Artigo de Revisão

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Uma revisão sistemática do tratamento da esquizofrenia:

monoterapia vs associação de antipsicóticos

A systematic review of the treatment of schizophrenia:

monotherapy vs antipsychotics combination

Una revisión sistemática del tratamiento de la esquizofrenia:

monoterapia versus combinación de antipsicóticos

Rafaela Albuquerque Bertoni - ORCID - Lattes

Fellipe Miranda Leal - ORCID - Lattes

RESUMO:
Introdução: O tratamento farmacológico da esquizofrenia com a
associação de antipsicóticos é uma prática bastante comum, ainda que não
haja evidências científicas consolidadas que a fundamentem, tampouco
haja orientação nesse sentido, nas diretrizes de tratamento clínico.
Objetivo: Avaliar os benefícios e os riscos do uso da associação de
antipsicóticos em comparação ao uso de antipsicótico em monoterapia para
o tratamento de esquizofrenia. Metodologia: Foi realizada uma revisão na
literatura em busca de estudos científicos que comparassem o uso de
antipsicóticos em monoterapia com a associação de antipsicóticos para o
tratamento da esquizofrenia. Resultados: Na maioria dos estudos não
houve diferenças no controle de sintomas entre os grupos. No entanto,
observou-se menor frequência de reagudizações de sintomas e redução
das hospitalizações nos pacientes em tratamento com antipsicótico em
monoterapia. Além disso, houve menos efeitos adversos em pacientes com
essa opção terapêutica. A adesão foi menor com a troca do tratamento
com associação de antipsicóticos para antipsicótico em monoterapia.
Porém a mudança foi bem tolerada, sendo que, em quase todos os
pacientes, foram observados resultados favoráveis. Conclusões: O
tratamento da esquizofrenia e do transtorno esquizoafetivo com
antipsicótico em monoterapia apresenta um controle de sintomas
semelhante ao tratamento com associação de antipsicóticos. Entretanto,
em monoterapia é menor a ocorrência de efeitos colaterais, reagudizações
Antipsicóticos no tratamento da esquizofrenia

e hospitalizações. Portanto, esta revisão reforça que, na prática clínica, o

tratamento farmacológico da esquizofrenia, assim como do transtorno
esquizoafetivo, deve priorizar uso de antipsicóticos em monoterapia.

Palavras-chave: esquizofrenia, polimedicação, prognóstico.

ABSTRACT:
Introduction: The pharmacological treatment of schizophrenia with the
association of antipsychotics is a very common practice, although there is
no consolidated scientific evidence to support this practice, not even some
guidance regard to the clinical treatment guidelines. Objective: To
evaluate the effectiveness and risks of using the combination of
antipsychotics comparing to using antipsychotics in monotherapy in the
treatment of schizophrenia. Method: A literature review was carried out in
search for scientific studies which compared the use of antipsychotics in
monotherapy with the use of antipsychotics in association for the treatment
of schizophrenia. Results: Most studies showed no differences in symptom
control between the groups. However, there was a lower frequency of
relapse of symptoms and a decrease in hospitalizations in patients treated
with antipsychotic monotherapy. In addition, there were fewer adverse
effects in patients with this therapeutic option. Adherence was lower when
switching from antipsychotic combination treatment to antipsychotic
monotherapy. However, the change was well tolerated and in almost all
patients favorable results were observed. Conclusions: The treatment of
schizophrenia and schizoaffective disorder with antipsychotic monotherapy
presents a symptom control like the treatment with combination of
antipsychotics. However, in monotherapy the occurrence of side effects,
relapses and hospitalization is lower. Therefore, this review emphasizes
that in clinical practice the pharmacological treatment of schizophrenia, as
well as schizoaffective disorder, should prioritize the use of antipsychotics
in monotherapy.

Keywords: schizophrenia, polypharmacy, prognosis.

