TUGAS MAKALAH MATA KULIAH FISIKA FARMASI DASAR

MEMAHAMI KOMPLEKSASI DAN IKATAN PROTEIN SERTA PENERAPANNYA

DALAM DUNIA KEFARMASIAN

DISUSUN OLEH :
1. Yanti Arnia (2110212005)
2. Deterinsya (2110212006)
3. Hefrilia Hafishah (2110212007)
4. Fairuz Zahra (2110212017)
5. Syifa Aisyah (2110212019)
6. Puti Aura Meidini (2110212037)
7. Halimatus Syadiyah (2110212039)
8. Febriana Fitrianingsih (2110212040)
9. Khaniza Almierda Farine (2110212041)
10. Anggoro Permadi L. (2110212047)
11. Safina Ramadhani (2110212051)
12. Najwa Putri Karita (2110212057)
13. Tiffany Mercylia Putri (2110212058)

PROGRAM STUDI FARMASI PROGRAM SARJANA

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS PEMBANGUNAN NASIONAL VETERAN JAKARTA
2021
 KATA PENGANTAR
Puji syukur kami panjatkan kehadirat Allah swt,yang atas rahmat dan karunianya Kami
dapat menyelesaikan makalah ini tepat pada waktunya. Adapun tema dari makalah ini adalah
Memahami kompleksasi dan ikatan protein serta penerapannya dalam dunia kefarmasian.
Tujuan dari penulisan makalah ini adalah untuk memenuhi nilai tugas dari Bapak apt. Imam
Prabowo, M.Farm. pada mata kuliah Fisika Farmasi Dasar.
Kami menyadari dalam penyusunan makalah ini tidak akan selesai tanpa bantuan dari
berbagai pihak. Dengan ini kami ingin mengucapkan terima kasih kepada pihak-pihak yang
telah membantu dalam menyelesaikan makalah ini, khususnya kepada :
1. Bapak apt. Imam Prabowo, M.Farm., selaku dosen pengampu mata kuliah Fisika
Farmasi Dasar yang telah memberikan bimbingan, ide, dan dorongan dalam rangka
penyelesaian penyusunan makalah ini
2. Seluruh pihak yang tidak dapat kami sebutkan satu per satu, yang telah memberikan
bantuan serta dukungan dalam penyusunan makalah ini
3. UPN Veteran Jakarta sebagai media dan wadah bagi kami dalam penulisan makalah
ini.
Kami menyadari bahwa makalah ini jauh dari kata sempurna dan ini merupakan awal yang
baik dari pembelajaran yang sesungguhnya.oleh karena itu, keterbatasan waktu dan
kemampuan kami,maka kritik dan saran yang membangun senantiasa kami harapkan.
Akhir kata semoga Allah swt selalu melindungi dan membalas kebaikan pada mereka
yang memberi bantuan dalam pengerjaan makalah ini dan semoga makalah ini dapat berguna
untuk kami,dan pihak lain yang berkepentingan.

Jakarta, 21 September 2021

 DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR 2
DAFTAR ISI 3
BAB I 4
PENDAHULUAN 4
Latar Belakang 4
Tujuan 4
BAB II 5
PEMBAHASAN 5
Kompleks Logam 5
Kompleks Organik Molekuler 6
Senyawa Inklusi 10
Ikatan Protein 14
Kompleksasi dan Kerja Obat 17
Struktur Kristal dari Kompleks 19
Perlakuan Termodinamis dari Tetapan Kestabilan 20
BAB III 23
PENUTUP 23
Kesimpulan 23
Saran 23
DAFTAR PUSTAKA 24
LAMPIRAN 25
 BAB I
PENDAHULUAN

A. Latar Belakang
Menurut definisi klasik, kompleks atau senyawa koordinasi diakibatkan oleh
asam-basa lewis antara dua atau lebih konstituen kimia yang berbeda. Obat
mengalami banyak proses sebelum mencapai jaringan target. Dalam distribusi obat,
faktor penting lainnya adalah ikatan dengan makromolekul. Ikatan senyawa akan
terdisosiasi sampai bentuk obat mampu diekskresikan.
Beberapa obat dalam mempermudah kelarutannya, ada yang membentuk
senyawa kompleks sehingga mudah diabsorbsi tubuh. Namun, ada pula pembentukan
kompleks yang menghambat absorbsi obat itu sendiri.
Di dalam tubuh, obat ada yang diikat secara reversible (dapat dibalik) pada
protein plasma. pengikat ini bisa dianggap sebagai cara penyimpanan obat karena
bagian terikat tidak diekskresikan. Pengikatan protein menghambat jalannya distribusi
obat ke berbagai kompartimen cairan dan jaringan karena molekul besar seperti
kompleks protein sulit sekali untuk melintasi membran sel.
Dari penjabaran di atas, kita perlu untuk mempelajari pembentukan kompleks
obat (ion maupun senyawa) dan masalah terkait ikatan protein dari segi farmasi
fisiknya.

