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Grupo 56

Teobromina
O alcalóide do cacau

Origem [1,2,3,4]
A teobromina é um alcalóide encontrado principalmente nos produtos do cacau e no
chocolate. Foi descoberta em 1842 em extratos de grãos de cacau da planta Theobroma cacao por
Woskresensky. No final do século XIX, a estrutura química foi identificada por Emil Fischer. Já em
1902, Fischer recebeu o Prémio Nobel por ter elaborado as fórmulas estruturais das metilxantinas,
como da teobromina, cafeína e teofilina.
Segundo o banco de dados do departamento de agricultura dos Estados Unidos (USDA), a
teobromina está presente em 24 plantas. É encontrada, por exemplo, em várias partes da Camellia
sinensis, conhecida por chá da Índia, nas folhas e nas sementes de Coffea arabica (café) e na planta
Theobroma cacao (cacau), como referimos anteriormente. Esta última planta está mais associada à
molécula de teobromina por tê-la em maior quantidade na sua constituição.
Pensa-se que a Theobroma cacao teve origem nas florestas da Amazónia e Orinoco na
América do Sul, tendo sido cultivada inicialmente por índios que viviam no México e na América
Central. Quem denominou a planta do cacau por Theobroma foi Linné que significa "alimento para os
deuses". O cacaueiro requer um clima quente e húmido, sendo os maiores produtores de Theobroma
cacao os países da África, do Sudeste Asiático e da América Central e do Sul.

Molécula [5,6]
A teobromina (3,7-dimetilxantina) pertence a uma família dos alcalóides purínicos,
designados por metilxantinas. Outros compostos que pertencem ao mesmo grupo são a cafeína
(1,3,7-trimetilxantina) e a teofilina (1,3-dimetilxantina). A sua molécula possui dois grupos metil nas
posições 3 e 7. Em relação às suas características moleculares, tem como nome IUPAC
3,7-dimetil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-2,6-diona e fórmula molecular C7H8N4O2. O valor
correspondente à sua massa molecular é 180.16 g/mol e possui um ponto de fusão de 357 °C. [5,6]

Comunicação de risco - Animais [7,8,9,10,11,12]

A quantidade de teobromina encontrada no chocolate é suficientemente pequena para que

possa ser consumida com segurança pelo Homem em grandes quantidades. No entanto, os nossos
patudos metabolizam a teobromina mais lentamente, originando uma acumulação tóxica no
organismo e, por isso, podem facilmente ingerir a quantidade de chocolate suficiente para causar
intoxicação. Apesar da teobromina ser mais tóxica para os gatos, é mais frequente ocorrer
intoxicação no cão doméstico, visto que estes percepcionam o chocolate como um alimento mais
saboroso e são menos seletivos na sua dieta, em oposição aos gatos. No entanto, também há relatos
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de mortes após o consumo de chocolate em animais selvagens, como em papagaios, raposas e
texugos.
A maior parte das intoxicações por chocolate nos animais domésticos ocorre nas épocas
festivas, como a Páscoa e o Natal. É nestas alturas que há maior disponibilidade deste alimento nas
nossas casas, o que faz com os nossos patudos tenham maior acesso e muitas vezes é-lhes oferecido
pelos donos. No entanto, é imperativo não fornecer este tipo de alimentos aos nossos animais! O
chocolate, particularmente o seu composto principal (teobromina), é tóxico para os nossos animais e
de forma alguma podemos oferecer-lhes chocolate! Pode até ser fatal se houver uma ingestão de
grande quantidade do produto.
Apesar da LD50 da teobromina para os animais ser à volta dos 200-300 mg/kg, ocorrem
sinais graves e até mesmo fatais para baixas doses. Isto vem a confirmar a existência de uma
sensibilidade individual ao composto. Os efeitos negativos dependem da dosagem, do tamanho do
cão e do tipo de chocolate. Quanto menor o cão, menos ele precisa ingerir para apresentar sinais de
intoxicação. A teobromina fica em média cerca de 17,5 horas no organismo e, à medida que o tempo
vai passando, vai sendo absorvida e consequentemente causando vastos sintomas.
O tipo de sintomas que podem apresentar é variável e dependente do estado fisiológico e
metabólico de cada animal, bem como da dose ingerida. Entre os sintomas que pode observar no
seu patudo, destacam-se: vómitos, diarreia, hiperatividade, aumento da ingestão de água
(polidipsia), aumento da excreção de urina (poliúria), dilatação abdominal, aumento da frequência
dos batimentos cardíacos, aumento dos movimentos respiratórios (taquipneia).
Normalmente, a ingestão de 20mg/kg de teobromina está associada a sinais leves, como
vómitos, diarreia e polidipsia. A ingestão de 40 a 50mg/Kg está associada a efeitos cardiotóxicos e
uma ingestão de 60 mg/kg ou mais está associada a convulsões. Os sintomas de intoxicação
geralmente só aparecem 6 a 12h após a ingestão da teobromina.
Em relação ao prognóstico, é bom quando o tratamento é iniciado até 4 horas após a
ingestão, principalmente se o animal vomitar ou se for feita lavagem gástrica. No entanto, quando o
tratamento é iniciado após esse tempo, ou se já existem eventos convulsivos ou complicações
cardíacas, a taxa de mortalidade é muito elevada. A morte consequente da ingestão de doses fatais
ocorre habitualmente 24 horas após a ingestão. Os animais que sobrevivem, por outro lado, levam 3
dias a recuperar e é raro sofrerem efeitos a longo prazo.
Com isto, é importante ligar para o veterinário imediatamente, para o Centro de Informação
Antivenenos (CIAV) ou para a linha saúde animal 24 para para obter conselhos. Conforme o tamanho
do animal e a quantidade de chocolate que ingeriu, pode ser aconselhada apenas a monitorização do
animal quanto aos sinais clínicos e reestabelecer ligação se a situação piorar. Noutros casos, a ida ao
veterinário é requerida.
Estão associados outros riscos à ingestão de chocolate, os quais podem até provocar
intoxicações paralelas. São exemplo os seguintes:
● os chocolates recheados com álcool ou café pois tanto o etanol como a cafeína são
também possíveis indutores de toxicidade no animal
● o próprio chocolate também tem cafeína na sua constituição o que poderá levar a
intoxicação
● o alto teor de gordura dos produtos de chocolate pode desencadear pancreatite em
animais suscetíveis
● o açúcar do chocolate pode provocar cáries nos animais.
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Em relação ao tratamento, ainda não existe um antídoto para este tipo de intoxicação, o
tratamento baseia-se em estratégias de alívio e estabilização dos sintomas, sendo esta uma
prioridade pois há sinais clínicos que persistem até 72 horas em casos mais graves. No caso do
animal ter sintomas, geralmente realiza-se uma descontaminação (através da indução do vómito ou
através de lavagem gástrica no caso de o animal estar sedado). É administrado carvão ativado pela
razão das metilxantinas terem uma recirculação entero-hepática. Uma repetição de doses mostra-se
benéfica. Se o vómito não for desejado ou excessivo, deve ser controlado com antieméticos e
providencia-se tratamento de suporte. Deve haver controlo das convulsões com diazepam ou
barbitúricos, monitorização do ritmo cardíaco para controlar possíveis arritmias, manutenção da
termorregulação, correção de anormalidades ácido-básicas e eletrolíticas e colocação de um cateter
urinário, para impedir a reabsorção. Por administração intravenosa são ainda administrados fluidos
para combater a desidratação. A diurese ajuda a estabilizar a função cardiovascular e também
acelera a excreção urinária das toxinas.

