Bendamustina

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Bendamustina
Nome IUPAC
acido 4-[5-[Bis(2-cloroetil)ammino]-1-metilbenzimmidazol-2-il]butanoico
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC16H21Cl2N3O2
Massa molecolare (u)358,262
AspettoCristalli marrone chiaro
Numero CAS16506-27-7
Numero EINECS680-659-4
PubChem65628
DrugBankDBDB06769
SMILES
CN1C2=C(C=C(C=C2)N(CCCl)CCCl)N=C1CCCC(=O)O
Proprietà chimico-fisiche
Densità (g/cm3, in c.s.)1,31
Solubilità in acqua≥15 mg/ml a 25 °C
Temperatura di fusione149-151 °C
Temperatura di ebollizione585,2 °C a 760 mmHg
Indicazioni di sicurezza
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Bendamustina (nome commerciale Levact®, Ribomustin® e Treanda®; conosciuta anche come SDX-105) è un agente antineoplastico peculiare, che associa nella sua struttura chimica un agente alchilante (mostarda azotata) ed un antimetabolita analogo della purina. Bendamustina è utilizzata nel trattamento dei linfomi non Hodgkin indolenti, della leucemia linfatica cronica, del mieloma multiplo e del linfoma di Hodgkin.

Storia

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Bendamustina è stata sintetizzata presso lo ZIMET (Zentralinstitut für Mikrobiologie und experimentelle Therapie ovvero Istituto di Microbiologia e Terapie Sperimentali) di Jena negli anni sessanta. Nella sintesi del nuovo citostatico, Werner Ozegowski e i suoi colleghi hanno inteso unire l'azione citostatica della mostarda azotata a quella antagonista indotta dalle componenti puriniche e amminoacide in un'unica molecola. Dal 1971 al 1992 Jenapharm commercializza nella DDR Bendamustina con il brand di “Cytostasan®” e il farmaco viene utilizzato per il trattamento di: leucemia linfatica cronica, linfoma non Hodgkin, linfoma di Hodgkin, mieloma multiplo e cancro al seno. Dal 1993, Bendamustina viene prodotta e commercializzata in Germania dall'azienda Ribosepharm e successivamente da Fujisawa Deutschland con il brand di Ribomustin®. Nel 2008 la US Food and Drug Administration (FDA) autorizza l'utilizzo di Bendamustina prima nella leucemia linfatica cronica (20 marzo) e successivamente nel trattamento dei linfomi indolenti refrattari a Rituximab (31 ottobre). Il 25 marzo 2009 SwissMedic, l'autorità regolatoria svizzera, autorizza l'immissione in commercio di Bendamustina (Ribomustin®) per il trattamento della leucemia linfatica cronica. Quasi contemporaneamente, l'agenzia regolatoria tedesca (BfArM) approva Bendamustina (Ribomustin®/Levact®) nel trattamento di prima linea della CLL nei pazienti per i quali non è appropriata una chemioterapia contenente fludarabina; nel linfoma non Hodgkin indolente refrattario a Rituximab e nel trattamento di prima linea del mieloma multiplo in associazione a prednisone nei pazienti non eleggibili a trapianto autologo e con una neuropatia clinica alla diagnosi, che preclude l'uso di bortezomib o talidomide. Nel maggio 2011[1] l'Agenzia italiana del farmaco (AIFA) inserisce Bendamustina nella lista dei farmaci utilizzabili in regime di 648, consentendone l'utilizzo per:

Con la pubblicazione sulla Gazzetta Ufficiale del 21 ottobre 2011,[2] AIFA recepisce le indicazioni europee di Bendamustina, e autorizza l'immissione in commercio del farmaco sul territorio italiano.

