Morte Celular

A lesão celular ocorre quando as células são Esse extravasamento causa inflamação porque
estimuladas tão intensamente que não são mais nosso organismo reconhece esse conteúdo como
capazes de se adaptar ou quando são expostas a impróprio estimulando então a resposta
agentes naturalmente nocivos ou são prejudiciais inflamatória e as células fagocitárias entram em
devido a anormalidade intrínsecas. A lesão pode ação
progredir a partir de um estágio reversível e
culminar na morte celular.

NECROSE
É considerada uma forma acidental e
desregulada de morte celular resultantes de danos
Causas da lesão celular: privação de oxigênio, as membranas celulares e perda da homeostase
agentes físicos, agentes químicos, agentes dos íons
infecciosos, reações imunológicas, defeitos Ocorre sempre em processos patológicos
genéticos, desequilíbrios nutricionais.
CARACTERÍSTICAS:
Alterações morfológicas das lesões
 São incapazes de manter a integridade da
membrana
 O conteúdo celular é liberado no meio
externo – inflamação
 As células necróticas são digeridas por
enzimas lisossomais (próprias células e
leucócitos)
 A digestão dos conteúdos celulares e a
resposta dos hospedeiros podem levar
Uma das primeiras alterações vistas na lesão horas para se desenvolver
celular é o acumulo de agua dentro da célula, o  Por isso, algumas mortes súbitas
aumento do seu volume e das organelas, célula tão relacionadas com processos necróticos não
tumefeita que causa bolhas na sua membrana, possuem alterações celulares instantâneas.
nesse estágio a célula ainda está em um processo EX: infarto agudo do miocárdio com morte
reversível mas se os estímulos continuarem entra súbita
em um estágio irreversível
MORFOLOGIA DA NECROSE NA CÉLULA
 Aumento da eosinofilia (presença de RNA
no citoplasma e ligação da eosina as
proteínas citoplasmáticas desnaturadas)
Eosina (rosa) é um corante ácido e assim
tem finalidade pelo citoplasma (básico)
  Aparência vítrea (perda dos grânulos de NECROSE POR COAGULAÇÃO
glicogênio – diminuição da densidade É a forma de necrose na qual a arquitetura
citoplasmática) – aspecto translucido tecidual básica dos tecidos é preservada por pelo
 Vacúolos citoplasmáticos com aspecto de menos alguns dias (ou semanas) (porque a
corrosão resposta inflamatória vai demora um pouco mais
 Calcificação da célula morta (devido para acontecer)
figuras de mielina A principal causa dessa necrose é a isquemia
Figuras de mielina são fagocitadas ou (etiologia) – infarto
degradadas em ácidos graxo. Esses ácidos
graxos podem sofrer calcificação e formar
sais de cálcio

Nas imagens de necrose (por coagulação) é muito

importante se observar os núcleos NECROSE LIQUEFATIVA
Células mais clara devido a morte das organelas É caracterizada pela digestão das células
(aparência vítrea), superfície irregular
mortas ao contrário do que ocorre na necrose de
Esse aspecto é devido a desnaturação de proteínas coagulação
intracelulares, digestão enzimática das células
Resulta na transformação do tecido numa massa
lesadas, ocorre rompimento de membrana viscosa liquida
plasmática – inflamação, digestão celular
Acumulo de leucócitos (Infecções bacterianas
realizada pelos lisossomos (tecido e leucócitos) focais,
Infecções fungicas)
ALTERAÇÕES NUCLEARES: Infecção na maioria das vezes bacteriana
associada a uma resposta inflamatória intensa de
caráter agudo com a presença de muitos
neutrófilos

