Reazione di accoppiamento di Hiyama

La reazione di accoppiamento di Hiyama è una reazione di accoppiamento (cross-coupling) degli organosilani con gli alogenuri organici, catalizzata da palladio. Viene impiegata in chimica organica per formare nuovi legami carbonio-carboni e fu scoperta nel 1988 da Tamejiro Hiyama e Yasuo Hatanaka.^[1] Oggi è una tecnica molto utile per la sintesi di vari prodotti naturali.^[2]

{\ce {R-SiR''_{3}+R'-X->[\mathrm {F^{-}} ][{\text{Pd cat.}}]R-R'}}

${\ce {R}}$ : arilico, alchenilico o alchinilico
${\ce {R'}}$ : arilico, alchenilico, alchinilico o alchilico
${\ce {R''}}$ : Cl, F or alchile
${\ce {X}}$ : Cl, Br, I oppure OTf

A differenza della reazione di Stille, quella di Hiyama ha il vantaggio di non adoperare composti tossici a base di stagno.^[3]^[4]

Storia

La reazione di Hiyama fu sviluppata per aggirare gli ostacoli incontrati nell'impiego di altri reagenti organometallici. A rendersi conto della reattività dell'organo-silicio non fu per primo Hiyama, come si potrebbe pensare, bensì Kumada, che aveva riportato una reazione di accoppiamento in cui si impiegavano reattivi organo-fluoro-silicati.^[5]

In seguito Hiyama, approfondendo questi studi, scoprì che gli organosilani hanno una certa reattività quando attivati da atomi di fluoro.^[6]^[7] Questa reattività, combinata con sali di palladio, portava alla formazione di un legame carbonio-carbonio con un carbonio elettrofilo, tipo quello di un alogenuro organico. I composti di organo-silicio sono inattivi, specie se paragonati ad altri comuni reattivi organometallici, quali i reattivi magnesiaci (di Grignard) e quelli di organo-rame, che sono poco chemoselettivi e noti per l'eccessiva reattività che può distruggere i gruppi funzionali su entrambi i partner della reazione.

Altri composti organometallici a base di zinco, stagno e boro presentano problematiche minori riguardo alla reattività, ma hanno altri problemi. Per esempio, gli organo-zinco sono sensibili all'umidità, gli organo-stagno sono tossici mentre i composti di organo-boro non si preparano facilmente, motivo per cui sono costosi e poco stabili. Gli organosilani, invece, sono composti che si preparano agilmente e che, per attivazione con fluoro o una base, possono reagire con gli alogenuri organici per formare nuovi C-C in una maniera chemoselettiva e regioselettiva.

Il primo esempio di utilizzo di questa reazione riguardava l'accoppiamento tra nucleofili di organo-silicio ed elettrofili (alogenuri organici) in presenza di palladio.^[1]

Fin dalla sua diffusione, la reazione ha attirato l'attenzione dei chimici organici, volti a trovare nuovi metodi per non impiegare fluoro nel processo.

Per velocizzare la reazione, oltre al fluoro sono state impiegate anche tecniche a base di microonde.^[3]

Meccanismo

L'organo-silano è attivato con fluoro (in forma di un sale come TBAF o TASF) oppure una base per formare un centro silicico pentavalente che è abbastanza labile da permettere la rottura di un legame C-Si durante la fase di transmetallazione.^[8] Lo schema generale di formazione di questo intermedio è mostrato qua sotto ed è un passaggio che avviene in-situ.

Il meccanismo dell'accoppiamento di Hiyama segue un ciclo catalitico, in cui abbiamo:^[9]

A) Addizione ossidativa, in cui un alogenuro si addiziona al palladio ossidando il metallo da Pd (0) a Pd (II);
B) Transmetallazione, in cui il C-Si si rompe e un secondo frammento di carbonio si lega al Pd;
C) Eliminazione riduttiva in cui si forma il legame C-C desiderato e il palladio ritorna al suo stato di ossidazione zero per far ripartire il ciclo daccapo.

Obiettivo e limiti

Obiettivo

La reazione di accoppiamento di Hiyama può essere applicata per formare legami C_sp2-C_sp2 (tipo arile-arile) così come legami C_sp2-C_sp3 (ad esempio arile-alchile).

