DE3644588C1

DE3644588C1 - Implantat und Verfahren zu seiner Herstellung

Info

Publication number: DE3644588C1
Application number: DE19863644588
Authority: DE
Inventors: Bernhard Dr Hinsch; Christoph Dr Walther
Original assignee: Ethicon GmbH
Current assignee: Johnson and Johnson Medical GmbH
Priority date: 1986-12-27
Filing date: 1986-12-27
Publication date: 1988-03-10
Also published as: JPS63255068A; BR8707042A; NZ222888A; EP0274898A2; AU8308987A; GR871997B; EP0274898A3

Description

Die Erfindung betrifft poröse Implantate aus offenporigen, schaumstoffartigen Kunststoffkörpern auf Basis von resorbierbaren Polyestern wie Poly-p-di-oxanen, Polylactiden oder Polyglykoliden und deren Copolymeren sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser durch Gefriertrocknung einer Lösung von Polymeren bei tiefen Temperaturen und unter Hochvakuum.

In der Medizin werden neuerdings vom Körper resorbierbare Implantate eingesetzt, die eine vorübergehende Unterstützung für beschädigte, verletzte oder fehlende Körperteile bieten und die in dem Maße, in dem sie resorbiert werden, durch körpereigene Strukturen ersetzt werden. Implantate aus kompakten Materialien sind einmal wegen der zu hohen Steifigkeit der Materialien und zum anderen vor allem deswegen ungeeignet, weil die Implantate nicht von Körperflüssigkeiten, Zellen und Blutgefäßen durchdrungen werden können, so daß sich kein neues Gewebe bilden kann.

Die aus Fäden bzw. Monofilamenten von resorbierbarem Kunststoff hergestellten Gebilde textiler Struktur gemäß US-PS 37 39 773 sind als flächige Gebilde für Körperflüssigkeiten zu durchlässig und deshalb für viele Zwecke, z. B. zum Ersatz der Dura, nicht geeignet.

Ferner sind poröse, resorbierbare Prothesen aus den DE-OS'en 32 18 150 und 33 34 595 und aus der US-PS 42 92 972 bekannt. Hierbei handelt es sich, abgesehen von schüttfähigen Keramikwerkstoffen, wie z. B. Hydroxylapatit, um Biopolymere wie Hydrokolloide, Gelatine oder Kollagen, aber auch um synthetische resorbierbare Polymere. Von den letzteren hat jedoch bisher kein einziges Produkt eine praktische Bedeutung erlangt. Die Produkte aus peptidhaltigen Polymeren sind ungeeignet, weil sie starke Fremdkörperreaktionen bis hin zur Abstoßung und Abkapselung verursachen.

Wegen ihrer guten physiologischen Verträglichkeit sind für poröse Implantate ferner synthetische resorbierbare Polymere, z. B. aus aliphatischen Hydroxycarbonsäuren z. B. gemäß US-PS 41 81 983 vorgeschlagen worden, nach welcher Lactide mit einem Katalysator wie Tetraphenylzinn unter Ausschluß von Sauerstoff bei höheren Temperaturen von 150 bis 200°C unter Vakuum polymerisiert werden, worauf das erhaltene Polymerisat nach Umfällen aus Dioxan/Wasser in Benzol in einem Lösungsmittelgemisch aus 30% Methanol und 70 Benzol gelöst und mit einem Tensid wie Natriumoleat versetzt wird. Die Konzentration des Polylactids in der fertigen Benzollösung liegt vorzugsweise bei 3,5 Gew.-%, und die Menge des als Netzmittel verwendeten Natriumoleats liegt in einem Bereich von 0,25 bis 2,5 Gew.-%. Anschließend wird die erhaltene Benzollösung in Trockeneis eingefroren und dann 18 Stunden bei hohem Vakuum gefriergetrocknet. Diese Produkte haben jedoch den Nachteil, daß durch das hohe Molgewicht (M _w ) der Polylactide von über 100 000 der Resorptionsvorgang zu lange dauert und die erzielten Porengrößen von unter 20 µm nicht geeignet sind, da in die Poren keine Körperflüssigkeiten eindringen, keine Zellen einwandern und keine Blutgefäße einwachsen können und somit kein neues Gewebe entstehen kann. Die erforderliche Zugabe von Detergentien kann nur das Eindringen von Flüssigkeiten erleichtern, nicht jedoch die folgenden physiologischen Einheilungsprozesse unterstützen; ferner sind die oberflächenaktiven Verbindungen wie synthetische anionische, kationische oder amphotere Tenside oder Seifen, die zwar die Absorption der Gewebeflüssigkeiten im Schaumstoffkörper verbessern sollen, physiologisch nicht unbedenklich.