B. Tujuan
Adapun tujuan dari penulisan makalah ini adalah diharapkan mahasiswa dapat
memahamai dan mempelajari materi tentang Memahami kompleksasi dan ikatan
protein serta penerapannya dalam dunia kefarmasian,menambah pengetahuan
mahasiswa tentang pelajaran fisika farmasi dasar tentang materi Memahami
kompleksasi dan ikatan protein serta penerapannya dalam dunia kefarmasian.
 BAB II
PEMBAHASAN

A. Kompleks Logam
a) Kompleks anorganik.
Kelompok ini terdiri dari kompleks anorganik sederhana. Molekul ammonia dalam
heksaminkobal III klorida,yang disebut senyawa [Co(NH3)6]3+Cl3- ,dikenal sebagai ligand
dan dikatakan terkoordinasi pada ion kobal, atau jumlah gugus amonia yang terkoordinasi
pada ion logam ialah 6. Ion kompleks lain yang termasuk kelompok organik adalah
[Ag(NH3)2]+,[Fe(CN)6]4-dan [Cr(H2O)6]3+ ,tiap ligand menyumbangkan sepasang
elektron untuk membentuk rangkaian koordinat di antara ion-ion itu sendiri dan ion pusat
mempunyai kulit elektron yang tidak lengkap. Sebagai contoh:
CO3++ 6 : N = [Co(NH3)6]3+
b) Kelat
Zat yang terdapat dua atau lebih gugus donor yang dapat digabung bersama logam
membentuk tipe kompleks khusus yang disebut kelat. Ikatan dalam kelat dapat berupa ionik
atau tipe kovalen primer, sedangkan yang lainnya merupakan rantai kovalen koordinat.
Molekul yang mempunyai tiga gugus donodr disebut triodentat.
c) Kompleks logam-olefin
Larutan logam ion logam tertentu seperti platina dapat dibuat untuk menyerap olefin
seperti etilena yang dapat menghasilkan kompleks yang larut dalam air. Kompleks-kompleks
tersebut digunakan sebagai katalis dalam polimerisasi hidrokarbon tidak jenuh dan proses
industri lainnya.
d).Kompleks ikatan pi
Sejumlah senyawa aromatis dapat dilarutkan dalam larutan perak nitrat dalam air supaya
membentuk kompleks yang larut.
e).Kompleks Ikatan sigma-( -)Aromatis.
Senyawa koordinasi ini sangat reaktif serta sulit diisolasi. Kompleks yang melibatkan
suatu ikatan antara satu ion dan satu karbon dari cincin aromatis.
f).Senyawa sandwich
Senyawa ini relative stabil serta dianggap melibatkan ikatan kovalen yang tidak
terlokalisir di antara orbital d dari logam transisi dan orbital molekuler dari cincin aromatis.
 B. Kompleks Organik Molekuler
Dalam tipe koordinasi kompleks ini, komponen berupa molekul organik yang disatukan
oleh gaya yang lebih lemah atau ikatan hidrogen. Komponen yang sama juga dapat
membentuk senyawa molekul ketika kondisi percobaan diubah. Oleh karena itu, ada
kebutuhan untuk memahami perbedaan antara kompleks dan senyawa molekuler.

Perbedaan tersebut diamati dalam kompleks anorganik-logam, jenis interaksi

donor-akseptor elektron ada dalam kompleks molekul organik. Dalam kompleks ini, spesies
individu terikat bersama oleh gaya van der waals (gaya dispersi), interaksi dipol yang
diinduksi dipol, dan ikatan hidrogen. Kekuatannya lebih lemah dan energi tarik-menarik
kurang dari 5 kkal/mol. Jarak antar komponen lebih dari 3,0 Å. Oleh karena itu, ikatan
kovalen tidak terlibat.
Kompleks molekul organik diklasifikasikan sebagai jenis akseptor donor elektron dan
kompleks transfer muatan. Namun, sulit untuk membedakannya dengan jelas.
- Donor-acceptor type: Dalam jenis ini, ikatan antara spesies yang tidak bermuatan,
tetapi tidak memiliki transfer muatan. Dipol-dipol dan gaya dispersi London bertanggung
jawab atas stabilitasnya. Misalnya, N-dimethylaniline dan 2,4,6-trinitro anisole bereaksi
dalam kondisi dingin untuk menghasilkan kompleks molekul.

Gambar. Pembentukan Kompleks Molekul Melalui Gaya Valensi Sekunder yang Lemah

- Charge transfer complexes: Dalam tipe ini, satu molekul mempolarisasi yang lain.
Interaksi elektrostatik yang dihasilkan mengarah pada pembentukan kompleks. Interaksi
antar spesies adalah tipe ionik. Resonansi memberikan kontribusi utama bagi stabilitas.
 Ikatan antarmolekul cukup tinggi dibandingkan dengan kompleks tipe donor-akseptor.
Misalnya, gugus nitro polar dari trinitrobenzena menginduksi dipol dalam molekul
benzena yang mudah terpolarisasi.

