ANTRAQUINONAS

DISCIPLINA DE FARMACOGNOSIA
CURSO: FARMÁCIA
INSTITUIÇÃO: FANORTE
ME. GRAZIELA ROSSI
 Estudo das Drogas Naturais de origem Vegetal e Animal
que contém grupos fitoquímicos distintos

Hidratos Enzimas
De Carbono
Óleos
Heterosídeos Essenciais

Taninos Lipídos
Cumarinas
Saponinas Resinas
Antraquinonas Alcaloides
Flavonoides
Cardioativos
 Antraquinonas - História

•Uso desde a Antiguidade: atividades biológicas ou como fonte de

corantes naturais.
•Rubia tinctorum L. (Rubiaceae): raízes.
•Usadas no antigo Egito, na Pérsia e na Índia.
•Nome do gênero e da família se deve justamente à intensa
coloração das raízes - coloração púrpura-avermelhada.
•Uso: Um dos primeiros materiais corantes usados pelo homem, que a
utilizava também na dieta alimentar e como alimento para os animais.
•Antraquinonas: alizarina e purpurina.
 Antraquinonas - História
•Lawsonia inermis L.: hena.
•Antraquinona: lawsona, naftoquinona isolada das folhas
da hena.
•Utilizada há milênios por suas propriedades corantes.
•A múmia de uma princesa egípcia que teria vivido por
volta de 1.400 a.C. já apresentava os cabelos tingidos
por hena.

Apesar de serem substâncias fortemente coradas, sua contribuição

para a coloração natural dos organismos que as contêm é,
entretanto, pequena, se comparada com a das antocianinas e dos
carotenoides.
 Antraquinonas - História
•Sene: usado medicinalmente pelos árabes já no século IX, mas seu uso
como laxante só passou a ter maior destaque na época do Renascimento.
•Babosa e o ruibarbo: adquiriram importância terapêutica na medicina
oriental e também na ocidental como laxantes.
•Filoquinona (vit K1 ou fitomenadiona): importante função fisiológica para
o ser humano (fator de coagulação). Não é sintetizada pelo homem e
provém da dieta, mas existe uma forma sintética.
 Antraquinonas – Distribuição

•Atualmente, são conhecidas na natureza cerca de 2.000

quinonas.
•São encontradas em bactérias, fungos, líquens, gimnospermas
e angiospermas.
•No reino animal também já foram encontradas quinonas em
esponjas, ouriços-do-mar e certos artrópodes como
cochonilhas (insetos produtores do corante carmim) e os
chamados besouros bombardeadores.
 Antraquinonas – Papel fisiológico nas plantas

• Papel de defesa contra insetos e outros patógenos;

• Toxicidade para cupins (aumenta resistência da matéria);
• Atividade alelopática: produção e excreção para o
ambiente de substâncias capazes de inibir a germinação
de diversas espécies nas proximidades, evitando
competição, principalmente as naftoquinonas.
• Ex.: naftoquinona juglona, excretada pelas raízes da
nogueira (Juglans regia L., Juglandaceae).
 Heterosídeos = Glicosídeos
 São compostos que por hidrólise fornecem um ou mais açúcar,
sendo a mais comum a D-glicose.
 Desempenham papel importante na vida da planta, participando
de funções reguladoras, protetoras e sanitárias.
 São compostos orgânicos, que se hidrolisam com ácidos, bases
ou enzimas:
 Parte açúcar ou glicona: formada por uma ou mais unidades de açúcar.
 Parte não açúcar ou aglicona: também chamada de genina.

Glicosídeos = ose (s) + aglicona ou genina

São compostos que por hidrólise fornecem 1 ou mais
açúcar
Antraquinonas - Biossíntese
 Antraquinonas - Biossíntese
Metabólitos Secundários Rota Biossintética
Ácidos Fenólicos Rota do ácido chiquímico
Alcaloides Rota do ácido chiquímico e do acetato (via
mevalonato)
Antraquinonas Rota do ácido chiquímico e do acetato
Flavonoides Rota do ácido chiquímico e do acetato
Lignanos e Cumarinas Rota do ácido chiquímico
Taninos Rota do ácido chiquímico
Terpenos Rota do acetato (via mevalonato)
 Antraquinonas - Biossíntese
 Algumas quinonas podem ser obtidas por biossíntese a partir de
derivados de ácido benzoico:
Ácido o-succinilbenzoico: lawsona, filoquinona e juglona.
Ácido p-hidroxibenzoico: naftoquinonas, como a chiconina.
 Origem biossintética mista: ubiquinonas - anel formado pela via
do acetato (policetídeo) e cadeia lateral derivada do isopreno.