RESUMEN:
Introducción: El tratamiento farmacológico de la esquizofrenia con la
asociación de antipsicóticos es una práctica muy común, aunque no existe
evidencia científica consolidada que avale esta práctica, ni existen
orientaciones al respecto en guías clínicas de tratamiento. Objetivo:

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 Bertoni RA, Leal FM

Evaluar la eficacia y los riesgos del uso de la combinación de antipsicóticos

frente al uso de antipsicóticos en monoterapia para el tratamiento de la
esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo. Método: Se realizó una
revisión bibliográfica en busca de estudios científicos que compararan el
uso de antipsicóticos en monoterapia con el uso de antipsicóticos en
asociación para el tratamiento de la esquizofrenia y el trastorno
esquizoafectivo. Resultados: En la mayoría de los estudios no hubo
diferencias en el control de los síntomas entre los grupos. Sin embargo,
hubo una menor frecuencia de reagravación de los síntomas y una
reducción de las hospitalizaciones en pacientes tratados con monoterapia
antipsicótica. Además, hubo menos efectos adversos en los pacientes con
esta opción terapéutica. En cuanto a la adherencia, fue menor con el
cambio de tratamiento en asociación con antipsicóticos a antipsicóticos en
monoterapia. Sin embargo, el cambio fue bien tolerado y en casi todos los
pacientes se observaron resultados favorables. Conclusiones: El
tratamiento de la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo con
monoterapia antipsicótica presenta control de los síntomas, similar al
tratamiento con combinación de antipsicóticos. Sin embargo, en
monoterapia, la ocurrencia de efectos secundarios, recaídas y
hospitalizaciones es menor. Por tanto, esta revisión refuerza que, en la
práctica clínica, el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia, así como
del trastorno esquizoafectivo, debe priorizar el uso de antipsicóticos en
monoterapia.

Palabras clave: esquizofrenia, polifarmacia, pronóstico.

Como citar: Bertoni RA, Leal FM. Uma revisão sistemática do tratamento
da esquizofrenia: monoterapia vs associação de antipsicóticos. Debates
em Psiquiatria, Rio de Janeiro. 2023;13:1-20.
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Conflito de interesses: declaram não haver

Fonte de financiamento: declaram não haver
Parecer CEP: não se aplica
Recebido em: 01/10/2022
Aprovado em: 20/12/2022
Publicado em: 03/02/2023

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Antipsicóticos no tratamento da esquizofrenia

Introdução
A esquizofrenia é um transtorno mental que acomete cerca de 0,3 a 0,7%
da população, cuja manifestação mais emblemática é a vivência de
sintomas psicóticos. Também é caracterizada por disfunções cognitivas,
comportamentais e emocionais. A apresentação clínica é bastante
heterogênea, existindo assim uma importante variação entre os quadros
clínicos dos doentes. Trata-se de uma doença crônica, associada a
importante disfunção social e profissional. Além disso, a esquizofrenia
aumenta o risco de suicídio, de forma que 20% dos acometidos atentam
contra a própria vida pelo menos uma vez. Seu diagnóstico é feito a partir
do reconhecimento de um conjunto de sinais e sintomas e da exclusão de
outras causas que justifiquem tais manifestações. [1-5, 16]

O tratamento recomendado para este transtorno pela maioria das

diretrizes, inclusive pela Diretriz Terapêutica do Ministério da Saúde,
consiste inicialmente em antipsicótico em monoterapia, escolhido com
base no perfil de segurança e tolerabilidade de cada paciente. Em casos
refratários a pelo menos 2 ensaios, com duração de pelo menos 6 semanas,
com antipsicóticos diferentes e em dose adequada, é indicado tentar
clozapina. Havendo refratariedade à clozapina deve-se considerar uso de
outro antipsicótico não utilizado anteriormente, eletroconvulsoterapia ou
complementar o tratamento com outro psicotrópico, que não seja
antipsicótico. Antipsicóticos em associação (uso concomitante de dois ou
mais antipsicóticos) não é uma opção ou é reservada como último recurso
[6-8, 13-15, 17].

Apesar da falta de recomendação pelas diretrizes de tratamento e de

poucas evidências científicas relevantes sobre as vantagens e riscos do uso
de antipsicóticos em associação, tal prática é amplamente observada na
clínica, muitas vezes sem a tentativa prévia de todos os ensaios clínicos
recomendados. [8, 12-16] A prevalência deste tipo de tratamento possui
ampla variação (de 4 a 95%), dependendo do local e perfil dos pacientes
[9-12].

Os antipsicóticos têm como ação terapêutica o bloqueio dos receptores

dopaminérgicos, principalmente o D2. Contudo, além dessa ação os
diferentes fármacos agem de formas distintas em outros receptores, como
os adrenérgicos, colinérgicos e serotoninérgicos [2, 3, 14, 17]. De maneira
que, o uso concomitante de antipsicóticos eleva o risco da ocorrência de
efeitos incertos em virtude da interação destes medicamentos. Além disso,

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 Bertoni RA, Leal FM

é questionada a possibilidade de aumento de efeitos colaterais, redução da

adesão e aumento do custo [4, 13-15].

