Bula 1649791842652

Revolade®
(eltrombopague olamina)
Novartis Biociências SA
Comprimidos Revestidos
25 mg e 50 mg
Bula Profissional de Saúde

REVOLADE®
eltrombopague olamina
APRESENTAÇÕES
Comprimidos revestidos de 25 mg e 50 mg em cartuchos com 14 comprimidos.
VIA ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 6 ANOS (vide indicações)
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de Revolade® 25 mg contém 25 mg de eltrombopague como ácido livre equivalente
a 31,9 mg de eltrombopague olamina1.
Excipientes: celulose microcristalina, povidona k30, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, manitol,
hipromelose*, dióxido de titânio*, macrogol 400*, polissorbato 80*
Cada comprimido revestido de Revolade® 50 mg contém 50 mg de eltrombopague como ácido livre equivalente
a 63,8 mg de eltrombopague olamina1.
Excipientes: celulose microcristalina, povidona k30, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, manitol,
hipromelose*, dióxido de titânio*, macrogol 400*, óxido de ferro amarelo*, óxido de ferro vermelho*
1-
eltrombopague olamina é o sal bis-monoetanolamina de eltrombopague (ácido livre)
*Composição do revestimento
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. INDICAÇÕES
Revolade® é um agonista do receptor de trombopoetina utilizado para o tratamento de plaquetopenia em pacientes
adultos e pediátricos acima de 6 anos com púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) de origem imune, os quais
tiveram resposta insuficiente a corticosteroides, imunoglobulinas ou esplenectomia (retirada do baço). Revolade®
está indicado para pacientes com púrpura trombocitopênica idiopática que apresentam risco aumentado de
sangramento e hemorragia. Revolade® não deve ser usado simplesmente para aumentar a contagem de plaquetas.
Revolade® é indicado em combinação com terapia imunossupressora padrão para o tratamento de primeira linha
de pacientes adultos e pediátricos acima de 6 anos com Anemia Aplásica Severa (AAS).
Revolade® está indicado também para o tratamento de pacientes adultos com Anemia Aplásica Severa (AAS)
adquirida que foram refratários à terapia imunossupressora prévia ou que foram extensamente tratados previamente
e não sejam elegíveis ao transplante de células tronco hematopoiéticas.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Estudos clínicos
Estudos de Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI) de origem imune
A eficácia de Revolade® foi demonstrada em dois estudos fase III randomizados, duplo-cegos, controlados com
placebo (TRA102537 RAISE e TRA100773B) e em dois estudos abertos (REPEAT TRA108057 e EXTEND
TRA105325) em pacientes adultos com PTI crônica previamente tratados. Todos os estudos tinham pacientes com
características demográficas das populações de pacientes com PTI crônica, no que tange a raça, cor e sexo, com a
maioria dos pacientes sendo brancos e aproximadamente dois terços sendo mulheres.
Estudos duplo-cegos controlados com placebo

TRA102537: No estudo RAISE, o desfecho primário de eficácia foi a probabilidade de atingir uma contagem
plaquetária ≥50.000/microL e ≤400.000/microL durante o período de tratamento de seis meses em pacientes que
receberam Revolade® em comparação a placebo. Cento e noventa e sete pacientes foram randomizados na
proporção de 2:1 de Revolade® (n=135) para placebo (n=62) e estratificados com base no status de esplenectomia,
uso de medicação para PTI na avaliação basal e contagem plaquetária basal. Os pacientes receberam a medicação
do estudo por até seis meses, durante os quais a dose de Revolade® podia ser ajustada com base nas contagens
plaquetárias individuais. Todos os pacientes iniciaram o tratamento com Revolade® 50 mg. Do dia 29 até o final
do tratamento, 15 a 28% dos pacientes tratados com Revolade® foram mantidos com ≤ 25 mg e 29 a 53%
receberam 75 mg. Além disso, os pacientes podiam ter as doses das medicações concomitantes para a PTI
reduzidas e receber tratamento de resgate, conforme as recomendações ditadas pelos padrões locais de cuidados
médicos (standard of care). As contagens plaquetárias medianas basais foram 16.000/microL para ambos os
grupos.
A probabilidade de atingir uma contagem plaquetária entre 50.000/microL e 400.000/microL durante o período de
tratamento de seis meses foi oito vezes mais alta nos pacientes tratados com Revolade® do que nos que receberam
VPS9 = Revolade_Bula_Profissional 1
placebo (odds ratio [OR] = 8,2; IC de 99%: 3,59-18,73; p<0,001). As contagens plaquetárias medianas foram
mantidas em mais de 50.000/microL em todas as visitas durante o tratamento, a começar pelo dia 15, no grupo de
Revolade®. Em contraste, no grupo de placebo elas permaneceram abaixo de 30.000/microL ao longo do estudo.
Na avaliação basal, 77% dos pacientes do grupo de placebo e 73% dos pacientes do grupo de Revolade® relataram
qualquer sangramento (de graus 1-4 da OMS). Sangramento clinicamente significativo (de graus 2-4 da OMS) na
avaliação basal foi relatado em 28% e 22% dos pacientes nos grupos de placebo e Revolade®, respectivamente. A
proporção de pacientes com qualquer sangramento (de graus 1-4) e sangramento clinicamente significativo (de
graus 2-4) diminuiu em relação à avaliação basal em aproximadamente 50% ao longo de todo o período de
tratamento de seis meses em pacientes que receberam Revolade®. Na comparação com o grupo de placebo, a
probabilidade de qualquer sangramento (de graus 1-4) e a de sangramento clinicamente significativo (de graus 2-
4) foram, respectivamente, 76% e 65% mais baixas em pacientes tratados com Revolade® em relação àqueles que
receberam placebo (p<0,001).
O tratamento com Revolade® permitiu que um número significativamente maior de pacientes reduzisse ou
descontinuasse os tratamentos basais de PTI, em comparação com placebo (59% vs 32%; p<0,016).
Um número significativamente menor de pacientes tratados com Revolade® necessitou tratamento de resgate, em
comparação com pacientes que receberam placebo [18% vs 40%; p=0,001].
Quatro pacientes que receberam placebo e 14 tratados com Revolade® tiveram pelo menos um estímulo
hemostático (definido como um procedimento invasivo de diagnóstico ou cirúrgico) durante o estudo. Um número
menor de pacientes tratados com Revolade® (29%) necessitou tratamento de resgate para controlar o estímulo
hemostático, em comparação com pacientes que receberam placebo (50%).
Em termos de melhorias da qualidade de vida relacionada à saúde, observaram-se melhoras significativas, em
relação à avaliação basal, no grupo tratado com Revolade® para fadiga, incluindo o grau de impacto e severidade
nas atividades diárias relacionadas à trombocitopenia [medidos pela subescala de vitalidade do SF36, o inventário
de motivação e energia, e pelo extrato de seis itens da subescala de trombocitopenia do FACIT-Th]. Comparando-
se o grupo de Revolade® com o de placebo, melhoras estatisticamente significativas foram observadas nas
atividades diárias relacionadas à trombocitopenia, especificamente no que se refere à motivação, à energia e à
fadiga, bem como às funções físicas e emocionais e à saúde mental de modo geral. A probabilidade de melhora na
qualidade de vida relacionada à saúde durante o tratamento foi significativamente maior entre pacientes tratados
com Revolade® do que com placebo.
TRA100773B: Nesse estudo, o desfecho primário de eficácia foi a proporção de respondedores, definidos como
pacientes que tiveram um aumento das contagens plaquetárias ≥50.000/microL no Dia 43 em relação a um valor
basal <30.000/microL. Os pacientes que se retiraram prematuramente do estudo devido a uma contagem
plaquetária >200.000/microL foram considerados respondedores; aqueles que descontinuaram o tratamento por
qualquer outra razão foram considerados não respondedores, independente da contagem plaquetária. Cento e
catorze pacientes com PTI crônica previamente tratados foram randomizados na proporção de 2:1, 76 para
Revolade® e 38 para placebo. Todos os pacientes iniciaram o tratamento com Revolade® 50 mg. Do dia 22 até o
final do tratamento, 6 a 39% receberam até 75 mg. As contagens plaquetárias medianas basais foram
18.000/microL para o grupo tratado com eltrombopague e 17.000/microL para o grupo tratado com placebo,
respectivamente.
Cinquenta e nove por cento dos pacientes tratados com Revolade® responderam ao tratamento, em comparação
com 16% dos que receberam placebo. A probabilidade de resposta foi 9 vezes mais alta com Revolade® do que
com placebo (OR=9,6; IC de 95%: 3,31-27,86; p<0,001). Na avaliação basal, 61% dos pacientes do grupo de
Revolade® e 66% dos pacientes do grupo de placebo relataram qualquer sangramento (de graus 1-4). No Dia 43,
39% dos pacientes do grupo tratado com Revolade® apresentaram sangramento, em comparação com 60% dos
que receberam placebo. A análise durante o período de tratamento, usando-se um modelo de medições repetidas
para dados binários, confirmou que uma proporção mais baixa de pacientes tratados com Revolade® teve
sangramento (de graus 1-4) em qualquer ponto do tempo ao longo do tratamento (do Dia 8 até o Dia 43), em
comparação com pacientes do grupo de placebo (OR=0,49; IC de 95%: 0,26-0,89; p=0,021). Dois pacientes que
receberam placebo e um tratado com Revolade® tiveram pelo menos um estímulo hemostático durante o estudo.
Nos estudos RAISE e TRA100773B, independentemente do uso de medicação para PTI, do status de
esplenectomia e da contagem plaquetária basal (≤15.000/microL; >15.000/microL) na ocasião da randomização,
a resposta a Revolade® foi similar à observada com placebo. Nos estudos RAISE e TRA100773B, no subgrupo
de pacientes PTI com contagem plaquetária basal ≤15.000/microL, a contagem plaquetária mediana não atingiu o
nível alvo (>50.000/microL), apesar de em ambos os estudos, 43 % desses pacientes tratados com Revolade®
responderam após 6 semanas de tratamento. Adicionalmente, no estudo RAISE, 42% dos pacientes com contagem
plaquetária basal ≤ 15.000/microL tratados com Revolade® responderam ao final do período de 6 meses de
tratamento. Quarenta e dois a 60 % dos pacientes tratados com Revolade® no estudo RAISE estavam recebendo
75 mg do Dia 29 até o final do tratamento.
Tabela 1: Resultados de eficácia secundários do Estudo RAISE
eltrombopague Placebo
N = 135 N = 62
Endopoints secundários chave
Número de semanas cumulativas com contagem plaquetárias ≥ 50.000 – 11,3 (9,46) 2,4 (5,95)
400.00/microL, Média (DS)
Pacientes com ≥ 75% de avaliações na faixa alvo (50.000 to 400.00/microL), 51 (38) 4 (7)
n (%) < 0.001
Valor-P a
Pacientes com hemorragia (WHO Graus 1-4) em qualquer momento durante 106 (79) 56 (93)
6 meses, n (%) 0.012
Valor-P a
Pacientes com hemorragia (WHO Graus 2-4) em qualquer momento durante 44 (33) 32 (53)
6 meses, n (%) 0.002
Valor-P a
Exigindo terapia de resgate, n (%) 24 (18) 25 (40)
Valor-P a 0.001
Pacientes recebendo terapia PTI no início do estudo (n) 63 31
Os pacientes que tentaram reduzir ou interromper a terapia no início do 37 (59) 10 (32)
estudo, n (%)b 0.016
Valor-P a
a Modelo de regressão logística ajustada para variáveis de aleatorização de randomização
b 21 de 63 (33%) pacientes tratado com eltrombopague que estavam utilizando um medicamento PTI no início do tratamento permanentemente
descontinuaram todos os medicamentos PTI no início do tratamento.
Tabela 2: Resultados de eficácia do Estudo TRA100773B

eltrombopague Placebo
N = 74 N = 38
Endpoints primários chave
Elegível para análise de eficácia, n 73 37
Pacientes com contagem plaquetária ≥ 50.000/microL após até 42 dias de 43 (59) 6 (16)
dosagem (comparada com a contagem do início do tratamento de < < 0.001
30.000/microL), n (%)
Valor-P a
Endpoints secundários chave
Pacientes com uma avaliação de hemorragia Dia 43, n 51 30
Hemorragia (WHO Graus 1-4) n (%) 206 (39) 18 (60)
Valor-P a 0,029
a – Modelo de regressão logística ajustada para variáveis de aleatorização de randomização
Estudos Abertos
TRA108057: O REPEAT foi um estudo aberto com doses repetidas que avaliou a eficácia, a segurança e a
consistência da resposta após a administração repetida, intermitente e de curta duração de Revolade® durante três
ciclos de tratamento de adultos com PTI crônica previamente tratados. O ciclo foi definido como um período de
até seis semanas de tratamento, seguido de um período de quatro semanas sem tratamento. A duração dos períodos
de terapia e pós terapia foi definida pela contagem de plaquetas do paciente. Os pacientes deveriam interromper o
tratamento para que o ciclo atingisse uma contagem de plaquetas > 200/microL, ou quando atingiram a 6ª semana.
Os pacientes começaram o próximo ciclo quando a contagem de plaquestas caiu abaixo de 20/microL, ou quando
atingiu a 4ª semana de pós terapia. O ponto de corte primário nesse estudo foi a proporção de pacientes que
atingiram uma contagem plaquetária ≥50.000/microL e pelo menos duas vezes o valor basal nos Ciclos 2 ou 3,
considerando-se essa resposta no Ciclo 1.
Revolade® 50 mg (N=66)
n de pacientes avaliáveis no Ciclo 1, 65
n pacientes respondedores no Ciclo 1, n (%) 52 (80)
n de pacientes avaliáveis nos Ciclos 2 ou 3, n 52
n de pacientes respondedores no Ciclo 1 e nos Ciclos 2 ou 3, n (%) 45 (87)
Proporção 0,87
IC de 95% para a proporção (métodos exatos) (0,74-0,94)
Dos 52 pacientes que responderam ao tratamento no Ciclo 1, 33 (63%) atingiram contagem plaquetária
≥50.000/microL e pelo menos duas vezes o valor basal no Dia 8 do Ciclo 1. No Dia 15, 37 dos 47 pacientes
avaliáveis (79%) atingiram esse nível de resposta.
Demonstrou-se redução de qualquer sangramento (de graus 1-4 da OMS) e do sangramento clinicamente
significativo (de graus 2-4 da OMS) durante as fases de tratamento, em cada ciclo. Na visita basal do Ciclo 1, 50%
dos pacientes relataram qualquer sangramento e 19% sangramento clinicamente significativo. Na visita do Dia 43
do mesmo ciclo, a proporção de pacientes com sangramento diminuiu: foi de 12% e 0%, respectivamente.
Resultados similares foram observados durante os ciclos de tratamento subsequentes.
Oito pacientes controlaram com sucesso dez estímulos hemostáticos sem a necessidade de tratamento adicional
para elevar as contagens plaquetárias e sem qualquer sangramento imprevisto.
TRA105325: O EXTEND foi um estudo de extensão, aberto que avaliou a segurança e a eficácia de Revolade®
em pacientes com PTI crônica que haviam sido recrutados anteriormente em outro estudo com Revolade®. Neste
estudo, os pacientes foram autorizados a modificar a dose da medicação em estudo, reduzi-la ou eliminar
medicações concomitantes para PTI.
Revolade® foi administrado a 302 pacientes com PTI: 218 completaram um ano de tratamento, 180 completaram
dois anos, 107 completaram 3 anos, 75 completaram 4 anos, 34 completaram 5 anos e 18 completaram 6 anos de
terapia. A contagem plaquetária mediana basal foi de 19.000/microL antes da administração de Revolade®. As
contagens medianas aos um, dois, três, quatro, cinco, seis e sete anos de estudo foram de 85.000/microL,
85.000/microL, 105,000/microL, 64,000/microL, 75,000/microL, 119,000/microL e 76,000/microL,
respectivamente. A dose diária mediana de Revolade® global foi de 50,8 mg.
Na avaliação basal, 57% dos pacientes tinham qualquer sangramento (de graus 1-4 da OMS) e 17% apresentavam
sangramento clinicamente significativo. A proporção relativa a ambos os tipos de sangramento diminuiu em
aproximadamente 50% na maioria das avaliações até um ano.
Sessenta e um por cento dos pacientes que receberam a dose de uma medicação basal para PTI descontinuaram
permanentemente ou reduziram de forma prolongada pelo menos uma medicação para PTI sem necessidade de
tratamento de resgate subsequente. Oitenta e três por cento desses pacientes mantiveram essa descontinuação ou
redução por pelo menos 24 semanas. Quarenta e seis por cento desses pacientes descontinuaram completamente
pelo menos uma medicação basal para PTI sem necessidade de tratamento de resgate subsequente e 29%
interromperam permanentemente todos os medicamentos de PTI sem nunca receber terapia de resgate no
tratamento.
Pacientes pediátricos acima de 6 anos