1. Picnose: volume nuclear reduzido,

hipercorado, cromatina condensada (fase O cérebro é uma exceção porque a partir de uma
mais precoce) isquemia ele vai evoluir para uma necrose
2. Cariorréxis: distribuição irregular da liquefativa
cromatina, grumos na membrana nucelar e A riqueza de lipídeos do tecido nervoso favorece o
perda dos limites nucleares caráter liquefativo, isto é, o rápido amolecimento
3. Cariólise: dissolução da cromatina, perda do material necrótico
de coloração do núcleo – desaparece
completamente (mais avançada) NECROSE CASEOSA
Encontrada nos focos de infecção tuberculosa
Padrões de Necrose Tecidual Macroscopia: caseoso – queijo, aparência friável
branco-amarelada
Microscopia: formação de granuloma, tecido Tipo de necrose por coagulação em que o tecido
necrótico necrosado assume aspecto compacto e elástico
como borracha (goma). Sífilis tardia ou terciária
NECROSE GANGRENOSA
 Não é um padrão especifico de morte Exemplos clinicamente relevantes de lesão celular
células que tipicamente culminam em necrose:
 Termo utilizado na pratica clinica 1. Lesão isquêmica e hipóxia
 Geralmente é aplicado a um membro que  É o tipo mais comum de agressão celular
tenha perdido ser suprimento sanguíneo e em medicina clinica
sofreu necrose  Isquemia (redução do fluxo sanguíneo) –
 Gangrena seca não tem secreção purulenta hipóxia – lesão celular
(necrose por coagulação)  Principais causas: obstrução mecânica
 Gangrena úmida possui infecção arterial ou redução da drenagem venosa
bacteriana e secreção  Além de falta de glicose também há falta
de substratos glicolíticos
NECROSE GORDUROSA  Tecidos isquêmicos: comprometimento do
metabolismo aeróbico e anaeróbio
 Não denota um padrão especifico
Em condição de hipóxia observa-se manutenção
 Se refere a áreas focais de destruição
do metabolismo anaeróbio. Por isso a isquemia
gordurosa
tende a causar lesão celular e tecidual mais rápida
 Resultante de liberação de lipases
e intensa que a hipóxia na ausência de isquemia
pancreáticas ativadas na substancia do
 Isquemia leve: fosforilação oxidativa
pâncreas e na cavidade peritoneal. Ex:
reduzida – geração de ATP reduzida –
pancreatite aguda
falência da bomba de Na – influxo de
sódio e agua – tumefação células e das
NECROSE FIBRINOIDE organelas (reversível)
 É uma forma especial  Isquemia intensa/prolongada: tumefação
 Geralmente observada nas respostas intensa da mitocôndria, influxo de cálcio
imunes que envolvem os vasos sanguíneos para dentro da mitocôndria e para dentro
 Ocorre quando complexos de antígeno da célula com rompimento dos lisossomos
anticorpo são depositados nas paredes das e da membrana plasmática
artérias. Ex: vasculites imunomediadas
2. Lesão de isquemia-reperfusão
A restauração do fluxo sanguíneo para os tecidos
isquêmicos pode promover a recuperação de
células, se elas foram reversivelmente lesadas,
mas também pode, paradoxalmente, exacerbar a
lesão e causar morte celular
É clinicamente importante porque contribui para
o dano tecidual nos infartos do miocárdio e
NECROSE LÍTICA
cerebral em seguida a terapias para restaurar o
Necrose de hepatócitos virais. Sofrem lise fluxo sanguíneo
(necrose por esfacelo)
 Estresse oxidativo
 Sobrecarga de cálcio intracelular
NECROSE GOMOSA  Inflamação
 Ativação do sistema complemento (igM se
depositando em tecidos necróticos)
  Lesão as células endoteliais  Embriogenese (organogenese,
As lesões de reperfusao se seguem ao remodelação)
restabelecimento do fluxo sanguíneo dentro da  Involução dependente de
área isquêmica, e são causadas por estresse hormônios nos adultos (regressão
oxidativo devido a liberação de radicais livres por da mama após desmame)
leucócitos e células endoteliais. O sangue traz  Eliminação de linfócitos
cálcio que sobrecarrega as células reversivelmente autorreativos potencialmente
lesadas com lesão mitocondrial consequente. O nocivos
influxo de leucócitos gera radicais livres e  Morte de células normais que já
citocinas. Há ativação local do complemento por tenham cumprido seu papel
anticorpos IgM depositados nos tecidos (neutrófilos e linfócitos)
isquêmicos  Em condições patológicas: elimina
células que são lesadas de modo
3. Lesão química (toxica) irreparável, sem produzir reação no
 Toxicidade direta hospedeiro limitando, assim lesão tecidual
 Conversão em metabolitos tóxicos adicional
Os produtos químicos podem causar danos  Dano ao DNA
diretamente ou por conversão em metabolitos  Morte produzida por vários
tóxicos. Os órgãos afetados são principalmente estímulos nocivos (radiação,
aqueles que estão envolvidos na absorção ou drogas, radicais livres)
excreção de produtos químicos ou outros, tais  Lesão celular em certas doenças
como o fígado, onde os produtos químicos são viróticas
convertidos em metabolitos tóxicos. A lesão dieta  Morte celular em tumores
a organelas críticas, tais como as mitocôndrias, ou  Acumulo de proteínas
a lesão indireta por radicais livres gerados a partir anormalmente dobradas
de produtos químicos/tóxicos está envolvida
Morfologia:

APOPTOSE
É uma via de morte célula induzida por um
programa de suicídio finamente regulado no qual
as células destinadas a morrer ativam enzimas que
degradam seu próprio DNA e sua proteínas
nucleares e citoplasmáticas  Retração celular
 Via de morte célula induzida por um  Condensação da cromatina
programa intracelular altamente regulado  Formação de corpos apoptoticos
 Células destinadas a morrer ativam  Fagocitose das células apoptoticas ou
enzimas que degradam DNA e as proteínas corpos celulares pelos macrófagos
citoplasmáticas  Na maioria das células acontece destruição
 Morte celular programada de células únicas
 Membrana plasmática intacta
 Não há inflamação
 Em condições fisiológicas: fenômeno
normal que elimina as células que não são
mais necessárias e que mantem nos tecidos
um número constante de várias populações
celulares
 espaço intermembrana
mitocondrial para o citoplasma
 Citocromo c extravasa