Andere übliche Verfahren zur Herstellung von porösen, offenzelligen, schaumstoffartigen Körpern mit chemisch wirkenden Treibmitteln sind ungeeignet, da Treibmittelreste im Schaum verbleiben oder reaktive Produkte entstehen, die empfindliche Polymere wie resorbierbare Polyester zumindestens teilweise abbauen können.

Auch Hochdruckbegasungsverfahren, bei denen der in fester oder pastöser Form vorliegende Kunststoff im beheizten Werkzeug mit einem Treibgasgemisch begast und anschließend verdichtet und nach Beendigung des Geliervorganges durch Druckminderung vorgeschäumt und der erhaltene Schaumstoffblock in einem Stabilisierungsofen nochmals erwärmt und aufgebläht wird, sind ungeeignet, da zur Erzielung einer gleichmäßigen Porengröße grenzflächenaktive Verbindungen und/oder Nukleierungsmittel zugesetzt werden müssen, die im Schaum verbleiben und für medizinische Implantate nicht verwendbar sind.

Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, poröse Implantate sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben vorzuschlagen, deren Poren eine geeignete Größe zum Einwachsen von Blutgefäßen und Zellen, nämlich einen mittleren Durchmesser von 10 bis 200 µm und vorzugsweise von 20 bis 150 µm besitzen, da zu kleine Poren mit einem Durchmesser von unter 10 µm nicht durchwachsen werden können und bei zu großen Poren die mechanische Stabilität der porösen Implantate leidet.

Ferner soll aufgabengemäß die Herstellung solcher offenzelligen Polymeren ohne den Einsatz von üblicherweise zur Schaumstoffherstellung verwendeten Hilfsmitteln, wie grenzflächenaktiven Substanzen, Stabilisatoren, Gleitmitteln, physikalisch oder chemischen Treibmitteln erfolgen.

Letztlich ist es Aufgabe der Erfindung, Implantate vorzuschlagen, die trotz der zum Einwachsen von Zellen und Blutgefäßen hinreichend offenzelliger Struktur eine ausreichende Festigkeit und insbesondere Reißfestigkeit besitzen.

Zur Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe wird daher ein Implantat der eingangs geschilderten Art vorgeschlagen, welches gemäß Kennzeichen des Hauptanspruches ausgebildet ist, wobei bevorzugte Ausführungsformen in den Unteransprüchen ausgeführt sind. Ferner werden zur Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe Verfahren zur Herstellung der Implantate vorgeschlagen.

Die Erfindung beruht auf der überraschenden Erkenntnis, daß die Reißfestigkeit solcher Implantate einmal vom Polymergehalt der zu gefriertrocknenden Lösung und weniger oder nur in geringerem Ausmaß von den gewählten Herstellungsbedingungen bei der Gefriertrocknung wie Einfriergeschwindigkeit, aber auch von der Lösungsmittelauswahl abhängt, wodurch auch die Porengrößenverteilung, die Porengröße und die Form der Poren beeinflußt wird.

Zum anderen wurde überraschenderweise festgestellt, daß bei Einbau von textilen Verstärkungselementen aus resorbierbarem Kunststoff wie Fasern, Garnen, Geflechten, Gewirken oder Gestricken die mechanische Festigkeit beträchtlich erhöht werden kann, ohne daß die Porositätseigenschaften, die Flexibilität und Elastizität der Schaumkörper verändert wird, wobei zusätzlich die mechanische Festigkeit je nach Wahl der Verstärkungselemente in ein oder mehreren Raumrichtungen erhöht werden kann, indem z. B. parallel geordnete Fäden oder Fasern die Stabilität nur in einer Richtung und netzartige, flache Strukturen diese in allen Richtungen der entsprechenden Flächen erhöhen.

