FORMAS FARMACÊUTICAS LÍQUIDAS

Prof.ª Drª Maria Luiza Carneiro Moura Gonçalves Rego Barros

 INTRODUÇÃO
Forma Líquida? Por quê?
• Dificuldade para ingerir formas sólidas;
• Disponibilidade para absorção imediata/ PA solúveis
• Mascaramento de sabores
• Fármaco insolúvel ou praticamente insolúvel no solvente
selecionado;
•Fármacos insolúveis que apresentem uma estabilidade reduzida em
meio aquoso, podem ser comercializados na forma de pó para
reconstituição.

Comprimidos revestidos < Comprimidos < Granulados pós/ suspensões < Soluções

Ordem de velocidade de absorção

 INTRODUÇÃO

 Líquidos orais:

 Soluções aquosas;
 Xaropes;
 Elixires;
 Suspensões;
 Aerossóis
 LIMITAÇÕES
 Fármacos instáveis em soluções;

 PAs poucos solúveis;

Parâmetros de solubilidade:
Muito solúvel: Menos de 1 parte
Facilmente solúvel: de 1 a 10 partes
Solúvel: de 10 a 30 partes
Pouco solúvel: de 30 a 100 partes
Ligeiramente solúvel: de 100 a 1000 partes
Praticamente insolúvel: mais de 10000

A solubilidade é expressa considerando o número de partes do solvente necessária para

solubilizar 1 parte do soluto.
Estratégias Complexantes:
Polímeros,Ciclod.

Co-solventes:
Etanol, sorbitol, glicerina,
propilenoglicol

Solubilizantes:

Tensoativos
Adjuvantes utilizados em
formas farmacêuticas
líquidas orais
 EDULCORANTES
 Geralmente constituem a maior parte do teor de sólidos nas formas
farmacêuticas líquidas, principalmente ser for utilizado a sacarose.

 A sua estabilidade em soluções aquosa é bastante dependente do pH

(entre 3,5 e 5) e da temperatura (baixas).

 O desuso de açúcares em preparações líquidas é devido a grande número

de pacientes diabéticos, por favorecer o aparecimento de cáries
dentárias e por ter menor praticidade no processo de produção de
xaropes na indústria farmacêutica.

Aspartame
Sacarina
EDULCORANTES
Tabela 1. Relação de edulcorantes
 AROMATIZANTES
•Os flavorizantes são usados para melhorar o sabor dos
medicamentos.

•Os flavorizantes podem ser naturais (óleos essenciais extraídos de

plantas e sabores naturais de frutas) ou artificiais (álcoois
aromáticos, aldeídos, bálsamos, fenóis, terpenos, etc).

•Normalmente são segredos industriais, portanto não vêm

especificados nas bulas.
AROMATIZANTES
Tabela - Relação de Aromatizantes
 CORANTES
•O aspecto geral das preparações líquidas depende principalmente da sua cor e
limpidez.
Tabela 3. Relação de corantes

CORANTES TIPOS COLORAÇÃO

Vermelho Carmim Natural  Vermelho
Amarelo tartrazina Artificial  Amarelo
Amarelo crepúsculo Artificial  Amarelo
Eritrosina Artificial  Vermelho
Indigocarmim Artificial  Azul
Dióxido de titânio Inorgânicos  Branco

• A seleção dos corantes é feita, normalmente, de forma a ser consistente

com o aroma. Ex. verde para menta, vermelho para morango.

• Os tipos de corantes e as quantidades máximas permitidas em

medicamentos variam de país para país.
 CONSERVANTES

 Tem que ser eficaz contra um espectro largo de microrganismos;

 Tem que ser física, química e microbiologicamente estável durante o

prazo de validade do medicamento;
Metilparabeno Propilparabeno

 Não pode ser tóxico e irritante;

 Deve ser de fácil solubilização nos veículos a conservar e ser compatível

com os outros componentes da formulação, não alterando o pH e a
tonicidade;

 Ser aceitável em relação ao sabor, cor e cheiro nas concentrações usadas.

 CONSERVANTES
 Existem formulações comerciais já prontas para serem utilizadas, como o
Nipacombin® e Nipaset®, produtos com 65% de metilparabeno e 35% de
propilparabeno.

 Os parabenos são parcialmente metabolizados a ácido para-

hidroxibenzóico, cuja estrutura química é similar à do ácido acetilsalicílico.

