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Rastreamento Do Câncer de Ovário: Screeening For Ovarian Cancer

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RASTREAMENTO DO CÂNCER DE OVÁRIO

SCREEENING FOR OVARIAN CANCER

Jéssica Enderle de Moura 1 , Bruna Fagundes Rockenbach 1 , Kelly Mallmann


Silva 1 , Laura Massuco Pogorelsky 2
1
Acadêmica de Medicina da A ssociação Turma Médica 2018 da Escola de
Medicina da PUCR S 2
Médica Ginecologista do Ser viço de Ginecologia do
Hospital São Lucas da PUCR S

RESUMO
Introdução: O câncer de ovário é uma das neoplasias com maior morta-
lidade no mundo. Esse dado se deve ao estágio avançado em que o tumor se
encontra quando é diagnosticado. Em virtude disso, muitas pesquisas buscam
métodos eficientes de rastreio para um diagnóstico e tratamento precoces.
Métodos: Foi realizada a revisão sobre paciente com alto risco de câncer
de ovário utilizando como base de dados o Pubmed, do qual foram sele-
cionados artigos dos últimos 5 anos, com foco em revisões sobre rastreio
e manejo dessas pacientes. Foi realizado consulta ao livro “Ginecologia
básica e avançada” do Serviço de Ginecologia do Hospital São Lucas da
PUCRS e aos sites do INCA e NCCN.
Resultados: Nas análises reunidas, observou-se resultados desfavo-
ráveis à realização dos exames para rastreio de câncer de ovário em pa-
ciente de baixo risco. Os estudos que mostram benefício intervencionista
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são os que avaliam o manejo cirúrgico em pacientes de alto risco para o


desenvolvimento dessa neoplasia.
Conclusão: Concluímos com a pesquisa realizada que não há evidências
que justifiquem a aplicação de teste de rastreio para câncer de ovário para
pacientes de baixo risco. Todavia, a cirurgia de salpingo-ooforectomia re-
dutora de risco é recomendada em paciente com alto risco por apresentar
significativa redução de mortalidade.
Palavras-chave: câncer de ovário, rastreio, alto risco.

ABSTRACT
Introduction: Ovarian cancer is a very aggressive neoplasms. This is
due to the advanced stage in which the tumor is found when it is diag-
nosed. As a result, many researches seek efficient screening methods for
early diagnosis and treatment.
Methods: The review was carried out on patients at high risk of ovarian
cancer using a database Pubmed, from which articles were selected from
the last 5 years, focusing on reviews on the screening and management of
these patients. A consultation was made to the book “Ginecologia Básica
e Avançada” of the Gynecology departament of the Hospital São Lucas
da PUCRS and to the websites of INCA and NCCN.
Results: In the analyzes, unfavorable results were observed in the
ovarian cancer screening in a low-risk patient. Studies that show inter-
ventional benefit are those that evaluated the surgical management in
patients at high risk for the development of this neoplasia.
Conclusion: It was observed in the analysis that the studies still do
not exist evidence that justify the application of screening test for ova-
rian cancer for patients of low risk. However, risk-reducing salpingo-oo-
phorectomy surgery is recommended in a high-risk patient because of a
significant reduction in mortality.
Keywords: ovarian cancer, screening, high-risk.
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INTRODUÇÃO
No mundo 240 mil mulheres são diagnosticadas com câncer de ovário
todos os anos. Nos Estados Unidos (EUA) essa neoplasia é a quinta causa de
morte por câncer, assumindo o primeiro lugar entre as neoplasias ginecológicas
(1). No Brasil, o câncer de ovário é o oitavo mais incidente (5,79/100 mil), sem
considerar os tumores de pele não melanoma. Estimam-se 6.150 casos novos
de câncer do ovário a cada ano (2).
A alta letalidade dessa neoplasia se deve pelo diagnóstico tardio, já
que a maioria dos tumores são identificados em estágio metastático (3).
Quando detectados em estágio inicial tem 93% de sobrevida relativa em
5 anos, já quando metastático esse número cai para 29,2% em 5 anos (4).
Estes dados mostram a importância da pesquisa visando a melhoria da
prevenção e da detecção precoce.
O câncer de ovário é raro em mulheres com menos de 40 anos de
idade e a maioria dos tumores nessa faixa etária são tumores germinativos.
Acima dos 40 anos, mais de 90% são tumores epiteliais e o risco aumenta
com a idade, atingindo o pico no final dos anos 70 (5).
O valor preditivo positivo dos testes de rastreio para o câncer de
ovário é baixo, sendo que a maioria das pacientes com exame positivo não
tem a neoplasia. Estudos evidenciam que o screening traz morbidade às
pacientes, resultando principalmente em maior número de procedimentos
cirúrgicos desnecessários (1).
O objetivo deste estudo é expor os fatores de risco mais importantes
para neoplasia ovariana e discutir os aspectos relacionados aos métodos
de rastreio, através de revisão atual da literatura.