Comunicação de risco - Humanos [6,13,14,15,16]

Os compostos tóxicos primários no chocolate são as metilxantinas teobromina e cafeína.
Embora a concentração da teobromina no chocolate seja 3 a 10 vezes superior à da cafeína, ambos
apresentam toxicidade e induzem a sintomatologia clínica da intoxicação por chocolate.
A ingestão diária per capita, nos Estados Unidos da América, de teobromina provenientes de
alimentos e bebidas estima-se ser 39.05 mg.
A DL50 da teobromina nos humanos é 1000 mg/kg. Mas o que é a DL50? Esta define-se
como a dose de uma substância que é letal para 50% dos indivíduos em estudo. Estes valores são
importantes para comparar perigos químicos, especialmente quando nenhum outro dado
toxicológico está disponível. Para se tornar mais percetível, exemplificamos com o caso de um
indivíduo de 60 kg que teria que ingerir 4,28 kg de chocolate negro sem açúcar ou 30 kg de chocolate
de leite para morrer por intoxicação de teobromina. Assim sendo, vemos que se torna um pouco
impossível para uma pessoa morrer por consumo excessivo de chocolate. Tendo em conta que uma
tablete de chocolate tem por média 150g, seriam necessárias centenas de tabletes de chocolate de
leite para se atingir o valor mencionado.
Por outro lado, existem ainda determinadas quantidades que causam efeitos no Homem. A
teobromina tem alta lipossolubilidade e, portanto, atravessa as barreiras hematoencefálica e
placentária. Em grandes doses, a teobromina pode causar náuseas e anorexia. Uma ingestão diária
de 50-100 g de cacau (0,8-1,5 g de teobromina) está relacionada com a sudorese, tremores e fortes
dores de cabeça. Originam ainda aumento da frequência cardíaca, estando este muito relacionado
com a dose. Então, as respostas ao composto referido são diferentes consoante a dose, mostrando
efeitos limitados com 250 mg e acima destes valores assumem efeitos negativos sobre o humor.
O Homem entra em contato com a teobromina através de 3 principais vias:
● Via tópica: contacto com a teobromina nos locais de trabalho onde é produzida ou utilizada,
nas diferentes fases de processamento;
● Via oral: principal via de exposição; através do consumo de alimentos ricos em teobromina,
em especial café, chá e chocolate.
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● Via inalatória: inalação de fumo do tabaco (a teobromina foi detetada no tabaco e no fumo
do tabaco, como resultado da adição de cacau como aromatizante) ou exposição ocupacional
no processamento da Theobroma cacao.
No caso de uma exposição inadequada à teobromina, existem algumas medidas (primeiros
socorros) às quais nos podemos socorrer, sendo estas:
● Olhos:
○ Verificar se tem lentes de contato. Se tiver, remover;
○ Lavar os olhos com água ou solução salina normal por 20 a 30 minutos e ligar
imediatamente para um hospital ou centro de controle de intoxicação;
○ Não colocar outros produtos no olho sem o aconselhamento médico;
○ Transportar rapidamente a vítima, após lavar os olhos, para um hospital, mesmo sem
sintomatologia.
● Pele:
○ Lavar imediatamente a pele afetada com água e sabão;
○ Se houver o desenvolvimento de vermelhidão ou irritação chamar imediatamente
um médico ou preparar-se para transportar a vítima a um hospital.
● Inalação:
○ Abandonar imediatamente a área contaminada;
○ Respirar fundo ar fresco;
○ Chamar um médico ou transportar a vítima para o hospital caso surja respiração
ofegante, tosse, falta de ar ou queimação na boca, garganta ou peito.
● Ingestão:
○ Se a vítima estiver consciente e sem convulsões:
■ Não induzir o vómito;
■ Dar 1 ou 2 copos de água para diluir o produto químico;
■ Chamar imediatamente um hospital ou centro de controle de intoxicações;
■ Estar preparado para transportar a vítima para um hospital no caso de ser
aconselhado pelo médico.
○ Se a vítima estiver em convulsão ou inconsciente:
■ Não administrar nada pela boca;
■ Verificar se as vias respiratórias da vítima estão abertas;
■ Deitar a vítima de lado com a cabeça mais baixa que o corpo;
■ Não induzir o vómito;
■ Transportar imediatamente a vítima para um hospital.