 O poder germicida dos parabenos pode ser diminuído quando faz-se uso de
tensoativos (Tween 80), pela formação de complexos com tensoativos,
diminuindo a sua eficácia.

Cloreto de benzalcônio - Cetrimida - Ácido benzóico – Ácido bórico

 A água purificada por ser o constituinte mais
importante nas preparações líquidas, deve estar de acordo
com as especificações (controle físico-químico e
microbiológico).

Pode ser obtida por:

 Destilação;
 Tratamento com resinas iônicas
 Purificação por osmose inversa;
 Esterilização por radiação UV;
 Filtração por membrana;
 Soluções aquosas que contêm açúcar  XAROPES

 Soluções hidroalcoólicas, edulcoradas  ELIXIRES

 Soluções de substâncias aromáticas  ESPÍRITOS (se o

solvente for alcoólico) ou ÁGUAS AROMÁTICAS (se o
solvente for aquoso).

 Soluções preparadas de extração de componentes de drogas

vegetais  EXTRATOS FLUíDOS ou TINTURAS
 “Preparações líquidas que contém uma ou mais
substâncias químicas dissolvidas num solvente adequado ou
numa mistura de solventes mutuamente mísciveis.”
  Soluções orais;

 Soluções auriculares;

 Soluções oftálmicas;
Atenção!
 Soluções tópicas.
 Efeito sistêmico  Absorção no TGI  + rápido que uma
suspensão ou FF sólida.

 Soluções  P.A + corante + flavorizante + edulcorante + outros

(estabilidade).

 Cuidado com interação química

 Conhecimento da solubilidade do P.A

 Quando um soluto se dissolve em um solvente, as
forças de atração intermolecular da substância devem
ser superadas por forças de atração entre as moléculas
do soluto e do solvente.

 Para que isso ocorra, é preciso romper as forças soluto-

soluto e solvente-solvente, a fim de se obter um atração
soluto-solvente.
Solubilidade  Indica a concentração máxima na qual um
solução com aquela substância e aquele solvente pode ser
preparada.

 Quando um solvente, em dada temperatura, já tiver dissolvido

todo o soluto de que é capaz, diz-se que está saturado.

 Influência da temperatura, grau de agitação, tamanho da

partícula  velocidade de dissolução.

Semelhante dissolve semelhante!

 Transparência, baixa toxicidade, viscosidade,
compatibilidade, inércia química, palatibilidade, odor, cor e
custo.

 Em geral a água (purificada) é o solvente preferido (solvente

principal)!

 Solvente auxiliares também podem ser utilizados

(estabilidade)  álcool, glicerina, propilenoglicol.

 Óleo vegetais grau farmacêutico  injetáveis oleosos.

MODIFICADORES DA SOLUBILIDADE:

 pH;
 Agitação;
 Estrutura Química
 Temperatura;
 Tamanho das partículas;
 Agente Solubilizante.
 Depois da água é o solvente mais utilizado.
 Também dissolve muitos composto não-hidrosolúveis
(aromatizantes, conservantes);
 Cuidado quanto aos efeitos farmacológicos indesejáveis e
efeito tóxico, sobretudo para crianças.

Uso oral:

 Medicamentos pediátricos (menos de 6 anos)  máx. 0,5%

 Medicamentos pediátricos (6 e 12 anos)  máx. 5%
 Medicamentos para crianças com mais de 12 anos e adultos  máx. de
10%
 Alguns fármacos (Ex.: antibióticos) possuem estabilidade insuficiente
para garantir longos prazos de validade.

 Forma de pó ou de grânulos para reconstituição imediatamente antes

da administração.*

 A mistura de pós contêm todos os componentes da formulação (ativo,

flavorizante, corante, conservante, etc.).

*período determinado.
 Preparação de soluções não-saturadas;

 Concentração expressa em % (em geral)  p/p, p/v, v/v

 Para aumentar a velocidade de solubilização de soluto (não

aumenta a solubilidade)  calor*, reduzir tamanho das
partículas (pulverização, micronização), “forte” agitação.

*Substâncias com dissolução exotérmica (hidróxido de cálcio)

 01 - Polietilenoglicol 400 a 40 ºC

02 - Adicione P.A.