MÉTODOS
Revisão sistemática realizada entre maio e junho de 2018, utilizando
a base de dados Pubmed com as palavras-chave ‘’câncer de ovário’’, ‘’ras-
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treio’’, ‘’manejo’’, ‘’alto risco’’. Além disso, foi utilizado como referência o
livro de Ginecologia Básica e Avançada, dados epidemiológicos do Instituto
Nacional do Câncer (INCA) e diretrizes do National Comprehensive Cancer
Network (NCCN). Os critérios de inclusão foram artigos publicados nos
últimos cinco anos, preferencialmente revisões.

RESULTADOS

Tipos histológicos
Mais de 95% dos cânceres ovarianos têm origem epitelial, com os 5%
restantes compreendendo tumores de células germinativas, cordão estro-
mal sexual, sarcomas e tumores metastáticos para ovário. Dos tumores
epiteliais, os tumores serosos são mais comuns, representando 40% de
todos os tumores epiteliais (6).

Sinais e sintomas
Historicamente, a neoplasia ovariana é conhecida como “silent killer”, ou
seja, uma neoplasia silenciosa e letal, pois os primeiros sintomas geralmente
aparecem em estágios mais avançados da doença (7). O sinal mais comum
de doença avançada é o aumento do volume abdominal causado por ascite.
No entanto, estudos indicam que algumas mulheres experimentam sintomas
persistentes e inespecíficos nos meses anteriores ao diagnóstico, incluindo dor
nas costas, distensão abdominal, dor pélvica ou abdominal, saciedade precoce,
vômitos, indigestão, alterações de hábitos intestinais ou frequência urinária.
Mulheres que apresentam tumores não epiteliais geralmente apresentam
sinais precoces mais específicos, incluindo sangramento vaginal irregular (4).

Fatores de risco
O trauma no epitélio ovariano causado por ovulações repetidas é uma
das hipóteses utilizadas para explicar os principais fatores de risco. A inci-
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dência aumenta com a idade sendo 3,1-5,1 por 100.000 mulheres entre os
20-39 anos e 9,0-15,2 por 100.000 dos 40-49 anos (7).