A segurança e a eficácia de Revolade® em pacientes pediátricos com PTI crônica previamente tratada foram
demonstradas em dois estudos.
TRA115450 (PETIT2): O desfecho primário foi uma resposta plaquetária mantida, definida como a proporção de
pacientes recebendo Revolade®, em comparação com o placebo, que atingiu contagens de plaquetas ≥
50.000/microL por pelo menos 6 das 8 semanas (na ausência de terapia de resgate) entre as semanas 5 e 12 durante
o período randomizado duplo-cego. Os pacientes foram diagnosticados com PTI crônica há pelo menos 1ano e
eram refratários ou recidivantes a pelo menos uma terapia prévia para PTI ou incapaz de continuarem outros
tratamentos por razão médica e tiveram contagem de plaquetas ≤ 30.000/microL. Noventa e dois pacientes foram
randomizados em três faixas etárias estratificadas (proporção de 2:1) para Revolade® (n = 63) ou placebo (n = 29).
A dose de Revolade® poderia ser ajustada com base na contagem individual de plaquetas.
No geral, uma proporção significativamente maior de pacientes do grupo de Revolade® (40%) em comparação
com o grupo placebo (3%) alcançou o desfecho primário (taxa de probabilidade: 18,0 [IC de 95%: 2,3; 140,9] p
<0,001) que foi semelhante nas três faixas etárias (Tabela 3).
Tabela 3: Taxas de resposta plaquetária mantida por faixa etária em pacientes pediátricos com PTI crônica
Revolade® Placebo
n/N (%) n/N (%)
[IC de 95%] [IC de 95%]
Coorte 1 (12 a 17 anos) 9/23 (39%) 1/10 (10%)
[20%, 61%] [0%, 45%]
Coorte 2 (6 a 11 anos) 11/26 (42%) 0/13 (0%)
[23%, 63%] [N/A]
Coorte 3 (1 a 5 anos) 5/14 (36%) 0/6 (0%)
[13%, 65%] [N/A]
Uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com Revolade® (75%) em comparação com
placebo (21%) teve uma resposta plaquetária (pelo menos uma contagem de plaquetas ≥ 50.000/microL durante
as primeiras 12 semanas de tratamento randomizado na ausência de terapia de resgate) (taxa de probabilidade:
11,7, [IC de 95%: 4,0; 34,5], p <0,001). A proporção de pacientes que responderam ao Revolade® no período
aberto de 24 semanas (80%) foi semelhante à observada durante a parte randomizada do estudo.
Estatisticamente menos pacientes tratados com Revolade® exigiram tratamento de resgate durante o período
randomizado, em comparação com os pacientes do grupo placebo (19% [12/63] vs. 24% [7/29], p = 0,032).
Os pacientes foram autorizados a reduzir ou descontinuar a terapia basal para PTI, apenas durante a fase aberta do
estudo e 53% (8/15) dos pacientes foram capazes de reduzir (n = 1) ou descontinuar (n = 7) a terapia basal para
PTI, principalmente corticosteroides, sem a necessidade de terapia de resgate.
No início do estudo, 71% dos pacientes no grupo de Revolade® e 69% no grupo placebo relataram qualquer
sangramento (graus 1 a 4, conforme a OMS). Na semana 12, a proporção de pacientes do grupo de Revolade® que
relatou qualquer sangramento foi reduzida para metade do basal (36%). Em comparação, na semana 12, 55% dos
pacientes do grupo placebo relataram qualquer sangramento.
TRA108062 (PETIT): O desfecho primário foi a proporção de pacientes que alcançou contagens de plaquetas ≥
50.000/microL pelo menos uma vez entre as semanas 1 e 6 do período randomizado. Os pacientes eram refratários
ou recidivantes a pelo menos uma terapia prévia para PTI com a contagem de plaquetas ≤ 30.000/microL (n= 67).
Durante o período randomizado do estudo, os pacientes foram randomizados em três faixas etárias estratificadas
(proporção de 2:1) para Revolade® (n = 45) ou placebo (n = 22). A dose de Revolade® poderia ser ajustada com
base na contagem individual de plaquetas.
No geral, uma proporção significativamente maior de pacientes do grupo de Revolade® (62%) em comparação
com os pacientes do grupo placebo (32%) alcançou o desfecho primário (taxa de probabilidade: 4,3 [IC de 95%:
1,4; 13,3] p = 0,011). A Tabela 4 mostra a resposta plaquetária nas três faixas etárias.
Tabela 4: Taxas de resposta plaquetária em pacientes pediátricos com PTI crônica

Revolade® Placebo
n/N (%) n/N (%)
[IC de 95%] [IC de 95%]
Coorte 1 (12 a 17 anos) 10/16 (62%) 0/8 (0%)
[35%, 85%] [N/A]
Coorte 2 (6 a 11 anos) 12/19 (63%) 3/9 (33%)
[44%, 90%] [7%, 70%]
Coorte 3 (1 a 5 anos) 6/10 (60%) 4/5 (80%)
[26%, 88%] [28%, 99%]
Uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com Revolade® (36%) em comparação com
placebo (0%) teve uma resposta plaquetária (contagens de plaquetas ˃ 50.000/microL por pelo menos 60% de
avaliação entre as semanas 2 e 6) (taxa de probabilidade: 5,8, [IC de 95%: 1,2; 28,9], p = 0,002).
Estatisticamente menos pacientes tratados com Revolade® exigiram tratamento de resgate durante o período
randomizado, em comparação com os pacientes do grupo placebo (13% [6/45] vs. 50% [11/22], p = 0,002).
Os pacientes foram autorizados a reduzir ou descontinuar a terapia basal para PTI apenas durante a fase aberta do
estudo e 46% (6/13) dos pacientes foram capazes de reduzir (n = 3) ou descontinuar (n = 3) a terapia basal para
PTI, principalmente corticosteroides, sem a necessidade de terapia de resgate.
No início do estudo, 78% dos pacientes no grupo de Revolade® e 82% no grupo placebo relataram qualquer
sangramento (graus 1 a 4, conforme a OMS). A proporção de pacientes do grupo de Revolade® que relatou
qualquer sangramento reduziu para 22% na semana 6. Em comparação, 73% dos pacientes do grupo placebo
relataram qualquer sangramento na semana 6.
Estudos de Anemia Aplásica Severa (AAS) sem terapia imunossupressora definitiva prévia
Eltrombopague em combinação com globulina antitimócito derivada de cavalo (h-ATG) e ciclosporina foi
investigado em um estudo de coorte sequencial aberto, de braço e centro únicos, em pacientes com anemia aplásica
severa que não receberam terapia imunossupressora definitiva prévia (isto é, terapia com ATG, alentuzumabe ou
ciclofosfamida em altas doses). As múltiplas coortes diferiram entre o início do tratamento e a duração do
eltrombopague e o início da dose baixa de ciclosporina (dose de manutenção) em pacientes que atingiram uma
resposta hematológica aos 6 meses. Um total de 153 pacientes receberam eltrombopague em coortes sequenciais:
• eltrombopague no Dia 14 ao Mês 6 (D14-M6) mais h-ATG e ciclosporina (regime da Coorte 1 do estudo, n =
30),
• eltrombopague no Dia 14 ao Mês 3 (D14-M3) mais h-ATG e ciclosporina (regime da Coorte 2 do estudo, n =
31), com metade dos pacientes elegíveis para receber baixas doses de ciclosporina (dose de manutenção) se
obtiveram uma resposta hematológica aos 6 meses,
• eltrombopague no Dia 1 ao Mês 6 (D1-M6) mais h-ATG e ciclosporina (regime da Coorte 3 do estudo, n = 92),
com todos os pacientes elegíveis para receber doses baixas de ciclosporina (dose de manutenção) se obtiveram
uma resposta hematológica aos 6 meses.
A dose inicial de eltrombopague foi de 150 mg, uma vez por dia, para adultos e adolescentes com idades entre os
12 e os 17 anos (dose reduzida de 75 mg para asiáticos do leste e sudeste), e 75 mg uma vez por dia para pacientes
com 6 a 11 anos de idade (dose reduzida de 37,5 mg para asiáticos do leste e sudeste). A dose de eltrombopague
foi reduzida quando a contagem de plaquetas excedeu 200.000/μL e interrompida e reduzida quando excedeu
400.000/μL.
Todos os pacientes receberam h-ATG 40 mg/kg/dia nos Dias 1 a 4 do período de tratamento de 6 meses e uma
dose diária total de ciclosporina de 6 mg/kg/dia durante 6 meses em pacientes com 12 anos ou mais ou 12 mg/kg/dia
por 6 meses em pacientes com 6 a 11 anos de idade. Uma dose de manutenção de 2 mg/kg/dia de ciclosporina foi
administrada por mais 18 meses em 15 pacientes que obtiveram uma resposta hematológica aos 6 meses na Coorte
D14-M3 de eltrombopague e todos os pacientes que obtiveram uma resposta hematológica aos 6 meses na Coorte
D1-M6 de eltrombopague.
Os dados do esquema recomendado de eltrombopague do Dia 1 ao Mês 6 em combinação com h-ATG e

ciclosporina (regime da Coorte 3 do estudo) são apresentados abaixo. Esta coorte teve as maiores taxas de resposta
completas.
Na Coorte D1-M6 de eltrombopague, a idade mediana foi de 28 anos (variando de 5 a 82 anos) com 16,3% e
28,3% dos pacientes ≥ 65 anos de idade e <18 anos de idade, respectivamente. 45,7% dos pacientes eram do sexo
masculino e a maioria dos pacientes era branca (62,0%).
A eficácia de eltrombopague em combinação com h-ATG e ciclosporina foi estabelecida com base na resposta
hematológica completa aos 6 meses. Uma resposta completa foi definida como parâmetros hematológicos que
atendem a todos os 3 dos seguintes valores em duas medições consecutivas do hemograma, com pelo menos uma
semana de intervalo: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1.000/µL, contagem de plaquetas > 100.000/µL
e hemoglobina > 10 g/dL. Uma resposta parcial foi definida como melhora da contagem sanguínea que não atende
aos critérios padrão para pancitopenia grave em anemia aplásica severa equivalente a 2 dos seguintes valores em
duas medições consecutivas de hemograma, com intervalo mínimo de uma semana: ANC > 500/μL, contagem de
plaquetas > 20.000/μL ou contagem de reticulócitos > 60.000/μL.
Tabela 5: Resultados de eficácia em pacientes com Anemia Aplásica Severa (AAS) sem terapia
imunossupressora definitiva prévia
Eltrombopague D1-M6 + h-ATG + ciclosporina
N=92
Mês 3, n*a 88
Resposta Global, n (%) 66 (75,0)
[95% IC] [64,6, 83,6]
Resposta Completa, n (%) 24 (27,3)
[95% IC] [18,3, 37,8]
Mês 6, n*a 87
Resposta Global, n (%) 69 (79,3)
[95% IC] [69,3, 87,3]
Resposta Completa, n (%) 38 (43,7)
[95% IC] [33,1, 54,7]
Duração mediana da resposta global, nb 70

Meses (95% IC) 24,3 (21,4, NE)
Duração mediana da resposta completa, nb 46
Meses (95% IC) 24,3 (23,0, NE)
*a O número de pacientes que alcançaram a avaliação de 3 ou 6 meses ou retiraram-se mais cedo é o denominador do cálculo percentual.
b
Número de respondedores a qualquer momento.
NE = não estimado
As taxas de resposta hematológica global e completa no Ano 1 (N = 78) são de 56,4% e 38,5% e no Ano 2 (N =
62) são 38,7% e 30,6%, respectivamente.
População pediátrica
Trinta e sete pacientes com idades entre 2 e 17 anos foram incluídos no estudo de coorte sequencial de braço único.
Dos 36 pacientes que atingiram o ponto de avaliação de 6 meses ou retiraram-se mais cedo, a taxa de resposta
completa aos 6 meses foi de 30,6% (0/2 nos pacientes com 2 a 5 anos, 1/12 nos pacientes com 6 a 11 anos e 10/22
em pacientes com idade entre 12 e 17 anos) e a taxa de resposta global aos 6 meses foi de 72,2% (2/2 em pacientes
com 2 a 5 anos, 7/12 em pacientes de 6 a 11 anos e 17/22 em pacientes de 12 a 17 anos). Dos 25 pacientes avaliáveis
na Coorte D1-M6 de eltrombopague, a taxa de resposta completa aos 6 meses foi de 28% (7/25) e a taxa de resposta
global aos 6 meses foi de 68,0%.
Estudos de Anemia Aplásica Severa (AAS) refratária