Ubiquinonas: ampla Filoquinona (Vit. K) e

distribuição - uso na Plastoquinona:
cadeia de transporte metabólitos primários -
de elétrons na plantas superiores e algas
respiração celular. que realizam fotossíntese.
 Antraquinonas - Características
• QUINONAS = Compostos oxigenados originados da oxidação
de compostos aromáticos fenólicos.

Principal característica
2 grupos carbonílicos
formando um sistema
conjugado com pelo
menos 2 ligações
1,4-diceto 2,5 ciclohexadieno 1,2 diceto 3,5 ciclohexadieno
duplas C=C. (p-quinonas) (o-quinonas)

A nomenclatura das quinonas é definida pelo esqueleto do anel

aromático, estabelecendo-se as posições dos dois grupos carbonílicos na
molécula (1,2 ou orto e 1,4 ou para) e acrescentando-se o sufixo quinona.
 Antraquinonas – Grupos principais

3 grupos principais

BENZOQUINONAS ANTRAQUINONAS NAFTOQUINONAS

 Antraquinonas – Grupos principais

1-BENZOQUINONAS
• Ainda não foram descobertas aplicações terapêuticas para
as benzoquinonas naturais.
•São encontradas nos artrópodes, sendo raras nos vegetais
superiores. O

1
6
O 6 2
5
1 3
5
2
4 4
O
3 O

1,2-benzoquinona (o-benzoquinona) 1,4-benzoquinona (p-benzoquinona)

1,2 ou orto 1,4 ou para

 Antraquinonas – Grupos principais
2-NAFTOQUINONAS
• Algumas naftoquinonas são antibacterianas e fungicidas,
outras apresentam atividades antiprotozoárias e antivirais.
•Entretanto, nenhuma naftoquinona natural é atualmente
utilizada com fins terapêuticos.
•São encontradas nos fungos, sendo esporádicas nas
Angiospermas. O
O
1

1 2
O
2
3

4
3

O
4

1,2-naftoquinona (o-naftoquinona) 1,4-naftoquinona (p-naftoquinona)

 Antraquinonas – Grupos principais
3-ANTRAQUINONAS
• Derivadas do antraceno.
• Sinônimos: antranoides, derivados antracênicos ou derivados
hidroxiantracênicos.
• São abundantes na natureza: fungos, líquens e Angiospermas,
principalmente nas Rubiáceas, Fabáceas, Poligonáceas,
Rhamnáceas, Liliáceas e Escrofulariáceas.
• Apresentam importante atividade terapêutica.
O

8 9 1
7 2
6
5 10 4
3 9,10-antraquinona

O
 Antraquinonas – Características Químicas
• Compostos derivados da dicetona do antraceno

Quanto
maior o grau
de redução
maior a
atividade:
antranol >
antrona >
Mais estáveis
antraquinona
Formas reduzidas
Forma oxidada
(plantas frescas, recém
(plantas secas e
coletadas)
armazenadas)
 Antraquinonas – Características Químicas
• Drogas secas: encontram-se mais oxidados que na planta
fresca.

PLANTA FRESCA: glicosídeos de antronas monoméricas

oxidação

glicosídeos antraquinônicos
secagem

dimerização

glicosídeos de diantronas
 Antraquinonas – Características Químicas
•Alguns exemplos de Antraquinonas (antronas) e Diantronas
(acoplamento oxidativo):

Antraquinonas Diantronas
 Antraquinonas – Características Químicas

• O-glicosídeos: Aglicona- O - Açúcar

• Ligação glicosídica sobretudo nos grupamentos
hidroxila presentes nos carbonos C-1, C8 ou C-6.
• C-glicosídeos: Aglicona- C- Açúcar
• Derivados das antronas, sendo a ligação C-C ao
açúcar sempre em C-10.