Gambar. Formasi Kompleks Transfer Muatan

Klasifikasi kompleks molekuler organik:
1. Drug and Caffeine Complexes
sejumlah obat asam diketahui membentuk kompleks dengan metilxantin dan
khususnya dengan kafein. beberapa contoh kompleks kafein adalah sulfonamida dan
barbiturat.
Mekanisme : (a) Gaya dipol-dipol atau ikatan hidrogen antara gugus karbon yang
terpolarisasi dari kafein dan atom hidrogen dari asam. (b) Interaksi antar bagian
nonpolar. Interaksi ini mengarah pada pemerasan kompleks dari lingkungan perairan.
Obat-obatan seperti benzokain, prokain dan tetrakain membentuk kompleks dengan
kafein. Mekanisme interaksinya adalah tipe dipol induksi dipol terinduksi. Interaksi
diilustrasikan sebagai berikut:

Gambar. Situs Kompleks di Kafein (I dan II) dan Benzokain (III)

Dalam molekul kafein, nitrogen pada posisi 1 mungkin dapat menjadi lebih eletrofilik
atau asam, karena penarikan elektron oleh oksigen pada posisi 2 dan 6. Pusat nitrogen
positif ini menawarkan ester situs menjadi terpolarisasi sedemikian rupa sehingga
oksigen karbonil bertindak sebagai nukleofil (dasar). Kompleksasi terjadi sebagai akibat
 dari interaksi dipol-dipol yang diinduksi antara oksigen karboksi dari benzokain dan
nitrogen elektrofilik dari kafein kompleksasi.
Dalam molekul benzokain, kompleks Caffeine-gentisic acid tidak larut dan menutupi
rasa pahit dari kafein. Kompleks ini cocok untuk pembuatan tablet kunyah. Kompleks
obat-kafein dapat meningkatkan atau menghambat kelarutan dan kecepatan disolusi obat.
Akibatnya, dapat meningkatkan atau memperpanjang penyerapan dan bioavailabilitas
obat.
2. Polymer Complexes
Banyak obat-obatan aditif seperti polietilen glikol (PEGS), karboksimetil selulosa
(CMC) mengandung oksigen nukleofilik. Ini dapat membentuk kompleks dengan
berbagai obat. Beberapa contohnya adalah:
Polimer : carbowaxes, pluronics
Obat-obatan : asam tanat, asam salisilat, fenol
Jenis kompleksasi ini menghasilkan inkompatibilitas dalam bentuk sediaan seperti
suspensi, emulsi dan salep. Inkompatibilitas dapat menunda penyerapan, hilangnya
tindakan pengawet dan menghasilkan efek fisik, kimia dan farmakologis yang tidak
diinginkan. Interaksi wadah polimer-produk obat juga dapat mengakibatkan hilangnya
komponen aktif dalam bentuk sediaan cair. Demikian pula bahan pengawet seperti
methylparaben dan propylparaben berinteraksi (adsorpsi) dengan wadah dan kehilangan
aktivitasnya.
3. Picric Acid Complexes
Butesin picrate digunakan sebagai salep 1% untuk luka bakar dan lecet kulit yang
menyakitkan. Dalam kompleks ini, aktivitas antiseptik asam pikrat dikombinasikan
dengan aktivitas anestesi butesin.
Asam pikrat, sebagai asam kuat, membentuk kompleks molekul organik dengan basa
lemah, sedangkan asam pikrat bergabung dengan basa kuat untuk menghasilkan sat.
Kompleks butesin picrate 2:1 ditunjukkan di bawah ini.
 Asam pikrat diketahui membentuk kompleks dengan banyak agen karsinogenik.
Konstanta stabilitas kompleks menunjukkan besarnya aktivitas karsinogenik. Semakin
tinggi konstanta, semakin besar aktivitas karsinogenik ligan.
4. Quinhydrone Complexes
Kompleks molekuler jenis ini diperoleh dengan mencampurkan larutan alkohol
benzokuinon dan hidrokuinon dalam jumlah yang sama. Kompleks tersebut mengendap
sebagai kristal hijau. Kompleks ini dapat berdisosiasi menjadi komponen individu dalam
larutan berair ketika jenuh. Oleh karena itu, kompleks quinhydrone digunakan sebagai
elektroda dalam penentuan pH.
Mekanisme: Kompleks dibentuk oleh:
a) Tumpang tindih kerangka pi molekul.
b) Ikatan hidrogen menstabilkan asosiasi.