Revolade® foi avaliado em um estudo de fase II não randomizado, de braço único, aberto, realizado em um centro
em 43 pacientes com AAS, que tiveram uma resposta insuficiente a pelo menos uma terapia imunossupressora
prévia e que apresentavam uma contagem de plaquetas ≤ 30.000 / microL.
Foi considerado que a maioria dos pacientes, 33 (77%), apresentava “doença refratária primária”, definida como
ausência de resposta prévia adequada à terapia imunossupressora (IST) em qualquer linhagem. Os 10 pacientes
restantes apresentaram resposta plaquetária insuficiente às terapias anteriores. Todos os 10 pacientes tinham
recebido pelo menos 2 regimes de IST prévios e 50% tinham recebido pelo menos 3 regimes de IST prévios. Os
pacientes com diagnóstico de anemia de Fanconi, infecção não responsiva à terapia apropriada, tamanho de clone
de PNH em neutrófilos ≥ 50%, foram excluídos da participação.
A população tratada tinha idade mediana de 45 anos (variação de 17 a 77 anos) e 56% dos pacientes eram do sexo
masculino. Inicialmente a contagem de plaquetas média foi de 20.000 / microL, a hemoglobina foi de 8,4 g/dL, e
CAN foi de 0,58 x 109/L e a contagem absoluta de reticulócitos foi de 24,3 x 109/L. Oitenta e seis por cento dos
pacientes eram dependentes da transfusão de glóbulos vermelhos, e 91% eram dependente da transfusão de
plaquetas. A maioria dos pacientes (84%) tinha recebido pelo menos 2 terapias imunossupressoras anteriores. Três
pacientes apresentaram anomalias citogenéticas no início do estudo.
Revolade® foi administrado a uma dose inicial de 50 mg uma vez por dia (25 mg para pacientes de ascendência
asiática) durante 2 semanas. O aumento gradual da dose em 25 mg ocorreu a cada 2 semanas, com base nos níveis
de plaquetas, até no máximo 150 mg uma vez ao dia (75 mg para pacientes da Ásia).
O desfecho primário foi a resposta hematológica avaliada após 12 semanas de tratamento com Revolade®. A
resposta hematológica foi definida como sendo um ou mais dos seguintes critérios: 1) aumento na contagem de
plaquetas para 20.000/microL acima da linha de base ou a contagem de plaquetas estável com independência de
transfusão para um mínimo de 8 semanas; 2) aumento de hemoglobina de > 1,5 g/dL, ou uma redução ≥ 4 unidades
de transfusões de glóbulos vermelhos (RBC) durante 8 semanas consecutivas; 3) aumento na contagem absoluta
de neutrófilos (CAN) de 100% ou um aumento CAN> 0,5 x 109 / L.
A taxa de resposta hematológica foi de 40% (17/43 pacientes; 95% CI: 25, 56),a maioria das respostas obtidas foi
unilinhagem (13/17,76%), mas houve 3 respostas bilinhagem e 1 resposta trilinhagem na avaliação da semana 12.
Revolade® foi interrompido após 16 semanas quando não foi observada nenhuma resposta hematológica ou
independência de transfusão. Os pacientes que responderam continuaram o tratamento em uma fase de extensão
do estudo. Um total de 14 pacientes entrou na fase de extensão do estudo. Nove desses pacientes atingiram uma
resposta multilinhagem, 4 dos 9 permanecem em tratamento e 5 reduziram gradualmente a dose do Revolade® e
mantiveram a resposta (mediana de acompanhamento: 20,6 meses, intervalo: 5,7 a 22,5 meses). Os 5 pacientes
restantes descontinuaram o tratamento, três devido à recidiva na visita de extensão do mês 3.
Durante o tratamento com Revolade®, 59% (23/39) tornaram-se independentes de transfusão plaquetária (28 dias
sem transfusão de plaquetas) e 27% (10/37) tornaram-se independentes de transfusão de glóbulos vermelhos
(RBC) (56 dias sem transfusão de RBC). O período mais longo sem transfusão de plaquetas em pacientes não
respondedores foi de 27 dias (mediana). O período mais longo sem transfusão de plaquetas nos pacientes
respondedores foi de 287 dias (mediana). O período mais longo sem transfusão de glóbulos vermelhos (RBC) nos
pacientes não respondedores foi de 29 dias (mediana). O período mais longo sem transfusão de glóbulos vermelhos
(RBC) nos pacientes respondedores foi de 266 dias (mediana).
Mais de 50% dos pacientes respondedores que eram dependentes de transfusão, no início do tratamento,
apresentaram redução >80% na necessidade de transfusão de plaquetas e de RBC em comparação ao início do
estudo.
Os resultados preliminares de um estudo de suporte em andamento (Estudo ELT116826) fase II, não randomizado,
aberto, de braço único, em pacientes com AAS refratários, apresentaram resultados consistentes. Os resultados são
limitados a 21 dos 60 pacientes planejados com respostas hematológicas reportadas por 52% dos pacientes aos 6
meses. Foram notificadas respostas multilinhagem em 45% dos pacientes.
Referências Bibliográficas
1. A randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study, to evaluate the efficacy, safety and tolerability
of eltrombopag olamine (SB-497115-GR), a thrombopoietin receptor agonist, administered for 6 months as oral
tablets once daily in adult subjects with previously treated chronic idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP).
Study TRA102537. Report UM2008/00026/00, 2008.
2. A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel group study to investigate the efficacy, safety,
tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of SB-497115-GR, a thrombopoietin receptor agonist,
administered at 30, 50 and 75 mg as oral tablets once-daily for 6 weeks to adult male and female subjects with
refractory, chronic immune thrombocytopenic purpura. Study TRA100773B. Report RM2006/00266/01
3. An open-label repeat dosing study of eltrombopag olamine (SB-497115-GR) in adult subjects, with chronic
idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) REPEAT. Repeated ExPosure To Eltrombopag in Adults with
Idiopathic Thrombocytopenic Púrpura. Study TRA108057. Report UM2008/00028/0, 2008.
4. EXTEND (Eltrombopag Extended Dosing Study): An extension study of eltrombopag olamine (SB-497115-
GR) in adults with idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) previously enrolled in an eltrombopag study. Study
TRA10532. Report UM2008/00050/00, 2008.
5. PETIT (Pediatric patients with Thrombocytopenia from ITP): A three part, staggered cohort, open-label and
double blind, randomized, placebo controlled study to investigate the efficacy, safety, tolerability and
pharmacokinetics of eltrombopag, a thrombopoietin receptor agonist, in previously treated pediatric patients with
chronic idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). Study TRA108062. Report 2013N179281_00, 2014.
6. PETIT2 (Pediatric patients with Thrombocytopenia from ITP): A two-part, double-blind, randomized,
placebo-controlled and open-label study to investigate the efficacy, safety and tolerability of eltrombopag, a
thrombopoietin receptor agonist, in pediatric patients with previously treated chronic immune (idiopathic)
thrombocytopenic purpura (ITP). Study TRA115450. Report 2013N178554_01, 2014.
7. A Pilot Study of a Thrombopoietin-receptor Agonist (TPO-R agonist), Eltrombopag, in Aplastic Anemia
Patients with Immunosuppressive-therapy Refractory Thrombocytopenia. Study ELT112523. Report
2013N170687_01, 2014.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Grupo farmacoterapêutico: agonista do receptor de trombopoetina. Código ATC: B02BX 05
Farmacodinâmica
Mecanismo de ação
A trombopoietina (TPO) é a principal citocina envolvida na regulação da megacariopoiese e produção de plaquetas
e o principal ligante de receptor de trombopoietina (TPO-R). O eltrombopague interage com o domínio
transmembrana do TPO-R e inicia cascatas de sinalização similares, porém não idênticas, às da trombopoietina
(TPO) endógena, induzindo a proliferação e a diferenciação de megacariócitos provenientes das células
progenitoras da medula óssea.
Efeitos farmacodinâmicos
Revolade® difere da TPO quanto aos efeitos sobre a agregação plaquetária, no sentido de que o tratamento com
Revolade® de plaquetas humanas normais não aumenta a agregação induzida por difosfato de adenosina (ADP)
nem induz a expressão de P-selectina. Revolade® não antagoniza a agregação plaquetária induzida por ADP ou
colágeno.
Farmacocinética
Os parâmetros farmacocinéticos de eltrombopague após a administração de Revolade® a pacientes com PTI são
apresentados na Tabela 3.
Tabela 6. Média Geométrica (IC de 95%) dos Parâmetros Farmacocinéticos de eltrombopague no Plasma
no Estado de Equilíbrio em Adultos com Púrpura Trombocitopênica Idiopática
Esquema de Revolade® Cmáx AUCtau
(microg/mL) (microg.h/mL)
50 mg uma vez ao dia (n=34) 8,01 108
(6,73-9,53) (88-134)
75 mg uma vez ao dia (n=26) 12,7 168
(11,0-14,5) (143-198)
Os parâmetros farmacocinéticos após a administração de eltrombopague 150 mg em 45 pacientes com anemia
aplásica severa sem terapia imunossupressora definitiva prévia são apresentados na Tabela 7.
Tabela 7: Parâmetros Farmacocinéticos de eltrombopague no plasma no estado de equilíbrio em pacientes

com anemia aplásica severa sem terapia imunossupressora definitiva prévia
Dose de Revolade® N AUCtau Cmáx

(uma vez ao dia) (microg.h/mL) (microg/mL)
150 mg 45 772 40,1
(47,2%) (44,9%)
Dados apresentados como média geométrica (coeficiente de variação da média
geométrica)
Absorção e biodisponibilidade
O eltrombopague é absorvido com a concentração máxima ocorrendo duas a seis horas após a administração oral.
A administração de Revolade® concomitantemente com antiácidos e outros produtos que contêm cátions
polivalentes, como laticínios e suplementos minerais, reduzem de maneira significativa a exposição de
eltrombopague (ver Posologia e Interações Medicamentosas). A biodisponibilidade oral absoluta de
eltrombopague após administração a seres humanos não foi estabelecida. Com base na excreção urinária e em
metabólitos eliminados nas fezes, a absorção oral do material relacionado ao fármaco após a administração de dose
única de 75 mg de eltrombopague solução foi estimada como de pelo menos 52%.
Distribuição
O eltrombopague exibe alta ligação às proteínas plasmáticas humanas (>99,9%). É um substrato de proteínas de
resistência do câncer de mama (BCRP), mas não de glicoproteína P ou OATP1B1.
Metabolismo
O eltrombopague é metabolizado principalmente por meio de clivagem, oxidação e conjugação com ácido
glicurônico, glutationa ou cisteína. Em um estudo com material marcado radioativamente em seres humanos,
eltrombopague respondeu por aproximadamente 64% da AUCinf do radiocarbono no plasma. Metabólitos
secundários, cada um respondendo por <10% da radioatividade no plasma, originários de glicuronidação e
oxidação, também foram detectados. Com base em um estudo em seres humanos com eltrombopague marcado
radioativamente, estima-se que aproximadamente 20% de uma dose sejam metabolizados por oxidação.
Eliminação
O eltrombopague absorvido é extensivamente metabolizado. A via predominante de excreção de eltrombopague
são as fezes (59%) e 31% da dose são encontrados na urina como metabólitos. O composto original inalterado
(eltrombopague) não é detectado na urina. A quantidade de eltrombopague inalterado excretada nas fezes responde
por aproximadamente 20% da dose. A meia-vida de eliminação plasmática de eltrombopague é de
aproximadamente 21 a 32 horas.
Interações Farmacocinéticas
Com base em um estudo em seres humanos com eltrombopague marcado radioativamente, a glicuronidação
desempenha um papel secundário no metabolismo desse medicamento. Estudos em microssomos hepáticos
humanos identificaram a UGT1A1 e a UGT1A3 como as enzimas responsáveis pela glicuronidação de
eltrombopague. O eltrombopague foi um inibidor de várias enzimas UGT in vitro. Interações medicamentosas
clinicamente significativas envolvendo a glicuronidação não são previstas, devido à contribuição limitada das
enzimas UGT individuais na glicuronidação de eltrombopague e de comedicações potenciais.
De acordo com um estudo em seres humanos com eltrombopague marcado radioativamente, aproximadamente
21% de uma dose desse medicamento podem sofrer metabolismo oxidativo. Estudos em microssomos hepáticos
humanos identificaram o CYP1A2 e o CYP2C8 como as enzimas responsáveis pela oxidação de eltrombopague.
Em estudos que utilizaram microssomos hepáticos humanos, eltrombopague (até 100 microM) não mostrou
nenhuma inibição in vitro das enzimas CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 e 4A9/11 e foi um inibidor de
CYP2C8 e CYP2C9, conforme medido usando-se paclitaxel e diclofenaco como substratos de teste, com valores
de IC50 de 24,8 microM (11 microg/mL) e 20,2 microM (8,9 microg/mL), respectivamente.
Estudos in vitro demonstram que eltrombopague é um inibidor do transportador do polipeptídeo transportador de
ânions orgânicos OATP1B1, com valor de IC50 de 2,7 microM (1,2 microg/mL), e um inibidor do transportador
BCRP, com valor de IC50 de 2,7 microM (1,2 microg/mL).
Estudos in vitro identificaram o CYP1A2 e o CYP2C8 como as isoenzimas responsáveis pelo metabolismo
oxidativo, a UGT1A1 (uridina difosfato glicuronosiltransferase 1A1) e a UGT1A3 como as isoenzimas
responsáveis pela glicuronidação; apontam ainda que as bactérias do trato gastrointestinal inferior podem ser
responsáveis pelas vias de clivagem.
Estudos in vitro demonstraram que eltrombopague não é um substrato para o polipeptídeo transportador de ânions
orgânicos, OATP1B1, mas é um inibidor desse transportador. Estudos in vitro também demonstraram que
eltrombopague é um substrato e inibidor de proteínas de resistência do câncer de mama (BCRP).
Populações especiais
Insuficiência Renal
A farmacocinética de eltrombopague foi estudada após o uso de Revolade® em pacientes adultos com insuficiência
renal. Com a administração de dose única de 50 mg, a AUCinf de eltrombopague diminuiu em 32% (IC de 90%:
redução de 63%; aumento de 26%) em pacientes com insuficiência renal leve, 36% (IC de 90%: redução de 66%;
aumento de 19%) em pacientes com insuficiência renal moderada e 60% (IC de 90%: redução de 18%; redução de
80%) em pacientes com insuficiência renal grave, em comparação com voluntários sadios. Observou-se tendência
de redução da exposição plasmática de eltrombopague nos pacientes com insuficiência renal, mas houve uma
variabilidade substancial e uma sobreposição significativa nas exposições entre esses pacientes e os voluntários
sadios. Revolade® é um medicamento com alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas e as concentrações do
fármaco não ligado (ativa) não foram medidas neste estudo. Deve-se ter cautela ao usar Revolade® em pacientes
com função renal comprometida e realizar monitorização cuidadosa, por exemplo, através de teste de creatinina
sérica e/ou análise da urina (ver Posologia e Modo de Usar). A segurança e a eficácia de Revolade® não foram
estabelecidas em pacientes com insuficiência renal moderada a severa que também apresentavam insuficiência
hepática.
Insuficiência Hepática
A farmacocinética de eltrombopague foi estudada após o uso de Revolade® em voluntários adultos com
insuficiência hepática. Com a administração de dose única de 50 mg, a AUCinf de eltrombopague aumentou em
41% (IC de 90%: redução de 13%; aumento de 128%) em pacientes com insuficiência hepática leve, 93% (IC de
90%: 19%; 213%) em pacientes com insuficiência hepática moderada e 80% (IC de 90%: 11%; 192%) em
pacientes com insuficiência hepática grave, em comparação com voluntários sadios. Houve uma variabilidade
substancial e uma sobreposição significativa nas exposições entre os pacientes com insuficiência hepática e os
voluntários sadios. A meia-vida do eltrombopague foi prolongada em 2 vezes em pacientes com insuficiência
hepática moderada ou grave. O eltrombopague é um medicamento com alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas
e as concentrações do fármaco não ligado (ativa) não foram medidas neste estudo.
A influência da insuficiência hepática na farmacocinética do eltrombopague após administração de doses repetidas
foi avaliada utilizando uma análise de farmacocinética populacional em pacientes sadios e pacientes
trombocitopênicos com doença hepática crônica. Em comparação aos pacientes sadios, os pacientes com
insuficiência hepática leve tiveram aumento de 87% a 110% na AUCtau plasmática de eltrombopague e pacientes
com insuficiência hepática moderada tiveram aumento de aproximadamente 141% a 240% da AUCtau plasmática.
Portanto, o eltrombopague não deve ser usado em pacientes com insuficiência hepática (Child Pugh ≥ 5,
correspondente à insuficiência hepática leve, moderada ou grave) a não ser que o benefício esperado supere o risco
identificado de trombose na veia portal (ver Complicações Trombóticas/Tromboembólicas e Hepatotoxicidade,
em Advertências e Precauções e Insuficiência Hepática, em Posologia e Modo de Usar).
Raça/ Etnicidade
A influência da etnia asiática sobre a farmacocinética de eltrombopague foi avaliada usando-se uma análise
farmacocinética da população em 111 adultos sadios (31 asiáticos) e 88 pacientes com PTI (18 asiáticos). Com
base em estimativas da análise farmacocinética da população, pacientes asiáticos com PTI (ou seja, japoneses,
chineses, taiwaneses e coreanos) tiveram valores de AUCtau de eltrombopague no plasma aproximadamente 87%
mais altos em relação aos pacientes não asiáticos que eram predominantemente caucasianos. Não se realizou ajuste
para diferenças de peso corporal (ver Posologia e Modo de Usar).
Gênero
A influência do gênero sobre a farmacocinética de eltrombopague foi avaliada usando-se uma análise
farmacocinética da população em 111 adultos sadios (14 mulheres) e 88 pacientes com PTI (57 mulheres). Com
base nas estimativas da análise farmacocinética da população, pacientes com PTI do sexo feminino tiveram valores
de AUCtau de eltrombopague no plasma aproximadamente 50% mais altos em comparação aos pacientes do sexo
masculino com PTI. Não se realizou ajuste para diferenças de peso corporal.
População pediátrica acima de 6 anos