03 - Dissolva Metabissulfito de
Sódio em água e adicione 10 - Embalagem

04 - Dissolva o ciclamato e a sacarina 09 - Envase

em água e adicione

08 - Complete o volume e envie

05 - Solubilize o Ácido Cítrico e para o Controle de Qualidade
o Benzoato em água e adicione

06 - Adicione a Essência de 07 -Adicione Amarelo de

Laranja Tartrazina
ADJUVANTES FUNÇÃO EXEMPLOS
Carreador Xarope simples, Água
VEÍCULO
purificada
Evitar crescimento de Ácido benzóico,
CONSERVANTE fungos e Metilparabeno,
microorganismos Propilparabeno
SOLVENTE Co-solvente Álcool, Glicerina

Evitar deteriorização Ácido ascórbico,

ANTIOXIDANTE Metabissulfito de sódio
Resistir mudanças de Acetato de sódio,
AG. TAMPÃO
pH Citrato de sódio
CORANTES Conferir cor Caramelo, Vermelho
Conferir sabor doce Aspartame, Sacarose,
EDULCORANTE
Ciclamato
Conferir sabor e odor Baunilha, Mentol
FLAVORIZANTE agradaveis
 Preparações aquosas concentradas de um açúcar ou de outra
substância e o substitua, com ou sem acréscimo de flavorizantes
e P.A.

 Os xaropes que não contém P.A são chamados de veículos não

medicamentosos.

Finalidade  Servir de veículo com sabor

agradável para os fármacos que lhe são
acrescentados no aviamento das prescrições.
 Concentração de açúcar (60 - 80%)  Conferir
sabor adocicado e viscosidade adequada*;

 Boa conservação (solução hipertônica)  inibe

crescimento de bactérias e fungos;

 Elevada viscosidade;

 Melhorar sabor!

* Alternativa para diabéticos...

 Sorbitol frutose

Glicerina PEG de baixa densidade

propilenoglicol

Metilcelulose hidroxietilcelulose

Necessidade de adição de edulcorantes artificiais!

Dissolução com aquecimento

Dissolução por agitação à frio (mais lento)

 Rapidez
 Componentes não devem ser sensíveis ao calor
 Açúcar + Água  sob aquecimento (s/excesso)  solução
 Adição de demais componentes termoestáveis
 Esfriar
 Ajuste de volume com água purificada e subs. termolábeis

Xarope escuro (açúcar invertido);

Xarope âmbar (caramelização da sacarose);
Mais propensos a fermentação e ao desenvolvimento microbiano.
 A sacarose é formada por apenas
um de seus isômeros ópticos.

Na hidrólise, forma-se uma

mistura de glicose e frutose com seus
respectivos isômeros.

Se medirmos o ângulo de desvio

da luz polarizada durante o processo,
veremos que varia de um valor positivo
no início da hidrólise para um valor
negativo após a reação
 Evita-se a inversão da sacarose
 Processo mais demorado
 Máxima estabilidade
 Método mais utilizado quando prepara-se xaropes não-
glicogênicos

* Sempre que for preciso acrescentar componentes sólidos a

um xarope, é melhor dissolvê-los numa quantidade mínima
de água e depois incorporá-lo a solução restante do xarope.

Adição do PA e adjuvantes;
Clarificação.
 Facilidade de deglutição, sabor agradável  crianças
e idosos.

ATENÇÃO: compatibilidade dos componentes e da

estabilidade do P.A.

 Em geral, antitussígenos e antihistamínicos.

Administração de substâncias hidrossolúveis de sabor

desagradável em solução aquosa.
 Água ;
 Açúcar (Sacarose + empregado)  doce e viscoso;
Concentração: 60 a 85% (diminuição da proliferação microbiana)
*Substância glicogênica
 Conservantes;
 Flavorizantes;
 Corantes.

Outros solventes  agentes solubilizantes,

espessantes, estabilizantes.
 Água
 Substância não-glicogênica = Agente de viscosidade

metilcelulose, hidrometilcelulose.
 Edulcorantes artificiais  Aspartame, ciclamato, etc.

 O demais é igual!
Adequado para diabéticos, pacientes com
restrição glicogênica.
 O característico “encorpamento” que a sacarose ou
os outros agentes conferem ao xarope é essencial para
proporcionar uma viscosidade adequada.

 Efeito calmante  xaropes anti-tussígenos

 Agentes atmosféricos, aquecimento;

 Exposição à luz, reações internas;

 Interações dos componentes;

 Proliferação microbiana.
 “São soluções HIDROALCOÓLICAS transparentes,
edulcorado e geralmente flavorizadas.”