Beberapa kompleks organik molekuler dari bidang farmasi

Zat Senyawa yang membentuk kompleks dengan zat yang

terdapat dalam kolom pertama

Polietilena glikol m-hidroksi asam benzoat, p-hidroksi asam benzoat,

asam salisilat, o-asam fthalat, asam asetil salisilat,
resorsinol, katekol, fenol, fenobarbital, iodium (dalam
larutan l2-Kl), bromin (dengan adanya HBr).

Povidon (Polivinilpirolidon, Asam benzoat, m-hidroksi asam benzoat, p-hidroksi

PVP) asam benzoat, asam salisilat, natrium salisilat, p-amino
asam benzoat, asam mandelat, sulfathiazol,
kloramfenikol, fenobarbital.

Natrium karboksimetilsilulosa Kuinina, benadril, prokain, piribenzamin.

Oksitetrasiklin dan tetrasiklin N-metil pirolidon, N, N-dimetilasetamida, y-valerokton,

y-butirolaktona, natrium p-amino benzoat, natrium
salisilat, natrium p-hidroksi benzoat, natrium sakarin,
kofein.
 C. Senyawa Inklusi
Kelompok senyawa tambahan yang dikenal sebagai senyawa inklusi atau oklusi lebih
banyak dihasilkan dari arsitektur molekul daripada dari afinitas kimia. Salah satu konstituen
dari kompleks terperangkap dalam kisi – kisi terbuka atau struktur kristal seperti perangkap
dari yang lain untuk menghasilkan susunan yang stabil.
Tipe Kisi – Kisi Saluran. Asam koleat dapat membentuk suatu kelompok –
kelompok yang secara utama melibatkan asam deoksikolat dalam gabungan dengan parafin,
asam organik, ester, keton, dan senyawa aromatik dan dengan palarut seperti eter, alkohol,
dan dioksana. Molekul kompleks yang cocok akan dimasuki oleh kristal asam deoksikolat.
Oleh karena kekhususan ruang seperti ini maka akan terjadi pemisahan isomer optik.
Nyatanya, camphor sebagian telah terpisahkan oleh kompleksasi dengan asam deoksikolat
dan dl terpineol telah terpisah oleh penggunaan digitonin, yang menutupi molekul – molekul
tertentu dalam cara yang sama dengan asam dioksikolat.