A farmacocinética do Revolade® foi avaliada em 168 pacientes pediátricos com PTI medicados uma vez por dia
em dois estudos, TRA108062/PETIT e TRA115450/PETIT-2. A depuração aparente de Revolade® no plasma,
após a administração oral (CL/F) aumentou com o aumento do peso corporal. Os pacientes pediátricos de
ascendência asiática com PTI apresentaram valores de AUCtau de Revolade® no plasma aproximadamente 43%
superiores aos de pacientes não-asiáticos. Os pacientes pediátricos com PTI do sexo feminino apresentaram valores
de AUCtau de Revolade® no plasma de cerca de 25% superiores aos do sexo masculino. Os parâmetros
farmacocinéticos do Revolade® em pacientes pediátricos com PTI são apresentados na Tabela 8.
Tabela 8: Parâmetros farmacocinéticos do Revolade® no plasma durante o estado de equilíbrio estável em

pacientes pediátricos com PTI
Idade Cmáx AUCtau
(microg/mL) (microg.hr/mL)
12 a 17 anos (n = 62) 6.80 103
(6,17, 7,50) (91,1, 116)
6 a 11 anos (n = 68) 10,3 153
(9,42, 11,2) (137, 170)
1 a 5 anos (n = 38) 11,6 162
(10,4, 12,9) (139, 187)
Os dados apresentados como média geométrica (IC de 95%). AUCtau e Cmáx baseados na estimativa da população
Farmacocinética post-hoc para uma dose de 50 mg uma vez por dia
4. CONTRAINDICAÇÕES
Revolade® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade ao eltrombopague ou a qualquer excipiente
listado na seção Composição.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
A eficácia e a segurança de Revolade® para uso em outras condições trombocitopênicas, que incluem
trombocitopenia induzida por quimioterapia e síndromes mielodisplásicas (SMD) não foram estabelecidas.
Hepatotoxicidade: A administração de Revolade® pode causar anormalidades laboratoriais hepatobiliares,

hepatotoxicidade grave e lesão hepática potencialmente fatal.
Dados Clínicos
Em estudos clínicos de pacientes adultos e pediátricos acima de 6 anos com PTI que receberam Revolade®,
observaram-se aumentos dos níveis de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e
bilirrubina indireta (ver Reações Adversas).
Esses achados foram principalmente de natureza leve (de Graus 1-2), reversíveis e não acompanhados de sintomas
clinicamente significativos que indicassem comprometimento da função hepática. Dois estudos controlados com
placebo em PTI crônica relataram eventos adversos de aumento da ALT em 5,7% dos pacientes tratados com
Revolade® e 4,0% dos que receberam placebo.
No estudo clínico aberto, de braço único, em pacientes com AAS sem terapia imunossupressora definitiva prévia
que receberam eltrombopague concomitantemente com h-ATG e ciclosporina, foi notificado ALT ou AST > 3 x
LSN com bilirrubina total > 1,5 x LSN em 43,5% (40/92) dos pacientes. Nenhuma dessas elevações resultou em
descontinuação.
No estudo de AAS refratária em monoterapia de fase II e braço único, o ALT simultâneo ou AST> 3 x LSN com
bilirrubina total (indireta) > 1,5 x LSN, foram relatados em 5% dos pacientes. O total de bilirrubina > 1,5 x LSN
ocorreu em 14% dos pacientes.
Ajuste de dose
Em pacientes com PTI e AAS refratária, os níveis séricos de ALT, AST e bilirrubina devem ser avaliados antes
de iniciar o tratamento com Revolade®, a cada duas semanas durante a fase de ajuste da dose e mensalmente após
o estabelecimento de uma dose estável. Revolade® inibe as enzimas uridina difosfato glicuronosiltransferase 1A1
(UGT1A1) e o polipeptídeo transportador de ânions orgânicos OATP1B1 o que pode causar hiperbilirrubinemia
indireta. Se a bilirrubina estiver elevada, deve-se fazer o fracionamento. Os resultados anormais dos testes
hepáticos séricos devem ser avaliados e repetidos em três a cinco dias. Se as anormalidades se confirmarem, os
testes hepáticos séricos devem ser monitorizados até que elas regridam, estabilizem-se ou retornem aos níveis
basais. O uso de Revolade® deve ser descontinuado se os níveis de ALT aumentarem (≥3 vezes LSN) em pacientes
com função hepática normal ou ≥ 3 vezes o valor basal (ou > 5 vezes LSN, o que for menor) em pacientes com
elevações nas transaminases antes do tratamento e que forem:
 progressivos; ou
 persistente por > 4 semanas; ou
 acompanhados de aumento dos níveis de bilirrubina direta; ou
 acompanhados de sintomas clínicos de lesão hepática ou evidências de descompensação hepática.
No cenário de primeira linha de anemia aplásica severa, ALT, AST e bilirrubina devem ser medidas antes do início
do tratamento com eltrombopague. Durante o tratamento, os aumentos nos níveis de ALT devem ser administrados
conforme recomendado na Tabela 12.
É preciso ter cautela ao administrar eltrombopague em pacientes com doença hepática. Se o tratamento em
pacientes com PTI ou AAS refratária e insuficiência hepática for considerado apropriado, deve-se usar uma dose
inicial menor de eltrombopague e realizar monitorização cuidadosa dos pacientes (ver Complicações
Trombóticas/Tromboembólicas, abaixo, Insuficiência Hepática, em Características Farmacológicas e Insuficiência
Hepática, em Posologia e Modo de Usar).
Lesão hepática grave

Casos isolados de lesão hepática grave foram identificados em estudos clínicos. Após interrupção ou suspensão
de eltrombopague, a elevação dos valores laboratoriais hepáticos melhorou ou foi resolvida. Nenhum caso de
lesão hepática grave relacionada ao eltrombopague foi identificado em estudo clínico com pacientes com AAS
sem terapia imunossupressora definitiva prévia ou AAS refratária, porém o número de pacientes expostos nestas
indicações foi limitado.
Como a dose mais alta aprovada é administrada em pacientes com AAS (150 mg/dia) e devido à natureza da
reação, pode ocorrer lesão hepática induzida por eltrombopague nessa população de pacientes.
Complicações trombóticas/tromboembólicas: A contagem de plaquetas acima dos limites normais apresenta um

risco teórico de complicações trombóticas/tromboembólicas. Em estudos clínicos conduzidos com Revolade® para
PTI foram observados eventos tromboembólicos em níveis baixos e normais de contagem de plaquetas.
Deve-se ter cautela ao administrar Revolade® em pacientes com fatores de risco de tromboembolismo conhecidos
(fator V de Leiden, deficiência de ATIII, síndrome antifosfolipídica, idade avançada, pacientes em período de
imobilização prolongado, malignidades, contraceptivos e terapia de reposição hormonal, cirurgia/ trauma,
obesidade e tabagismo). A contagem de plaquetas deve ser cuidadosamente monitorada e, caso a contagem exceda
os níveis estabelecidos, deve ser avaliada a necessidade de redução da dose ou descontinuação do tratamento com
Revolade® (ver Posologia e Modo de Usar). O balanço risco-benefício deve ser considerado em pacientes com
risco de eventos tromboembólicos (TEEs) de qualquer etiologia.
Nos estudos conduzidos para PTI foram observados 21 TEEs em 17 de 446 pacientes (3,8%). Os eventos
trombóticos /tromboembólicos incluem: embolismo incluindo embolismo pulmonar, trombose venosa profunda,
ataque isquêmico transitório, infarto miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico e suspeita de déficit
neurológico isquêmico reversível prolongado (DNIRP).
Nenhum caso de TEE foi identificado em estudos clínicos em AAS refratária, no entanto, o número de pacientes
expostos nesta indicação foi limitado. Como a dose mais alta autorizada é administrada aos pacientes com AAS
(150mg/dia) e devido à natureza da reação, TEEs podem ser esperados na população de paciente.
Em estudo controlado com pacientes trombocitopênicos com doença crônica do fígado (n=288, população de
segurança) submetidos a procedimentos invasivos eletivos, os pacientes tratados com 75mg de Revolade® uma
vez ao dia durante 14 dias, apresentaram risco aumentado de trombose na veia porta. Seis dos 143 (4%) pacientes
adultos com doença hepática crônica que receberam Revolade® apresentaram eventos tromboembólicos (todos no
sistema venoso portal) e dois dos 145 (1%) pacientes do grupo placebo apresentaram eventos tromboembólicos
(um no sistema venoso portal e o outro sofreu infarto do miocárdio). Cinco pacientes tratados com Revolade® e
que evoluíram com eventos tromboembólicos apresentaram o evento dentro dos 14 dias após o tratamento, e
contagem de plaquetas acima de 200.000 microL.
Revolade® não é indicado para o tratamento de trombocitopenia em pacientes com doença hepática crônica na
preparação para procedimentos invasivos.
Revolade® não deve ser usado em pacientes com PTI e insuficiência hepática (Child Pugh ≥ 5, correspondente à
insuficiência hepática leve, moderada ou grave) a não ser que o benefício esperado supere o risco identificado de
trombose na veia portal. Se o tratamento for considerado apropriado, será preciso ter cautela ao se administrar
Revolade® em pacientes com insuficiência hepática (ver itens Hepatotoxicidade, acima, Insuficiência Hepática,
em Características Farmacológicas e Insuficiência Hepática, em Posologia e Modo de Usar).
Sangramento após descontinuação de Revolade®: A recorrência de trombocitopenia é possível em pacientes
com PTI após a descontinuação do tratamento com Revolade®. Após a descontinuação do tratamento, as contagens
plaquetárias retornaram aos níveis basais em duas semanas na maioria dos pacientes, o que aumenta o risco de
sangramento ou, em alguns casos, pode levar ao sangramento (ver Estudos Clínicos, em Resultado de Eficácia).
Este risco é aumentado se o tratamento com Revolade® for descontinuado e for mantido o uso concomitante de
anticoagulantes e agentes antiplaquetários. Recomenda-se que, se o tratamento com Revolade® for descontinuado,
o tratamento da PTI seja reiniciado de acordo com as diretrizes de tratamento atuais. O manejo médico adicional
pode incluir a interrupção da terapia anticoagulante e/ou antiplaquetária, a reversão da anticoagulação ou o suporte
transfusional de plaquetas. Portanto, as contagens devem ser semanalmente avaliadas por quatro semanas após a
descontinuação de Revolade®.
Malignidades e progressões das malignidades: Existem especulações teóricas de que agonistas TPO-R podem
estimular a progressão de malignidades hematológicas existentes tais como síndrome mielodisplásica (SMD).
A eficácia e a segurança de Revolade® não foram estabelecidas para o tratamento de trombocitopenia por SMD.
Revolade® não deve ser utilizado fora dos estudos clínicos para o tratamento de trombocitopenia por SMD.
Um estudo multicêntrico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em pacientes com Sistema
Internacional de Pontuação do Prognóstico intermediária-1, intermediária-2 ou alto risco de SMD com
trombocitopenia, recebendo azacitidina em combinação com Revolade® ou placebo, foi encerrado devido à
inutilidade e ao aumento da progressão da SMD, inclusive para LMA. Um total de 356 pacientes (179 em
Revolade®, 177 em placebo) foram randomizados na proporção 1:1 e estratificados pelo Sistema Internacional de
Pontuação do Prognóstico (IPSS): intermediário-1 (n=64[36%]), intermediário-2 ( n = 79 [44%]), de alto risco (n
= 36 [20%]) no grupo Revolade® versus intermediário-1 (n = 65 [37%]), intermediário-2 (n = 79 [45 %]), de alto
risco (n = 33 [19%]) no grupo placebo. Os pacientes foram tratados com Revolade®, com uma dose inicial de 200
mg uma vez por dia, até a dose máxima de 300 mg uma vez por dia, ou placebo em combinação com azacitidina
durante pelo menos seis ciclos. Com base na avaliação da revisão central, houve 76 (42%) e 67 (38%) eventos de
sobrevida livre de progressão no grupo Revolade® e no grupo placebo, respectivamente. Vinte e um (12%) e 10
(6%) pacientes evoluíram para LMA por avaliação de revisão central no grupo Revolade® e no grupo placebo,
respectivamente. Na análise final, a sobrevivência global favoreceu o grupo placebo: um total de 57 (32%)
pacientes morreram no grupo Revolade® versus 51 (29%) pacientes no grupo placebo.
O diagnóstico de PTI em pacientes adultos e idosos pode ser confirmado pela exclusão de outra entidade clínica
presente com a trombocitopenia, em particular, o diagnóstico de MDS deve ser excluído. Deve-se considerar a
realização de aspiração de medula óssea e biópsia sobre o curso da doença e tratamento, particularmente em
pacientes acima dos 60 anos de idade, os quais apresentam sintomas sistêmicos ou sinais anormais tais como,
aumento das células blásticas periféricas.
Anomalias citogenéticas e progressão para SMD/ LMA em pacientes com AAS

