentifikasi kelompok pasien yang lebih homogen (Tabel 3). Studi mereka
menunjukkan bahwa clozapine paling efektif untuk skizofrenia resisten-obat.

7

Variasi pada kriteria Kane telah digunakan dalam penelitian dan praktek
selama 2 dekade terakhir. Semuanya mencakup 3 elemen umum, yaitu:
1,6
- Riwayat resistensi pengobatan
- Gejala yang parah saat ini
- Resistensi terhadap obat antipsikotik saat ini
Berbagai faktor dapat bertanggung jawab terhadap resistensi pengobatan
yang terlihat, yang dapat dibingungkan dengan resistensi pengobatan yang
sebenarnya. Sejumlah besar pasien mengalami skizofrenia yang tidak merespon
terhadap pengobatan karena pengobatan farmakologis, psikologis, dan psikososial
yang tidak memadai. Faktor-faktor yang menyebabkan resistensi pengobatan -
yang sebagian besar dapat diobati- perlu diidentifikasi secara agresif dan dikoreksi
secara aktif untuk meningkatkan efektivitas terapi.
6
Kepatuhan pengobatan yang buruk adalah faktor yang paling penting
dalam hal ini. Ketidakpatuhan minum obat secara konsisten dikaitkan dengan
kejadian efek samping, kurangnya insight, dan kurangnya aliansi terapeutik.
Komorbiditas kejiwaan, gangguan fisik, dan dukungan sosial yang tidak memadai
juga menjadi faktor penting yang dapat menyebabkan tidak memadainya
pengobatan.
7,8
Analisis klinis menunjukkan bahwa pasien dengan skizofrenia resisten-
obat lebih cenderung berjenis kelamin laki-laki, memiliki onset penyakit yang
lebih awak (berusia di bawah 20 tahun), lebih sering dirawat inap akibat gangguan
kejiwaan dan episode psikotik, periode remisi yang sedikit, durasi psikosis tidak
diobati yang lebih lama, dan riwayat penyalahgunaan zat.
11
8

Karena gejala kognitif dan gejala negatif tidak merespon secara memadai
terhadap obat antipsikotik, respon keseluruhan untuk obat-obat ini sangat
memberi perubahan pada gejala positif. Namun, pasien dengan skizofrenia
resisten-obat sering memiliki gejala negatif yang terus-menerus dan gangguan
kognitif yang menonjol. Oleh karena itu, IPAP membagi skizofrenia resisten-obat
ke dalam 2 bentuk:
- Skizofrenia Kraepelinian dengan kerusakan kognitif persisten dan parah
- Skizofrenia defisit dengan gejala negatif utama yang menonjol
Di antara penemuan neurobiologis pada skizofrenia resisten-obat, jenis
yang berasal dari studi pencitraan otak telah menjadi yang paling menonjol. Hal
ini menunjukkan adanya hubungan antara ventrikel dan pembesaran sulkus. Tidak
ada kelainan struktural tertentu dari otak yang berkorelasi erat dengan respon yang
buruk terhadap obat antipsikotik.
1,2,6

2.3 PENATALAKSANAAN SKIZOFRENIA RESISTEN OBAT
Manajemen yang efektif terhadap skizofrenia resisten-obat telah menjadi
tantangan sejak lama. Pada tahun 1988, Kane dkk menunjukkan bahwa clozapine
dapat efektif dalam skizofrenia resisten-obat. Sejak saat itu, antipsikotik atipikal
telah hampir digantikan antipsikotik tipikal. Tinjauan, meta-analisis, dan uji coba
jangka panjang praktis jelas menunjukkan bahwa clozapine adalah obat yang
paling efektif dalam pengobatan skizofrenia resisten-obat.
6,11
Baru-baru ini, IPAP mengusulkan sebuah algoritma sebagai pedoman
praktis untuk pengobatan skizofrenia resisten-obat.
9