Urea dan tiourea juga merupakan struktur kristal seperti saluran yang
memperbolehkan masuknya parafin yang tidak bercabang, alkohol, keton, asam organik, dan
senyawa lain. Larutan kanji-iodium yang terkenal adalah suatu kompleks tipe-saluran yang
terdiri dari molekul iodium yang terperangkap dalam spiral (pegas) residu glukosa.
 Forman dan Grandy menemukan bahwa mono strearin suatu zat dapat mengganggu
dalam pembentukan kadar dienestrol, dapat diekstraksi dengan mudah dari krim kulit dengan
inklusi tipe saluran dalam urea. Mereka merasa bahwa inklusi urea dapat menjadi suatu
pendekatan umum untuk pemisahan senyawa rantai panjang dalm metode penentuan kadar.
Pengarang melihat kembali pustaka yang terdahulu mengenai inklusi urea dari hidrokarbon
rantai lurus dan asam lemak.
Tipe Lapisan. Sejumlah senyawa misalnya montmorillonite, clay, konstituen utama
dari bentonit, mampu mengurung hidrokarbon, glikol, dan alkohol di antara lapisan dan
kisinya. Grafit dapat juga intercalate senyawa – senyawa di antara lapisan – lapisan.
Clathrates. Clathrates mengkristal dalam bentuk kisi – kisi seperti perangkap dimana
senyawa koordinasi terperangkap. Ikatan kimia tidak terlibat dalm kompleks ini dan hanya
ukuran molekuler komponen terkurung yang penting. Ketelaar mengamati bahwa kestabilan
clathrate dapat dibayangkan seperti keterbatasan seseorang di penjara (narapidana).
Kestabilan clathrate disebabkan oelh kekuatan struktur, yaitu tingginya energi yang harus
dikeluarkan untuk menguraikan senyawa, persis seperti seorang narapidana dibatasi oleh
palang pintu untuk mencegah dia melarikan diri.
Powell telah membuat suatu penelitian yang terinci mengenai senyawa clathrate dan
telah memperlihatkan bahwa zat yang sangat toksik, hidrokuinon (kuinol), mengkristal dalm
struktur ikatan hodrogen seperti perangkap. Lubang – lubang mempunyai garis tengah 4,2 A
dan memberi tempat bagi penangkapan satu molekul kecil sampai sekitar dua molekul kuinol.
Molekul kecil seperti metik alkohol CO2 dan HCl dapat terperangkap dalam peragkap ini,
tetapi molekul lebih kecil seperti H2 dan molekul lebih besar seperti etanol tidak dapat
ditempatkan. Adalah mungkin untuk memisahkan isomer optis dan melakukan proses
pemisahan molekuler lain dengan clathrates ini.
 Senyawa Inklusi Monomolekuler. Clathrates diulangi oleh Haleblian dan senyawa
inklusi secara umum oleh Frank. Selain senyawa tipe saluran dan tipe perangkap (clathrate),
Frank menambahkan kelompok senyawa inklusi monomolekuler dan makromolekuler.
Penangkapan molekul asing tunggal melibatkan senyawa monomolekuler dari satu molekul
tuan rumah dalam sebuah ruang. Struktur monomolekuler tuan rumah diperlihatkan oleh
sikloamilosis atau dekstrin Schardinger. Semua ini adalah polimer yang larut dalam air yang
terdiri dari unit – unit glukosa dalam cincin atau susunan siklus dengan ruang yang garis
tengahnya 6 sampai 10A. Molekul dekstrin siklis dapat memasukkan satu molekul benzena
atau antrasena dalam perangkapnya; vitamin A dilindungi dari oksigen dan oleh keran itu
distabilkan oleh inklusinya dalam siklodekstrin. Lach dan kawan – kawan menggunakan
siklodekstrin untuk menangkap, menstabilkan dan melarutkan sulfonamida, tetrasiklin,
morfin, aspirin, benzokain, efedrin, reserpin, dan testosteron. Tetapi obat dapat terlalu besar
untuk ditempatkan secara total dalam ruang dan malahan dikompleks melalui gaya tarik –
menarik seperti ikatan hidrogen. Prostaglandin menghasilkan senyawa inklusi yang tidak
larut. Produk yang terbentuk dapat dikeringkan dan digunakan dalam suspensi, kapsul, tablet
atau supposioria.
Saringan molekuler. Pada umunya senyawa inklusi makro molekuler disebut sebagai
saringan molekuler yang meliputi dekstrin, zeolit, silika gel, dan zat – zat sama jenis. Atom –
atom disusun dalam tiga diemnsi untuk menghasilkan perangkap dan saluran. Zeolit sintesis
dapat dibuat untuk ukuran pori – pori tertentu sehingga memisahkan molekul yang
dimensinya berbeda, dan merek ajug amempertukarkan ion.
 D. Ikatan Protein
Ikatan protein merupakan komponen yang sangat penting di obat. Ikatan protein juga
merupakan pembentukkan kompleks obat-protein. Pengikatan protein adalah proses
reversibel dari interaksi obat dan protein dalam plasma. Hal ini termasuk interaksi obat yang
reversibel dengan sel darah merah dan membran jaringan dan konstituen darah lainnya.
Ikatan protein mempunyai beberapa fungsi, yaitu :
a. Mempermudahkan pendistribusian obat ke seluruh tubuh
b. Nonaktifkan protein supaya protein yang mempunyai konsentrasi besar tidak
berkembang di reseptor
c. Memperlambat ekskresi obat
d. Reaksi katalis
Lalu, ikatan protein juga dapat dilihat dari interaksi-interaksinya yang bisa
menyebabkan beberapa penyebab, seperti :
a. perpindahan hormon tubuh atau agen yang diberikan secara bersama
b. perubahan konfigurasi pada protein, bentuk yang diubah secara struktural yang
mampu mengikat agen yang diberikan bersama
c. pembentukan kompleks obat-protein yang secara biologis
Di antara
Protein tersusun dari asam amino yang saling berhubungan dan akan membentuk
ikatan peptida. Asam amino sendiri tersusun dari unsur hidrogen, karbon, nitrogen, dan
oksigen. Di dalamnya, ada gugus a-karboksil, a-amino, serta gugus R yang melekat pada
gugus a-karbon.
 Di antara protein plasma, albumin merupakan zat yang penting dalam hubungan
konsentrasi yang tinggi ke protein yang lainnya dan juga mempunyai kemampuan untuk
mengikat obat asam dan basa. Lalu, untuk a1-acid glycoprotein mempunyai bukti untuk
mengikat banyak obat karena protein ini memiliki afinitas yang lebih besar untuk molekul
obat yang bersifat basa daripada yang bersifat asam.
Dalam pengikatan protein, memiliki hubungan dengan beberapa kesetimbangan di
dalamnya. Hubungan protein dengan kesetimbangan bisa dilihat dari beberapa rumus
dibawah ini :
● interaksi antara protein (P) dengan molekul obat (D)

● Kesetimbangan yang konstan, bisa dibuat juga dengan aktivitas dan konsentrasi :

atau

keterangan :
K = ketetapan kesetimbangan
[P] = konsentrasi protein yang bebas dari reseptor
[Dr] = konsentrasi yang biasanya diberikan pada mol
[PD] = konsentrasi dari protein-obat kompleks