É também importante conhecer o tratamento de uma intoxicação por teobromina. Assim, é

fundamental manter as vias aéreas abertas e auxiliar na ventilação, se necessário. Se ocorrerem
convulsões e/ou hipotensão, é imperativo tratar. É aconselhado tratar a ansiedade e agitação
extrema com benzodiazepínicos, como o lorazepam intravenoso. É também essencial monitorizar o
ECG e os sinais vitais por pelo menos 6 horas após a ingestão ou até que o nível sérico esteja a
diminuir. Já relativamente à hipocalemia, geralmente desaparece sem tratamento agressivo. Quanto
aos medicamentos específicos e antídotos, é de salientar que os β-bloqueadores revertem
efetivamente os efeitos cardiotóxicos mediados pela estimulação β-adrenérgica excessiva e que as
arritmias são tratadas com propranolol intravenoso ou esmolol, começando com doses baixas e
observando o efeito. Devido ao seu tempo de semivida curto e cardiosseletividade, o esmolol é
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geralmente o fármaco escolhido. Para uma descontaminação pré-hospitalar deve-se administrar
carvão ativado, se possível. Por sua vez, no ambiente hospitalar, o carvão ativado pode ser
administrado imediatamente, embora a lavagem gástrica deva ser considerada para ingestão em
larga escala. Para uma eliminação aprimorada, recorre-se ao carvão ativado com doses repetidas.
Pacientes gravemente intoxicados (com crises múltiplas, arritmias significativas ou hipotensão
intratável) podem necessitar de hemodiálise ou hemoperfusão de carvão.

Toxicidade [1,6,12,17,18,19]
A teobromina está presente principalmente nos produtos derivados do cacau e no chocolate,
mas também é encontrada no chá, bebidas à base de cola e alguns outros alimentos.
Segundo as declarações de perigo da GHS (Sistema Globalmente Harmonizado de
Classificação e Rotulagem de Produtos Químicos), o principal perigo da teobromina é ser nociva
aquando da sua ingestão, causando toxicidade aguda oral.
Uma vez que há insuficiência de dados sobre a teobromina em relação à carcinogenicidade
em animais experimentais, nem dados epidemiológicos em humanos, o IARC concluiu que a
teobromina não é classificável quanto à sua carcinogenicidade. Portanto, o composto não foi
classificado quanto à sua carcinogenicidade para humanos (grupo 3).
A quantidade de teobromina encontrada no chocolate é suficientemente pequena para que
possa ser consumida com segurança pelo Homem em grandes quantidades. No entanto, os nossos
patudos metabolizam a teobromina mais lentamente, originando uma acumulação tóxica no
organismo e, por isso, podem facilmente ingerir a quantidade de chocolate suficiente para causar
intoxicação, sendo o DL50 para os cães de 300mg/kg e para os gatos é de 200 mg/kg.
O chocolate é um dos alimentos humanos que mais causam intoxicação em animais. Está
entre as vinte causas mais comuns de intoxicação! A intoxicação por teobromina ocorre mais
frequentemente em cães do que em gatos, provavelmente porque os cães têm hábitos alimentares
indiscriminados e o sabor adocicado do chocolate não provoca interesse aos gatos. O chocolate é
tóxico especialmente para cães menores, embora a dose tóxica varie consoante diversos fatores:
● ​se o cão comeu o chocolate com o estômago vazio
● se o cão é particularmente sensível ao chocolate
● o tipo de chocolate: o chocolate negro é mais tóxico, enquanto o chocolate de leite é menos,
e , por sua vez, o chocolate branco tem quantidades insignificantes de teobromina e por isso
seriam necessárias quantidades extremamente grandes para causar problemas sérios
● fontes acessíveis e prontamente disponíveis de chocolate

Normalmente a ingestão de 20mg/kg de teobromina está associada a sinais leves, como

vómitos, diarreia e polidipsia. A ingestão de 40 a 50mg/Kg está associada a efeitos cardiotóxicos e
uma ingestão de 60 mg/KG ou mais está associada a convulsões. Os sintomas de intoxicação
geralmente só aparecem 6 a 12h após a ingestão da teobromina.

Visto que a dose necessária para causar efeitos tóxicos é apenas 20 mg/kg, é essencial
analisar as quantidades de teobromina específicas dos diferentes tipos de chocolate e de outros
produtos:
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Toxicocinética