Rese di reazione buone si ottengono per accoppiamenti di alogenuri arilici, vinilici e allilici con organo-ioduri.

Ulteriori studi sono stati condotti da Scott E. Denmark.^[10]

L'accoppiamento di alogenuri alchilici con organo-alogeno-silani come alternativa ai semplici organosilani è un'altra variante della reazione classica.

Gli organo-cloro-silani consento accoppiamenti con i cloruri arilici, che sono abbondanti ed in genere più economici degli ioduri arilici.^[11] Un catalizzatore di nichel consente l'accesso a nuove reattività degli organotrifluorosilani, come riportato da GC Fu ed altri autori.^[12] Gli alogenuri alchilici secondari funzionano bene in questo modo, dando buone rese.^[13]

Limiti

La reazione di Hiyama è limitata dalla richiesta di fluoro per attivare il reagente di organo-silicio. L'addizione di fluoro rompe un qualsiasi gruppo protettore a base di silicio (come i silil-eteri^[14]) che sono spesso impiegati nella sintesi organica. Il fluoro è inoltre basico, per cui i gruppi protettori sensibili alle basi, i protoni acidi e i gruppi funzionali in generale potrebbero risentire della presenza di questo ione. La maggior parte della ricerca attuale è concentrata sul trovare una reazione che aggiri il problema.

Varianti

Un'alternativa prevede l'impiego di silaciclobutano e fluoro.^[15]

Accoppiamenti senza il fluoro

Usando organoclorosilani, Hiyama trovò che un accoppiamento può avvenire usando NaOH come attivatore basico.^[16] In altri studi si è usata persino l'acqua^[17]^[18]

Un'altra classe di reazioni senza fluoro vede l'uso di un acido di Lewis che richiede poi l'uso di basi come K3PO4^[19]^[20]^[21] Sono stati studiati anche esempi in cui si ha l'addizione di rame come co-catalizzatore insieme al palladio.^[20]^[21]

Reazione di accoppiamento di Hiyama-Denmark

La reazione di Hiyama-Denmark è una modifica apportata alla reazione originale e non richiede l'uso di fluoro. Lo schema generale è riportato di seguito, dove si vede l'impiego di una Base di Brønsted come agente attivante (al poso del fluoro).^[2]

Questo è un esempio specifico di quanto detto sopra. Se avessimo usato il fluoro, il terz-butildimetilsilil-etere (TBS) si sarebbe probabilmente rotto.^[22]

Meccanismo della reazione di Hiyama-Denmark

^[2]