História familiar e genética


A história familiar é um dos fatores de risco mais importantes, já que um
familiar de primeiro grau com história de câncer de ovário epitelial invasivo
aumenta em aproximadamente 50% a chance de desenvolver a doença.
Estima-se que aproximadamente 18% dos cânceres ovarianos epiteliais, parti-
cularmente os carcinomas serosos de alto grau, sejam causados por mutações
herdadas que conferem risco elevado, a maioria no gene BRCA1 ou BRCA2
(4). As mutações BRCA1 e BRCA2 são responsáveis ​​por quase 40% dos casos
de câncer de ovário em mulheres com história familiar da doença. O risco
para as mulheres com um parente de primeiro grau afetado é cerca de três
vezes maior do que para as mulheres sem parentes afetados, e ainda maior
para aqueles cujo parente foi diagnosticado abaixo dos 50 anos de idade (5).
Uma alta proporção de cânceres hereditários é devido a mutações
nos genes BRCA, no entanto essas mutações também são comuns entre
as mulheres com câncer de ovário que não têm uma história familiar de
câncer de mama ou de ovário. Portadores de mutação BRCA1 têm um
risco estimado de 40 a 50% de desenvolver câncer de ovário aos 70 anos,
em comparação com 10 e 20% para o BRCA2. A maioria dos cânceres
associados a mutações no BRCA são tumores serosos de alto grau (5).
Embora essas mutações sejam raras na população geral (menos de 1%), elas
são mais comuns em certos grupos étnicos ou geograficamente isolados,
como a descendência judaica de Ashkenazi (cerca de 2%). Cânceres não
epiteliais estão frequentemente associados a mutações nos genes não
BRCA1 / BRCA2. Em virtude disso, a NCCN recomenda testes genéticos
para todas as mulheres diagnosticadas com câncer de ovário (4).
A síndrome de Lynch (câncer de cólon hereditário sem polipose –
HNPCC) é uma condição hereditária rara, causada por mutações em
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genes envolvidos no reparo de incompatibilidade de DNA e associada


a um risco aumentado de câncer colo-retal, endometrial, ovariano e
outros. As mulheres com síndrome de Lynch têm um risco de aproxi-
madamente 8% de desenvolver câncer de ovário (geralmente tumo-
res epiteliais não serosos) aos 70 anos em comparação com 0,7% na
população geral. Mutações em outros genes, incluindo BRIP1 e RAD51
conferem um risco moderadamente aumentado de câncer de ovário (5).

Fatores hormonais e reprodutivos


Esses fatores incluem a menarca precoce (< 12 anos) e menopausa
tardia (>52 anos), nuliparidade e infertilidade, todos com consequente
maior número de ciclos ovulatórios (7).
A endometriose está associada ao aumento do risco de alguns subtipos
específicos de tumores de ovário como o carcinoma de células claras (OR 3.05,
95% CI 2.43-3.84), endometrioide (OR 2.04, 95% CI 1.67-2.48), e o seroso de
baixo grau (OR 2.11, 95% CI 1.39-3.20). Os dados são de uma metanálise que
incluiu aproximadamente 8000 mulheres com carcinoma epitelial de ovário
e história pessoal de endometriose (7).
O estudo Women’s Health Initiative (WHI) não encontrou aumento
significativo no risco de neoplasia de ovário em mulheres que utilizaram
terapia hormonal combinada quando comparadas ao placebo. Alguns estu-
dos sugerem que o risco é maior quando é utilizado estrogênio isolado (7).

Gravidez
As mulheres que já tiveram um parto têm um risco reduzido de câncer
de ovário e cada parto adicional está associado a uma redução de risco
adicional de 10 a 20%. No entanto, a maioria dos estudos sugere que ges-
tações incompletas (abortos espontâneos, abortos, gravidez ectópica)
não reduzem o risco de câncer de ovário e alguns até relacionaram vários
abortos com um aumento no risco (6).
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Amamentação
Há divergência sobre o papel da amamentação na redução do risco de
câncer de ovário. No entanto, várias meta-análises sugerem que mulheres
que amamentam seus filhos têm 20-25% menor risco de desenvolver câncer
de ovário do que mulheres que não amamentaram (6).

Fármacos para infertilidade


Estudos não demonstraram associação com desenvolvimento de ne-
oplasia de ovário, apesar do aumento de risco associado a endometriose.
Portanto mais estudos são necessários para esclarecer (6).