Absorção [1,6,20]
A teobromina é bem absorvida (> 90%) pelo trato gastrointestinal do Homem e do cão.
Possui uma biodisponibilidade próxima da unidade, o que significa que a teobromina é bastante
biodisponível a partir de derivados do cacau e de produtos de chocolate. No homem, os picos de
concentração máxima são normalmente atingidos após 2-3 horas.
Segundo a IARC, quando administraram uma dose oral única de 15-50 mg / kg peso corporal
de teobromina a cães, as concentrações plasmáticas máximas, com variações individuais
consideráveis, foram observadas em 3 horas. Com uma dose mais elevada (150 mg / kg peso
corporal), as concentrações plasmáticas máximas foram atingidas 14-16 horas mais tarde, mostrando
absorção intestinal retardada.
Outro estudo observou o mesmo em coelhos: uma absorção gastrointestinal retardada,
consequente ao aumento da dose administrada. O pico da concentração plasmática tende a aparecer
mais tarde com doses maiores.
Em princípio, este retardo deve-se à baixa solubilidade aquosa do composto, uma vez que é
uma base fraca.
Em 1996, Mumford e coautores compararam a absorção oral da teobromina após a
administração de cápsulas, bebidas à base de cola e bombons de chocolate. Verificaram que após a
administração das cápsulas, o pico da concentração plasmática foi de 6,72 mg / L, aproximadamente
3 horas após a toma. Por sua vez, os picos obtidos com o chocolate ou com a bebida à base de cola
foram mais elevados (8,05 mg / L) e mais rápidas (2 horas). Os autores concluíram que uma porção
dietética normal de chocolate ou bebida à base de cola pode resultar em níveis plasmáticos de
significância biológica.
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Distribuição [1,12,21]
A forma indissociada da molécula que é solúvel na membrana lipoidal gástrica é a forma na
qual a teobromina é absorvida e uniformemente distribuída nos tecidos. A teobromina é vastamente
distribuída pelos tecidos do corpo, apresentando um volume de distribuição de <1L/kg de peso
corporal. No humano, os volumes de distribuição de molécula ligada e não ligada são de 0,68 e 0,8 L
/ kg de peso corporal, respetivamente.Nas metilxantinas, a ligação às proteínas plasmáticas ocorre
parcialmente através do grupo metil em N-1, que está ausente na teobromina. Assim, a ligação da
teobromina às proteínas plasmáticas é reduzida (15-25%).

Metabolismo [1,17,21]
A teobromina é metabolizada no fígado, com efeito mínimo de primeira passagem e passa
pela circulação entero-hepática, pelo que é excretada na bílis, passando para o lúmen intestinal,
onde é reabsorvida pela mucosa e retorna ao fígado pela circulação portal.
Sendo um composto N-metilado, a teobromina é degradada por desmetilação. As vias mais
importantes do metabolismo da teobromina são a 3- e 7-N-desmetilação que geram,
respetivamente, a 7- e 3-metilxantina, compostos que são subsequentemente oxidados nos seus
ácidos úricos correspondentes: ácido 7-metil úrico e ácido 3-metil úrico. A teobromina também pode
ser oxidada no carbono 8 (C8) a ácido 3,7-dimetilúrico e
6-amino-5-(N-metilformilamino)-1-metiluracilo (6-AMMU), pela abertura do anel. O ácido úrico e o
uracilo são, assim, os produtos finais da biodegradação da teobromina.
Embora as vias de desmetilação e oxidação de C-8 sejam as mais comuns quer para o
Homem quer para os cães, existem diferenças quantitativas significativas em relação aos metabolitos
formados.
No Homem, a transformação metabólica da teobromina é catalisada por enzimas e obedece
a uma cinética de primeira ordem, ou seja, a velocidade do metabolismo é diretamente proporcional
à concentração da teobromina livre. Isto significa que uma parte constante desta metilxantina é
metabolizada por unidade de tempo.

A reação de 3-N-desmetilação predomina (50-60%) em relação à 7-N-desmetilação (20%) e à

oxidação de C8 (<15%), de uma dose administrada via oral.
As isoformas do citocromo P-450 envolvidas nessas reações são:
​
● CYP1A2 para a 3-N-desmetilação;
● CYP1A2 e CYP2E1 para a 7-N-desmetilação;
● CYP2E1 para a oxidação do C8.
​
Vemos que o CYP1A2 desempenha um papel importante no metabolismo humano da
teobromina.
Nos animais, geralmente faltam evidências de quais as isoformas do CYP que possam estar
envolvidas no metabolismo da teobromina.
No cão, a via de metabolização predominante é a 7-N-desmetilação, pelo que o metabolito
principal é a 3-metilxantina, correspondendo a 20% dos produtos do metabolismo. A desmetilação
acoplada à abertura do anel e formação de 6-amino-5- (N-metilformilamino) - 1-metiluracilo também
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constituiu uma importante via de metabolismo, constituindo 7,5% do metabolismo. Por sua vez, os
ácidos mono e dimetilúrico constituem 5,7%. Registou-se ainda a presença de um metabolito único e
não identificado, em pequena quantidade.

Identificaram-se polimorfismos genéticos do CYP1A2 no Homem e em cães beagle.

Calcula-se que 10-15% dos cães beagle sejam deficientes em CYP1A2, pelo que estes polimorfismos
metabólicos poderão resultar em diferentes suscetibilidades à toxicidade da teobromina, consoante
a raça dos cães, uma vez que a subfamília CYP1A é conhecida por catalisar 3-N-desmetilações
também no cão.

Excreção [1,12]
No homem, após a absorção oral, a teobromina tem uma clearance renal baixa em adultos
saudáveis (1,0 mL/min/kg). Não há dados suficientes sobre a toxicocinética da teobromina em
crianças e neonatos, mas é provável que a clearance da teobromina seja afetada em neonatos,
devido à imaturidade do metabolismo do CYP1A2 nesta fase. As concentrações máximas são
normalmente atingidas de 2 a 3 horas depois. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa, variando
entre 15 a 25%. O tempo de semivida da teobromina varia de 7-12h.
A teobromina é também eliminada através do leite materno. Um estudo, cujo objetivo foi
investigar a distribuição da teobromina no leite materno em mães em amamentação, mostrou que o
consumo de 240 mg de teobromina a cada seis horas, junto com um volume médio de leite materno
de 1 litro por dia, resultou em 10 mg de exposição do composto ao recém-nascido. Espera-se que tais
doses sejam farmacologicamente ativas, com estimulação do sistema nervoso, do músculo cardíaco,
diurese e propriedades relaxantes do músculo liso, na maioria dos neonatos. Tem a capacidade de
atravessar a placenta e entrar no tecido das gónadas.
No cão, as metilxantinas são excretadas na urina não só na forma de metabólitos, como
também sob a forma dos compostos originais inalterados. O tempo de semivida da teobromina nos
cães é aproximadamente 17,5 horas.​O tempo para atingir o pico da concentração plasmática de
teobromina depende da dose: A concentração plasmática máxima para doses mais baixas de
teobromina (15-50 mg/kg peso corporal por dia) surge ao fim de 3 horas e a concentração plasmática
máxima para doses mais altas (150 mg/kg peso corporal por dia) surge ao fim de 15 horas.

