DRUG RELEASE & DISSOLUTION

Jainer Pasca Siampa, S.Si., M.Si., Apt.

PELEPASAN OBAT
Pelepasan obat adalah
proses lepasnya/keluarnya
obat/bahan aktif dari
sediaan obat, untuk
kemudian dapat diabsorpsi,
dan masuk dalam sirkulasi
darah.
PELEPASAN OBAT
Drug release

Immediate release Modified release

Delayed release Extended release

PERSAMAAN HIGUCHI
Pelepasan obat dari suatu matriks inert dituliskan dalam
persamaan Higuchi sebagai berikut

Q adalah jumlah obat yang terlepas setelah waktu t,per unit luas
permukaan, A adalah jumlah total obat yang terlepas dalam
matriks per unit volume, Cs adalah kelarutan obat dalam kondisi
saturasi, yang besarnya sesuai dengan kelarutan obat tersebut
dalam medium. D adalah koefisien difusi.
Karena A jauh lebih besar dibanding Cs, maka rumusnya
diturunkan menjadi
 PENDAHULUAN
Uji disolusi khususnya untuk sediaan padat bentuk tablet
merupakan pengujian yang mutlak dilakukan untuk
mengamati jumlah zat aktif yang terlarut ke dalam
medium sebagai fungsi waktu yang menjadi jaminan
ketersediaan farmasetis suatu obat.
PENGERTIAN DISOLUSI
1. Disolusi adalah proses melarutnya zat aktif (bahan obat) dalam sediaan obat
ke dalam suatu medium
2. Disolusi adalah hilangnya kohesi suatu zat padat karena pengaruh cairan yang
menghasilkan dispersi homogen dalam bentuk molekul atau ion.
3. Disolusi adalah jumlah zat aktif yang terlarut ke dalam medium sebagai fungsi
waktu
4. Disolusi merupakan proses kinetic, sehingga cerminan prosesnya diamati dari
pengamatan terhadap jumlah zat aktif yang terlarut ke dalam medium sebagai
fungsi waktu
Disolusi suatu Obat dapat digambarkan dari persamaan Noyes-Whitney, yang
ditemukan pada tahun 1897, menjelaskan kecepatan disolusi dari suatu partikel
speris pada saat proses disolusi adalah difusi terkontrol dan tanpa melibatkan
reaksi kimia.

Dimana dC/dt adalah kecepatan disolusi dari partikel obat, D adalah

koefisien difusi obat pada cairan gastrointestinal, A adalah luas permukaan
partikel obat yang berkontak dengan cairan gastrointestinal, h adalah
ketebalan dari lapisan difusi disekitar partikel obat, Cs adalah konsentrasi
pada saat saturasi, dan C adalah konsentrasi obat dalam cairan gastrointestinal
pada waktu t.
Sumber The Science of Dosage Form Design 2nd edition halaman 20
Sumber The Science of Dosage Form Design 2nd edition halaman 20
BERDASARKAN PADA JENIS SEDIAAN OBAT,
MAKA KARAKTERISTIK PELEPASAN OBAT IN
VITRO DIBERLAKUKAN UNTUK :
1. Sediaan oral padat terutama pelepasan yang diperlama
(Sustained release)
2. Sediaan rektal seperti suppositoria
3. Sediaan pulmoner (penghantaran melalui paru)
4. Sediaan semi padat, seperti salep dan krim
5. Sediaan transdermal dan sediaan pelepasan termodifikasi
yang lain.
 Disolusi adalah proses melarutnya zat aktif
(bahan obat) dalam sediaan obat ke dalam
suatu medium
Disintegrasi adalah hancurnya tablet berupa hilangnya
kohesi bentuk padatan karena pengaruh medium
k1 menjadi bentuk granul atau agregat.

k2

k3
Kecepatan disolusi k1<k2<k3 jauh lebih kecil
dari kecepatan disintegrasi atau kecepatan
absorpsi zat aktif ke dalam tubuh (lebih kecil
dari 1/20 kalinya)
 Tablet

Dipengaruhi oleh: Medium

• Viskositas
• Kebasahan Penetrasi medium
• Struktur pori
• Ukuran partikel
• Zat tambahan Kontak dgn penghancur