Im folgenden soll die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert werden.

I. Herstellung der Kunststoffmatrix

Im folgenden wird die Herstellung der Ausgangspolymere beschrieben:

Beispiel A. Polylactide

Das Ausgangspolymere wurde dadurch hergestellt, daß man gereinigte Lactidkristalle mit 0,002 Gew.-% Tetraphenylzinn unter Ausschluß von Sauerstoff 4 Stunden in einem Temperaturbereich von 150 bis 200°C polymerisierte, das erhaltene Polymere aus Dioxan durch Zugabe von Wasser ausfällte und anschließend unter hohem Vakuum trocknete. Diese Polylactide haben die folgende allgemeine Formel:

in der n einen Wert von 300 bis 1200 entsprechend einem Molekulargewicht von 20 000 bis 85 000 hat.

Für die erfindungsgemäßen Produkte und die Verfahren kommen insbesondere Poly-L-lactid, Poly-DL-lactid sowie Mischpolymere aus diesen beiden und Mischpolymere mit Glykoliden in Frage. Ferner können in den Polylactiden außer den Glykoliden noch andere Monomere vorhanden sein, wie sie z. B. in der US-PS 41 81 983 in Spalte 3, Zeilen 26 bis 36 aufgeführt sind.

Beispiel B. Polyglykolide

Die erfindungsgemäße eingesetzten Polyglykolide werden durch Polymerisation von Glykolsäure erhalten und haben die folgende allgemeine Formel

in der n derart bemessen ist, daß das Molekulargewicht in einem Bereich von 10 000 bis 500 000 liegt. Diese Polyglykolide werden dadurch hergestellt, daß man Glykolid mit Zinn(II)-octanoat und Glykolsäure unter Ausschluß von Sauerstoff und unter Vakuum 4 bis 5 Stunden bei 185 bis 230°C polymerisiert und das Polyglykolid nach Abkühlen als weiße opake zähe Masse isoliert. Die inhärente Viskosität, gemessen in 1,1,1,3,3,3- Hexafluor-2-propanol, liegt im Bereich zwischen 0,5 und 4.

Beispiel C. Copolymere aus Glykolid und Lactid

9 Gewichtsteile Glykolid und 1 Gewichtsteil L-Lactid werden mit Glykolsäure und Zinn-(II)-caprylat, wie in DE-OS 21 62 900 beschrieben, unter Ausschluß von Sauerstoff und Feuchtigkeit etwa 4 Stunden bei 200°C polymerisiert. Die inhärente Viskosität des Polymerisates, gemessen in 1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-propanol beträgt 0,5 bis 2,5.

Für die erfindungsgemäßen Produkte und Verfahren kommen auch Blockcopolymere aus Glykolid unter Lactid in Frage, wie sie in der DE-OS 28 49 785 beschrieben ist.

Beispiel D. Polydioxanon

Das erfindungsgemäß eingesetzte Polydioxanon hat die folgende allgemeine Formel

Polydioxanon wird durch ringöffnende Polymerisation von 2-Oxo-1,4-dioxan in Gegenwart von Sn-Katalysatoren wie z. B. Zinn-(II)-caprylat bei 120° bis 150°C unter Ausschluß von Sauerstoff und Feuchtigkeit in 1 bis 4 Stunden polymerisiert. Die inhärente Viskosität (gemessen in 1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-propanol) des Polymerisates liegt im Bereich von 0,5 bis 3 und vorzugsweise bei 1,5 bis 2,2.

II. Herstellung der Kunststofflösung bzw. -dispersion

Für die Herstellung der Kunststoffmatrix sind einmal das ausgewählte Lösungsmittel und zum anderen die Konzentration des resorbierbaren Kunststoffes im gefrierzutrocknenden Lösungsmittel und gegebenenfalls bei einem abgewandelten Verfahren der Zusatz von kristallinen Additiven maßgebend. Insbesondere im letzten Fall können auch andere Lösungsmittel verwendet werden.