Mecanismo de ação [6,11,12,22,23]

Deve-se principalmente à sua semelhança estrutural com a adenosina e parece envolver
diferentes mecanismos moleculares!
● antagonismo de recetores da adenosina da membrana plasmática da maioria das células;
● inibição das fosfodiesterases de nucleotídeos transportadores de ATP;
● mobilização do cálcio intracelular;
● competição pelos recetores das benzodiazepinas.
A teobromina aumenta os níveis de cálcio intracelular através da entrada de cálcio nas
células e da inibição da captação de cálcio pelo retículo sarcoplasmático do músculo estriado. Esta
ação traduz-se num aumento da força e da contratilidade do músculo esquelético e cardíaco.
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A teobromina também pode competir pelos receptores das benzodiazepinas no sistema
nervoso central (SNC), bloqueando os receptores GABAA.
A adenosina é um metabolito intermediário e também uma molécula mensageira
semelhante a uma hormona que exerce a sua ação periférica e atua como um neurorregulador
potente no SNC. Inibe a libertação de neurotransmissores pré-sinápticos, mas aumenta as ações da
noradrenalina ou da angiotensina. Os recetores da adenosina são acoplados à proteína G e detetam
a presença da adenosina extracelular. Foram identificados quatro subtipos do recetor: A1, A2A, A2B e
A3, e que se encontram amplamente distribuídos pelo organismo, embora com expressão diferente
nas células e tecidos. Neste sentido, o bloqueio dos recetores da adenosina através da teobromina
afeta negativamente a atividade da adenilato ciclase e incita a libertação dos neurotransmissores,
aumentando os seus níveis circulantes.
As fosfodiesterases são enzimas que degradam o segundo mensageiro (cAMP). A teobromina
também pode inibir a fosfodiesterase, resultando em níveis elevados de AMP cíclico, sendo capaz de
regular negativamente as citocinas pró-inflamatórias, como interferon-gama (IFN-γ) ou fator de
necrose tumoral-alfa (TNF-α).
Estas ações primárias resultam em efeitos fisiológicos, como diurese, relaxamento da
musculatura lisa, contração do músculo cardíaco e estimulação do sistema nervoso central.
Pensa-se que o antagonismo competitivo dos recetores celulares da adenosina é o
mecanismo que causa a maioria dos sinais observados nos animais intoxicados pela teobromina,
incluindo a estimulação do SNC, diurese e taquicardia.

Efeitos benéficos na saúde humana [19,22,23,24,25,26]

Stress Oxidativo
A teobromina é capaz de se ligar ao DNA, em concentrações milimolares, podendo
também interagir com o RNA. Apesar das consequências fisiológicas completas ainda não
serem conhecidas, pensa-se que a interação destas moléculas do cacau com o DNA e RNA
possa ter impacto na expressão de genes. Desta forma, o impacto na expressão de genes
tem o potencial para diminuir o risco de doenças neurodegenerativas.

A teobromina é capaz de reduzir a toxicidade celular causada pela produção de óxido

nítrico, redução do stress oxidativo, danos ao DNA e peroxidação lipídica nas células.

Sono
Foram estudados alguns nutrientes associados à duração do sono, pelo que se averiguou que
a teobromina é o que mais contribui para a sua durabilidade. Esses resultados contrastam com os
conhecidos pela cafeína, que causa insónias na população em geral. Assim, a teobromina é benéfica
e não está associada a distúrbios do sono.
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Sabe-se que períodos de descanso de curta duração estão associados a problemas
cardiometabólicos e psiquiátricos, enquanto que uma correta duração de sono contribui
positivamente para a saúde física e mental. Períodos de descanso curtos(<6h) e longos(>9h) foram
associados a pouca teobromina e períodos normais (7-8h) foram associados a uma ingestão maior
desta.

Trato respiratório
A teobromina é útil na asma e em outros problemas do trato respiratório, na medida em que
melhora a broncodilatação em pacientes com asma. A poli(ADP-ribose)polimerase-1 (PARP-1) é um
alvo das metilxantinas e consiste numa enzima nuclear que é pouco inibida pela cafeína, mas
significativamente inibida pela teobromina. Assim, a inibição da PARP-1 reduz significativamente a
inflamação dos pulmões. Além disso, a teobromina pode reduzir a neovascularização que
acompanha o crescimento de um tumor e pode reduzir os sintomas agudos e a angiogénese na
asma. Por estas razões, considera-se a ingestão do chocolate para o alívio dos sintomas de asma.

Antitússico
Os benefícios da teobromina na tosse parecem relacionar-se não só com seu potencial
anti-inflamatório, como também com a modulação da reatividade das vias aéreas.

A teobromina tem efeitos benéficos nas vias aéreas devido à sua capacidade supressora do
reflexo da tosse ("antitússica") através da cessação da atividade do nervo vago. Apresenta vantagens
em relação a outros antitússicos por ter efeitos supressores maiores e não terem sido identificados
efeitos adversos.
O chocolate negro está a ser investigado como uma alternativa devido à sua capacidade na
redução da tosse em pacientes com cancro.