 Melhor para solubilizar P.A que sejam mais solúveis em

misturas hidroalcoólicas  dissolução + simples;
 Adição de solventes auxiliares.
 Em comparação aos xaropes, os elixires
são menos eficazes que os xaropes para
mascarar o sabor dos fármacos.

Sacarose é pouco solúvel mist. Hidroalcoolica

Sacarina
 Dissolução simples com agitação;

 Componentes solúveis em álcool e água são

dissolvidos separadamente em cada um dos
solventes;

 Solução aquosa é acrescentada à solução

alcoólica.
 Menos viscosos que os xaropes;

 Quando contém mais que 10% de álcool –

autoconservante!

 Limitação: uso por crianças e idosos.

 Pouco utilizado na atualidade em

formulações de fármacos sintéticos.
Cada 5 mL de elixir contém:

 dexametasona ..... 0,5 mg

 Excipientes: glicerol, ácido benzóico, sacarina
diidratada sódica, álcool etílico, água
purificada, corante vermelho FDC nº. 40,
aroma imitação de cereja e aroma artificial de
hortelã .
 SUSPENSÕES

Sistemas heterogêneos constituído por duas fases: a fase

externa (contínua) normalmente um líquido, enquanto a
fase interna (dispersa) é constituída por partículas
sólidas insolúveis de tamanhos > 0,2 μm na fase contínua,
mas que se dispersam nesta.

SISTEMAS DISPERSOS GROSSEIROS

 SUSPENSÕES
 O produto deve permanecer suficientemente homogêneo, pelo menos
entre o período de agitação do frasco e a retirada da quantidade requerida;

 Havendo a formação de sedimentos durante o processo de

armazenamento, este deve se tornar a ser facilmente suspensos mediante a
agitação moderada do recipiente;

 A viscosidade pode ser aumentada para reduzir a velocidade de

sedimentação das partículas, contudo não deve ser tão elevada a ponto de
dificultar a sua retirada do recipiente, nem a redispersão;

 Suspensão deve ser agitada antes do uso para assegurar a uniformidade

da dosagem.
 MOLHABILIDADE
É uma das dificuldades encontrada frequentemente nas suspensões.

Quando existe uma grande afinidade entre o líquido e as partículas sólidas,

o líquido forma facilmente um filme ao redor da superfície do sólido.
Quando esta afinidade não existe ou é fraca, o líquido tem dificuldade em
deslocar o ar, ou outras substâncias que rodeiam o sólido. O ângulo de
contato θ, resulta de um equilíbrio de interfaces, que determina os graus de
molhabilidade dos fármacos. Quanto maior o ângulo de contato menor a
molhabilidade.

> 90º
< 90º
AGENTES MOLHANTES
TENSOATIVOS
• Polissorbatos (Tweens) e os ésteres de sorbitano (Spans) – não iônicos ajuda na
floculação.
• Laurilsulfato de sódio – (aniônico)- formação de espuma e a possível formação de
sistemas defloculados.

AGENTES SUSPENSORES

•Derivados de celulose
•Gomas Naturais: Goma arábica
•Alginatos: Alginato de sódio
•Argilas: Veegum Hidroxipropilmetilcelulose
•PVP (polivivilpirrolidona) (HPMC)
•Celulose microcristalina

Carboximetilcelulose sódica
AGENTES DENSIFICADORES
(CMC)
Sorbitol, xarope simples, polietilenoglicóis
 Cadeias hidrocarbonadas são adsorvidas na
superfície das partículas hidrofóbicas enquanto
os grupamentos polares são projetados para o
meio aquoso

 Aumento da molhabilidade do sólido, e

consequente solubilidade no meio aquoso

 Utilizados em concentrações até 0,1%

 Polissorbato 80 (Tweens) e Ésteres de Sorbitano (Spams)
são mais utilizados para formulações orais

 Laurilsulfato de sódio é mais utilizado para preparações

externas

 Alguns polissorbatos e a Leticina são utilizados para

preparações parenterais
 MÉTODOS DE PRECIPITAÇÃO

 MÉTODOS DE DISPERÇÃO

Método mais utilizado!

A partir de solventes orgânicos;

Devido a alteração de pH;

Por composição dupla.

FASES:
oSupersaturação
o Nucleação
o Crescimento do cristal
 TIPOS DE SEDIMENTOS

Defloculado: Partículas aglomeradas

(empacotamento apertado), sedimentam
lentamente, não sendo facilmente
redispersíveis.