Temuan dari penelitian double-blind open-label dan studi praktis
menunjukkan bahwa clozapine lebih efektif dibandingkan dengan antipsikotik
atipikal untuk skizofrenia resisten-obat. Meta-analisis dan tinjauan komprehensif
menyimpulkan bahwa clozapine lebih efektif daripada antipsikotik tipikal untuk
pengobatan gejala positif dan negatif. Meskipun tidak semua studi secara tegas
mengkonfirmasi kemanjuran dan keunggulan clozapine, penelitian praktis jangka
panjang telah melaporkan bahwa obat ini dapat mengurangi psikopatologi,
meningkatkan kualitas hidup, dan berhubungan dengan tingkat penghentian obat
yang lebih rendah.
6,11

Atas dasar dari meta-analisis, Cochrane Center telah menyimpulkan
bahwa clozapine jelas lebih efektif untuk meningkatkan gejala psikotik positif
aktif daripada antipsikotik atipikal maupun tipikal. Namun, tidak jelasapakah
clozapine lebih efektif dalam mengobati gejala negatif dan meningkatkan hasil
jangka panjang.
2,3,6
Sejumlah percobaan double-blind telah menemukan bahwa antipsikotik
atipikal lebih unggul daripada antipsikotik tipikal, terutama untuk pengobatan
gejala positif. Penelitian juga menunjukkan bahwa adanya keberhasilan yang
bervariasi pada pemberian antipsikotik atipikal. Misalnya, olanzapine dan
risperidone lebih unggul daripada antipsikotik atipikal lainnya dalam keberhasilan
klinisnya terhadap gejala positif. Data ini menunjukkan bahwa antipsikotik
atipikal adalah kelompok heterogen, dan tingkat keberhasilan dan efek
sampingnya dapat bervariasi. Menariknya, meta-analisis baru-baru ini melaporkan
bahwa hanya beberapa antipsikotik atipikal --seperti clozapine, amisulpride,
10

olanzapine, dan risperidone yang lebih efektif dibandingkan antipsikotik
tipikal.
6,12

Penelitian Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness
(CATIE) menunjukkan bahwa perphenazine hampir sama efektifnya dengan
olanzapine dalam hal waktu penghentian, dan perphenazine berhubungan dengan
efek samping metabolik yang lebih sedikit. Sebuah studi tindak lanjut yang
dilakukan baru-baru ini juga melaporkan bahwa walaupun perphenazine tidak
berbeda dari antipsikotik atipikal pada tingkat kualitas hidup, khasiat, dan efek
samping, biaya perawatan kesehatan dengan obat ini yang lebih rendah secara
keseluruhan.
13

Umumnya telah disepakati bahwa antipsikotik atipikal bisa lebih baik
dibanding antipsikotik tipikal dengan sedikit risiko sindrom ekstrapiramidal atau
tardive dyskinesia. Namun, dengan catatan bahwa sebagian besar penelitian telah
membandingkan antipsikotik atipikal dengan haloperidol dengan asumsi bahwa
potensi antipsikotik tipikal tinggi dan rendah memiliki khasiat yang sama dan
bahwa antipsikotik atipikal yang pasti lebih efektif daripada antipsikotik tipikal.
Namun, peningkatan jumlah studi menunjukkan bahwa antipsikotik atipikal
mungkin secara kategoris tidak berbeda dari antipsikotik tipikal, dan bahwa
kegagalan untuk mengapresiasi hal ini dapat menyebabkan keputusan klinis yang
suboptimal. Suatu kumpulan bukti menunjukkan bahwa kedua antipsikotik
atipikal dan antipsikotik tipikal terlihat heterogen dalam efikasi, efek samping,
dan profil farmakologisnya.
2,6