• A maioria das substâncias deste grupo apresenta-se

originalmente como O-glicosídeos.
• Tanto O- como C-glicosídeos podem ser formados a partir
de glicose, ramnose ou apiose.
 Antraquinonas – Características Químicas

• Formas de transporte.
Glicosídeos • Muito polares, menor absorção que as
antraquinonas livres (menor biodisponibilidade)

•10 x mais ativas que as formas oxidadas.

Formas reduzidas • Formas realmente ativas das
Antronas/ antraquinonas.
Diantronas •Formadas ou liberadas no intestino pela
flora bacteriana, após hidrólise de
glicosídeos ou redução de antraquinonas.
Ação laxativa: para apresentar essa ação é
necessária a existência de hidroxilas nas posições
C-1 e C-8 (forma reduzida).
 Antraquinonas – Propriedades
físico-químicas
• Substâncias cristalinas;
• Sabor amargo;
• Não sublimáveis;
• Quinonas são agentes fortemente oxidantes: reduzem as 1,4
benzoquinonas às correspondentes hidroquinonas.
• Estabilidade:
• Antraquinonas: são as mais estáveis;
• Antronas e diantronas: relativamente estáveis em soluções
aquosas acidificadas, mas na presença de álcalis são
rapidamente oxidadas a antraquinonas.
 Antraquinonas – Propriedades
físico-químicas

• Antraquinonas livres: solúveis em solventes orgânicos apolares

(clorofórmio, éter etílico, benzeno e acetona).
• Heterosídeos antraquinônicos: solúveis em soluções
hidroetanólicas.
Antraquinonas - Métodos de extração

• Extração de quinonas: clorofórmio e acetona

(alta solubilidade em solventes apolares).
• Extração dos glicosídeos: água ou soluções
hidroalcoólicas.
• Obtenção das formas reduzidas: deve-se
utilizar temperaturas baixas, ausência de luz e
de oxigênio.
 Antraquinonas - Métodos de
identificação

•Reação química: Reação de Bornträger = coloração

das quinonas em meio alcalino.
•Absorção no UV: são coradas na luz visível;
•Doseamento: cromatografia (CCD e CLAE) e
espectroscopia.
 Reações químicas de caracterização

Grupo de metabólitos Reações químicas de caracterização

Alcaloides Reações de Bertrand, Dragendorff, Mayer e
Wagner
Antraquinonas Reação de Bornträger
Esteroides/Triterpenos Reação de Liebermann-Burchard
Flavonoides Reação de Shinoda
Heterosídeos cardioativos Açúcares: Reação de Keller-Kiliani
Aglicona: Reação de Liebermann-Burchard
Anel lactônico: Reação de Kedde ou de Baljet
Saponinas Ensaios de formação de espuma e de ação
hemolítica
Taninos Solução de gelatina a 1%, reação com FeCl3 e
reação de Stiasny
 Reação de Bornträger = coloração das
quinonas em meio alcalino
•Matéria-prima: Cáscara sagrada e sene.
•Colocar 0,2 g da droga em um tubo de ensaio;
•Cobrir com éter etílico = extração;
•Agitar por 2 minutos;
•Filtrar para outro tubo de ensaio;
•Adicionar ao filtrado 1ml da solução de KOH/NaOH a 10% =
alcalinização;
•Verificar a coloração obtida.

Pode ser utilizada como reação de detecção,

permitindo diferenciar hidroxiantraquinonas.
 •1,8 dihidroxi-antraquinonas = vermelha;
•1,2 dihidroxi-antraquinonas = azul-violeta;
• IMPORTANTE: reação positiva apenas para antraquinonas livres.
•Antronas e diantronas: cor amarela no início, que muda rapidamente
para vermelha (formação, por oxidação, das correspondentes
antraquinonas).
•Baseada na alta solubilidade em solventes orgânicos apolares, como
tolueno, que após alcalinização, tornam-se vermelhos.
•Formação da cor: pela ionização das hidroxilas fenólicas = maior
ressonância eletrônica na molécula.
•Heterosídeos: precisa realizar uma reação de hidrólise prévia para
detecção desses compostos, pois o açúcar(es) diminui o efeito
mesomérico gerado pelas hidroxilas fenólicas.
Antraquinonas – Ações farmacológicas
e usos
• Ação farmacológica principal:
•LAXATIVA (intensidade é dependente da dose)
-Principais responsáveis pela ação laxativa: derivados
hidroxi-antracênicos:
➢ O-glicosídeos de diantronas e antraquinonas
➢ C-glicosídeos de antronas
-As formas reduzidas são 10 vezes mais ativas que as
oxidadas;
-As geninas livres presentes na droga não têm
atividade;
Antraquinonas – Ações farmacológicas
e usos

LAXANTES:
-prisões de ventre medicamentosas;
-preparação de exames radiológicos e colonoscópicos;
-pré e pós-cirurgias anorretais;
-patologias anais dolorosas;
-cólicas infantis na homeopatia.