Contraceptivos orais
Está claro que o uso da pílula anticoncepcional oral combinada é inversa-
mente associado ao risco de câncer. Análises que reuniram 45 estudos de 21
países mostraram que o risco de câncer de ovário foi quase 30% menor em
usuárias de contraceptivos orais em comparação a nunca usuários. O risco foi
reduzido ainda mais com o aumento do tempo de uso (20% por cinco anos) e
embora o efeito possa atenuar com o tempo, o benefício parece persistir por
pelo menos 30 anos após a cessação. O uso também tem sido associado com
menor risco entre portadores de mutação BRCA na maioria dos estudos (6).

Ligadura tubária e histerectomia


A maioria dos estudos epidemiológicos encontrou uma relação inversa
entre laqueadura tubária e câncer de ovário sugerindo reduções de risco
globais de 20 a 30%. Uma maior associação é identificada para os tumores
endometrioides e de células claras em comparação com os serosos invasivos (6).

Diabetes mellitus
Uma meta-análise de 2013 revelou um aumento estatisticamente
significativo de 17% no risco de câncer de ovário entre mulheres com diag-
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nóstico de diabetes (tipo não especificado) em comparação com aquelas


sem este diagnóstico. No entanto, houve heterogeneidade moderada
entre os resultados dos estudos e estudos mais recentes não suportaram
uma associação. Parte dessa heterogeneidade pode estar relacionada a
diferenças nos tratamentos para diabetes, uma vez que tem sido suge-
rido que o uso de metformina pode reduzir o risco de câncer de ovário,
enquanto insulina e possivelmente sulfonilureias têm sido associadas a
riscos aumentados. O potencial benefício da metformina justifica uma
investigação mais aprofundada (6).

Outros fatores de risco


Fatores ambientais como tabagismo, exposição a asbestos, talco e
tintas, dieta (rica em gordura animal e proteínas) e obesidade também
têm sido implicados no maior risco para essa neoplasia (7).

Rastreamento
A ultrassonografia transvaginal (USTV) e o CA-125 são os testes de ras-
treamento mais estudados. O CA-125 é uma glicoproteína derivada do epitélio
celômico que está aumentada em 50% das pacientes em estágio inicial e em
mais de 80% das pacientes em estágios avançados. Porém, sua especificidade
é limitada. Encontramos flutuações do CA-125 em aproximadamente 1% das
mulheres durante o ciclo menstrual, sendo seu aumento também observado
em doenças como endometriose, miomatose, doença inflamatória pélvica,
cirrose e neoplasias (endométrio, mama, pulmão, pâncreas) (7).
Nos estudos já realizados o rastreio do câncer de ovário com USTV iso-
ladamente ou em combinação com o CA-125 sérico não demonstrou diminuir
a mortalidade em mulheres pós-menopáusicas de risco médio (6).
A “US Preventive Services Task Force” (USPSTF) realiza recomendações
sobre a eficácia de medidas preventivas no cuidado do paciente assinto-
mático. Em 2018 foram publicadas as recomendações sobre o screening
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do câncer de ovário e concluiu-se que existe pelo menos uma certeza


moderada de que os danos do rastreamento superam seus benefícios, em
pacientes de baixo risco (1).

