Metabolismo dos xenobióticos

IMPORTÂNCIA BIOMÉDICA- XENOBIÓTICOS

Os seres humanos estão cada vez mais expostos a

diversas substâncias químicas estranhas (xenobióticos)
— fármacos, aditivos alimentares, poluentes etc.

O conhecimento sobre o metabolismo dos xenobióticos

é fundamental para o entendimento racional da
farmacologia e da terapêutica, da farmácia e da
toxicologia, do tratamento do câncer e da dependência
química. Todas essas especialidades incluem a
administração ou a exposição aos xenobióticos.
 O que são
XENOBIÓTICOS?
 Metabolismo dos xenobióticos

Exposição aos Xenobióticos

XENOBIÓTICO- (do grego: xenos= estranho; biótico: à
vida): Composto químico estranho ao corpo.
Principais Classes de Xenobióticos: fármacos, carcinógenos
químicos e vários compostos que são liberados no ambiente
de uma forma ou de outra, tais como os policlorados
bifenilos (PCB) e alguns inseticidas;
Vegetais: principal fonte (Ex.: cogumelos venenosos
(toxinas: amanitinas, orelaninas, muscimol, ácido ibotênico,
psilocibina, muscarina e as giromitrinas.

Animais precisam metabolizar

e eliminar essas substâncias.
 Metabolismo dos xenobióticos

Exposição aos Xenobióticos

Há mais de 200.000 compostos químicos ambientais
manufaturados.
Esses compostos são metabolizada (alterada
quimicamente) no corpo humano e o fígado é o principal
órgão envolvido nesse processo; em alguns casos, o
xenobiótico pode ser excretado sem alterações.
No mínimo 30 enzimas diferentes catalisam as reações
envolvidas no metabolismo dos xenobióticos.

XENOBIÓTICOS: Lipofílicos Metabolizados

 Metabolismo dos xenobióticos

METABOLISMO/BIOTRANSFORMAÇÃO DE
XENOBIÓTICOS

Biotransformação de xenobióticos lipossolúveis

• Transformação química metabólitos + polares e
hidrossolúveis eliminação facilitada.
• Sistemas enzimáticos hepáticos, plasmáticos,
intestinais, pulmonares, renais.
• Reações de Fase I: citocromo P450/ monoxigenases
• Reações de Fase II: enzimas de conjugação
 Metabolismo dos xenobióticos

FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS

 Metabolismo dos xenobióticos
FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS
Enzimas Metabolizadoras dos Xenobióticos
 Metabolismo dos xenobióticos
FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS
REAÇÕES DE FASE 1 OU BIOTRANSFORMAÇÕES
Objetivo essa 1ª etapa caracteriza-se por envolver reações de oxidação,
redução e hidrólise, responsáveis pela conversão do fármaco lipofílico em um
metabólito mais polar.
Na maioria das vezes, essa etapa envolve o complexo enzimático (Famílias e
subfamílias) de CYP 450 que compreende a inserção de um átomo de de O2 em
sua estrutura.
Complexo enzimático CYP 450
 Metabolismo dos xenobióticos
FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS
REAÇÕES DE FASE 1: A superfamília do citocromo P-450- os CYPs

O que é sistema CYP450?

• Superfamília de heme-proteínas
• Expressos em múltiplos tecidos
• Alta concentração em hepatócitos (microssomos)

Mediação primariamente do metabolismo oxidativo;

Localizado em:
• Mitocôndria: “CYP esteroidogênico”
• Ret. Endoplasmático: “CYP xenobiótico
Superfamília de genes P450 + 100 genes conhecidos
- humanos = 57
- camundongos = 102
- ratos = 87
 (Fase I)
Contribuições relativas de várias
CYP1B1: mutações
homozigotas:
glaucoma congênito
isoformas de CYP

CYP2C10
CY = cytochrome
P = pink
450 nm = λ de absorção
2 = família do gene
C = subfamília
10 = gene específico
(Fase II)
DPYD: desidrogenase
diidropirimidina;
GST: GLUTATIONA –S-
transferase;
NAT: N-acetiltransferase;
SULT: sulfotransferase;
TPMT:tiopurina
metiltrasnferase;
UGT: UDP-
glicoronosiltransferase
FATORES QUE AFETAM A BIOTRANSFORMAÇÃO

CYPs e Interações entre os Fármacos

Diferença na taxa de metabolismo podem ser
decorrentes de interações medicamentosas:
Estatina + Antibiótico macrolídeo/antifúngico;
Cetoconazol ( CYP3A4) + inibidores da protease
viral do HIV depuração do inibidor da protease;
Hormônios esteroides + fitoterápicos (erva-de –são
joão) CYP3A4.
 Principais Reações
envolvidas no metabolismo
dos fármacos
REAÇÕES DE OXIDAÇÃO
• Catalisadas pelo CYP 450-: Hidroxilação alifática, alílica, aromática,
benzílica, -heteroátomo e epoxidação : Ligações alílica ~C-H (obs:
fármacos liposolúveis são bons substratos para essas enzimas devido o
tecido lipídico possuir grande quantidade desse sistema enzimático).