● Total konsentrasi protein [Pt] :

atau
 Sejumlah metode digunakan untuk menentukan jumlah obat yang terikat pada protein.
Di antaranya adalah dialisis kesetimbangan, ultrafiltrasi, elektroforesis, dan motode kinetik.
Untuk metode dialisis kesetimbangan, prosedur yang dilakukan adalah dengan tabung yang
diikat dengan aman dan disuspensikan dalam bejana yang berisi obat dalam berbagai
konsentrasi. Beberapa kesalahan potensial yang terkait dengan teknik ini adalah
kemungkinan pengikatan obat ke membran, transfer sejumlah besar obat dari plasma ke sisi
buffer membran.
Untuk ultrafiltrasi (UF) merupakan salah satu percobaan yang lebih mudah dilakukan
daripada yang lainnya karena UF tidak memakan waktu yang lama serta tidak bergantung
pada obat, membran bahan, dan perangkat. UF merupakan metode yang sederhana dan cepat
konfigurasi memaksa buffer yang berisi obat bebas melalui membran eksklusi ukuran dan
mencapai separasi cepat dari obat yang terikat dengan protein.
Ikatan protein (PB) mempunyai peran yang sangat penting dalam prosokinetik dan
farmakodinamika obat. PB dalam plasma atau jaringan mempunyai fungsi sebagai pengontrol
volume distribusi dan memengaruhi baik hati dan ginjal.
Implikasi dari ikatan protein di dalam obat bisa terlihat dengan mudah untuk
menemukan tentang transendensi perubahan dalam pengikatan protein plasma obat.

Gambar diatas merupakan korelasi antara fraksi tidak terikat dan obat tidak terikat.
Ketika fraksi tidak terikat meningkat, maka obat yang tidak terikat juga meningkat. Secara
langsung akan didistribusikan kembali (meningkatkan Vd) dan menghilangkan lebih cepat
(meningkatkan CL) sampai konsentrasi tidak terikat pada kondisi tunak kembali ke titik awal.
 E. Kompleksasi dan Kerja Obat
Kompleksasi diakibatkan dari mekanisme donor-akseptor atau reaksi asam-basa lewis
antara dua atau lebih konstituen kimia yang berbeda.

Kompleksasi Logam dalam Sistem Biologis. Kompleks obat telah berhasil diteliti
oleh Albert dari berbagai obat. Kemudian terbagilah zat pengikat logam yang
memperlihatkan keaktifan kemoterapi menjadi dua kelompok:
(1) zat yang dapat digunakan sebagai antiracun dalam keracunan logam dengan
menghilangkan logam dari jaringan, (2) zat yang dapat bertindak sebagai zat antibakteri
dengan memasukkan logam dalam jumlah yang cukup besar supaya terjadi penguraian
susunan metabolisme bakteri.

1. Dimerkaprol atau BAL (British Anti-Lewisite), apabila disuntikkan intra

muskuler, mengikat ion logam berat seperti arsenat, merkuri, antimon, dan emas.
Ion logam yang beracun dipindahkan dari jaringan di mana mereka mengikat
gugus SH dari berbagai enzim dan merintangi keaktifan enzim normal. Kompleks
BAL-logam dikeluarkan (ekskresikan) dengan cepat. Asam salisilat telah
digunakan dalam keracunan berilium, dan etilen diamin tetra asam asetat telah
digunakan sebagai antiracun dalam keracunan Pb.
 2. Logam tidak bisa disuntikkan langsung ke dalam darah untuk bertindak
sebagai zat antibakteri karena kurangnya daya seleksi dan racunnya terhadap tuan
rumah. Lebih jauh lagi, ion logam yang dapat larut seperti Fe3+ tidak dapat
berpenetrasi melalui membran sel bakteri untuk melakukan aksinya. Ternyata
8-hidroksikuinolin (oksin) dapat mengompleks dengan besi yang secara normal
berada dalam tuan rumah dan menyeberangkannya melalui membran sel bakteri
dan jamur. Kompleksi ini mampu bertindak sebagai zat antibakteri dan antijamur.

Contoh penjelasan lain, Kobalt penting untuk metabolisme organisme yang

memproduksi vitamin B12 , dan 8-hidroksikuinolin mengompleks logam ini dan
menyerahkannya pada organisme. Tetapi Albert telah menyimpulkan bahwa kerja
8-hidrosikuinolin tidaklah berdasarkan pada penghilangan ion logam tetapi pada kelebihan
kiriman anion yang beracun terhadap organisme. Kerja ini berarti keracunan logam dan
bukan penghilangan logam penting dari skema metabolik organisme. Kerja obat lain, seperti
isoniazid dan tetrasiklin, dapat juga ditimbulkan sebagian akibat kompleksasi.