Il 29 gennaio 2014, l'AIFA[3] ha ampliato l'utilizzo della bendamustina in regime di 648/96 anche per il:

Come funziona

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Modelli preclinici hanno dimostrato che la bendamustina determina danno diretto al DNA e induce apoptosi anche in cellule resistenti ad altri agenti chemioterapici. (Leoni LM, 2008)[4]

Utilizzo nei linfomi

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Bendamustina, in monoterapia o associata a Rituximab, ha dimostrato una notevole efficacia nel trattamento dei linfomi indolenti e mantellari in ricaduta.[5][6] Alcuni studi[7][8][9][10][11][12][13] hanno inoltre evidenziato come la combinazione Bendamustina e Rituximab sia più efficace del regime standard di prima linea per i linfomi indolenti (R-CHOP) in termini di risposte al trattamento e di progressione libera da malattia (che raddoppia nei pazienti trattati con Bendamustina), con una significativa riduzione degli eventi avversi. A differenza del trattamento standard, Bendamustina non causa alopecia e comporta un minor rischio di infezioni.[5][7] Bendamustina ha mostrato una buona attività nel trattamento dei linfomi di Hodgkin plurirecidivati o non responsivi ad altre terapie.[14] [15] [16] Bendamustina è risultata efficace anche nel trattamento dei linfomi aggressivi[17][18][19][20][21][22] e dei linfomi T[23][24] in ricaduta o refrattari.

Utilizzo nella leucemia linfatica cronica

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Bendamustina, in monoterapia o associata a Rituximab, è risultata efficace nel trattamento della leucemia linfatica cronica, sia come terapia di prima linea[25][26] che nei pazienti ricaduti o refrattari ai precedenti trattamenti[27][28] risultando più efficace e di pari tollerabilità al clorambucil.[29][30]

Uno studio di fase III sta inoltre confrontando il trattamento Bendamustina associato a Rituximab (BR) con il trattamento standard di prima linea FCR (fludarabina, ciclofosfamide e rituximab). Risultati preliminari indicano che il tasso di risposta globale è invariato nei due bracci dello studio; gli effetti collaterali severi alla chemioterapia sono stati però molto più frequenti nei pazienti trattati con FCR che con BR.[31]

Utilizzo nel mieloma multiplo

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Diversi studi hanno evidenziato l'efficacia di Bendamustina anche in pazienti con mieloma multiplo in recidiva, a fronte di una discreta tollerabilità del farmaco. In monoterapia, nel trattamento di pazienti già sottoposti a numerose linee di chemioterapia, Bendamustina si è dimostrata efficace nel 30% dei pazienti.[32] Studi di fase II ne dimostrano l'efficacia, con tassi di risposta globale del 63-89% se combinata con Talidomide e Prednisone,[33] Talidomide e Desametasone.[34][35] Bortezomib e Prednisone,[36] Bortezomib e Desametasone,[37] Lenalidomide e Desametasone[38] e Lenalidomide e Prednisone.[39]

Effetti indesiderati

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Gli effetti indesiderati più comuni sono quelli tipici dei farmaci della classe delle mostarde nitrogene e includono leucopenia, diminuzione di emoglobina del sangue, piastrinopenia, infezioni, nausea, vomito, infiammazione delle mucose, aumento del livello di creatinina nel sangue, aumento del livello di urea nel sangue, febbre e fatigue.[40] A differenza di molti altri chemioterapici, Bendamustina non causa alopecia.[41][42][43][44]