Note

^ ^a ^b Hatanaka, Y. e Hiyama, T., Cross-coupling of organosilanes with organic halides mediated by a palladium catalyst and tris(diethylamino)sulfonium difluorotrimethylsilicate, in Journal of Organic Chemistry, vol. 53, n. 4, 1988, pp. 918-920, DOI:10.1021/jo00239a056.
^ ^a ^b ^c Denmark, S. E. e Regens, C. S., Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organosilanols and Their Salts: Practical Alternatives to Boron- and Tin-Based Methods, in Accounts of Chemical Research, vol. 41, n. 11, 2008, pp. 1486-1499, DOI:10.1021/ar800037p.
^ ^a ^b Roberto Buscemi, Sali di imidazolio polimerizzati o supportati come scavengers di Palladio da soluzioni acquose e soluzioni organiche (PDF), Palermo, 2013, p. 8.
^ J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts: new perspectives for the 21st century, New York, Wiley, 2003, pp. 338-347.
^ ^a ^b Yoshida, J., Tamao, K., Yamamoto, H., Kakui, T., Uchida, T. e Kumada, M., Organofluorosilicates in organic synthesis. 14. Carbon-carbon bond formation promoted by palladium salts, in Organometallics, vol. 1, 1982, p. 542, DOI:10.1021/om00063a025.
^ Hiyama, T., Obayashi, M., Mori, I. e Nozaki, H., Generation of metal-free silyl anions from disilanes and fluoride catalyst. Synthetic reactions with aldehydes and 1,3-dienes, in The Journal of Organic Chemistry, vol. 48, 1983, p. 912, DOI:10.1021/jo00154a043.
^ Fujita, M. e Hiyama, T., Erythro-directive reduction of .alpha.-substituted alkanones by means of hydrosilanes in acidic media, in The Journal of Organic Chemistry, vol. 53, 1988, p. 5415, DOI:10.1021/jo00258a004.
^ Hiyama, T., How I came across the silicon-based cross-coupling reaction, in Journal of Organometallic Chemistry, vol. 653, 2002, p. 58, DOI:10.1016/s0022-328x(02)01157-9.
^ Miyaura, N. e Suzuki, A., Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds, in Chemical Reviews, vol. 95, 1995, p. 2457, DOI:10.1021/cr00039a007.
^ ^a ^b Denmark, S. E. e Yang, S.-M., Intramolecular Silicon-Assisted Cross-Coupling Reactions: General Synthesis of Medium-Sized Rings Containing a 1,3-cis-cis Diene Unit, in Journal of the American Chemical Society, vol. 124, 2002, p. 2102, DOI:10.1021/ja0178158.
^ Gouda, K.-i., Hagiwara, E., Hatanaka, Y. e Hiyama, T., Cross-Coupling Reactions of Aryl Chlorides with Organochlorosilanes: Highly Effective Methods for Arylation or Alkenylation of Aryl Chlorides, in The Journal of Organic Chemistry, vol. 61, 1996, p. 7232, DOI:10.1021/jo9611172.
^ Powell, D. A. e Fu, G. C., Nickel-Catalyzed Cross-Couplings of Organosilicon Reagents with Unactivated Secondary Alkyl Bromides, in Journal of the American Chemical Society, vol. 126, 2004, p. 7788, DOI:10.1021/ja047433c.
^ Strotman, N. A., Sommer, S. e Fu, G. C., Hiyama Reactions of Activated and Unactivated Secondary Alkyl Halides Catalyzed by a Nickel/Norephedrine Complex, in Angewandte Chemie International Edition, vol. 46, 2007, p. 3556, DOI:10.1002/anie.200700440.
^ Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups In Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley & Sons: New York, 1991. ISBN 0471160199
^ ^a ^b Denmark, S. E., Wehrli, D. e Choi, J. Y., Convergence of Mechanistic Pathways in the Palladium(0)-Catalyzed Cross-Coupling of Alkenylsilacyclobutanes and Alkenylsilanols, in Organic Letters, vol. 2, 2000, p. 2491, DOI:10.1021/ol006170y.
^ ^a ^b Hagiwara, E., Gouda, K.-i., Hatanaka, Y. e Hiyama, T., NaOH-Promoted cross-coupling reactions of organosilicon compounds with organic halides: Practical routes to biaryls, alkenylarenes and conjugated dienes, in Tetrahedron Letters, vol. 38, 1997, p. 439, DOI:10.1016/s0040-4039(96)02320-9.
^ Shi, S. e Zhang, Y., Pd(OAc)2-Catalyzed Fluoride-Free Cross-Coupling Reactions of Arylsiloxanes with Aryl Bromides in Aqueous Medium, in The Journal of Organic Chemistry, vol. 72, 2007, p. 5927, DOI:10.1021/jo070855v.
^ Wolf, C. e Lerebours, R., Palladium−Phosphinous Acid-Catalyzed NaOH-Promoted Cross-Coupling Reactions of Arylsiloxanes with Aryl Chlorides and Bromides in Water, in Organic Letters, vol. 6, 2004, p. 1147, DOI:10.1021/ol049851s.
^ ^a ^b Nakao, Y., Takeda, M., Matsumoto, T. e Hiyama, T., Cross-Coupling Reactions through the Intramolecular Activation of Alkyl(triorgano)silanes, in Angewandte Chemie, vol. 122, 2010, p. 4549, DOI:10.1002/ange.201000816.
^ ^a ^b Hirabayashi, K., Mori, A., Kawashima, J., Suguro, M., Nishihara, Y. e Hiyama, T., Palladium-Catalyzed Cross-Coupling of Silanols, Silanediols, and Silanetriols Promoted by Silver(I) Oxide, in The Journal of Organic Chemistry, vol. 65, 2000, p. 5342, DOI:10.1021/jo000679p.
^ ^a ^b Nishihara, Y., Ikegashira, K., Hirabayashi, K., Ando, J.-i., Mori, A. e Hiyama, T., Coupling Reactions of Alkynylsilanes Mediated by a Cu(I) Salt: Novel Syntheses of Conjugate Diynes and Disubstituted Ethynes, in The Journal of Organic Chemistry, vol. 65, 2000, p. 1780, DOI:10.1021/jo991686k.
^ ^a ^b Denmark, S. E., Smith, R. C., Chang, W.-T. T. e Muhuhi, J. M., Cross-Coupling Reactions of Aromatic and Heteroaromatic Silanolates with Aromatic and Heteroaromatic Halides, in Journal of the American Chemical Society, vol. 131, 2009, p. 3104, DOI:10.1021/ja8091449.