Tubuh kita merespon setiap benda asing yang masuk dengan membentuk antibodi lalu
menghancurkannya. Akan tetapi, molekul-molekul yang berukuran kecil tidak dapat memicu
respon imun. Untuk senyawa-senyawa toksik yang berukuran kecil, tubuh melindungi diri
dengan mekanisme utama yaitu mengubah senyawa toksik (nonpolar) menjadi non toksik
(polar) sehingga mudah dikeluarkan dari dalam tubuh.
 F. Struktur Kristal dari Kompleks
Shefter¹¹⁶ melakukan analisis struktur kompleks wujud padat 1:1 antara 5-kloro asam
salisilat dan teofilin. Gaya interaksi utama yang mengikat kedua zat ini menjadi satu adalah
ikatan hidrogen. Ikatan hidrogen dengan panjang 2,68 Aº terletak di antara gugus karboksil
dari 5-kloro-asam salisilat dan N9 dari teofilin. Gaya hidrofobik antara komponen-komponen
kompleks juga diduga memegang peranan penting (berarti). Walaupun disebut 5 kloro-asam
salisilat untuk mudahnya, senyawa ini mungkin merupakan campuran dari turunan 5-kloro,
3-kloro dan 3,5 dikoro.¹¹⁶ Susunan penunjang dari 5-kloro-asam salisilat dan teofilin dalam
kompleks wujud padat terlihat pada Gambar 13-20. N9 ditandai dengan angka 9 pada bagian
sebelah kanan atas dari gambar (lihat Tabel 4-4 hlm. 146, untuk pemberian nomor atom pada
teofilin). Shefter dan Sackman¹¹⁷ juga telah melakukan penelitian kristalografi pada kedua
kompleks. Sulfatiazol-teofilin dan sulfatiazol-sulfanilamid. Ini adalah kompleks: 1 : 1 dengan
ikatan hidrogen sebagai gaya antarmolekuler yang utama.

Barbiturat adalah donor ikatan hidrogen kuat tetapi akseptor lemah.¹¹⁸ Dari pengukuran
jarak antaratom dalam struktur kristal kompleks barbital dengan molekul kecil, Wang dan
Craven¹¹⁹ mengemukakan bahwa tempat reseptor biologis untuk barbiturat mengandung
gugus akseptor ikatan hidrogen kuat, seperti cincin imidazol dalam histidin atau atom oksigen
fosforil dari fosfolipida. Peneliti-peneliti ini menentukan struktur sinar-X untuk kompleks
barbital 1-metilimidazol 1: 1, yang terakhir ini bertindak sebagai

model untuk gugus biokimia yang kemungkinan ada dalam tempat reseptor. Ikatan hidrogen
kuat yang dihasilkan dari ikatan NH . . N dengan panjang 2,82 A° , mempunyai kerja
barbiturat seperti donor proton NH.
 G. Perlakuan Termodinamis dari Tetapan Kestabilan
Perubahan energi bebas standar dari kompleksasi dihubungkan dengan tetapan kestabilan
keseluruhan K ( atau setiap tetapan pembentukan) dengan hubungan.

Perubahan entalpi standar ∆𝐻 dapat diperoleh dari kemiringan plot log K terhadap 1/T,
mengikuti persamaan :

Apabila harga K pada dua temperatur diketahui, persamaan berikut dapat digunakan :

Andrews dan Keefer menunjukan bahwa ∆𝐻 dan ∆𝑆 secara umum menjadi lebih
negatif apabila tetapan kestabilan untuk kompleksasi molekuler naik. Apabila ikatan antara
donor dan akseptor menjadi lebih kuat, ∆𝐻 dapat diharapkan mempunyai harga negatif yang
lebih besar.
Nagwekar dan Kostenbauder menggunakan kopolimer alkil
vinilpiridina-vinilpirolidon untuk menguji kekuatan pengikatan untuk model obat, 𝑃-toluen
natrium asam sulfonat (PTAS), dan menghitung parameter termodinamik. Tetapan pengikatan
K (liter/mol) dan harga termodinamik untuk interaksi PTSAS dengan berbagai kopolimer
alkil pada 15-37 derajat celsius terdapat dalam tabel.
 Dalam menaikkan rangkaian homolog dari kopolimer alkil tetapan pengikatan naik
dengan secara zigzag, K untuk kopolimer dari rantai kopolimer dari rantai karbon alkil
bilangan ganjil lebih tinggi daripada anggota berikut dengan nomor karbon genap. Tetapi
harga K dan fungsi termodinamik (∆𝐹 𝑛𝑒𝑔𝑎𝑡𝑖𝑓 dan ∆𝐻 dan ∆𝑆 𝑝𝑜𝑠𝑖𝑡𝑖𝑓 ), naik dengan
bertambah panjangnya rantai alkil untuk kopolimer alkil ganjil atau genap. Proses pengikatan
adalah endotermik tetapi kenaikan entropi kompleksasi yang tinggi mengakibatkan energi
bebas yang negatif.
Pengikatan dalam kompleks molekuler ini dapat dianggap sebagai sejenis interaksi
hidrofobik, anion p-toluen asam sulfonat berinteraksi dengan unit vinilpiridin bermuatan
positif membentuk senyawa hidrofobik yang mengusir molekul air yang mulanya
mnegelilingi kopolimer dan PTSAS, struktur massa es terapung dia air sebagian dirusak dan
menjadi kurang teratur. Mungkin ini adalah alasan kenaikan entropi pada kompleksasi (
∆𝑆 𝑝𝑜𝑠𝑖𝑡𝑖𝑓)