Partikel mengembang

Kohesi antarpartikel menurun

Tablet hancur

Granul atau Agregat

KECEPATAN DISOLUSI
Menurut Brunner dan Tolloczko (19000-1903)
1. Luas kontak muka (S) antara zat padat dengan cairan
2. Intensitas pengadukan
3. Temperatur percobaan
4. Keadaan permukaan solid,dan
5. Macam alat yang digunakan
6. Konstanta difusi D (1904 oleh Nernst dan Brunner)
CUBE ROOT LAW
Tahun 1931, Hixson dan Crowell mengatakan bahwa “Kecepatan disolusi
suatu zat padat merupakan fungsi dari luas kontak muka dan konsentrasi.”
Teori ini mendasarkan asumsinya pada beberapa hal sebagai berikut:
1. Disolusi terjadi pada permukaan zat padat
2. Efek pengadukan terjadi secara merata di seluruh permukaan zat padat
3. Tidak ada kumulasi cairan di semua daerah dalam medium
4. Zat padat selalu kontak dengan medium selama proses disolusi
berlangsung
SISTEM KLASIFIKASI BIOFARMASETIKA
 FAKTOR-FAKTOR YANG BERPENGARUH TERHADAP
DISOLUSI ZAT AKTIF

Sifat fisika Macam alat yg Kondisi Formulasi dan

kimia obat digunakan percobaan met.fabrikasi

Semakin besar kelarutan dalam medium, maka

semakin banyak jumlah zat aktif yang dapat larut di
Kelarutan dalamnya (tambahkan surfaktan dan pembuatan
dispersi padat)
FAKTOR FISIKOKIMIA ZAT AKTIF YANG MEMPENGARUHI
DISOLUSI
1. Ukuran Partikel dan Luas Permukaan. Bentuk geometrik
partikel juga mempengaruhi luas permukaan. Peningkatan total
luas permukaan dari bahan obat yang berkontak dengan cairan
lambung akan meningkatkan kecepatan disolusi.
Contoh obat yang ketika dikecilkan ukuran partikel
memperlihatkan peningkatan kecepatan absorpsi oral dan
bioavailabilitas. Namun, peningkatan bioavailabilitas dapat
meningkatkan terjadinya efek samping, sehingga sangat penting
untuk diperhatikan.
Beberapa obat dengan sifat alami yang hidrofobik (Mis. Aspirin dan
Fenobarbital), teknik mikronisasi maupun pengurangan ukuran partikel
dapat menyebabkan agregasi, yang berefek pada penurunan luas
permukaan kontak dengan cairan lambung yang berdampak pada
kecepatan disolusi dan bioavailabilitas. Hal ini dapat diatasi dengan
mikronisasi atau penggilingan dengan menggunakan bahan
pembasah (propilen glikol, gliserol, dll) atau pembawa hidrofilik.
Selain menggiling dengan bahan pembasah, dapat juga langsung
dilakukan penambahan bahan pembasah pada formula. Mis,
Penambahan polysorbat-80 pada suspensi Fenacetin meningkatkan
kecepatan absorpsi pada uji klinis dibandingkan dengan suspensi tanpa
bahan pembasah .
2. Kelarutan pada lapisan difusi (diffusion layer)
Kecepatan disolusi obat pada keadaan kondisi normal, berdasarkan
persamaan Noyes-Whitney, berbanding lurus dengan solubilitas intrinsic pada
lapisan difusi disekitar partikel obat yang larut (Cs).
Bila bahan aktif obat merupakan elektrolit lemah, maka kelarutannya pada
lapisan air (aqueous solubility) tergantung pada pH.