Manejo de paciente de alto risco


Algumas sociedades recomendam realizar rastreamento de mulheres
com alto risco (mutação no BRCA, síndrome de Lynch ou histórico familiar),
que por alguma razão não puderam ser submetidas a cirurgia de redução de
risco (única intervenção que provou redução de mortalidade específica). A
triagem deve ser feita a cada 6-12 meses com USTV e CA-125 sérico a partir
dos 30 anos ou 5 a 10 anos antes da primeira idade do primeiro diagnóstico
de câncer de ovário na família (6,8).
Algumas sociedades sugerem que mulheres com mutações BRCA1 ou
BRCA2 considerem o uso de contraceptivos orais, o que reduziria o risco
de câncer de ovário em cerca de 50%. Apesar de ter havido preocupação
quanto ao aumento no risco de câncer de mama, estudos não mostraram
aumento significativo do risco com o uso de contraceptivos orais modernos
nessas mulheres (4,9).
A principal medida que mostrou reduzir mortalidade do câncer de
ovário foi a salpingo-ooforectomia bilateral. Os estudos mostram redução
de 80% do risco de desenvolver essa neoplasia. No entanto essa cirurgia
é recomendada para paciente com alto risco de desenvolver a doença.
São consideradas pacientes de alto risco mulheres com: mutação do
gene BRCA 1 ou BRCA2; Síndrome de Lynch; mutações nos genes BRIP1,
RAD51C e RAD51D; história familiar forte, mas sem mutação genética de
alto risco (múltiplas neoplasias na família, idade precoce de câncer, duas
ou mais neoplasias no mesmo familiar, câncer de mama masculino) (9,10).
A salpingo-ooforectomia redutora de risco é recomendada entre as
idades de 35 a 40 anos ou quando a prole está completa para portadores de
mutações no BRCA1. No entanto em paciente com mutação de gene BRCA2
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permite-se postergar até os 40-45 anos a cirurgia já que a idade média de


início é de aproximadamente 8-10 anos mais tarde do que em portadores da
mutação de BRCA1, e possivelmente mais tarde em portadores de mutações
em BRIP1, RAD51C e RAD51D (8).
Estudos demonstraram que a análise anatomopatológica dos espécimes
cirúrgicos apresenta malignidade oculta entre 3-8% e análises detalhadas
identificaram áreas pré-malignas aparentes nas trompas, que muitos
acreditam ser o local de origem dessas neoplasias. Em virtude desses
achados nota-se a importância da remoção das trompas junto com os
ovários. Além disso, recomenda-se a lavagem peritoneal e a citologia no
momento da cirurgia (8).
Em mulheres portadoras da síndrome de Lynch recomenda-se a in-
clusão de histerectomia juntamente com salpingo-ooforectomia bilateral
a partir dos 40 anos ou após prole completa, principalmente se estiver
passando por cirurgia abdominal por outro motivo (4,8,9).
Em virtude da menopausa causada pela cirurgia, pode-se considerar
a terapia de reposição hormonal a curto prazo até a idade esperada da
menopausa natural, já que que essa não mostrou influenciar o risco de
câncer. Mulheres que foram submetidas à cirurgia também devem realizar
avaliação regular dos fatores de risco modificáveis para doenças cardio-
vasculares e ósseas (8).

Salpingectomia oportunista em paciente de baixo risco


É a retirada das trompas durante cirurgia pélvica devido à patologia
benigna. Essa estratégia preventiva foi introduzida em 2010 baseada em
dados que demonstram o papel da trompa como local de desenvolvimentos
de tumores e como conduto de células neoplásica do útero para o ovário.
Não há estudos específicos há longo prazo sobre a eficácia da cirurgia
para prevenção de câncer de ovário, trompa e peritoneal, porém dados
baseados em estudos sobre ligadura tubária mostram redução de 10-20%
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no risco de carcinoma seroso de alto grau e de 40-50% para carcinoma de


células claras e endometrioide. O American College of Obstetricians and
Gynecologists (ACOG) apoia o aconselhamento de mulheres quanto à
cirurgia oportunista (7).

CONCLUSÃO
O câncer de ovário tem grande impacto na mortalidade por neoplasia
no mundo. Apesar das diversas pesquisas, ainda não foi descoberto ne-
nhum método de rastreio com um valor preditivo positivo alto o bastante
para justificar o seu uso. Para pacientes com alto risco de desenvolver
carcinoma ovariano recomenda-se a salpingo-ooforectomia bilateral, me-
dida que mostrou reduzir a mortalidade dessas pacientes. Nas pacientes
impossibilitadas de realizar a cirurgia recomenda-se USTV e dosagem de
CA-125 a cada 6-12 meses.

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