Anomalias citogenéticas são conhecidas por ocorrer em pacientes com AAS. Não se sabe se o Revolade® aumenta
o risco de anomalias citogenéticas em pacientes com AAS. No estudo clínico de fase II conduzido com Revolade®
para AAS, a incidência de novas anomalias citogenéticas foi observada em 19% dos pacientes [8/43 (onde 5 deles
apresentavam alterações no cromossomo 7)]. O tempo mediano de estudo para uma anomalia citogenética foi de
2,9 meses.
No estudo de braço único em pacientes com AAS sem terapia imunossupressora definitiva prévia, em todas as
coortes, a evolução citogenética clonal ocorreu em 15 dos 153 (10%) pacientes. Dos 15 pacientes que apresentaram
uma anomalia citogenética: 7 pacientes tiveram a perda do cromossomo 7, 6 dos quais ocorreram dentro de 6,1
meses; 4 pacientes tinham aberrações cromossômicas que eram de significância não esclarecida; 3 pacientes
tiveram uma deleção do cromossomo 13, que é considerado um bom fator prognóstico na anemia aplásica; e um
paciente teve um acompanhamento das avaliações da medula óssea aos 5 anos com características de displasia. Na
Coorte D1-M6 de eltrombopague, 7 pacientes tiveram uma nova anomalia citogenética relatada, dos quais 4
tiveram a perda do cromossomo 7; estes 4 ocorreram em 6,1 meses (ver Reações Adversas e Farmacodinâmica,
em Características Farmacológicas).
Em estudos clínicos conduzidos com Revolade® para AAS refratária, 4% dos pacientes (5/133) foram
diagnosticados com síndrome mielodisplásica (SMD). No estudo de braço único em pacientes com AAS sem
terapia imunossupressora definitiva prévia, 2% dos pacientes (3/123) foram diagnosticados com SMD. O tempo
mediano para o diagnóstico em pacientes refratários foi de 3 meses a partir do início do tratamento com Revolade®.
Para pacientes com AAS sem terapia imunossupressora definitiva prévia, o tempo para o diagnóstico de SMD nos
três pacientes foi de 3, 6 e 29,8 meses.
Para pacientes com AAS recomenda-se uma avaliação basal da medula óssea para citogenética. Em pacientes com
AAS refratária ou intensamente pré-tratados com terapia imunossupressora prévia, recomenda-se a realização do
exame citogenético de medula óssea com aspirados antes de iniciar o uso de Revolade®, e aos 3 e 6 meses após o
início do tratamento. Para pacientes com AAS sem terapia imunossupressora definitiva prévia, a avaliação da
medula óssea foi realizada no início do estudo, aos 3 e 6 meses e anualmente.
Se forem detectadas novas anomalias citogenéticas, deve ser avaliado se continuar o tratamento com Revolade® é
apropriado.
Catarata: Foram observadas cataratas em estudos de toxicologia com Revolade® em roedores (ver abaixo, em
Toxicidade). Desta maneira, recomenda-se que se realize exame ocular antes da administração de Revolade® e o
monitoramento de rotina para sinais e sintomas de catarata durante o tratamento com o medicamento. Em três
ensaios clínicos controlados em adultos com PTI crônica (um estudo fase II: TRA100773A e dois estudos fase III:
TRA102537 RAISE e TRA200773B), a catarata desenvolveu ou piorou em 15 (7%) pacientes que receberam 50
mg de Revolade® diariamente e em 8 (8%) pacientes do grupo placebo. No estudo de extensão (TRA105325
EXTEND), a catarata desenvolveu ou piorou em 11% dos pacientes que se submeteram a exame ocular antes da
terapia com Revolade®. Assim, recomenda-se o monitoramento de rotina de pacientes com catarata.
Dados de segurança não clínicos

Eltrombopague não estimula a produção plaquetária em camundongos, ratos e cães devido à especificidade
particular do receptor de trombopoetina (TPO-R). Portanto, dados obtidos destes animais não representam
completamente as reações adversas potenciais relacionadas à farmacologia do eltrombopague em humanos,
incluindo os resultados dos estudos de carcinogenicidade e reprodução.
Toxicidade
Catarata relacionada ao tratamento foi detectada em roedores e foram dose e tempo-dependente. Foi observada
catarata em camundongos após 6 semanas e ratos após 28 semanas de administração de dose ≥ 6 vezes a exposição
clínica humana com base na AUC em pacientes PTI em 75 mg/dia e em camundongos após 13 semanas e, em
ratos, após 39 semanas de administração de dose ≥ 4 vezes a exposição clínica humana com base na AUC.
Em doses não toleradas em ratos juvenis de pré-desmame administrados a partir dos dias 4-32 (aproximadamente
equivalentes a um humano de 2 anos no final do período de dosagem), observaram-se opacidades oculares
(histologia não realizada) a 9 vezes o máximo exposição clínica humana em pacientes pediátricos com PTI a
75mg/dia, com base na AUC. No entanto, catarata não foi observada em ratos juvenis com administração em doses
toleradas 5 vezes a exposição clínica humana em pacientes pediátricos com PTI, com base no AUC.
Não foi observada catarata em cães após 52 semanas de administração de dose duas vezes a exposição clínica
humana com base na AUC em pacientes PTI em 75 mg/dia (ver Advertências e Precauções).
Toxicidade tubular renal foi observada em estudos de até 14 dias de duração em camundongos e ratos, com
exposições que foram geralmente associadas à morbidade e mortalidade. Toxicidade tubular também foi observada
num estudo de carcinogenicidade em ratos, com administração oral de eltrombopague por dois anos em doses de
25, 75 e 150 mg/kg/dia. Os efeitos foram menos graves em doses mais baixas e caracterizaram-se por um espectro
de alterações regenerativas.
A exposição à dose mais baixa foi de 1,2 vezes a exposição clínica humana com base na AUC em pacientes PTI
em 75 mg/dia. Não foram observados efeitos renais em ratos após 28 semanas ou em cães, após 52 semanas, com
exposições de 4 e 2 vezes, respectivamente, a exposição clínica humana com base na AUC em pacientes PTI em
75 mg/dia. A relevância clínica destes resultados é desconhecida.
Fototoxicidade
O eltrombopague é fototóxico e fotoclastogênico in vitro. No entanto, foram observados efeitos fotoclastogênicos
in vitro somente em concentrações citotóxicas do fármaco (≥ 15 microg / mL), na presença de elevada intensidade
de exposição à luz UV (30 MED, dose eritematosa mínima).
Não há nenhuma evidência de fototoxicidade cutânea in vivo em camundongos, com exposição de até 10 vezes a
exposição clínica humana com base na AUC, ou toxicidade foto-ocular em camundongos ou ratos, com exposição
de até 11 e 6,0 vezes, respectivamente, a exposição clínica humana com base na AUC em pacientes PTI em 75
mg/dia. Além disso, um estudo de farmacologia clínica em 36 pacientes não demonstrou nenhuma evidência de
que a fotossensibilidade foi aumentada após a administração de 75 mg de Revolade® uma vez por dia, por seis
dias. Isto foi medido pelo índice de fototoxicidade retardada.
Apesar disso, um risco potencial de fotossensibilidade não pode ser descartado uma vez que não pode ser
executado estudo pré-clínico específico.
Carcinogenicidade e mutagenicidade
O eltrombopague não foi carcinogênico em camundongos em doses até 75 mg/kg/dia ou em ratos com doses de
até 40 mg/kg/dia (exposições de até 4 e 5 vezes, respectivamente, a exposição clínica humana com base na AUC
em pacientes PTI em 75 mg/dia). O eltrombopague não foi mutagênico ou clastogênico em um ensaio de mutação
bacteriana ou em dois ensaios in vivo em ratos (micronúcleo e síntese de DNA não-marcada, 10 vezes a exposição
clínica humana com base na Cmáx). No ensaio in vitro de linfoma de rato, o eltrombopague foi marginalmente
positivo (aumento < 3 vezes na frequência de mutação). Estes resultados in vitro e in vivo sugerem que Revolade®
não representa um risco genotóxico para os seres humanos.
Toxicidade reprodutiva
O eltrombopague não afetou a fertilidade feminina em ratos com doses até 20mg/kg/dia (2 vezes a exposição
clínica humana baseada em AUC em pacientes com PTI a 75mg/dia). O eltrombopague não afetou a fertilidade
masculina em ratos com doses até 40 mg / kg / dia, a dose mais alta testada (3 vezes a exposição clínica humana
baseada em AUC em pacientes com PTI a 75 mg / dia).
Estudos em animais juvenis

Em doses não toleradas em ratos pré-desmame, opacidades oculares foram observadas. No entanto, em doses
toleradas, não foram observadas opacidades oculares. Não há achados em ratos juvenis para sugerir um maior risco
de toxicidade com o tratamento com eltrombopague em pacientes pediátricos versus adultos com PTI.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não houve estudos para investigar o efeito de Revolade® sobre o desempenho à direção ou a capacidade de operar
máquinas. Um efeito nocivo sobre tais atividades não é previsto, tendo em vista a farmacologia de eltrombopague.
As condições clínicas do paciente e o perfil de eventos adversos de Revolade® devem ser levados em conta ao
considerar-se a capacidade do paciente para desempenhar tarefas que requeiram discernimento e habilidades
motoras e cognitivas.
Interferência com testes sorológicos

Eltrombopague é altamente colorido e tem o potencial de interferir em alguns testes laboratoriais. A descoloração
e interferência do soro com a bilirrubina total e teste de creatinina foram relatados em pacientes que tomaram
Revolade®. Se os resultados laboratoriais e as observações clínicas forem inconsistentes, a avaliação dos valores
de aminotransferase contemporânea pode ajudar na determinação da validade dos níveis baixos de bilirrubina total
na presença de icterícia clínica, e a ureia sanguínea deve ser avaliada no caso de uma creatinina sérica
inesperadamente alta. O reteste utilizando outro método também pode ajudar na determinação.
Gravidez, lactação e homens e mulheres com potencial reprodutivo

Gravidez
Não há estudos adequados e bem controlados de Revolade® em mulheres grávidas para informar um risco
associado ao medicamento. Nos estudos de toxicologia reprodutiva e desenvolvimento animal, a administração
oral de eltrombopague em ratas e coelhas grávidas durante a organogênese resultou em toxicidade de
desenvolvimento em ratos (ver Dados de animais). O efeito de eltrombopague sobre a gravidez humana é
desconhecido. Mulheres grávidas ou mulheres em idade fértil devem ser informadas do risco potencial de
Revolade® para o feto. Revolade® somente deve ser usado durante a gravidez se os benefícios esperados
justificarem o risco potencial para o feto.
Dados em animais
Em estudos de toxicidade de desenvolvimento embrionário fetal em ratos e coelhos, foi administrado
eltrombopague oral a animais grávidas durante a organogênese. Em ratos, uma dose tóxica materna de 60 mg / kg
/ dia (6 vezes a exposição clínica humana baseada em AUC em pacientes com PTI a 75 mg / dia resultou em
diminuição dos pesos fetais e um ligeiro aumento na incidência da variação fetal, costela cervical. Não foi
observada evidência de grandes malformações estruturais. Em coelhos, não houve evidência de toxicidade embrio-
fetal ou teratogenicidade até 150 mg/kg/dia (0,5 vezes a exposição clínica humana baseada em AUC em pacientes
com PTI a 75 mg /dia).
Em um estudo de toxicidade de desenvolvimento pré e pós-natal em ratas grávidas, o eltrombopague oral foi
administrado desde o dia 6 de gestação até o dia 20 da lactação. Não foram observados efeitos adversos na função
reprodutiva materna ou no desenvolvimento da prole em doses de até 20 mg/kg/dia (2 vezes a exposição clínica
humana baseada em AUC em pacientes com PTI a 75 mg/dia). O eltrombopague foi detectado no plasma da prole.
As concentrações plasmáticas em filhotes aumentaram com a dose após a administração do medicamento.
Lactação
Não há informações sobre a presença de eltrombopague ou seus metabólitos no leite humano, ou seus efeitos sobre
o bebê amamentado ou sobre a produção de leite. No entanto, o eltrombopague foi detectado nos filhotes de ratos
em lactação 10 dias após o parto, sugerindo o potencial de transferência durante a lactação. Deve-se tomar uma
decisão de descontinuar a amamentação ou continuar / abster-se da terapia com Revolade®, levando em conta o
benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a mulher.
Contracepção
Com base em estudos de reprodução animal, Revolade® pode causar dano fetal quando administrado a uma mulher
grávida. Fêmeas sexualmente ativas de potencial reprodutivo devem usar contracepção efetiva (métodos que
resultam em taxas de gravidez inferiores a 1%) ao usar Revolade® durante o tratamento e pelo menos 7 dias após
a interrupção do tratamento com Revolade®.
Infertilidade
Não há efeito de Revolade® sobre a fertilidade com base em estudos com animais. Eltrombopague não afetou a
fertilidade em ratos fêmeas ou machos nas doses 2 e 3 vezes, respectivamente a exposição clínica humana baseada
em AUC em pacientes com PTI a 75 mg / dia
Categoria C de risco na gravidez