Note

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  1. ^ Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana – Serie Generale n. 118 del 23/05/2011 Archiviato il 21 febbraio 2014 in Internet Archive..
  2. ^ Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana - Supplemento Ordinario n. 223 alla Gazzetta Ufficiale – Serie Generale n. 246 del 21/10/2011.
  3. ^ DETERMINA 22 gennaio 2014 AIFA.
  4. ^ Leoni LM, Bailey B, Reifert J, et al., Bendamustine (Treanda) displays a distinct pattern of cytotoxicity and unique mechanistic features compared with other alkylating agents., in Clin Cancer Res 2008;14:309-317..
  5. ^ a b Rummel M. et al., Bendamustine Plus Rituximab is Effective and has a Favorable Toxicity Profile in the Treatment of Mantle Cell and Low-Grade Non-Hodgkin's Lymphoma. [Phase II, n=63, J Clin Oncol. 2005 May 20;23(15):3383-3389.
  6. ^ Robinson KS et al., Phase II Multicenter Study of Bendamustine Plus Rituximab in Patients with Relapsed Indolent B-Cell and Mantle Cell Non-Hodgkin's Lymphoma [n=66, J Clin Oncol. 2008 Sept 20;26(27):4473-9.
  7. ^ a b Rummel M. et al., Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. The Lancet, 2013 Feb 19, doi: S0140-6736(12)61763-2. 10.1016/S0140-6736(12)61763-2.
  8. ^ Flinn IW, van de Jagt RH, Kahl BS, et al. An open-label, randomized study of bendamustine and rituximab (BR) compared with rituximab, cyclophosphamide, vincristine, and prednisone (R-CVP) or rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (R-CHOP) in first-line treatment of patients with advanced indolent non-Hodgkin's lymphoma (NHL) or mantle cell lymphoma (MCL): The Bright Study. ASH 2012: 902.
  9. ^ L'associazione bendamustina più rituximab in pazienti con linfoma non-Hodgkin.
  10. ^ Linfoma non-Hodgkin. Bendamustina più rituximab meglio della terapia standard.
  11. ^ Linfoma non-Hodgkin, bendamustina più rituximab raddoppia la PFS .
  12. ^ Linfoma non-Hodgkin, terapia associata dà buoni risultati.
  13. ^ Linfomi indolenti, bendamustina più sicura ed efficace della chemio.
  14. ^ Alison J. Moskowitz, Paul A. Hamlin, Miguel-Angel Perales, John Gerecitano, Steven M. Horwitz, Matthew J. Matasar, Ariela Noy, Maria Lia Palomba, Carol S. Portlock, David J. Straus, Tricia Graustein, Andrew D. Zelenetz e Craig H. Moskowitz, Phase II Study of Bendamustine in Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma, in Journal of Clinical Oncology, vol. 31, n. 4, --, pp. 456–460, DOI:10.1200/JCO.2012.45.3308, ISSN 0732-183X,1527-7755 (WC · ACNP), PMC PMC3862960, PMID 23248254.
  15. ^ Gaetano Corazzelli, Francesco Angrilli, Alfonso D'Arco, Felicetto Ferrara, Pellegrino Musto, Attilio Guarini, Maria Christina Cox, Caterina Stelitano, Sergio Storti, Emilio Iannitto, Simona Falorio, Catello Califano, Alfonso Amore, Manuela Arcamone, Rosaria De Filippi e Antonio Pinto, Efficacy and safety of bendamustine for the treatment of patients with recurring Hodgkin lymphoma, in British Journal of Haematology, vol. 160, n. 2, --, pp. 207–215, DOI:10.1111/bjh.12120.
  16. ^ Ghesquières H. et al., Clinical experience of bendamustine in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: a retrospective analysis of the French compassionate use program in 28 patients., Leuk Lymphoma. 2013 Apr 19.
  17. ^ Vacirca et al. Bendamustine combined with Rituximab for patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. Ann Hematol. 2013 Aug 17.
  18. ^ Weidmann E. et al, Bendamustine is effective in relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin's lymphoma, Annals of Oncology 13: 1285-1289, 2002.
  19. ^ Weidmann E. et al., Phase II study of bendamustine in combination with rituximab as first-line treatment in patients 80 years or older with aggressive diffuse large B-cell lymphomas, Annals of Oncology 22: 1839-1844, 2011.
  20. ^ Ohmachi K et al., Multicenter Phase II Study of Bendamustine Plus Rituximab in Patients With Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2013 May 6.
  21. ^ Horn J. Et al., Treatment option of bendamustine in combination with rituximab in elderly and frail patients with aggressive B non-Hodgkin lymphoma: rational, efficacy and tolerance, Ann Hematol 2012.
  22. ^ La bendamustina in combinazione con il rituximab è efficace nella terapia di prima linea dei linfomi aggressivi a cellule B Archiviato il 1º febbraio 2014 in Internet Archive..