Proteção do esmalte
A teobromina tem capacidade de proteger a superfície do esmalte e de preservar a
estrutura dos dentes.
Há que ter em atenção à presença de carboidratos no cacau, na medida em que estes são
metabolizados por bactérias da boca podendo levar à formação de cáries dentárias. No entanto,
tanto a teobromina inibe a cárie dentária. Deve ser encontrada uma alternativa mais adequada ao
cacau, como por exemplo o cacau sem açúcar, pois este apresenta os benefícios referidos, reduz a
ingestão calórica e previne as cáries dentárias.
​
Estudos confirmaram que a exposição regular à teobromina levou ao aumento da
microdureza da superfície do esmalte e auxiliou na recristalização da superfície. Estes fatores são
decisivos para a promoção, num futuro próximo, de dentifrícios contendo teobromina.
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Gravidez

O consumo de chocolate em grávidas foi avaliado através dos níveis séricos de teobromina
do cordão umbilical. Conclui-se que há uma associação deste consumo com um menor risco de
pré-eclâmpsia.

O aumento do consumo de chocolate no primeiro e no terceiro trimestres foi indicativo da

redução do risco de pré-eclâmpsia. Além disso, mostrou ser protetor no primeiro trimestre da
gravidez, ao prevenir a hipertensão gestacional.

Durante a gravidez, a teobromina é capaz de melhorar a circulação placentária e inibir a

xantina oxidase. Ao inibir esta enzima, em caso de hipóxia há o aumento das espécies reativas de
oxigénio e radicais livres.

Cardiovascular

A teobromina é eficaz na proteção cardiovascular e na redução do risco de doenças

coronárias devido ao aumento significativo dos níveis plasmáticos de HDL colesterol e diminuição dos
níveis de LDL no plasma. Para além do mais, a teobromina é considerada vasodilatadora e pensa-se
que este efeito está associado ao alívio da dor causada pela angina de peito. A teobromina pode
também ser usada na prevenção e tratamento da disfunção vascular e inflamação.

A atividade da enzima nuclear poli(ADP-ribose)polimerase-1 (PARP-1) é inibida pela

teobromina. Esta enzima está implícita em doenças inflamatórias agudas e crónicas, como o acidente
vascular cerebral, isquemia-reperfusão e diabetes e implícita também na doença de obstrução
pulmonar crónica. Por esse motivo, a teobromina é um agente dietético potencialmente útil no
tratamento da disfunção vascular e inflamação.

Renal
Como a adenosina desempenha um papel importante na regulação do fluxo sanguíneo, afeta
o fluxo sanguíneo renal e as taxas de filtração glomerular. O sistema vascular renal é regulado pelos
recetores de adenosina A1 e recetores A2. Como a teobromina tem afinidade para o recetor de
adenosina possui um pequeno efeito diurético.
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Perda de Peso
Na ausência da adenosina, a lipólise das células adiposas pode ser estimulada por inibidores
da fosfodiesterase potentes. A capacidade das metilxantinas de estimular a lipólise basal e a lipólise
estimulada pela noradrenalina está relacionada com a sua potência como antagonista da adenosina.
Estudos revelaram que a administração a curto prazo de chocolate negro levou ao aumento
significativo da sensibilidade à insulina e uma diminuição na pressão arterial em pessoas saudáveis.
O efeito foi determinado como sendo devido aos flavonóides do cacau, mas não se descarta o
envolvimento do bloqueio do recetor de adenosina. Por outro lado, o consumo de chocolate está
associado a uma alta ingestão calórica, tendo em conta os açúcares habitualmente adicionados.
Assim, a menos que substituam os açúcares por ingredientes de baixo valor calórico, os benefícios do
cacau nas questões endócrinas relacionadas à glicose e à regulação dos lípidos podem ser
contrastados ou mesmo revertidos por um aumento do peso.

Nota importante

Atualmente, a teobromina não é utilizada como medicamento. No entanto, o Dicionário

Médico de Stedman descreve a teobromina como "diurético, estimulante do miocárdio, dilatador das
artérias coronárias e relaxante do músculo liso". A teobromina foi, em tempos, utilizada também
para tratar a arteriosclerose, algumas doenças vasculares periféricas, angina de peito e hipertensão.
Apesar de todo seu potencial farmacêutico, o uso terapêutico da teobromina é limitado, uma
vez que esta é uma base fraca com baixa solubilidade aquosa (0.7 g/L). Devido a esta característica,
são necessárias altas doses para se alcançar os efeitos terapêuticos desejados, o que leva a reações
adversas, como náuseas e tonturas.

Assim, os efeitos benéficos relatados sugerem que a teobromina poderá, num futuro próximo,
ser utilizada como medicamento, preventivo ou curativo.

Curiosidades [1,6,19,22,27,28]
Sabias que…?
● A teobromina contribui para o perfil sensorial do cacau e do chocolate, sendo responsável
pelo sabor amargo destes produtos. É por esta razão que preferimos o chocolate de leite ao
chocolate branco e é o que faz o chocolate negro ser mais amargo.

● O cacau é adicionado ao tabaco como um aromatizante e, como tal, a teobromina está

presente no seu fumo. Não só melhora o sabor ou aroma, como também aumenta a
suavidade e diminui a aspereza. Além disso, aumenta também a absorção da nicotina,
intensificando a propriedade viciante do tabaco. É um dos aditivos mais antigos do tabaco e
tem sido usado nos cigarros desde 1932, quando um fabricante de tabaco brasileiro
começou a adicionar cacau em pó com 10% -14% de manteiga de cacau aos seus cigarros.
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Atualmente, o cacau é geralmente aplicado aos cigarros entre 0,5% e 1,5% do peso do
tabaco, pelo que um cigarro contém ± 0,19 mg de teobromina.