Baixa dose: ação colagoga.

Doses maiores: laxante/catártica.
 Antraquinonas – Ações farmacológicas
e usos

Outras ações:
✓ Atividade antibacteriana, antifúngica, antiviral contra
poliovírus dos tipos 2 e 3 e antitumoral.
✓ Principalmente das naftaquinonas, porém essas ações são
mais importantes para as plantas visto que apresentam
elevada toxicidade para as células animais.

Estudos têm demonstrado atividade contra Leishmania e

Trypanosoma cruzi, de algumas naftoquinonas.
 Antraquinonas – Efeito laxante
INGESTÃO: glicosídeos antraquinônicos

NO CÓLON: hidrólise
(b-glucosidases da flora) e
redução

antraquinonas reduzidas formadas in situ

Atuação direta nas

células epiteliais da
mucosa intacta do
Obs.: tempo de intestino
latência = 6-8 hs.
Antraquinonas - Relembrando

➢ Tipos de laxantes e purgantes;

•Emolientes ou lubrificantes.
Ex: óleos minerais e vegetais;
•Avolumantes ou formadores de massa.
Ex: polissacarídeos naturais;
•Osmóticos ou salinos, açúcares ou minerais.
Ex: sorbitol, lactulose, sais de Mg e Na;
•Irritantes ou catárticos.
Ex: antraquinonas, óleo de rícino, fenolftaleína.
 Antraquinonas - Mecanismo de ação
• São laxantes irritantes do intestino grosso.
• Atualmente se conhecem 3 mecanismos de ação:
1-estimulação direta da contração da musculatura lisa do
intestino: aumento da motilidade intestinal (provável relação com
liberação ou com o aumento da síntese de histamina ou outros
mediadores);
2-inibição da reabsorção de água, sódio e cloro: através da
inativação da bomba de Na+/K+ - ATPase;
3-inibição dos canais de Cl-: comprovada para inúmeros 1,8-
hidróxi-antranóides (antraquinonas e antronas) - hidroxilas nas
posições C-1 e C-8 (forma reduzida).
Antraquinonas - Mecanismo de ação

• A maior parte dos heterosídeos chegam diretamente

ao cólon.
• Sofrem ação das enzimas da flora intestinal e liberam
agliconas.
• Agliconas promovem irritação nas terminações
nervosas da parede intestinal, promovendo uma maior
secreção de água e aumento do peristaltismo
intestinal.
 Antraquinonas – Efeitos adversos

• Consumo regular por pelo menos um ano: escurecimento da

mucosa do cólon e reto. Reversível com a interrupção do uso.

• Alterações morfológicas no cólon e no reto: fissuras anais,

prolapsos hemorroidais.

• Processos inflamatórios e degenerativos: risco de redução

severa do peristaltismo que pode conduzir a atonia.

• Redução do tônus intestinal: leva frequentemente ao uso

crônico e abusivo de laxantes = circulo vicioso.
 Antraquinonas – Efeitos adversos

• Efeitos adversos graves: PERDA DE ELETRÓLITOS

• Perda de K+: pode levar redução do tônus intestinal, distúrbios

renais, sintomas neuromusculares e distúrbios da formação e
condução dos estímulos em nível do miocárdio.

• Risco de HIPOCALEMIA: pacientes usando medicamentos

digitálicos no tratamento da insuficiência cardíaca.
 Antraquinonas – Uso racional

• Período curto;

• Por indicação médica;

• Nunca para emagrecer.