Características bioquímicas:
 Ativação de caspase:
 Proteases de cisteína
 Caspases ativas – mascadores para
as células que estão passando por
apoptose
 Fase de iniciação e fase de
execução
 Caspases desencadeadoras (c-8, c- Antiapoptoticos:
9, c-10) e executoras (c-3 e c-6)  BCL2, BCL-XL e MCL1
 Ativação das caspases: proteínas  Se localizam nas membranas mitocondriais
pró-apoptóticas x proteínas anti- externas, citosol, membranas do RE
apoptóticas  Mentem a membrana mitocondrial externa
 Duas vias distintas convergem na impermeável
cativação das caspases:  Impedem a saída do citocromo C e outras
proteínas indutoras da morta

Pró-apoptoticas:
 BAK e BAX
 Quando ativos aumentam a permeabilidade
da membrana mitocondrial externa
 O mecanismo exato desse aumento de
Via mitocondrial ou intrínseca permeabilidade não é conhecido
 Lesão ao DNA
 Acumulo de proteínas mal Sensores:
dobradas  Proteínas somente BH3
 Aumento da permeabilidade  São sensores do estresse celular e de danos
mitocondrial  Regulam o equilíbrio entre dois grupos:
 Liberação de moléculas pró- pró x anti
apoptóticas  Árbitros da apoptose
 É o principal mecanismo de
apoptose em todas as células dos
mamíferos
 Ocorre pelo aumento da
permeabilidade da membrana Via do receptor de morte
mitocondrial externa  Morte iniciada por receptores
 Liberação de moléculas indutoras (membros da família do receptor
de morte (pró-apoptoticas) do TNF)
  Esta via é iniciada pela ativação de NECROPTOSE
receptores de morte na membrana É uma forma de morte celular hibrida, pois
plasmática em diversas células compartilha aspectos de necrose e apoptose
Morfologicamente:
 Se assemelha a necrose
 Perda de ATP
 Tumefação das células e suas organelas
 Gerado de ERRO
 Liberaçao de enzimas lisossômicas
 Ruptura da membrana plasmática terminal

Patologicamente:
 Desencadeada por eventos de transdução
de sinal geneticamente programado que
culmina em morte celular
 Se assemelha mais com as características
da apoptose, porém não tem ativação de
caspase
 “Necrose programada” ou “morte celular
programada independente de caspase”
Remoção das células mortas
1- Fosfatidilserina
Importância:
Em condições de normalidade temos na célula
uma bicamada lipídica, mas quando a célula entra  Fisiológica x patológica
em apoptose fosfatidilserina que era exclusiva da  Formação da placa de crescimento ósseo
membrana interna vai estra quanto na interna em mamíferos
quanto na externa servindo como alerta para os  Associada ao processo de morte célula na
macrófagos esteato-hepatite, pancreatite aguda, lesão
de reperfusao, doenças neuodegenerativas
 Mecanismo de apoio na defesa do
hospedeiro contra certos tipos de vírus que
codificam inibidores de caspase
(citomegalovirus)

2- Secreção de fatores solúveis que recrutam

fagócitos
3- Alguns corpos apoptoticos são revestidos
por trombospondina (glicoproteína adesiva
que é reconhecida pelos macrófagos)
4- Macrófagos produzem proteínas que se
ligam aos corpos apoptoticos
5- Corpos apoptoticos também podem se
revestir com anticorpos naturais e
proteínas do sistema do complemento, AUTOFAGIA
principalmente C1q, que são reconhecidos  É um processo no qual a célula digere seu
pelos fagócitos próprio conteúdo
  Envolve a entrega de materiais
citoplasmáticos ao lisossomo para
degradação
 Dependendo da forme como o material é
entregue, a autofagia pode ser classificada
em três tipos: autofagia mediada por
chaperonas (translocação direta da
membrana lisossomal por proteínas
chaperonas), microautofafia (invaginação
para dentro da membrana lisossomal para a
entrega) e macroautofagia (envolve o
sequestro e transporte de porções de
citoplasma para dentro de um vacúolo
autofágico revestido por dupla membrana
(autofagossomo)

É um mecanismo de sobrevivência,
preservado evolutivamente, em que, em
período de privação de nutrientes, a célula
sobrevive canibalizando a si mesma e
reciclando os conteúdos digeridos. A autofagia
esta implicada em vários estados fisiológicos
(envelhecimento e exercício) e processos
patológicos.

Importância:
 Mecanismo de sobrevivência celular
sob várias condições adversas
 Manutenção da integridade celular
através da reciclagem de metabolitos
essenciais e remoção dos dendritos
celulares
 Substituição de organelas durante o
envelhecimento
 Pode desencadear um processo de
morte celular
 Essa via de morte celular é distinta da
necrose e apoptose, mas o mecanismo
é desconhecido
Existem evidencias de que a autofagia
desempenha um papel nas doenças humanas:
câncer, doenças neurodegenerativas, doenças
infecciosas, doença inflamatória intestinal