• Catalisadas pelo Flavina Monoxigenase (FMO)- Oxidações de grupamentos

nucleofílicos tais como aminas (prim., sec. e terc.), anéis aromáticos,
sulfetos, sulfóxidos. RH +O2 + NADPH + H + → R – OH + H2 O + NADP

REAÇÕES DE REDUÇÃO
• A redução é uma reação importante no metabolismo de fármacos que contém
grupamentos redutíveis como aldeídos, cetonas, alcenos, grupamentos nitro,
azo e sulfóxidos.

• Os produtos dessa fase podem sofrer reações adicionais da fase II formando

derivados mais hidrossolúveis. A redução dos grupamentos funcionais resulta
na formação de estereoisômeros.
REAÇÕES DE HIDRÓLISES

• Essa reações podem ocorrer tanto em nível hepático

quanto plasmático. Essas reações são catalisadas por
hidrolases e transformam ésteres, amidas e outras funções
derivadas de ácido carboxílicos (ácido hidroxâmico,
hidrazidas carbamatos e nitrilas) em compostos mais
polares.

• OBS: A hidrólise de ésteres é rápida, ao passo que a das

amidas geralmente é muito lenta. Isto torna os ÉSTERES
adequados para PRÓ-FÁRMACOS e as amidas como
fonte potencial de fármacos de LIBERAÇÃO LENTA.
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FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS
Reações oxidativas não catalizadas pela P450
• Monoxigenase microsomal continente de flavina (FMO): sistema
enzimático NADPH- e –oxigênio dependente que funciona como
oxigenase de enxofre, nitrogênio e fósforo; associada ao
metabolismo de aminas terciárias (p. ex., nicotina, olanzapina,
clozapina).

• Xantina desidrogenase-xantina oxidase (XD-XO): XD tem papel

no metabolismo de primeira passagem; XO oxida agentes
quimioterápicos.

• Monoamina oxidase (AO): Enzima mitocondrial que metaboliza

monoaminas (duh!)
REAÇÕES DE FASE I:
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FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS
REAÇÕES DE FASE 2 OU REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO

As reações de conjugação podem ocorrer em qualquer ponto

do metabolismo de um fármaco ou xenobiótico. Entretanto,
frequentemente elas representam a etapa final da via
metabólica antes da excreção. Os conjugados formados
geralmente não têm atividade farmacológica. Eles são
excretados na urina e/ou na bile.
As reações envolvidas nessa etapa são:
1. acilação,
2. formação de sulfato e
3.conjugação com aminoácidos, ácido glucurônico,
glutationa e ácido mercaptúrico e metilação.
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FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS
Reações de Fase 2 ou Reações de Conjugação

• CONJUGAÇÃO COM ÁCIDO GLICURÔNICO

• Mais importante de TODAS as reações de fase II devido ao bom suprimento desse ácido
no nosso corpo;
•Alcóois, fenóis, aminas, tióis e alguns ácidos carboxílicos são metabolizados por essa via.

O
HO 2 C H
O N
ArCO 2 H; RCO 2 H
HO
HO O N ArOH; ROH HO 2 C
OH OH OH
O O O O
ArNH 2 ; RNH 2
P P HO X R
ácido glicurônico ArSH; RSH HO
O O OH X= N, O, S
OH

Ácido glicurônico difosfato de uridina: forma um conjugado glicuronídeo altamente

solúvel em água/ glicuraniltransferases: catalisadores
 Doenças hereditárias associadas à
glucuronidação
Hiperbilirrubinemias hereditárias (Crigler-Najjar):
mutações no gene UGT-1 ↓ a capacidade de metabolizar
propofol, etinil estradiol e fenóis.;

Doença de Gilbert (familiar): ↓ na depuração de

tolbutamida, rifamicina e josamicina; não
necessariamente associada à ↓ na taxa de glucuronidação.