11

2.4 PENGOBATAN SKIZOFRENIA YANG RESISTEN TERHADAP
CLOZAPINE
Meskipun clozapine dianggap sebagai farmakoterapi standar dan yang
terakhir dalam pengelolaan skizofrenia resisten-obat, 40% sampai 70% dari pasien
skizofrenia resisten-obat gagal untuk merespon pengobatan dengan clozapine.
Karakteristik dari skizofrenia resisten-clozapine termasuk gejala psikotik aktif
yang persisten meskipun diberikan dosis harian 300-900 mg selama 8 minggu
sampai 6 bulan, dengan kadar obat plasma dari 350 ng/mL atau lebih tinggi.
Pasien yang mengalami hal ini telah lama bermasalah dalam perawatan klinis
karena tidak ada strategi terapi lainnya yang terbukti efektif.
6,8
Sejak munculnya clozapine sebagai prototipe antipsikotik atipikal, telah
dilakukan berbagai upaya untuk menggambarkan prediktor klinis dan biologis
respon terhadap obat ini. Di antara hasil yang bertentangan , beberapa faktor telah
diidentifikasi sebagai prediktor respon yang potensial. Hal ini termasuk gejala
klinis yang parah, tingkat fungsional yang lebih tinggi sebelum timbulnya
skizofrenia, rendahnya kadar asam homovanillic dan asam 5- hidroksiindolasetat
di dalam cairan serebrospinal, berkurangnya metabolisme pada korteks prefrontal,
berkurangnya volume kaudatus, dan peningkatan P50 gating di interval Prepulse
500-ms. Namun, tidak satupun dari faktor-faktor ini konsisten atau spesifik
sebagai prediktor respon clozapine.
14
Kadar clozapine plasma dari 350 sampai 500 ng/mL berkorelasi dengan
respon terapi yang menguntungkan. Kadar plasma ini sesuai dengan dosis 150-
800 mg/hari. Meskipun tidak jelas apakah clozapine memiliki jendela terapeutik,
12

kadar obat plasma yang lebih tinggi dapat mengurangi perbaikan klinis dan
meningkatkan risiko efek samping.
14,15
Penambahan suatu antipsikotik atipikal untuk clozapine telah digunakan
secara luas dalam pengobatan skizofrenia resisten-clozapine. Studi double blind
dan open-label telah menunjukkan bahwa menambahkan risperidone atau
sulpiride pada clozapine dapat mengurangi gejala klinis schizophrenia. Kombinasi
penelitian, laporan kasus, dan studi tindak lanjut tentang menambah clozapine
dengan olanzapine, ziprasidone, quetiapine masih terbatas dan masih tahap awal.
6
Efektivitas yang sebenarnya dari terapi augmentasi masih tidak
meyakinkan. Dengan demikian augmentasi clozapine dan obat antipsikotik
membutuhkan penilaian yang hati-hati terhadap tolerabilitas, efek samping,
potensi keuntungan, dan riwayat respon terhadap antipsikotik tersebut.
6
Strategi untuk beralih dari clozapine terhadap obat antipsikotik lain
mungkin perlu dipertimbangkan ketika augmentasi gagal, ketika efek samping
dari clozapine tidak dapat ditoleransi, atau ketika pengobatan menjadi beban
ekonomi. Penelitian open-label dan laporan kasus telah melaporkan bahwa pada
beberapa pasien, skizofrenia resisten-clozapine merespon baik terhadap
olanzapine. Sudi kasus follow-up telah menunjukkan respon parsial untuk
risperidone pada pasien yang sudah memakai clozapine. Jadi, pengalihan dari
clozapine ke antipsikotik atipikal termasuk olanzapine atau risperidone bisa
menjadi pilihan yang menguntungkan.
1,6
Hasil studi yang dilakukan oleh Kho dkk menunjukkan bahwa terapi
electroconvulsive (ECT) yang ditambahkan pada terapi clozapine dapat
memperbaiki gejala positif dan negatif pada skizofrenia. Meskipun beberapa studi
13

yang melibatkan pasien skizofrenia yang kondisinya tidak resisten terhadap terapi
clozapine, secara umum studi tersebut menunjukkan bahwa ECT dapat menjadi
strategi augmentasi yang berguna.
6





