Approfondimenti

J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts: new perspectives for the 21st century, New York, Wiley, 2003, pp. 338-347.

Voci correlate

Altri progetti

Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su Reazione di accoppiamento di Hiyama

Collegamenti esterni

Portale Chimica: il portale della scienza della composizione, delle proprietà e delle trasformazioni della materia

[Hiyama_Discovery-1] Hatanaka, Y. e Hiyama, T., Cross-coupling of organosilanes with organic halides mediated by a palladium catalyst and tris(diethylamino)sulfonium difluorotrimethylsilicate, in Journal of Organic Chemistry, vol. 53, n. 4, 1988, pp. 918-920, DOI:10.1021/jo00239a056.

[Denmark_Review-2] Denmark, S. E. e Regens, C. S., Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organosilanols and Their Salts: Practical Alternatives to Boron- and Tin-Based Methods, in Accounts of Chemical Research, vol. 41, n. 11, 2008, pp. 1486-1499, DOI:10.1021/ar800037p.

[:1-3] Roberto Buscemi, Sali di imidazolio polimerizzati o supportati come scavengers di Palladio da soluzioni acquose e soluzioni organiche (PDF), Palermo, 2013, p. 8.

[:0-4] J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts: new perspectives for the 21st century, New York, Wiley, 2003, pp. 338-347.

[Kumada_Fluorate-5] Yoshida, J., Tamao, K., Yamamoto, H., Kakui, T., Uchida, T. e Kumada, M., Organofluorosilicates in organic synthesis. 14. Carbon-carbon bond formation promoted by palladium salts, in Organometallics, vol. 1, 1982, p. 542, DOI:10.1021/om00063a025.

[fluoride_activation-6] Hiyama, T., Obayashi, M., Mori, I. e Nozaki, H., Generation of metal-free silyl anions from disilanes and fluoride catalyst. Synthetic reactions with aldehydes and 1,3-dienes, in The Journal of Organic Chemistry, vol. 48, 1983, p. 912, DOI:10.1021/jo00154a043.

[Hiyama_JOC-7] Fujita, M. e Hiyama, T., Erythro-directive reduction of .alpha.-substituted alkanones by means of hydrosilanes in acidic media, in The Journal of Organic Chemistry, vol. 53, 1988, p. 5415, DOI:10.1021/jo00258a004.

[Hiyama_miniaccount-8] Hiyama, T., How I came across the silicon-based cross-coupling reaction, in Journal of Organometallic Chemistry, vol. 653, 2002, p. 58, DOI:10.1016/s0022-328x(02)01157-9.

[Catalytic_Cycle-9] Miyaura, N. e Suzuki, A., Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds, in Chemical Reviews, vol. 95, 1995, p. 2457, DOI:10.1021/cr00039a007.

[Ring_Closing-10] Denmark, S. E. e Yang, S.-M., Intramolecular Silicon-Assisted Cross-Coupling Reactions: General Synthesis of Medium-Sized Rings Containing a 1,3-cis-cis Diene Unit, in Journal of the American Chemical Society, vol. 124, 2002, p. 2102, DOI:10.1021/ja0178158.