Teste simples: Glucuronidação do mentol (reduzida em

pacientes c/ C-N e Gilbert).
 FASES DO METABOLISMO DE
FÁRMACOS
Reações de Fase 2 ou Reações de Conjugação
Vias de transporte e exposição do SN-38
às células epiteliais do intestino
Alvos celulares do SN-38 no sangue e nos
tecidos intestinais
 Metabolismo dos xenobióticos
FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS
Reações de Fase 2 ou Reações de Conjugação

SULFATAÇÃO
# Conjugação com ânion sulfato
# Catalisada pelas sulfotransferases (enzima da fração solúvel)
# Destoxificação

PAPS: 3-fosfoadenosina-5-fosfosulfato
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FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS
Reações de Fase 2 ou Reações de Conjugação

SULFATAÇÃO
 Metabolismo da Fenitoína
pelas enzimas do citocromo
P450
Hidrofóbica
 Metabolismo dos xenobióticos

LOCAIS DE METABOLISMO DE FÁRMACOS

Localização da CYP na célula.

 Metabolismo dos xenobióticos

Indutores Enzimáticos ocorre através da nova síntese de nova enzima

ou através da redução na degradação proteolítica da enzima
Fármacos
Classe terapêutica
Etanol, Glutetimida
Hipnóticos
Fenobarbital, Fenitoína
Anticonvulsivantes
Clordiazepóxido, Meprobamato
Ansiolíticos
Clorpromazina
Antipsicóticos
Fenilbutazona, Corticosteróides
Antiinflamatórios
Teofilina
Antiasmáticos

Inibidores Enzimáticos o uso de compostos para inibir a ação enzimática é uma

possibilidade importante na intervenção. Interrompe etapas essenciais de vias metabólicas
responsável por uma patologia. Ex: síntese da parede celular e da memb. plasmática de
microorganismos. Assemelham-se muito a substrato natural de uma enzima. São
chamados de antimetabólitos.
 Metabolismo dos xenobióticos

INDUÇÃO DO METABOLISMO DE FÁRMACOS

CYP1A1 e
CYP1A2
 Metabolismo dos xenobióticos

INDUÇÃO DO METABOLISMO DE FÁRMACOS

Atorvastatina
(Lipitor, Pfizer)

Atorvastatina inibe a HMG-CoA redutase

PXR (RECEPTOR X DO PREGNANO)- indutor da CYP3A4;
 Fatores que afetam a biotrasnformação
INTERNOS:

a) Espécie e raça: presença ou ausência de enzimas e concentração das

mesmas.
b) Fatores genéticos: variações de indivíduo para indivíduo (condições
fisiológicas ou estado patológico. Ex: acetiladoresrápidos e lentos.
Caucasianos – mais acetiladores lentos (50 a 60%).
Orientais – mais acetiladores rápidos.
c) Gênero: Masculino e feminino. Ratos machos tem 40% mais enzimas
do cit. P-450 que as fêmeas.
d) Idade: Recém-nascidos: são praticamente desprovidos de
capacidade de biotrasnformar xenobióticos (muito susceptíveis). Após o
nascimento ocorre aumento da biotranformação.
Idosos: Queda da intensidade de biotrasnformação e excreção
renal.
 Fatores que afetam a biotrasnformação
INTERNOS:

e) Estado nutricional: diminuição de proteínas

decorrentes da desnutrição.
Fe, Cu, Mg, Ca, Zn, vitaminas B, etc. são importantes
para o funcionamento do sistema cit. P-450.
O jejum de 1 dia diminui drasticamente a glutiona
hepática: ↑ toxidade do paracetamol, bromobenzeno.

f) Estado patológico: Doenças hepáticas diminuem a

atividade do fígado.
 Fatores que afetam a biotrasnformação
EXTERNOS:

a) Indução enzimática: Aceleração da biotransformação

de xenobióticos. Pode ser auto indução (tolerância
metabólica ou cinética).
Principalmente enzimas do Cit. P-450

Ex: Benzopireno, fenobarbital, carbamazepina, etanol, fenitoína, rifanpicina,

prednisona.
 Fatores que afetam a biotrasnformação
EXTERNOS:
b) Inibição enzimática: Desaceleração da biotransformação
de xenobióticos. Pode ser auto indução (tolerância
metabólica ou cinética).
Enzimas que sofre inibição: colinesterases,
monoaminoxidase, aldeidodesidrogenase, cit. P-450.
• Consequência: efeitos adversos mais acentuados
• Mecanismos: inibição da síntese protéica, competição
pelos centros ativos.
 Metabolismo dos xenobióticos

Metabolismo de um Xenobiótico pode causar

danos celulares
REAÇÕES FARMACOLÓGICAS X FORMAS MUTANTES DAS
ENZIMAS
 As Implicações Clínicas das Interações em
Nível de Biotransformação

O estudo das interações medicamentosas

envolvendo a biotransformação das drogas é de
grande interesse para a prática clínica, não
somente para prevenir a toxicidade e os efeitos
adversos dos medicamentos mas também para o
planejamento de terapias seguras.