14

BAB III
KESIMPULAN


Diperkirakan bahwa antara 20% dan 60% dari pasien penderita skizofrenia
yang mengalami resisten terhadap pengobatan. Hubungan antara skizofrenia
resisten-obat dan skizofrenia merespon-obat tidak sepenuhnya berbeda secara
jelas. Tidak ada psikopatologi skizofrenia tertentu yang secara khusus
menunjukkan penyakit tersebut resisten-obat.
Berbagai faktor dapat bertanggung jawab terhadap resistensi pengobatan
yang terlihat, yang dapat dibingungkan dengan resistensi pengobatan yang
sebenarnya. Sejumlah besar pasien mengalami skizofrenia yang tidak merespon
terhadap pengobatan karena pengobatan farmakologis, psikologis, dan psikososial
yang tidak memadai.
Manajemen yang efektif terhadap skizofrenia resisten-obat telah menjadi
tantangan sejak lama. Sejak 1988, antipsikotik atipikal telah hampir digantikan
antipsikotik tipikal. Tinjauan, meta-analisis, dan uji coba jangka panjang praktis
jelas menunjukkan bahwa clozapine adalah obat yang paling efektif dalam
pengobatan skizofrenia resisten-obat.






15

DAFTAR PUSTAKA
1. Miller A, McEvoy J, Jeste D, et al. Treatment of chronic schizophrenia. In:
Lieberman J, Stroup TS, Perkins D, eds. Textbook of Schizophrenia.
Washington, DC: American Psychiatric Publishing; 2006:365-381.
2. Meltzer H, Kostacoglu A. Treatment-resistant schizophrenia. In:
Lieberman J, Murray R, eds. Comprehensive Care of Schizophrenia: A
Textbook of Clinical Management. London: Martin Dunitz; 2001:181-203.
3. Andreasen NC, Carpenter WT Jr, Kane JM, et al. Remission in
schizophrenia: proposed criteria and rationale for consensus. Am J
Psychiatry. 2005;162:441-449.
4. Pantelis C, Lambert TJ. Managing patients with treatment-resistant
schizophrenia. Med J Aust. 2003;178(suppl):S62-S66.
5. Elkis H. Treatment-resistant schizophrenia. Psychiatr Clin North Am.
2007;30:511-533.
6. Shim SS. 2009. Treatment-Resistant Schizophrenia. Diakses dari
http://www.psychiatrictimes.com/schizophrenia/treatment-resistant-
schizophrenia. Tanggal akses 7 Desember 2013.
7. Kane JM, Marder SR, Schooler NR, et al. Clozapine and haloperidol in
moderately refractory schizophrenia: a 6-month and double-blind
comparison. Arch Gen Psychiatry. 2001;58:965-972.
8. Kinon BJ, Ahl J, Stauffer VL, et al. Dose response and atypical
antipsychotics in schizophrenia [published correction appears in CNS
Drugs. 2004;18:1052]. CNS Drugs. 2004;18:597-616.
9. Lehman AF, Lieberman JA, Dixon LB, et al; American Psychiatric
Association; Steering Committee on Practice Guidelines. Practice
guideline for the treatment of patients with schizophrenia, second edition.
Am J Psychiatry. 2004;161(2 suppl):1-56.
10. Miller AL, Hall CS, Buchanan RW, et al. The Texas Medication
Algorithm Project antipsychotic algorithm for schizophrenia: 2003 update.
J Clin Psychiatry. 2004;65:500-508.
11. Lindenmayer JP. Treatment refractory schizophrenia. Psychiatr Q.
2000;71:373-384.
12. Kane JM, Marder SR, Schooler NR, et al. Clozapine and haloperidol in
moderately refractory schizophrenia: a 6-month and double-blind
comparison. Arch Gen Psychiatry. 2001;58:965-972.
13. Rosenheck RA, Leslie DL, Sindelar J, et al; CATIE Study Investigators.
Cost-effectiveness of second-generation antipsychotgics and perphenazine
in a randomized trial of treatment for chronic schizophrenia. Am J
Psychiatry. 2006;163:2080-2089.
14. Chung C, Remington G. Predictors and markers of clozapine response.
Psychopharmacology (Berl). 2005;179:317-335.
15. Schulte P. What is an adequate trial with clozapine? Therapeutic drug
monitoring and time to response in treatment-refractory schizophrenia.
Clin Pharmacokinet. 2003;42:607-618.