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-
dentista.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Inibidores da HMG-CoA redutase: A administração de Revolade® 75 mg uma vez ao dia por cinco dias com
dose única de 10 mg do substrato de OATP1B1 e BCRP rosuvastatina a 39 adultos sadios aumentou a Cmáx
plasmática de rosuvastatina em 103% (IC de 90%: 82%-126%) e a AUCinf em 55% (IC de 90%: 42%-69%).
Interações também são esperadas com outros inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo atorvastatina,
fluvastatina, lovastatina, pravastatina e sinvastatina. Quando coadministradas com Revolade®, deve-se cogitar
uma redução da dose das estatinas e uma monitorização cuidadosa deve ser conduzida. Em estudos clínicos com
Revolade®, uma redução de 50% da dose de rosuvastatina foi recomendada para a coadministração com
Revolade®.
Ciclosporina: Estudos in vitro também demonstraram que eltrombopague é um substrato e inibidor de proteínas
de resistência do câncer de mama (BCRP). Uma diminuição na exposição ao eltrombopague foi observada com a
coadministração de 200 mg e 600 mg de ciclosporina (um inibidor BCRP) (ver Propriedades Farmacocinéticas,
em Características Farmacológicas). A administração de uma dose única de 50 mg de eltrombopague com 200 mg
de ciclosporina (um inibidor de BCRP) diminuiu a Cmáx e a AUCinf de eltrombopague em 25% (IC de 90: 15%,
35%) e 18% (IC de 90%: 8%, 28%), respectivamente. A coadministração de 600 mg de ciclosporina diminuiu a
Cmáx e a AUCinf em 39% (IC de 90%: 30%, 47%) e 24% (IC de 90%: 14%, 32%), respectivamente. Esta
diminuição não é considerada clinicamente significativa. O ajuste da dose de eltrombopague é permitido durante
o curso do tratamento, com base na contagem plaquetária do paciente (ver Posologia e Modo de Usar). A contagem
plaquetária deve ser monitorada pelo menos semanalmente durante 2 a 3 semanas quando eltrombopague é
coadministrado com ciclosporina. Pode ser necessário um aumento na dosagem de eltrombopague com base na
contagem plaquetária.
Substratos da OATP1B1 e da BCRP: A administração concomitante de Revolade® e outros substratos de

OATP1B1(ex. metotrexato) e BCRP (ex. topotecana e metotrexato) deve ser feita com cautela.
Efeitos dos inibidores multi-enzimas e indutores de medicamentos em Revolade®
Inibidores e indutores CYP1A2 e CYP2C8

Revolade® é metabolizado através de múltiplas vias incluindo CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1, e UGT1A3.
Medicamentos que inibem ou induzem uma enzima única não são suscetíveis a afetar as concentrações plasmáticas
de eltrombopague; enquanto que medicamentos que inibem ou induzem múltiplas enzimas possuem o potencial
de aumentar (ex. fluvoxamina) ou diminuir (ex. rifampicina) as concentrações de eltrombopague.
Substratos do citocromo P450:A administração de Revolade® 75 mg uma vez ao dia por sete dias a 24 pacientes
sadios do sexo masculino não inibiu nem induziu o metabolismo de substratos de teste para 1A2 (cafeína), 2C19
(omeprazol), 2C9 (flurbiprofeno) ou 3A4 (midazolam) em seres humanos. Nenhuma interação clinicamente
significativa é esperada quando Revolade® e substratos indutores ou inibidores de CYP450 são coadministrados.
Medicamentos para o tratamento da PTI

Medicamentos utilizados no tratamento da PTI em combinação com Revolade® em estudos clínicos incluíram
corticosteroides, danazol, e/ou azatioprina, imunoglobulina intravenosa (IGIV) e imunoglobulina anti-D. A
contagem plaquetária deve ser monitorada quando eltrombopague for combinado com outros medicamentos para
o tratamento da PTI, para evitar contagem plaquetária fora da faixa recomendada.
Cátions Polivalentes (Quelação): O eltrombopague sofre quelação com cátions polivalentes, tais como alumínio,
cálcio, ferro, magnésio, selênio e zinco (ver Farmacocinética, em Características Farmacológicas). A
administração de dose única de Revolade® 75 mg com um antiácido que contém cátions polivalentes (1.524 mg
de hidróxido de alumínio e 1.425 mg de carbonato de magnésio) reduziu a AUC(0-inf) plasmática de eltrombopague
em 70% (IC de 90%: 64%-76%) e a Cmáx em 70% (IC de 90%: 62%-76%) (ver Posologia e Modo de Usar ).
Revolade® deve ser ingerido pelo menos duas horas antes ou quatro horas depois da administração de quaisquer
produtos tais como antiácidos, laticínios e outros produtos contendo cátions polivalentes, tais como suplementos
minerais, a fim de evitar redução significativa na absorção de eltrombopague (ver Posologia e Modo de Usar).
Interação com Alimentos: A administração de uma dose única de 50 mg de Revolade® com um desjejum padrão
com alto teor de calorias e gordura, que inclua laticínios, resultou em redução da AUC0-∞ de eltrombopague em
59% (IC 90%: 54%; 64%) e da Cmáx em 65% (IC 90%: 59%; 70%). Alimentos com baixo teor de cálcio (< 50 mg
de cálcio), incluindo frutas, presunto magro, carne e suco de frutas não-enriquecido (sem a adição de cálcio,
magnésio, ferro), leite de soja não-enriquecido e grãos não-enriquecidos não afetaram de maneira significativa a
exposição plasmática de eltrombopague, independentemente do teor de calorias e gordura (ver Posologia e Modo
de Usar).
lopinavir/ritonavir: Coadministração de Revolade® com lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) pode causar uma

diminuição da concentração de eltrombopague. Um estudo em 40 voluntários sadios demonstrou que a
coadministração de uma dose única de 100 mg de Revolade® com repetidas doses de LPV/RTV 400/100mg duas
vezes ao dia resultou em uma redução de 17% da AUCinf plasmática de eltrombopague (IC 90%: 6,6%; 26,6%).
Portanto, deve-se tomar cuidado com a coadministração de Revolade® e LPV/RTV. A contagem de plaquetas
deve ser monitorada pelo menos semanalmente durante 2 a 3 semanas, para garantir o apropriado gerenciamento
médico das doses de Revolade® quando a terapia com lopinavir/ritonavir é iniciada ou descontinuada.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação
Este produto deve ser mantido na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15°C e 30oC). O prazo de
validade é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem do produto.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspectos físicos/características organolépticas

Os comprimidos são redondos, biconvexos e revestidos. Em uma de suas faces é gravado o número 25 ou 50 e na
outra face GS NX3 (25 mg) e GS UFU (50 mg). São de cor branca (25 mg) ou marrom (50 mg).
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Posologia
Os esquemas posológicos de Revolade® têm de ser individualizados, com base na contagem plaquetária do
paciente.
Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI)
Adultos e Crianças acima de 6 anos

A dose inicial recomendada de Revolade® é de 50 mg uma vez ao dia.
Para pacientes com ascendência asiática (como chineses, japoneses, taiwaneses e coreanos), incluindo aqueles com
insuficiência hepática, Revolade® deve ser iniciado com uma dose de 25 mg uma vez ao dia (ver Populações
Especiais, em Características Farmacológicas).
Monitoramento e ajuste de dose:
Após iniciar o tratamento com Revolade®, a dose deve ser ajustada para atingir e manter a contagem de plaquetas
> 50.000/microL, conforme necessidade para redução do risco de sangramento. A dose diária de 75mg, não deve
ser excedida.
Os testes de função hepática e hematológicos devem ser monitorizados regularmente durante o tratamento com
Revolade® e a dose deve ser modificada com base na contagem plaquetária, conforme descrito na Tabela 9.
Durante o tratamento com Revolade® recomenda-se a realização, semanal, de hemograma completo, incluindo a
contagem de plaquetas e esfregaço sanguíneo, de modo que estes parâmetros sejam avaliados até que a
estabilização da contagem de plaquetas seja alcançada (>50.000/microL por pelo menos 4 semanas). Após a
estabilização da contagem de plaquetas (>50.000/microL por pelo menos 4 semanas) recomenda-se a realização,
mensal, de hemograma completo, incluindo a contagem de plaquetas e esfregaço sanguíneo.
O menor esquema de dose efetiva para manutenção da contagem de plaquetas deve ser utilizado, conforme
clinicamente indicado.
Tabela 9: Ajuste de Dose de Revolade® em pacientes com PTI

Contagem de Plaquetas Ajuste de dose ou resposta
< 50.000/microL após pelo menos 2 semanas de Aumentar a dose diária em 25mg para até o máximo
tratamento de 75mg/dia.#
> 200.000/microL à 400.000/microL Reduzir a dose diária em 25mg. Aguardar 2 semanas
para avaliar os efeitos desta redução e qualquer ajuste
de dose subsequente.*
> 400.000/microL Descontinuar o tratamento com Revolade®; aumentar
a frequência de monitorização de plaquetas para 2
vezes por semana.
Uma vez atingida a contagem de plaquetas de <

150.000/microL, reiniciar o tratamento na menor dose
diária. *
# - Para pacientes tomando 25 mg de eltrombopague em dias alternados, aumentar a dose para 25 mg uma vez ao
dia.
* - Para pacientes tomando 25 mg de eltrombopague uma vez ao dia, considerar utilizar 25 mg em dias alternados.
O ajuste de dose padrão, seja para reduzi-la ou elevá-la, seria de 25 mg uma vez ao dia. No entanto, em alguns
pacientes, uma combinação de diferentes concentrações dos comprimidos em dias diferentes ou uma menor
frequência de dose pode ser necessária. Depois de qualquer ajuste de dose de Revolade®, a contagem plaquetária
deve ser avaliada, pelo menos semanalmente, por duas a três semanas. Para verificar o efeito de qualquer ajuste
de dose sobre a resposta de plaquetas do paciente antes de se decidir sobre outro aumento da dose espere por pelo
menos duas semanas. Em pacientes com cirrose hepática (ex: insuficiência hepática), espere três semanas antes de
aumentar a dose (ver Advertências e Precauções).
Descontinuação
O tratamento com Revolade® deve ser interrompido, após 4 semanas de tratamento a 75mg uma vez ao dia, caso
a contagem de plaquetas não aumente a níveis suficientes para evitar casos de sangramento clinicamente
relevantes.
Os pacientes devem ser avaliados periodicamente e a continuação do tratamento deve ser decidida com base na
avaliação clínica do médico. Em pacientes não esplenectomizados, isto deve incluir a avaliação relativa à
esplenectomia. A reincidência da trombocitopenia é possível após a descontinuação do tratamento (ver
Advertências e Precauções).
Anemia Aplásica Severa (AAS) - Primeira linha
Revolade® deve ser iniciado concomitantemente com a terapia imunossupressora padrão.
A dose inicial de Revolade® não deve ser excedida.
Regime de dose inicial
Adultos e adolescentes com idade entre 12 e 17 anos:

A dose inicial recomendada de Revolade® é de 150 mg uma vez ao dia, por 6 meses.
Para pacientes adultos e adolescentes com AAS com ascendência asiática (como chineses, japoneses, taiwaneses,
coreanos ou tailandeses), Revolade® deve ser iniciado com uma dose de 75 mg uma vez por dia, por 6 meses.
Dadas as apresentações de Revolade® disponíveis no país, para pacientes pediátricos cuja dose recomendada é de
37,5 mg de eltrombopague uma vez ao dia, orientar o paciente a administrar um comprimido de 25 mg todos os
dias e em dias alternados administrar, além do comprimido de 25 mg, mais um comprimido de 50 mg.
Tabela 10: Dose terapêutica imunossupressora padrão administrada com Revolade® no estudo principal
(ver Características Farmacológicas)
Agente Dose administrada no estudo principal
Globulina antitimócito derivada de cavalo (h-ATG)* 40 mg/kg/dia, com base no peso corporal atual,
administradas por via intravenosa, nos Dias 1 a 4 do
período de tratamento de 6 meses.
Ciclosporina** Pacientes com 12 anos ou mais:
(dose terapêutica durante 6 meses, do Dia 1 ao Mês 6, 3 mg/kg, com base no peso corporal atual, por via oral
ajustada para obter um nível terapêutico alvo entre 200 a cada 12 horas (dose diária total de 6 mg/kg/dia) por 6
e 400 μg/L) meses, começando no Dia 1.
Pacientes > 20 anos de idade com índice de massa

corporal > 35 ou pacientes com idade entre 12 e 20
anos com índice de massa corporal > percentil 95:
3 mg/kg, com base no peso corporal ajustado#, por via
oral a cada 12 horas (dose diária total de 6 mg/kg/dia)
por 6 meses, começando no Dia 1.
Pacientes pediátricos com idade entre 6 e 11 anos:

6 mg/kg, com base no peso corporal atual, por via oral
a cada 12 horas (dose diária total de 12 mg/kg/dia) por
6 meses, começando no Dia 1.
Pacientes com índice de massa corporal > percentil 95:

6 mg/kg, com base no peso corporal ajustado#, por via
oral a cada 12 horas (dose diária total de 12 mg/kg/dia)
por 6 meses, começando no Dia 1.
Ciclosporina Para pacientes que obtiverem uma resposta
(dose de manutenção, do Mês 6 ao Mês 24) hematológica aos 6 meses:
2 mg/kg/dia administrados por via oral em dose fixa por
mais 18 meses.
* h-ATG foi usada no estudo aberto, de braço e centro únicos. Se h-ATG não estiver disponível, recomenda-se a
substituição com a terapia imunossupressora local apropriada, à critério do médico. A bula para esta(s) terapia(s)
ou diretrizes locais de tratamento devem ser consultadas para informações sobre a dose.
** Quando é utilizada concomitantemente com outras terapias, a dose de ciclosporina pode necessitar de ajuste
para atingir os níveis recomendados acima; consulte as informações na bula de ciclosporina.
# Calculado como o ponto médio entre o peso corporal ideal e o peso corporal real.
Monitoramento e ajuste de dose

Os testes hematológicos e hepáticos devem ser monitorados regularmente ao longo do tratamento com Revolade®.
O regime de dose deve ser modificado com base na contagem de plaquetas, conforme descrito na Tabela 11. A
Tabela 12 resume as recomendações para interrupção, redução da dose ou descontinuação de Revolade® no
gerenciamento de anormalidades da função hepática e eventos de trombose/embolia.