  23. ^ Damaj G et al., Single agent bendamustine in relapsed or regractory T-cell lymphoma: results of a multi center, phase II study, “The BENTLY Trial” of the French GOELAMS Group., J Clin Oncol. 2013 Jan 1;31(1):104-10.
  24. ^ Zaja F. et al., Bendamustien salvage therapy for T cell neoplasms, Ann Hematol. 2013 Apr 17.
  25. ^ Fischer K et al., Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German CLL Study Group, J Clin Oncol 30, 2012 .
  26. ^ Leblond V. et al., Rituximab in combination with bendamustine or clorambucil for treating patients with Chronic Lymphocytic Leukemia: interim results of a phase IIIb study (MaBLe), ASH 2012: 2744.
  27. ^ Fischer K. Et al., Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial oft he German CLL Study Group, Journal of Clinical Oncology, Volume 29, September 10 2011.
  28. ^ Cortelezzi A. et al., Bendamustine in combination with Ofatumumab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: a GIMEMA Multicenter Phase II Trial. Leukemia. 2013 Nov 13.
  29. ^ Knauf WU. Et al., Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia, Journal of Clinical Oncology Volume 27 Number 26 September 10 2009.
  30. ^ Knauf WU. Et al., Bendamustine compared to clorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: updated results of a randomized phase III trial, BJH 2012 doi: 10.111/bjh.12000.
  31. ^ Eichhorst B et al. Chemoimmunotherapy With Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Versus Bendamustine and Rituximab (BR) In Previously Untreated and Physically Fit Patients (pts) With Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Results Of a Planned Interim Analysis Of The CLL10 Trial, An International, Randomized Study Of The German CLL. ASH 2013 Abstract 526 .
  32. ^ Damaj G, Malard F, Hulin C, Moreau P.Efficacy of bendamustine in relapsed / refractory myeloma patients: results from the french compassionate use program., Leuk Lymphoma. 2011;Sep 15.
  33. ^ Poenish, Combined bendamustine, prednisolone and thalidomide for refractory or relapsed multiple myeloma after autologous stem-cell transplantation or conventional chemotherapy: results of a Phase I clinical trial, BJH 2008.
  34. ^ Grey Davies, Bendamustine, Thalidomide and Dexamethasone is an effective salvage regimen for advanced stage multiple myeloma; BJH 2008.
  35. ^ Ramsamy, Bendamustine in combination with thalidomide and dexamethasone is an effective therapy for myeloma patients with end stage renal disease, BJH 2011.
  36. ^ Poenish, Successful treatment of patients with newly diagnosed/untreated multiple myeloma and advanced renal failure using bortezomib in combination with bendamustine and prednisone, J Cancer Res Clin Oncol. 2012 Aug;138(8):1405-12.
  37. ^ Offidani et al. Efficacy and tolerability of bendamustine, bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed-refractory multiple myeloma: a phase II study. Blood Cancer J. 2013 Nov 22;3:e162.
  38. ^ Lentzsch S et al., Combination of bendamustine, lenalidomide, and dexamethasone (BLD) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma is feasible and highly effective: results of phase 1/2 open-label, dose escalation study. Blood. 2012 May 17;119(20):4608-13. doi: 10.1182/blood-2011-12-395715. Epub 2012 Mar 26.
  39. ^ lasciare uno spazio ed inserire il Pönisch W et al., Lenalidomide, Bendamustine and Prednisolone exhibits a favourable safety and efficacy profile in relapsed or refractory multiple myeloma: final results of a phase 1 clinical trial OSHO - #077. Br J Haematol. 2013 May 21. doi: 10.1111/bjh.12361.
  40. ^ Levact: caratteristiche del prodotto.
  41. ^ Rummel M. et al., The Lancet, 2013 Feb 19, doi: S0140-6736(12)61763-2. 10.1016/S0140-6736(12)61763-2.
  42. ^ Chemioterapia più tollerabile contro i linfomi non-Hodgkin, su clash.elsevier.it. URL consultato il 21 gennaio 2021 (archiviato dall'url originale il 31 luglio 2013).
  43. ^ RITUXIMAB ASSOCIATO A BENDAMUSTINA VS CHOP NEL TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA DEL LINFOMA INDOLENTE E MANTELLARE.
  44. ^ Nuova cura per i linfomi mantellari. Studio tedesco sostiene un cambio di chemioterapia, più efficace e meno tossica: una combinazione di due farmaci.

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