Perubahan entropi positif adalah karakteristik dari chelasi. Ini terjadi karena molekul air yang
biasanya tersusun dalam cara yang teratur di sekeliling ligand dan ion logam telah
memperoleh konfigurasi yang lebih tidak teratur sebagai akibat dari chelasi, seperti dalam
ikatan hidrofobik.
Hidrasi dengan sejumlah tertentu molekul air dalam larutan air dan di usir apabila kompleks
terbentuk. Jadi susunan yang teratur dari pelarut di sekeliling ion menjadi hilang dan entropi
sistem naik. Seperti proses dibawah:

Penurunan muatan ion yang biasanya menyertai kompleksasi ligand polidentat juga
menurunkan kemungkinan hidrasi dan menyebabkan kenaikan entropi.

Harga ∆𝐻dapat diperoleh dari persamaan :

dengan plot log K terhadap 1/T. Biasanya dihitung dalam geometri analitis dengan
menggunakan rumus dua titik : Kemiringan = Y2- Y1 / X2-X1
Tetapi lebih benar lagi untuk membuat regresi linear dari log K terhadap 1/T dengan
menggunakan metode kuadrat terkecil.
 BAB III
PENUTUP
A. Kesimpulan
Kompleks merupakan kombinasi antara dua atau lebih ion atau molekul obat yang
tidak terikat dengan ikatan kovalen atau ionik, tetapi terikat dengan ikatan ikatan
intermolekuler, ikatan hidrogen,ikatan van der waals, dll. Sifat fisika kimia bentuk
kompleks pada umumnya berbeda dengan bentuk zat aktif. Perbedaan tersebut
menyebabkan bentuk kompleks tidak dapat melintasi membrane sehingga tidak
mempunyai aktivitas biologic. Namun terkadang bentuk kompleks tersebut lebih larut
dari senyawa bebasnya. Pembentukkan kompleks dapat meningkatkan laju
penyerapan dari senyawa yang sukar larut, karena terjadi interaksi yang menghasilkan
kompleks bersifat reversible cairan biologic. Pembentukan kompleks dapat digunakan
untuk meningkatkan atau mengurangi penyerapan dengan perubahan kelarutan zat
aktif. Penggunaan larutan suatu kompleks kadang-kadang lebih efektif (atau lebih
toksik) dibandingkan dengan suspensi zat aktif karena diasosiasi kompleks terjadi
lebih cepat dibandingkan dengan pelarutan zat aktif yang lebih cepat. Pengikatan obat
pada protein yang terdapat dalam tubuh dapat mempengaruhi kerja dalam beberapa
cara, antara lain:
1. Mempermudah distribusi obat ke seluruh tubuh
2. Menonaktifkan obat dengan tidak memberi kemungkinan konsentrasi obat bebas
yang cukup untuk berkembang pada reseptor.
3. Menunda ekresi suatu obat.
B. Saran
Bagi mahasiswa dan mahasiswi diharapkan untuk menambah wawasan dengan
banyak membaca buku dan terus mencari informasi tentang kompleksasi dan ikatan
protein serta penerapannya dalam dunia kefarmasian agar dapat menambah ilmu dan
wawasan yang lebih luas serta dapat memanfaatkannya dalam dunia kefarmasian dan
dapat memahami mengenai bagaimana kompleksasi kerja obat dalam tubuh
 DAFTAR PUSTAKA
Martin, A., dkk. 1990. Farmasi Fisik edisi III. Jakarta: Universitas Indonesia Press.
Martin, A., J. Swarbrick, dan A. Cammarata. 1993. Farmasi Fisik: Dasar-dasar Farmasi
Fisik dalam Ilmu Farmasetik. Edisi Ketiga.Penerjemah: Yoshita. Jakarta: UI-Press.
Rollando, 2017. Pengantar Kimia Medisinal edisi I. Malang: Seribu Bintang.
SANI, Aluwi Nirwana. The Importance of Protein Binding in Drug Monitoring. JURNAL
ILMU KEFARMASIAN INDONESIA, [S.l.], v. 2, n. 2, p. 97-100, apr. 2004. ISSN
2614-6495.
Selvia Yuswadinata, Nur & Wathoni, Nasrul. 2021. Tinjauan Bentuk Sediaan Farmasi
Mengandung Peptida. Majalah Farmasetika. 6. 121.
Subrahmanyam, C.V.S., 1997. Textbook of Physical Pharmaceutics. 1nd. Mumbai, India:
Vallabh Publication
LAMPIRAN