Os testes hematológicos e hepáticos devem ser monitorados regularmente ao longo do tratamento com Revolade®.
O regime de dose deve ser modificado com base na contagem de plaquetas, conforme descrito na Tabela 11. A
Tabela 12 resume as recomendações para interrupção, redução da dose ou descontinuação de Revolade® no
gerenciamento de anormalidades da função hepática e eventos de trombose/embolia.
Tabela 11: Ajuste de Dose de Revolade® primeira linha, em pacientes com AAS
Resultado da contagem de plaquetas Ajuste de dose ou resposta
> 200.000/microL a ≤ 400.000/microL Reduza a dose diária em 25 mg a cada 2 semanas para a
menor dose terapêutica que mantenha a contagem de
plaquetas ≥ 50.000 /microL.
Em pacientes pediátricos com idade inferior a 12 anos,
reduzir a dose em 12,5 mg*.
> 400,000/microL Interrompa Revolade® por uma semana. Assim que a
contagem de plaquetas for < 200.000/microL, reinicie
Revolade® com uma dose reduzida em 25 mg (ou 12,5
mg em pacientes pediátricos com menos de 12 anos de
idade)*.
* Para pacientes tomando 25 mg de eltrombopague uma vez ao dia, considerar utilizar 25 mg em dias alternados.
Tabela 12: Modificação da dose recomendada para anormalidades da função hepática e trombose/embolia
Evento Recomendação
Anormalidades da função Aumento da ALT > 6 vezes o limite superior normal (x LSN):
hepática Descontinue o Revolade®. Assim que a ALT for < 5 x LSN, reinicie Revolade® na
mesma dose.
Aumento da ALT > 6 x LSN após a reintrodução do Revolade® (não atribuível a

outros fatores desencadeantes, por exemplo, doença do soro, sepse ou agentes
antifúngicos azólicos):
Monitore ALT pelo menos a cada 3 a 4 dias.
Se ALT permanecer > 6 x LSN em exames de sangue repetidos:

Descontinue o Revolade®. Assim que a ALT for < 5 x LSN, reinicie o Revolade®
em uma dose diária reduzida em 25 mg em comparação com a dose anterior.
Se ALT voltar a > 6 x LSN com a dose reduzida:

Reduza a dose diária de Revolade® em 25 mg até que a ALT seja < 5 x LSN.
Não existem dados sobre a modificação da dose devido a anormalidades da função

hepática em pacientes pediátricos. A modificação da dose proporcional àquela em
adultos (por exemplo, 12,5 mg) deve ser considerada com base no julgamento
clínico.
Trombose/embolia Trombose venosa profunda, embolia pulmonar, ataque isquêmico transitório,
acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio a qualquer momento durante o
uso de Revolade®:
Interrompa Revolade®, mas permaneça com h-ATG e ciclosporina. Se o nível de
plaquetas for > 50.000/microL no momento da trombose, o tratamento com
enoxaparina ou outro anticoagulante apropriado é recomendado, conforme
clinicamente indicado até que a contagem de plaquetas fique abaixo de
20.000/microL ou um ciclo padrão de anticoagulação de 3 a 6 meses seja
completado.
Descontinuação
A duração total do tratamento com Revolade® é de 6 meses.
O tratamento com Revolade® deve ser descontinuado se houver resposta excessiva da contagem de plaquetas
(conforme descrito na Tabela 11) ou certos eventos adversos (conforme descrito na Tabela 12).
Anemia Aplásica Severa (AAS) refratária

Adultos
A dose inicial recomendada de Revolade® é de 50 mg uma vez ao dia.
Para pacientes com ascendência asiática (como chineses, japoneses, taiwaneses e coreanos), incluindo aqueles com
insuficiência hepática, Revolade® deve ser iniciado com uma dose de 25 mg uma vez ao dia (ver Populações
Especiais, em Características Farmacológicas).
O tratamento não deve ser iniciado quando os pacientes apresentam anomalias citogenéticas do cromossomo 7.

A resposta hematológica exige a titulação da dose, geralmente até 150 mg, e pode demorar até 16 semanas após o
início do tratamento com Revolade® (ver Resultados de Eficácia). A dose de Revolade® deve ser ajustada em
incrementos de 50 mg a cada 2 semanas, conforme necessário, para a contagem de plaquetas atingir ≥
50.000/microL. A dose de 150 mg por dia não deve ser excedida. Os testes hematológicos e hepáticos devem ser
monitorados regularmente ao longo do tratamento com Revolade® e o regime de dose modificado com base na
contagem de plaquetas, conforme descrito na Tabela 13.
Tabela 13: Ajuste de Dose de Revolade® em pacientes com AAS
Contagem de Plaquetas Ajuste de dose ou resposta
< 50.000/microL após pelo menos 2 semanas de Aumentar a dose diária de 50 mg até o máximo de 150
tratamento mg/dia. Para pacientes com ascendência asiática ou
aqueles com insuficiência hepática que utilizam a dose
de 25 mg uma vez por dia, aumentar a dose para 50
mg uma vez por dia antes de ajustar a dose em
incrementos de 50 mg.
≥ 200.000/microL à ≤ 400.000/microL a qualquer Reduzir a dose diária de 50mg. Aguardar 2 semanas
momento para avaliar os efeitos desta redução e qualquer ajuste
de dose subsequente.
> 400.000/microL Interromper o tratamento com Revolade® por pelo
menos 1 semana.
Uma vez atingida a contagem de plaquetas de <

150.000/microL, reiniciar o tratamento na dose
reduzida de 50mg.
> 400.000/microL após 2 semanas de tratamento na Descontinuar o tratamento com Revolade®
dose mais baixa de Revolade®
Redução gradual da dose de acordo com a resposta para as três linhagens celulares (glóbulos brancos,
glóbulos vermelhos e plaquetas)
Assim que a contagem de plaquetas estiver acima de 50.000 / microL, hemoglobina> 10 g / dL na ausência de
transfusão de glóbulos vermelhos, e contagem absoluta de neutrófilos > 1 x 109 / L por mais de 8 semanas, a dose
de Revolade® deve ser reduzida em até 50%. Se as contagens ficarem estáveis após 8 semanas com a dose
reduzida, o tratamento com Revolade® deve ser interrompido e monitorar as contagens hematológicas. Se a
contagem de plaquetas cair para <30.000/microL, hemoglobina <9 g / dL ou CAN <0,5 x 109 / L, o tratamento
com Revolade® pode ser reiniciado com a dose anterior.
Descontinuação
O tratamento com Revolade® deve ser interrompido se nenhuma resposta hematológica ocorrer após 16 semanas
de tratamento. A interrupção do tratamento com Revolade® deve ser considerada se novas anomalias citogenéticas
forem observadas (ver Reações Adversas).
O tratamento com Revolade® também deve ser descontinuado se houver resposta excessiva da contagem de
plaquetas (conforme descrito na Tabela 13) ou anormalidades importantes nos testes de avaliação hepatológica
(ver Advertências e Precauções).
Modo de usar
Revolade® deve ser ingerido pelo menos duas horas antes ou quatro horas depois de quaisquer produtos, como
antiácidos, laticínios ou suplementos minerais, que contêm cátions polivalentes (por exemplo: alumínio, cálcio,
ferro, magnésio, selênio e zinco) (ver Interações Medicamentosas).
Revolade® pode ser ingerido com alimentos que contêm pouco (<50 mg) ou, de preferência, nenhum cálcio (ver
Interações Medicamentosas e Farmacocinética, em Características Farmacológicas).
Populações especiais
Insuficiência hepática
Revolade® não deve ser usado em pacientes com PTI e insuficiência hepática (Child Pugh ≥ 5, correspondente à
insuficiência hepática leve, moderada ou grave) a não ser que o benefício esperado supere o risco identificado de
trombose na veia portal (ver itens Hepatotoxicidade e Complicações Trombóticas/Tromboembólicas, em
Advertências e Precauções e Insuficiência Hepática, em Características Farmacológicas). Se o tratamento em
pacientes com PTI e insuficiência hepática for considerado apropriado, deve-se usar a dose inicial de 25mg uma
vez ao dia de Revolade®. Após iniciar o tratamento com Revolade® em pacientes com insuficiência hepática,
deve-se aguardar 3 semanas antes de se aumentar a dose.
Pacientes com anemia aplásica severa refratária e insuficiência hepática devem iniciar o tratamento com
Revolade® na dose de 25 mg uma vez por dia (ver Populações Especiais, em Características Farmacológicas).
Em um estudo clínico com pacientes com anemia aplásica severa sem terapia imunossupressora definitiva prévia,
os indivíduos com valores basais de AST/ALT > 5 x LSN não foram elegíveis ao estudo. A dose inicial de
Revolade® em pacientes com comprometimento hepático, no tratamento de primeira linha, deve ser determinada,
conforme necessário, com base no julgamento clínico, tolerabilidade e monitoramento rigoroso da função hepática.
Insuficiência renal
Não é necessário o ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal. No entanto, devido à limitada experiência
clínica, pacientes com comprometimento da função renal devem usar Revolade® com cuidado e rigorosa
monitorização, por exemplo, testando creatinina sérica e/ou análise de urina.
A segurança e a eficácia do eltrombopague não foram estabelecidas em pacientes com insuficiência renal moderada
a severa que também apresentavam insuficiência hepática.
Paciente pediátricos
Não há dados de segurança e eficácia disponíveis ou suficientes para o uso de Revolade® em crianças menores
que 1 ano de idade com PTI crônica, e em crianças menores que 2 anos com AAS refratária e sem terapia
imunossupressora definitiva prévia.
Pacientes geriátricos (todas as indicações)

São limitados os dados existentes sobre o uso de Revolade® em pacientes com 65 anos ou mais. Deve-se ter
precaução nestes pacientes. Nos estudos clínicos com Revolade®, em geral nenhuma diferença clinicamente
significativa referente à segurança do produto foi observada entre pacientes com 65 anos ou mais, comparado com
pacientes mais jovens. Outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças de resposta entre idosos
e pacientes mais jovens, embora não possa ser descartada a possibilidade de o idoso ter maior sensibilidade.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
9. REAÇÕES ADVERSAS
Resumo do perfil de segurança
Pacientes adultos e pediátricos (acima de 6 anos) com Púrpura trombocitopênica idiopática

A segurança de Revolade® (N=763) foi avaliada em pacientes adultos com PTI previamente tratada utilizando
dados dos estudos duplo-cego combinados e controlados por placebo TRA100773A e B, TRA102537 (RAISE) e
TRA113765, nos quais pacientes (N=403) foram expostos a Revolade® e ao placebo (N=179), além dos dados
dos estudos abertos concluídos (N=360) TRA108057, TRA105325 (EXTEND) e TRA112940. Os pacientes
receberam a medicação de estudo por até 8 anos (no EXTEND).
Com base em uma análise de pacientes PTI recebendo eltrombopague nos 3 estudos clínicos controlados (um
estudo fase II: TRA100773A, e dois estudos fase III: TRA102537 RAISE e TRA100773B) e 2 não controlados
(TRA108057 REPEAT e TRA105325 EXTEND), a incidência global de reações adversas em pacientes tratados
com eltrombopague foi de 82% (367/446). A duração mediana da exposição ao eltrombopague foi 304 dias e a
exposição no ano do paciente foi de 377 nessa população do estudo. As reações adversas graves mais importantes,
identificadas nos estudos clínicos PTI foram hepatotoxicidade e episódios tromboembólicos/trombóticos.
As reações adversas mais frequentes (verificadas em pelo menos 10% dos pacientes) nos estudos incluíram:
cefaleia, anemia, diminuição do apetite, insônia, tosse, náuseas, diarreia, alopecia, prurido, mialgia, pirexia, fadiga,
estado gripal, astenia, calafrios e edema periférico.
Em 2 estudos clínicos controlados, 171 pacientes pediátricos crônicos com PTI foram tratados com eltrombopague.
A duração mediana da exposição foi de 171 dias. O perfil de reações adversas foi comparável ao observado em
adultos com algumas reações adversas adicionais, marcadas (♦) na tabela abaixo. As reações adversas mais
frequentes em pacientes pediátricos com PTI de 1 ano ou mais (≥ 3% e superior ao placebo) foram: infecção do
trato respiratório superior, nasofaringite, tosse, diarreia, pirexia, rinite, dor abdominal, dor orofaríngea, dor de
dente, rash cutâneo, aspartato aminotransferase elevada e rinorreia.
A segurança de eltrombopague administrado em associação com h-ATG e ciclosporina em pacientes com anemia
aplásica severa que não receberam terapia imunossupressora definitiva prévia (por exemplo, terapia com ATG,
alentuzumabe ou ciclofosfamida em altas doses) foi avaliada num estudo de coorte sequencial de braço único (ver
Características Farmacológicas). Um total de 154 pacientes foram incluídos e 153 foram avaliados neste estudo,
dos quais 92 pacientes foram incluídos na coorte na qual o eltrombopague, h-ATG e ciclosporina foram iniciados
concomitantemente na dose e no esquema recomendados (regime da Coorte 3 do estudo): eltrombopague até 150
mg uma vez ao dia, do Dia 1 ao Mês 6 (D1-M6) em combinação com h-ATG nos Dias 1 a 4 e ciclosporina durante
6 meses, seguido de dose baixa de ciclosporina (dose de manutenção) por mais 18 meses para pacientes que
obtiveram uma resposta hematológica aos 6 meses. A duração mediana da exposição ao eltrombopague neste
grupo foi de 183 dias, com 83,7% dos pacientes expostos por > 12 semanas. Um resumo do perfil de segurança é
apresentado abaixo.
Em pacientes com AAS sem terapia imunossupressora definitiva prévia, o aumento da bilirrubina no sangue foi
relatado com maior frequência (17,4%) do que na população do estudo com AAS refratária.
Anormalidades laboratoriais da função hepática novas ou agravantes (CTCAE Grau 3 e Grau 4) na Coorte D1-M6
de eltrombopague foram de 15,2% e 2,2% para AST, 26,4% e 4,3% para ALT e 12,1% e 1,1% para bilirrubina,
respectivamente.
A avaliação de segurança de eltrombopague em pacientes pediátricos de 2 a 17 anos baseia-se em 37 pacientes

incluídos no estudo de coorte sequencial de braço único: 2 pacientes com 2 a 5 anos, 12 pacientes com 6 a 11 anos
e 23 pacientes com 12 anos aos 17 anos. O perfil de segurança em pacientes pediátricos foi consistente com o
perfil de segurança observado na população geral.
A segurança de Revolade® foi avaliada em pacientes pediátricos acima de 6 anos com PTI crônica previamente
tratada utilizando a população toda tratada de dois estudos (N=171). PETIT2 (TRA115450) foi um estudo de duas
partes, duplo-cego e aberto, randomizado, controlado por placebo. Os pacientes foram randomizados na proporção
de 2:1 e receberam Revolade® (n= 63) ou placebo (n= 29) por até 13 semanas no período randomizado do estudo.
PETIT (TRA108062) foi um estudo de três partes, coortes escalonadas, aberto e duplo-cego, randomizado,
controlado por placebo. Os pacientes foram randomizados na proporção de 2:1 e receberam Revolade® (n= 44) ou
placebo (n= 21) por até 7 semanas. As reações adversas a medicamentos adicionais que ocorrem na população
pediátrica de estudo de PTI (N=171) são mostradas abaixo.
Pacientes adultos com anemia aplástica severa refratária