 Antraquinonas - Orientações
farmacêuticas
• Não utilizar por períodos prolongados (mais de 10 dias):
•dependência;
•diarreias;
•cólicas;
•náuseas;
•vômitos;
•melanose reto-cólica (escurecimento da mucosa);
•alterações da mucosa e morfologia do reto e cólon (fissuras
anais, prolapsos hemorroidais);
•atonia;
•carcinoma colorretal;
•transtornos hidroeletrolíticos com hipocalemia;
Antraquinonas - Toxicidade/Contraindicações

• Evitar o uso concomitante com cardiotônicos

digitálicos e diuréticos hipocalemiantes;

• Não utilizar mais de 2 substâncias antraquinônicas na

mesma formulação;

• Não utilizar em crianças e durante a gravidez

(ocitotóxico) e lactação (passa para o leite materno);

• Há um potencial mutagênico, ainda em estudo.

 Antraquinonas – Uso industrial

•Alizarina: matéria-prima para

síntese de outros corantes.

•Aloe-emodina: matéria-prima para a síntese de

antibióticos do grupo das antraciclinas – citostáticos,
tratamento do câncer (doxorrubicina, epirrubicina,
daunorrubicina e idarrubicina).

•Compostos antraquinônicos com indicação LAXANTE: associação

de vários extratos vegetais cáscara-sagrada, sene e ruibarbo.
- indústria farmacêutica.

•Produção de peróxido de hidrogênio

 Sene
Nome científico: Senna alexandrina Mill.
Sinonímia científica: Cassia angustifolia Vahl, C. senna L. e C.
acutifolia Delile.
Família botânica: Fabaceae.
Parte utilizada: folíolos e frutos.
 Sene
• Introduzido na medicina pelos árabes no séc. IX ou X;
• Farmacopeias sob dois nomes: Cassia senna L. (sene-de-
alexandria ou sena-egípcia) e Cassia angustifolia Vahl (sene-de-
tinnevelly ou sena-indiana).
• Principais componentes ativos:
• Glicosídeos diméricos (diantronas): senosídeos A e B;
• FB 5: folíolos são os farmacógenos oficiais, devendo apresentar
teor mínimo de derivados hidroxiantracênicos de 2,5%.
 Sene
• Durante a secagem lenta da planta, entre 20 e 50 ºC, ocorre
reações de redução e processos enzimáticos = glicosídeos são
transformados em diantronas e antraquinonas.
• Por esse motivo, as Farmacopeias em geral preconizam que o
uso do farmacógeno somente ocorra após um período mínimo de
armazenamento após a coleta para possibilitar a estabilização da
composição.
•Adulteração: S. auriculata (praticamente não apresentam
derivados antracênicos em sua composição); frutos da espécie
Cassia fistula L., (menores concentrações = laxantes suaves);
Senna occidentalis (intoxicação).
 Cáscara-sagrada
Nome científico: Rhamnus purshiana DC.
Sinonímia científica: Frangula purshiana (DC.) Cooper
Família botânica: Rhamnaceae
Parte utilizada: casca seca dos caules e ramos
 Cáscara-sagrada
• Originária da costa oeste dos Estados Unidos.
• Atualmente cultivada também em outras regiões e no Canadá - quase
toda a cáscara-sagrada utilizada medicinalmente provém de cultivo.
• Considerada a mais suave entre as drogas laxantes contendo
derivados antracênicos.
• FB-IV: deve conter no mínimo 8% de derivados hidroxiantracênicos, dos
quais no mínimo 60% devem corresponder aos cascarosídeos.
• Uso das cascas: esperar 1 ano de armazenamento para usar ou
oxidação acelerada em estufa a 100 a 105 °C por 1 hora.
•Droga recém coletada tem antronas = fortes vômitos e até
espasmos.
• Droga armazenada: antronas são oxidadas à antraquinona.
 Frângula
cascas dessecadas
Rhamnus frangula L. (Frangula
alnus Mill.), RHAMNACEAE.
 Frângula

• também conhecida como amieiro-preto, é originária da Europa e Ásia;

• Diferentemente de outras drogas vegetais contendo derivados
antranoides, as cascas do amieiro-preto contêm sobretudo O-glicosídeos
das formas antraquinônicas, menos ativas do que as antronas e
diantronas, tendo, por isso, uma ação laxante mais suave.
• Os principais constituintes hidroxiantracênicos são os diglicosídeos da
emodina.
• Tem os mesmos usos que a cáscara-sagrada, tendo, no entanto, ação
mais suave.
 Ruibarbo
Nome científico: Rheum palmatum L., Rheum officinale
Baill. e híbridos destas espécies.
Parte utilizada: rizomas e raízes
Família botânica: Polygonaceae
 RUIBARBO

