La sua carriera di basket collegiale presso l'Università del Kentucky si è conclusa alla sua prima stagione con la rottura del legamento crociato anteriore (LCA) . Nerlens è stato chiamato con la sesta scelta assoluta nel Draft NBA 2013 dai New Orleans Pelicans. In seguito fu scambiato ai Philadelphia 76ers. Gioca nei ruoli di centro o ala grande ed era considerato uno dei migliori giocatori di basket di scuola superiore della classe del 2012.
Previsto da molti come la probabile prima scelta al Draft NBA 2013, in realtà perde molte posizioni, a causa anche di un grave infortunio al ginocchio che l'avrebbe tenuto fermo ancora molti mesi, e viene selezionato come sesta scelta assoluta dai New Orleans Pelicans. I Pelicans decidono però di scambiarlo immediatamente, e nella stessa notte del draft concludono una trade con i Philadelphia 76ers scambiandolo con Jrue Holiday.
Il 12 luglio 2013, la trade che prevede Noel ai 76ers viene concretizzata.[1] Il 24 settembre 2013 firma con i 76ers.[2] Ha saltato tutta la stagione 2013-2014 per via del recupero dall'infortunio al ginocchio patito nella stagione precedente in NCAA.
Il 23 febbraio 2017 viene ceduto ai Dallas Mavericks in cambio di Andrew Bogut, Justin Anderson ed una scelta protetta al primo turno del NBA Draft 2017.[3][4] Il suo debutto con i Mavericks avviene due giorni più tardi, in quella partita mette a referto 9 punti e 10 rimbalzi partendo dalla panchina in una vittoria 96-83 contro i New Orleans Pelicans.[5] Il 3 marzo 2017 Nerlens parte nel quintetto titolare e registra il suo career high con 17 rimbalzi e 15 punti nella vittoria per 104-100 sui Memphis Grizzlies.[6]