● Em condições de stress, as plantas aumentam a produção de alcalóides, como a cafeína e a

teobromina, como um mecanismo de defesa contra os insetos e fungos, pois estes
compostos são tóxicos para estes organismos.

● Nos desportos equinos, a teobromina é considerada um agente dopante, devido aos seus
efeitos estimulantes. Portanto, os níveis de teobromina na urina de cavalo não deve exceder
os 2 μg/ml. Embora este pareça ser um nível generoso para uma substância dopante, pode
ser facilmente excedido com 20 amendoins cobertos de chocolate ingeridos num dia. Além
disso, como muitas outras drogas, a teobromina também pode ser detetada no cabelo de
cavalos, a fim de avaliar o histórico de drogas.

● O National Institute on Drug Abuse (NIDA) não considera a teobromina uma substância
viciante e, segundo a World Anti-Doping Agency (WADA), não é considerada substância
dopante.

Casos Clínicos [29,30,31,32]

Caso clínico 1- Ruminantes [29]

No sul da Alemanha, 5 vacas de alto desempenho leiteiro, numa fazenda com cerca de 100
animais tiverem de sofrer eutanásia, uma vez que apresentavam sintomas agressivos como tremores
musculares e convulsões.
O veterinário responsável colocou a hipótese de ser um distúrbio do sistema nervoso central.
Foi questionado o tipo de ração fornecido aos animais do gado, pelo que responderam ser uma
mistura aparentemente rica de vários cereais. Porém, as vacas apresentavam-se num estado de
magreza com existência de lipidose hepática e enterite. Com base no exame clínico e neurológico,
bem como nas análises hematológicas e de necrópsia, os diagnósticos diferenciais botulismo,
listeriose, meningite e a forma nervosa da cetose foram excluídos.
Foi pedida uma amostra da ração onde se notou que apresentava pedaços de chocolate
numa concentração equivalente a 0,44%. ​Quando esse chocolate foi analisado mostrou que de 100
gramas 69,7 mg correspondiam a teobromina.
O fazendeiro justificou isto como uma tentativa de aumentar a densidade energética da
ração.
É importante notar com isto que, embora outras espécies de animais como o cão ou o gato
sejam mais propensas a estas intoxicações, não devemos esquecer que a toxicidade da teobromina
também pode acontecer em ruminantes em certas ocasiões e que o uso de chocolate na ração para
o gado não deve ser considerado seguro, pelo contrário, deve ser evitado.
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Caso clínico 2 - Labrador [30]

Na época da Páscoa foi reportado um caso de uma fêmea de labrador com cerca de 4 anos
de idade e 21 kg. Apresentava ataxia e tremores musculares, sendo relatado ainda que já tinha
vomitado uma pequena porção de líquido espesso de tom castanho-escuro com alguns pedaços
evidentes de embalagem prateada, como também urinou pela casa.
Foi-lhe feito um exame clínico em que apresentou:
● Ataxia
● Tremores generalizados nos músculos
● Inquietação
● Membranas mucosas pálidas
● Tempo de recarga capilar = 2 segundos
● Frequência cardíaca = 160bpm, com ritmo sinusal normal
● Respiração alterada
● Febre (39.2ºC)
● Desconforto aquando palpação do abdómen craniano
Com estas análises e todo o historial, a clínica concluiu que seria uma intoxicação por
chocolate, o que veio a ser confirmado pelos donos que notaram que alguns chocolates tinham
desaparecido da casa.
Como tratamento:
● apomorfina para induzir o vómito;
● carvão ativado 2g/kg;
● diazepam 0,5 mg/kg IV lento para controlar tremores;
● só lhe foi oferecida água e não alimentos.
Nas primeiras 12 horas houveram poucas mudanças no estado clínico, ao fim de mais 6 horas
os tremores musculares diminuíram, a frequência cardíaca voltou a 120 bpm e a temperatura baixou
para os 38.2ºC. O abdómen craniano voltou a estar macio e nenhuma dor surgiu aquando palpação.
O cão foi dispensado do hospital após 36 horas com uma dieta leve e teve uma recuperação
completa.

Caso clínico 3 - Raposa e Texugo [31]

Na Suécia, na zona de Estocolmo foram relatadas as mortes de uma raposa vermelha (Vulpes
vulpes) e um texugo europeu (Meles meles) num campo de golfe.

Na necrópsia ambos os animais mostravam excesso de peso e colapso circulatório agudo.

Suspeitou-se de intoxicação por teobromina, pois haviam restos de chocolate disponíveis numa
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fazenda próxima do local. Para confirmação, o conteúdo gástrico e amostras do fígado de ambos os
animais foram analisados por cromatografia líquida de alta pressão de fase reversa e evidenciou a
presença de teobromina e de cafeína. Foram recolhidas amostras de tecido e fixadas em formalina
tamponada a 10% por 24 horas, realizando-se um exame histológico. Constou-se:
● Insuficiência circulatória com congestão

● Edema agudo não reativo no fígado, rim, pulmão, linfonodos, coração e meninges

● Infiltração de células mononucleares da córnea e edema

● Hemorragias multifocais foram observadas no córtex cerebral e cerebelo do texugo

● Fibrose alveolar leve, alveolite granulomatosa crónica e restos degenerados de nemátodes

pulmonares foram detectados no texugo.