• Originária da China e do Tibete, é uma das plantas mais antigas e

conhecidas da medicina tradicional chinesa;
• FB5: teor mínimo de derivados hidroxiantracênicos é de 2,2%.
• Componentes: glicosídeos das agliconas crisofanol, emodina,
fisciona, aloe-emodina e reína.
• É também utilizado no tratamento tópico de inflamações e infecções
da mucosa oral;
• Falsificação: pode ser falsificado por ruibarbo rapôntico
(principalmente R. rhaponticum L.) que, além de apresentar teores
bem menores de antraquinonas, pode causar intoxicação grave,
inclusive fatal (alto conteúdo de ácido oxálico corrosivo).
 Babosa
Nome científico: Aloe vera (L.) Burm.f. (sinonímia Aloe
barbadensis Mill.) e Aloe ferox Miller (aloe-do-cabo)
Família botânica: Xanthorrhoeaceae (anteriormente
Asphodelaceae)
Parte utilizada: látex dessecado das folhas ou as folhas frescas
contendo gel
 Babosa
• Entre as drogas vegetais contendo derivados antracênicos, os aloes são as que
apresentam maior atividade laxante.
• Obtido a partir do látex amarelado produzido por células secretoras localizadas
abaixo da epiderme, o qual é concentrado até a secura por cozimento em fogo
direto e mais tarde vertido em recipientes metálicos, nos quais a massa endurece.
• Apresenta-se como massas opacas de cor preto-avermelhada, preto-castanho
ou marrom escuro; sabor nauseante e amargo e odor característico e
desagradável – Farmacógeno clássico com ação laxante.
• Não confundir com o gel de Aloe vera – mucilagem obtida das folhas –, que é
muito utilizado em cosméticos por suas propriedades emolientes, hidratantes, anti-
inflamatórias e antibacterianas e que consta pela primeira vez na FB 5.
 Babosa
• Apresentam C-glicosídeos antraquinônicos - aloína A e B: 25 a 40% no aloés-
de-Curaçao e 13 a 27% no aloés-do-Cabo;
• Pode causar dores abdominais e irritação gastrintestinal e em altas doses,
nefrite, diarreia com sangue e gastrite hemorrágica.
•A literatura relata estudos que sugerem eficácia da babosa em relação a
outras indicações terapêuticas, como colite ulcerativa e dislipidemia, mas há
clara contraindicação do seu uso durante a gravidez.
• Efeito nefrotóxico foi relatado para preparações contendo aloe-do-cabo.
• Em relação ao gel de Aloe vera, pode haver reações adversas, em especial
após peeling químico ou dermoabrasão.
Dúvidas?
 CHEGA POR HOJE?

Então... Até a próxima aula!!

 REFERÊNCIAS
BIBLIOGRÁFICAS

BIBLIOGRAFIA BÁSICA
CUNHA, P. A. (coord.) Farmacognosia e fitoquímica. 4. ed. Lisboa: Fundação Calouste
Gulbernkian, 2014.
SIMÕES, C. M. M. et al. Farmacognosia: do produto natural ao medicamento. Porto
Alegre Artmed, 2017.
CECHINEL FILHO, V. Medicamentos de origem vegetal: atualidades, desafios,
perspectivas. 1.ed. Itajaí: UNIVALE, 2015.

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTAR
BRASIL. Ministério da Saúde. Farmacopéia brasileira. 3. ed. São Paulo: Andrei, 1997.
Revista brasileira de farmacologia. Farmacologia de produtos naturais (vol.20). Curitiba,
2010.
TAIZ, L. et al. Fisiologia e desenvolvimento vegetal. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
EVERT, R. F. Biologia vegetal. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara koogan, 2016.
 REFERÊNCIAS
BIBLIOGRÁFICAS

 Recomendada:
 BRASIL, Ministério da Saúde. Política Nacional de Plantas
Medicinais e
Fitoterápicos. Londrina: Ministério da Saúde, 2006.
 BRASIL, Ministério da Saúde. Programa Nacional de
Plantas Medicinais e
Fitoterápicos. Brasília: Ministério da Saúde, 2009.