A segurança de eltrombopague na anemia aplástica severa refratária foi avaliada em um estudo aberto e de braço
único (N=43) no qual 11 pacientes (26%) foram tratados durante > 6 meses e 7 pacientes (16%) foram tratados
durante > 1 ano. As reações adversas graves mais importantes foram neutropenia febril e sepse/infecção. As
reações adversas mais frequentes que ocorreram em pelo menos 10% dos pacientes incluíram: cefaleia, tontura,
insônia, tosse, dispneia, dor orofaríngea, rinorreia, náuseas, diarreia, dor abdominal, aumento das transaminases,
equimoses, artralgia, espasmos musculares, dor nas extremidades, fadiga, neutropenia febril e pirexia.
Resumo tabulado das reações adversas de estudos clínicos

As reações adversas de estudos clínicos são listadas abaixo pela classe de sistemas de órgãos MedDRA e pela
frequência. Dentro de cada classe de sistemas de órgãos, as reações adversas são classificadas pela frequência,
com as reações mais frequentes primeiro. A categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao
medicamento é baseada na seguinte convenção (CIOMS III): Muito comum (> 1/10); Comum (> 1/100 e < 1/10);
Incomum (> 1/1.000 e < 1/100); Rara (> 1/10.000 e < 1/1.000); Muito rara (< 1/10.000).
As reações adversas a seguir foram informadas como associadas ao uso de Revolade® no tratamento de pacientes
com Púrpura trombocitopênica idiopática:
Infecções e infestações
Muito comum Nasofaringite♦, infecção do trato respiratório superior♦
Comum Rinite♦
Incomum Faringite, infecção do trato urinário, gripe, herpes oral, pneumonia, sinusite,
amigdalite, infecção do trato respiratório, gengivite e infecção de pele
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos)
Incomum Câncer de retossigmoide
Distúrbios sanguíneos e do sistema linfático
Incomum Anemia, anisocitose, eosinofilia, anemia hemolítica, leucocitose, mielocitose,
trombocitopenia, aumento de hemoglobina, aumento da contagem de neutrófilos em
banda, redução da hemoglobina, mielócito presente, aumento da contagem de
plaquetas, redução da contagem de glóbulos brancos
Distúrbios do sistema imune
Incomum Hipersensibilidade
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Incomum Anorexia, hipocalemia, apetite reduzido, gota, hipocalcemia, aumento do ácido úrico
no sangue
Distúrbios psiquiátricos
Incomum Distúrbio do sono, depressão, apatia, alterações de humor, choro imotivado
Distúrbios do sistema nervoso
Comum Parestesia
Incomum Hipoestesia, sonolência, enxaqueca, tremores, perturbações do equilíbrio, disestesia,
hemiparesia, enxaqueca com aura, neuropatia periférica, neuropatia sensorial
periférica, distúrbio da fala, neuropatia tóxica, cefaleia vascular
Distúrbios oculares
Comum Olho seco, catarata
Incomum Visão turva, opacidades do cristalino, astigmatismo, catarata cortical, dor nos olhos,
lacrimejamento aumentado, hemorragia retiniana, epiteliopatia pigmentar retiniana,
acuidade visual reduzida, comprometimento visual, teste de acuidade visual anormal,
blefarite e ceratoconjuntivite seca
Distúrbios do ouvido e do labirinto
Incomum Dor de ouvido, vertigem
Distúrbios cardíacos
Incomum Taquicardia, infarto agudo do miocárdio, doença cardiovascular, cianose, taquicardia
sinusal, intervalo QT prolongado
Distúrbios vasculares
Comum Trombose venosa profunda
Incomum Embolia, fogacho, tromboflebite superficial, rubor, hematoma
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino
Comum Tosse♦, dor orofaríngea♦, rinorreia♦
Incomum Embolia pulmonar, infarto pulmonar, desconforto nasal, bolhas na orofaringe, dor
orofaríngea, distúrbio sinusal, síndrome da apneia do sono
Distúrbios gastrointestinais
Comum Náuseas, diarreia*, úlceras na boca, dor de dente♦
(*muito comum em pacientes pediátricos)
Incomum Boca seca, vômitos, dor abdominal, glossodínia, hemorragia bucal, sensibilidade
abdominal, descoloração das fezes, flatulência, intoxicação alimentar, evacuações
frequentes, hematêmese, desconforto oral
Distúrbios hepatobiliares
Comum Alanina aminotransferase elevada*, aspartato aminotransferase elevada*,
hiperbilirrubinemia, função hepática anormal
(*aumentos de alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase podem ocorrer
simultaneamente, embora em menor frequência)
Incomum Colestase, lesão hepática, hepatite, lesão hepática relacionada ao medicamento
Distúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Comum Rash cutâneo, alopecia
Incomum Hiperidrose, prurido generalizado, urticária, dermatoses, petéquias, suor frio, eritema,
melanose, distúrbio de pigmentação, descoloração da pele, descamação da pele
Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos
Muito comum Dor nas costas
Comum Mialgia, espasmo muscular, dor musculoesquelética, dor óssea
Incomum Fraqueza muscular
Distúrbios renais e urinários
Incomum Insuficiência renal, leucocitúria, nefrite lúpica, noctúria, proteinúria, aumento da ureia
no sangue, aumento da creatinina sérica, aumento da relação proteína/creatinina
urinária
Distúrbios do sistema reprodutor e da mama
Comum Menorragia
Distúrbios gerais e alterações no local de administração
Comum Pirexia♦
Incomum Dor no peito, sensação de calor, hemorragia no local da punção, astenia, nervosismo,
inflamação da ferida, mal-estar, pirexia, sensação de corpo estranho
Investigações
Incomum Aumento da albumina sérica, aumento da fosfatase alcalina sanguínea, aumento de
proteína total, redução da albumina do sangue, aumento do pH urinário
Ferimento, envenenamento e complicações processuais
Incomum Queimadura solar
Reações adversas adicionais observadas nos estudos com pacientes pediátricos.

♦
As reações adversas a seguir foram informadas como associadas ao uso de Revolade® no tratamento de primeira
linha em pacientes com Anemia Aplásica Severa (AAS) sem terapia imunossupressora definitiva prévia.
Comum Dor abdominal, diarreia, náusea

Comum Erupção cutânea, descoloração da pele, incluindo hiperpigmentação
Investigações
Muito comum Aumento da alanina aminotransferase (ALT), da aspartato aminotransferase (AST) e
da bilirrubina (incluindo a icterícia ocular)
As reações adversas a seguir foram informadas como associadas ao uso de Revolade® no tratamento de pacientes
com Anemia Aplásica Severa (AAS) refratária.
Distúrbios sanguíneos e do sistema linfático

Comum Neutropenia, infarto do baço
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Comum Sobrecarga de ferro, diminuição do apetite, hipoglicemia, aumento do apetite
Distúrbios psiquiátricos
Muito comum Insônia
Comum Ansiedade, depressão
Distúrbios do sistema nervoso
Muito comum Cefaleia, tontura
Comum Síncope
Distúrbios oculares
Comum Olho seco, prurido ocular, catarata, icterícia ocular, visão turva, deficiência visual,
flocos vítreos
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino
Muito comum Tosse, dispneia, dor orofaríngea, rinorreia
Comum Epistaxe
Muito comum Dor abdominal, diarreia, náuseas
Comum Sangramento gengival, bolhas na mucosa, dor oral, vômito, desconforto abdominal,
dor abdominal, constipação, distensão abdominal, disfagia, descoloração das fezes,
inchaço na língua, distúrbio de motilidade gastrointestinal, flatulência
Distúrbios hepatobiliares
Muito comum Aumento das transaminases
Comum Aumento da bilirrubina sérica (hiperbilirrubinemia), icterícia
Muito comum Equimose
Comum Petéquia, erupção cutânea, prurido, urticária, lesão cutânea, erupção cutânea macular
Desconhecida Descoloração da pele*
Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos
Muito comum Artralgia, espasmos musculares, dor nas extremidades
Comum Dor nas costas, mialgia, dor óssea
Distúrbios renais e urinários
Comum Cromatúria
Distúrbios gerais e alterações no local de administração
Muito comum Fadiga, neutropenia febril, pirexia
Comum Astenia, edema periférico, calafrios, mal-estar
Investigações
Comum Aumento da creatina fosfoquinase sanguínea
*Em pacientes utilizando Revolade®, verificou-se a descoloração reversível da pele, incluindo hiperpigmentação e amarelamento da pele, com
doses de Revolade® superiores a 100 mg por dia. A descoloração da pele foi particularmente observada em pacientes utilizando Revolade®
para indicações que requerem administração de doses elevadas, como anemia aplásica severa.
Anomalias citogenéticas
No estudo clínico aberto e de braço único em AAS refratária, os pacientes tiveram os aspirados de medula óssea
avaliados quanto a anomalias citogenéticas. Oito (19%) pacientes tiveram uma nova anomalia citogenética
relatada, incluindo 5 pacientes que apresentaram alterações no cromossomo 7. Nos dois estudos em andamento
(ELT116826 e ELT116643), anomalias citogenéticas foram detectadas em 4/28 (14%) e 4 / 62 (6%) pacientes em
cada estudo.
No estudo de braço único em pacientes com AAS sem terapia imunossupressora definitiva prévia, os pacientes
tiveram os aspirados de medula óssea avaliados quanto a anormalidades citogenéticas. Dois pacientes da Coorte
D1-M6 de eltrombopague tiveram uma nova anomalia citogenética relatada; ambas foram alterações no
cromossomo 7. Em todo o estudo, em todos as coortes, a evolução citogenética clonal ocorreu em 9 de 123 (7%)
pacientes.
Cinco pacientes tiveram a perda do cromossomo 7 (incluindo 2 pacientes na Coorte D1-M6 de eltrombopague),
dos quais 4 ocorreram em 6,1 meses. Dos 9 pacientes com evolução citogenética clonal, 3 pacientes tiveram
aberrações cromossômicas que eram de significância não esclarecida e 1 paciente teve uma deleção do
cromossomo 13, que é considerado um bom fator prognóstico na anemia aplásica. Não está claro se esses achados
ocorreram devido à doença de base, à terapia imunossupressora e/ou ao tratamento com Revolade®.
Malignidades hematológicas
No estudo aberto e de braço único em AAS, três (7%) pacientes foram diagnosticados com SMD após o tratamento
com Revolade®, nos dois estudos em andamento (ELT116826 e ELT116643), 1/28 (4%) e 1/62 ( 2%)pacientes
foram diagnosticados com SMD ou LMA em cada estudo.
Dados Pós-Comercialização
A reação adversa a seguir foi relatada durante o uso de Revolade® após a aprovação do registro. Incluem relatos
de casos espontâneos, assim como eventos adversos graves coletados dos registros, dos investigadores dos estudos,
dos estudos de farmacologia clínica e estudos exploratórios em indicações não aprovadas. Como eles são relatados
voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, não é possível estimar de forma confiável sua
frequência, o que é categorizado como não conhecido. As reações adversas aos medicamentos são listadas de
acordo com as classes de órgãos do sistema MedDRA.
Reação comum (> 1/100 e < 1/10): microangiopatia trombótica com insuficiência renal aguda.
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente,
podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos
pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal Anvisa.
10. SUPERDOSE
Sinais e sintomas
Nos estudos clínicos houve um relato de superdosagem segundo o qual o paciente ingeriu 5.000 mg de Revolade®.
Os eventos adversos foram erupção cutânea leve, bradicardia transitória, fadiga e níveis elevados de transaminases.
Entre os Dias 2 e 18 pós-ingestão, os níveis das enzimas hepáticas foram os seguintes: os da AST, de 1,6 vezes o
LSN; os da ALT, de 3,9 vezes; e os de bilirrubina total, de 2,4. As contagens plaquetárias foram de 672.000/microL
no 18o dia após a ingestão e a máxima atingiu 929.000/microL. Todos os eventos regrediram sem sequelas após
tratamento.
Tratamento
No caso de superdosagem, as contagens plaquetárias podem aumentar excessivamente, levando a complicações
trombóticas ou tromboembólicas. Em um caso relatado, o paciente foi tratado com lavagem gástrica, lactulose
oral, fluidos intravenosos, omeprazol, atropina, furosemida, cálcio, dexametasona e plasmaferese; entretanto, a
contagem plaquetária anormal e o teste de anormalidades do fígado persistiram por 3 semanas. Após o
acompanhamento por 2 meses, todos os eventos foram resolvidos sem sequela. No caso de superdosagem, deve
ser considerado a necessidade da administração oral de uma preparação com cátions metálicos, como de cálcio,
alumínio ou magnésio, para quelar eltrombopague e, desse modo, limitar a absorção. Avalie as contagens
plaquetárias rigorosamente. Reinicie o tratamento com Revolade® em conformidade com as recomendações de
dose e administração (ver Posologia e Modo de Usar).
Como eltrombopague não apresenta excreção renal significativa e tem alta ligação a proteínas plasmáticas, não se
espera que a hemodiálise seja um método eficaz para aumentar sua eliminação.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
MS: 1.0068.1132
Farm. Resp.: Flavia Regina Pegorer – CRF-SP 18.150
Importado por:
Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90
São Paulo - SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira
Fabricado por: Glaxo Operations UK Limited, Ware, Reino Unido ou Siegfried Barbera S.L., Barberà del
Vallès, Espanha (vide cartucho).
Embalado por: Glaxo Wellcome S.A., Aranda de Duero (Burgos), Espanha (vide cartucho).
® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 31/08/2021.
CDS 17.06.19
2019-PSB/GLC-1060-s
VPS9
Histórico de Alteração da Bula
Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas
Data do N° do Data do N° do Data de Versões

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Uma vez atingida a contagem de plaquetas de <

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Revolade® deve ser iniciado concomitantemente com a terapia imunossupressora padrão.

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Monitoramento e ajuste de dose

Monitoramento e ajuste de dose

Aumento da ALT > 6 x LSN após a reintrodução do Revolade® (não atribuível a

Se ALT permanecer > 6 x LSN em exames de sangue repetidos:

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Não existem dados sobre a modificação da dose devido a anormalidades da função

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Monitoramento e ajuste de dose

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