Kelarutan obat asam lemah akan

meningkat dengan peningkatan pH,
Obat akan bergerak pada saluran
pencernaan dari lambung ke usus,
kelarutannya akan meningkat,
begitupun sebaliknya.
FAKTOR FISIKOKIMIA ZAT AKTIF YANG MEMPENGARUHI
KELARUTAN (LANJUTAN)
3. Bentuk Obat dalam air juga mempengaruhi laju pelarutan.
Pada umumnya, obat dalam bentuk garam yang dapat
terionisasi lebih larut dalam air dari pada asam atau basa
bebas. Jika obat dalam keadaan anhidrous, maka laju
pelarutan biasanya lebih cepat dari pada bentuk garam
hidrous.
Bentuk Kristal, yang lebih kaku, keras, dan secara
termodinamik lebih stabil dari pada obat dalam bentuk amorf.
Obat dalam bentuk amorf menunjukkan laju pelarutan yang
lebih cepat dari pada bentuk kristal.
Sumber The Science of Dosage Form Design 2nd edition halaman 237
OBAT YANG MEMILIKI KELARUTAN YANG BURUK
ATAU SUKAR LARUT
Bahan obat yang sukar larut menimbulkan peningkatan
permasalahan karena permasalahan disolusi di dalam saluran
pencernaan yang sangat penting untuk bioavailabilitas yang baik.
Untuk mengatasi permasalah ini dilakukan beberapa usaha antara
lain memperkenalkan pro drug , pengubahan bentuk partikel,
bahkan pengecilan ukuran dalam nano, formulasi sediaan dispersi
atau emulsi, membuat obat dalam bentuk amorf yang stabil , atau
formulasi dengan siklodekstrin.
 FAKTOR-FAKTOR YANG BERPENGARUH TERHADAP
DISOLUSI ZAT AKTIF

Sifat fisika Macam alat yg Kondisi Formulasi dan

kimia obat digunakan percobaan met.fabrikasi

Semakin besar kelarutan dalam medium, maka

semakin banyak jumlah zat aktif yang dapat larut di
Kelarutan
Luas kontak muka Granul/ serbuk/
dalamnya kapsul/surfaktan
(tambahkan tablet dan pembuatan
dispersi padat)
 Next
METHODE AND APPARATUS week
 FAKTOR-FAKTOR YANG BERPENGARUH TERHADAP
DISOLUSI ZAT AKTIF

Sifat fisika Macam alat yg Kondisi Formulasi dan

kimia obat digunakan percobaan met.fabrikasi

1. Wadah 2. Sist. Pengadukan 3. Penangas air dan pengatur suhu percobaan

 FAKTOR-FAKTOR YANG
MEMPENGARUHI
1. Besarnya lubang ayakan basket
Farmakope Amerika menentukan bahwa
basket berupa ayakan dari stainless steel dengan
ukuran 40 mesh (0,42 mm). Tapi ada yang
memodifikasi menjadi 12 mesh (1,66mm) dan 10
mesh (2,00mm). Makin luas lubang ayakan, intensitas
pengadukan makin kuat, akibatnya kecepatan
disolusi naik.
2. Jarak antara dasar basket dengan dasar labu
USP menentukan jarak basket dengan dasar
labu 2-2,5cm. Apabila jarak ini diperbesar dari 2-
4cm, ternyata hasil kecepatan disolusi tidak
menunjukkan perbedaan yang berarti. Akan tetapi
bila jarak diperpendek menjadi 1 cm, berakibat
kecepatan disolusi naik.
3. Penempatan sediaan yang akan diperiksa
Dalam uji disolusi, tablet diletakkan dalam
basket. Kalau letak tablet berubah (mis dibagian luar
atau dibagian bawah mata ayakan) maka hasilnya akan
berbeda

4. Cara memasukkan basket ke dalam labu

Prosedur uji disolusi dalam USP menyebutkan
bahwa setelah tablet dimasukkan dalam basket kemudian
ditempatkan dalam labu berisi medium pada posisinya,
baru motor dijalankan. Pernarowski menjalankan motor
terlebih dahulu kemudian memasukkan basket dan
mendapatkan variasi hasil data yang lebih kecil.

5. Ukuran dan bentuk bagian penghubung

basket dengan tangkai pengaduk

6. Kecepatan putar pengaduk

 FAKTOR-FAKTOR YANG BERPENGARUH TERHADAP
DISOLUSI ZAT AKTIF

Sifat fisika Macam alat yg Kondisi Formulasi dan

kimia obat digunakan percobaan met.fabrikasi

1. Intensitas dan tipe 2. Komposisi Medium 3. Temperatur 4. Bentuk Geometris

pengadukan Medium labu
 FAKTOR-FAKTOR YANG BERPENGARUH TERHADAP
DISOLUSI ZAT AKTIF

Sifat fisika Macam alat yg Kondisi Formulasi dan

kimia obat digunakan percobaan met.fabrikasi

1. Jumlah/ macam 2. Met. Fabrikasi 3. Jenis dan jumlah 4. Tekanan kompresi

bahan tambahan surfaktan