A. Einfluß der Lösungsmittel

Als Lösungsmittel wurden erfindungsgemäß

a) 1,4-Dioxan,
b) 1,4-Dioxan mit einem Essigsäureester eines C₂ bis C₅-Alkohols, nämlich Ethylacetat im Verhältnis 9 : 1,
c) Hexafluorisopropanol und als Vergleichslösungsmittel
d) Benzol mit und ohne Tensid

verwendet.

Es wurden jeweils 5 g eines Poly-L-lactids gemäß Beispiel A in 100 g des jeweiligen Lösungsmittels gegeben und von 20°C in 30 bis 300 Sekunden auf -60°C eingefroren und unter Vakuum gefriergetrocknet.

Die folgende Tabelle I zeigt den Einfluß der Lösungsmittelauswahl auf die Porenstruktur der Polymermatrix.
LösungsmittelPorencharakterisierung

A-a Dioxanoffene, runde Poren; Durchmesser 20-50 µm A-b Dioxan/Ethylacetat 9 : 1offene, runde Poren; Durchmesser 20-60 µm A-c Hexafluorisopropanoloffene, runde Poren (faserig); Durchmesser 10-50 µm A-d₁ Benzollange Kanäle mit Durchmesser unter 10 µm
wenige ovale Poren 20-100 µm A-d₂ Benzol + 2,5% Tensidlängliche Poren (faseriges Produkt); Durchmesser 5-25 µm

Die Werte der obigen Tabelle I zeigen deutlich, daß nur die erfindungsgemäß verwendeten Lösungsmittel zu einer geeigneten Polymermatrix führen. Ähnliche Ergebnisse wurden mit den anderen polymerisierbaren Polymere gemäß Beispiel B (Polyglykolide) und Beispiel C (Copolymere) und Beispiel D (Polydioxan) erzielt, wie die Tabelle II zeigt.

B. Einfluß der Konzentration

Es wurden verschiedene Polymere in unterschiedlicher Konzentration in einem Lösungsmittelgemisch aus Dioxan und Ethylacetat im Verhältnis 9 : 1 analog A-b) behandelt und gefriergetrocknet. Die folgende Tabelle III zeigt, daß bei Einhaltung einer in der Mitte des erfindungsgemäßen Konzentrationsbereiches liegenden Konzentration hervorragende Porengrößen und -verteilungen erhalten werden.

Tabelle II

Einfluß der Lösungsmittelauswahl auf die Porenstruktur von Copolymeren aus L-Lactid und Glykolid

Tabelle III

Einfluß der Polymerkonzentration auf die Porengröße

C. Einstellung der Porengrößenverteilung durch kristalline Additive

Es werden jeweils 4 Teile eines Copolymerisates aus L-Lactid und Glykolid (9 : 1) und ein Teil Citronensäure gepulvert, gesiebt und klassiert, gemischt und 40 Teilen 1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-propanol aufgelöst bzw. suspendiert. Diese Mischung wird, wie in A beschrieben, eingefroren und gefriergetrocknet.

Aus dem entstandenen Rohschaum wird mit Tetrahydrofuran die Citronensäure extrahiert.

Der Schaum enthält runde, offene Poren, deren Porengrößen hauptsächlich von der Korngrößenverteilung der eingesetzten Citronensäure abhängt: Ein Beispiel zeigt die untenstehende Tabelle IV.

Tabelle IV

Einfluß von kristallinen Additiven auf die Porenstruktur

III. Herstellung der Implantate Beispiel 1

Es wurden verschiedene Lösungen aus 2,0 bis 30,0 g Poly-L-Lactid jeweils in 100 ml 1,4-Dioxan/Ethylacetat (90/10) gelöst. In diese Lösungen wurde jeweils ein Verstärkungselement aus dem Copolymer aus L-Lactid und Glykolid im Gewichtsverhältnis 9 : 1 eingebracht. Danach wird das in einer Schale befindliche Netz in 30 bis 90 Sekunden bis auf -60°C eingefroren und gefriergetrocknet.

Die folgende Tabelle V zeigt die Werte der Reißfestigkeit der Polymermatrix ohne Verstärkungseinlagen, die mit einem Tensiometer bei 50 mm/min und einem Prüfkörper von 2×10×50 mm bestimmt wurde, wobei die Reißfestigkeit durch Bruchfläche die angegebene Reißfestigkeit ergab.