[Chlorosilanes-11] Gouda, K.-i., Hagiwara, E., Hatanaka, Y. e Hiyama, T., Cross-Coupling Reactions of Aryl Chlorides with Organochlorosilanes: Highly Effective Methods for Arylation or Alkenylation of Aryl Chlorides, in The Journal of Organic Chemistry, vol. 61, 1996, p. 7232, DOI:10.1021/jo9611172.

[Fu_Nickel_1-12] Powell, D. A. e Fu, G. C., Nickel-Catalyzed Cross-Couplings of Organosilicon Reagents with Unactivated Secondary Alkyl Bromides, in Journal of the American Chemical Society, vol. 126, 2004, p. 7788, DOI:10.1021/ja047433c.

[Fu_Nickel_2-13] Strotman, N. A., Sommer, S. e Fu, G. C., Hiyama Reactions of Activated and Unactivated Secondary Alkyl Halides Catalyzed by a Nickel/Norephedrine Complex, in Angewandte Chemie International Edition, vol. 46, 2007, p. 3556, DOI:10.1002/anie.200700440.

[14] Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups In Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley & Sons: New York, 1991. ISBN 0471160199

[Denmark_Cyclo-15] Denmark, S. E., Wehrli, D. e Choi, J. Y., Convergence of Mechanistic Pathways in the Palladium(0)-Catalyzed Cross-Coupling of Alkenylsilacyclobutanes and Alkenylsilanols, in Organic Letters, vol. 2, 2000, p. 2491, DOI:10.1021/ol006170y.

[Hiyama_Hydroxide-16] Hagiwara, E., Gouda, K.-i., Hatanaka, Y. e Hiyama, T., NaOH-Promoted cross-coupling reactions of organosilicon compounds with organic halides: Practical routes to biaryls, alkenylarenes and conjugated dienes, in Tetrahedron Letters, vol. 38, 1997, p. 439, DOI:10.1016/s0040-4039(96)02320-9.

[Alkoxy_silane-17] Shi, S. e Zhang, Y., Pd(OAc)2-Catalyzed Fluoride-Free Cross-Coupling Reactions of Arylsiloxanes with Aryl Bromides in Aqueous Medium, in The Journal of Organic Chemistry, vol. 72, 2007, p. 5927, DOI:10.1021/jo070855v.

[Wolf-18] Wolf, C. e Lerebours, R., Palladium−Phosphinous Acid-Catalyzed NaOH-Promoted Cross-Coupling Reactions of Arylsiloxanes with Aryl Chlorides and Bromides in Water, in Organic Letters, vol. 6, 2004, p. 1147, DOI:10.1021/ol049851s.

[Hiyama_Milder-19] Nakao, Y., Takeda, M., Matsumoto, T. e Hiyama, T., Cross-Coupling Reactions through the Intramolecular Activation of Alkyl(triorgano)silanes, in Angewandte Chemie, vol. 122, 2010, p. 4549, DOI:10.1002/ange.201000816.

[Hiyama_Silver-20] Hirabayashi, K., Mori, A., Kawashima, J., Suguro, M., Nishihara, Y. e Hiyama, T., Palladium-Catalyzed Cross-Coupling of Silanols, Silanediols, and Silanetriols Promoted by Silver(I) Oxide, in The Journal of Organic Chemistry, vol. 65, 2000, p. 5342, DOI:10.1021/jo000679p.

[Hiyama_Alkyne-21] Nishihara, Y., Ikegashira, K., Hirabayashi, K., Ando, J.-i., Mori, A. e Hiyama, T., Coupling Reactions of Alkynylsilanes Mediated by a Cu(I) Salt: Novel Syntheses of Conjugate Diynes and Disubstituted Ethynes, in The Journal of Organic Chemistry, vol. 65, 2000, p. 1780, DOI:10.1021/jo991686k.

[Denmark_Paper-22] Denmark, S. E., Smith, R. C., Chang, W.-T. T. e Muhuhi, J. M., Cross-Coupling Reactions of Aromatic and Heteroaromatic Silanolates with Aromatic and Heteroaromatic Halides, in Journal of the American Chemical Society, vol. 131, 2009, p. 3104, DOI:10.1021/ja8091449.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]