A ausência de sinais que remetam para vómito ou diarreia, assim como a obesidade que
aparentavam ter, são indicadores fortes para uma intoxicação crónica. ​No entanto, é apenas uma
especulação devido à falta de dados relativos à toxicidade nestas duas espécies.
Não foi possível determinar qual a quantidade de chocolate que estes animais ingeriram e a
capacidade da raposa vermelha e do texugo metabolizar a teobromina é desconhecida. No entanto,
como a raposa vermelha e o cão são ambos membros da Ordem Carnivora, família Canidae,
podemos associar que a raposa seja tão sensível à teobromina como o cão. Porém, como o texugo
pertence à Ordem Carnivora, família Mustelidae, pode não ser tão sensível à teobromina como o
cão. Além disso, de acordo com a análise, a concentração de teobromina no fígado no momento da
morte no texugo era maior do que na raposa.
Assim, concluímos que os animais selvagens também são afetados pela toxicidade da
teobromina, devendo o nosso conhecimento ser mais abrangente a fim de sermos capazes de
proteger a vida selvagem.

Caso clínico 4 - Terrier [32]

Uma fêmea de terrier com 7,5 kg foi apresentada numa emergência a meio da noite com
relato de vómitos intermitentes e diarreia. Depois de feito um exame, mostrou que estava em
hipotermia e com respiração superficial e rápida, a qual não foi considerada taquicardia ou arritmia.
Os sintomas mais graves foram a aparência gravemente cianótica nas membranas da mucosa oral e
sistema cardiovascular comprometido, que a deixou em estado de alerta. O tempo de recarga capilar
(CRT) não foi medido devido ao grau de cianose.
Depois de admitida na clínica, a cadela sofreu convulsões e foi-lhe fornecida uma máscara de
oxigénio. Surgiu a suspeita de intoxicação por chocolate, mas esta hipótese foi revogada pelos donos,
fazendo-se pensar na possibilidade de ser doença de Addison, hemorragia de órgão interno com
enfarte pulmonar ou cardíaco ou insuficiência cardíaca aguda.
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Foi administrado solução salina normal por via intravenosa; creme de trinitrato de glicerina a
2% aplicado na parte inferior do pavilhão auricular, como adjuvante na insuficiência cardíaca aguda
que foi considerada primária.
A condição da cadela melhorou em duas horas e pela manhã seguinte o seu pulso já tinha
melhorado, a cor da mucosa normalizou e o CRT foi de um segundo. Uma análise ao sangue revelou
um hematócrito elevado, leucocitose marcada com neutrofilia e eosinofilia, o que reflete um estado
de desidratação. A nível da bioquímica mostrou que houve uma subida da bilirrubina total e
hiperglicemia leve. Uma radiografia ao tórax e um exame ECG mostraram um aumento cardíaco do
lado direito, mas sem evidência de congestão pulmonar ou patologia.
Sendo assim, foi prescrita uma cápsula de pimobendan 1,25 mg e administração subcutânea
de 0,5 ml de amoxicilina / ácido clavulânico. O creme já referido foi reaplicado quando a cianose
retornou. Com isto, a situação clínica melhorou dentro de 1 hora, sendo continuada a fluidoterapia
com solução de Hartmann por um período de tempo 12 horas.
Posteriormente a este intervalo, encontrou-se estável e a pedido dos donos recebeu alta
com prescrição de comprimidos Synulox 50 mg 2x/dia, cápsulas Vetmedin 1,25mg 2x/dia e gel tópico
Percutol para casos de recaídas.
Com isto, a sua situação pareceu manter-se normal, até que ela deu reentrada após 4 dias
com vómitos e em colapso com as mucosas em icterícia, sendo confirmado os valores elevados de
bilirrubina, anemia e hipocalcemia. Não havia evidência de hemorragia interna e foi detetada
hemólise intravascular. Foi medicada com metoclopramida intravenosa e dexametasona em
quantidades imunossupressoras, já que se suspeitava de anemia hemolítica autoimune. Manteve-se
a fluidoterapia. Fizeram um teste de Coombs e o resultado foi negativo.
Infelizmente, os donos não puderam pagar mais o tratamento contínuo, logo, a pedido deles,
recebeu alta, apesar do mau prognóstico.
Mais tarde, fizeram-se algumas questões aos mesmos e chegou-se à conclusão que foi um
caso de intoxicação por chocolate, pois a filha do casal acabou por admitir que habitualmente
oferecia bombons e chocolate de culinária à patuda, e que havia um histórico de vómitos e diarreias
ao longo de várias semanas. A partir deste conhecimento, a cadela melhorou e dentro de alguns dias
teve uma recuperação total, mesmo sem tratamento adicional.
Apesar de muitos dos sintomas deste caso clínico serem típicos da intoxicação por
teobromina, a falta de evidência inicial em relação à ingestão de chocolate levou ao mal-entendido.
A intoxicação por teobromina é então a causa mais provável, visto que a recuperação da terrier foi
possível apenas com a interrupção da ingestão de chocolate, sem nenhum tratamento adicional.

Declaração de Integridade
Trabalho realizado no âmbito da disciplina de Toxicologia Mecanística no ano letivo
2020/2021 do Curso de Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas da Faculdade de
Farmácia da Universidade do Porto (FFUP). Este trabalho tem a responsabilidade
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pedagógica e científica do Prof. Doutor Fernando Remião (remiao@ff.up.pt) e do

Laboratório de Toxicologia da FFUP (www.ff.up.pt/toxicologia/).
Os autores deste trabalho, Beatriz Falcão Lopes (up201903500), Laura Carmelina Santos
Lopes (up201903502) e Mónica Filipa Rego Cabral (up201903504), estudantes do MICF da
Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto, declaramos ter atuado com absoluta
integridade na elaboração desta monografia. Nesse sentido, confirmamos que NÃO
incorremos em plágio (ato pelo qual um indivíduo, mesmo por omissão, assume a autoria de
um determinado trabalho intelectual ou partes dele). Mais declaramos que todas as frases
que retiramos de trabalhos anteriores pertencentes a outros autores foram referenciadas ou
redigidas com novas palavras, tendo neste caso colocado a citação da fonte bibliográfica.

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