Die Versuche zeigen einmal eine Erhöhung der Reißfestigkeit der Polymermatrix mit steigender Polymerkonzentration (Nr. 1-4) und bei tieferen Einfrierbedingungen (Versuch 5) sowie die vergleichsweise schlechteren Werte bei einem herkömmlichen Lösungsmittel (Versuch 2 und 6 gegenüber Versuch 7).

Tabelle V

Reißfestigkeit von porösen Implantaten ohne Verstärkungselemente

Die folgende Tabelle VI zeigt die überraschende Erhöhung der Reißfestigkeit bei Einsatz von Verstärkungselementen textiler Struktur bei einer Polymermatrix gemäß Beispiel 1:

Tabelle VI

Reißfestigkeit verstärkter poröser Implantate

Die Tabelle VII zeigt die Erhöhung der Reißfestigkeit von porösen rohrförmigen Implantaten mit gewebten Verstärkungselementen verschiedener Webstrukturen.
ReißkraftVerstärkungselement

1,4 Nohne 40dickwandiger Schlauch, 2×6,2 tex Faden 70dichter Schlauch, 4×6,2 tex Faden 150sehr dickwandiger, dichter Schlauch, 8×6,2 tex Faden

Prüfkörper:
Außen-Durchmesser:4 mm Innere Durchmesser:2,7 mm Polymerkonzentration:5 g/100 ml Lösungsmittel Verstärkungselement:Copolymer aus L-Lactid
Glykolid 1 : 9

Claims

1. Implantat aus einem offenporigen, schaumstoffartigen Kunststoffkörper auf Basis von resorbierbaren Polyestern wie Poly-p-dioxanon, von anderen Polyhydroxycarbonsäuren, Polylactiden oder Polyglykoliden sowie deren Copolymeren, dadurch gekennzeichnet, daß in einer offenporigen Kunststoffmatrix mit einer Porengröße von 10 bis 200 µm ein oder mehrere Verstärkungselemente von textiler Struktur aus resorbierbarem Kunststoff eingebettet sind.

2. Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die resorbierbaren Kunststoffe der Verstärkungselemente textiler Struktur gegenüber dem resorbierbaren Kunststoff der Matrix eine gleiche oder langsamere Resorbierbarkeit aufweisen.

3. Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verstärkungselemente textiler Struktur gestrickt, gewirkt, gewebt, gedreht, geflochten oder als Filze in Form von Fasern, Fäden, Schläuchen, Bändern oder Vliesen vorliegen.

4. Implantat nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die offenporige Kunststoffmatrix eine Porengröße von 20 bis 150 µm hat.

5. Implantat nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Dichte der Kunststoffmatrix 0,05 bis 0,60 g/cm³ beträgt.

6. Verfahren zur Herstellung eines Implantates gemäß Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Poly-p-dioxanon, Polylactide oder Polyglykolide in einem Lösungsmittel in einer Konzentration von 5 bis 30 Gewichtsteilen Polymer auflöst und ein Verstärkungselement textiler Struktur in einer Form zusammen mit der Kunststofflösung einfriert und anschließend das Lösungsmittel durch Gefriertrocknen entfernt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Hexafluorisopropanol, 1,4-Dioxan oder ein Gemisch aus 1,4-Dioxan und einem Essigsäureester eines C₂- bis C₅-Alkohols in einem Volumenverhältnis von 99 : 1 bis 50 : 50 verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß man Poly-p-dioxanon mit einer Inhärentviskosität von 0,5 bis 3,0 bzw. Polylactide mit einer solchen von 0,5 bis 2,2 bzw. Polyglykolide mit einer solchen von 0,5 bis 4,0 verwendet.

9. Abwandlung des Verfahrens nach Anspruch 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das Verstärkungselement textiler Struktur mit der Kunststofflösung tränkt und danach einfriert und gefriertrocknet.

10. Abwandlung des Verfahrens nach Anspruch 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man den Lösungsmitteln kristalline organische Verbindungen, Salze organischer Säuren oder anorganische Salze zusetzt und diese nach Gefriertrocknung mit einem geeigneten inerten Lösungsmittel aus dem Implantat extrahiert.