Floculado: Partículas frouxamente ligadas,

formando uma estrutura fibrosa, solta e uma
rede aberta de partículas agregadas 
sobrenadante límpido e de fácil redispersão.
 FLOCULAÇÃO
Agente floculante
Repulsão (aniônico)

Defloculado Floculado

“O uso de agentes floculantes (eletólitos) nas suspensões,

facilita a formação de agregados.”

A formação de agregados ocorre através da sua adsorção na

superfície do sólido, reduzindo a repulsão das cargas entre as
partículas - neutralizando as cargas da sua camada para permitir
a floculação.
 FLOCULAÇÃO
A quantidade de agentes floculantes não pode ultrapassar do
ponto de equilíbrio de agregação, pois pode resultar numa
inversão de cargas, o que causaria uma desagregação e posterior
formação de um sedimento não dispersível no sistema.

AGENTES FLOCULANTES: PO43- e AL3+

CAKING: Formação de um sedimento não redispersível, devido
a formação de pontes entre cristais com formação de
agregados (coágulos). A sedimentação lenta impede a entrada
de líquido no sedimento o qual se torna compacto e de difícil a
redispersão.
 SEDIMENTAÇÃO

Para quantificar a sedimentação

das partículas suspensas pode
ser usada a relação R da altura
ho
da camada de sedimentação (hs)
em relação a altura inicial da
suspensão (h0).
hs

R = hs
h0
 SEDIMENTAÇÃO

V0

V V0

V
Fig.Sistema Floculado Fig. Sistema Defloculado

V = Quanto maior o valor da razão melhor suspendabilidade do sedimento

V0 Valor mais próximo a 1.
 Controle da sedimentação:

-Controle do tamanho da partícula

-Uso de eletrólitos (Ag. Floculantes)
-Agentes suspensores ( viscosidade)

•Um agente suspensor retarda a sedimentação e aglomeração das partículas,

ao atuarem como uma barreira energética que minimiza a atração entre as
partículas e a sua agregação entre si.

Lei de STOKES

Onde:
d²= diâmetro das partículas V= d² (1 - 2) g
1= densidade da partícula 18
2= densidade do meio
g= constante gravitacional
= viscosidade do meio
 TIXOTROPIA ELEVADA

AGITAÇÃO = VISCOSIDADE

REPOUSO = VISCOSIDADE
 MICRONIZAÇÃO

Micronizador
A redução / uniformização do tamanho das
partículas do pó deve ser realizado antes da
incorporação deste no meio dispersor.

Moinho coloidal
 PROCESSO DE PRODUÇÃO
FORMULAÇÃO

Princípio Ativo;
Veículo;
Agente Suspensor;
Conservantes,Corantes, Edulcorantes e Flavorazantes;
Agente floculante;
Agente molhante;
Agente viscosificante;
Entre outros .....
 São FF pressurizadas

 Dispersão de um sólido ou de um líquido em

uma fase gasosa.
 Exemplos: Aerossóis para inalação – asma,
efisema.
 Partículas finamente micronizados para que o
produto seja eficaz.
 Aerossóis dermatológicos  tamanho de
partícula não é tão crítico.
 Porção do medicamento é retirada da
embalagem sem expor o material restante.
 Hermético  protegem o P.A de oxidação,
umidade e luz.
 Aplicação simples, camada fina e uniforme,
sem toque na área afetada.
 Eleito refrescante  alta volatilidade!
 Controle de dosagem por válvulas dosadoras.
Descrição do aspecto: cor,
odor, sabor, viscosidade;

Volume médio;

pH; pHmetro

Densidade.

Balança digital
Teor

Viscosidade

Contagem microbiana Viscosímetro

Pesquisa e identificação de patógenos

Anal. Microbiológica
 BIBLIOGRAFIA

• AULTON, M.E. Delineamento de formas farmacêuticas.

Artmed, 2ª ed., 2005.

•LACHMAN, L., LIEBERMAN, H., KANIG, J. L. Teoria e

prática na Indústria Farmacêutica. Lisboa: Calouste
Gulbekian, v.2, 505 p, 2001.

• PAULA, I.C.; RIBEIRO, J.L.D. Problemas de scaling up no

desenvolvimento de produtos farmacêuticos em empresas
brasileiras. Produção & produção, v.5, n.3, p.17-32, 2001.