Nesta revisão sistemática foram avaliados diversos estudos com grau de

evidência significativo, nos quais a análise estatística dos resultados visou
esclarecer os riscos e benefícios da associação de antipsicóticos em
comparação com a monoterapia no tratamento da esquizofrenia.

Objetivo
A presente revisão sistemática possui o objetivo de comparar o uso da
associação de antipsicóticos com o uso de antipsicóticos em monoterapia
para o tratamento de esquizofrenia, avaliando riscos e benefícios de
ambos.

Metodologia
Pesquisa
As bases de dados do PubMed, Lilacs e SciELO foram usadas para busca
de artigos científicos que comparassem o uso de associação de
antipsicóticos com antipsicótico em monoterapia para o tratamento de
esquizofrenia.

As pesquisas foram feitas durante todo o mês de abril de 2022, sendo

realizadas com uso de descritores do MeSH de forma adequada para a
plataforma utilizada. As buscas foram restritas a textos nos idiomas:
inglês, português e espanhol. Outras revisões sistemáticas ou meta-
análises não foram consideradas. Não foram encontrados trabalhos que
contemplassem o tema desejado na Lilacs, nem na SciELO.

No PubMed foi encontrado inicialmente um total de 98 artigos. Foi realizada

a leitura do título de todos os trabalhos, sendo selecionados 20 para leitura
do resumo. Após ler o resumo dos textos selecionados, apenas 4 foram
considerados elegíveis para leitura do texto completo. Ao final dessa
leitura, 2 artigos foram excluídos por avaliarem somente alteração de dose
dos fármacos, de forma que apenas 2 foram considerados adequados para
o presente estudo. Entre as referências dos trabalhos selecionados para
leitura do resumo, foram encontrados mais 4 artigos adequados aos
critérios da revisão [Fluxograma 1].

A pesquisa foi feita com o uso dos seguintes descritores no PubMed:

(schizophrenia OR schizophrenic OR schizophrenias) AND (polytherapy OR
polypharmacy OR polypharm OR polymedication OR drug combinations OR

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Antipsicóticos no tratamento da esquizofrenia

drug combinations) AND (drug-related side effects OR adverse reactions

OR adverse effect OR adverse effects OR therapeutic response) AND
(prognosis OR prognoses OR prognostic factor OR prognostic factors). Já
na Lilacs e SciELO foram utilizados os seguintes: Esquizofreni* AND
(Polimedicação* OR Polifármaco* OR Antipsicótico*) AND "Efeito*
Terapêutico*" AND Prognóstico*.

Foram selecionados para esta revisão sistemática estudos que

comparassem o uso de antipsicóticos em associação com antipsicótico em
monoterapia para o tratamento de esquizofrenia, a partir da avaliação de
desfechos positivos e negativos relacionados a doença. Optou-se por não
excluir estudos que incluíssem pacientes com transtorno esquizoafetivo.
Não foram incluídos artigos relacionados apenas à alteração de dose dos
medicamentos, que não avaliassem diretamente o impacto no tratamento
da doença, que fizessem apenas a comparação entre fármacos específicos
ou que abordassem somente o tratamento de esquizofrenia refratária.
Também não foram consideradas elegíveis outras revisões sistemáticas ou
meta-análises.

Análise dos dados

Nesta revisão foram incluídos 6 trabalhos científicos realizados entre os
anos de 2004 e 2020, três no Japão e três nos Estados Unidos da América
(EUA), sendo quatro ensaios clínicos e duas séries de casos. Os dados de
cada artigo foram extraídos individualmente e usados para montar uma
tabela para comparação dos estudos entre si [Tabela 1].

Os parâmetros utilizados para a análise foram: amostra, tempo de

seguimento, intervenção, escalas de avaliação clínica, hospitalizações e
descontinuidade do tratamento. Houve também avaliação do risco de viés
de cada estudo. As escalas de avaliação clínica tiveram diferenças entre os
estudos, mas as principais utilizadas foram: Escala de Avaliação Global do
Funcionamento (GAF), Escala de Impressão Clínica Global (CGI), Escala
das Síndromes Positiva e Negativa (PANSS), Escala de Movimentos
Involuntários Anormais (AIMS), Escala de Efeitos Extrapiramidais de
Simpson e Angus (SAS) e Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica (BPRS).

Além disso, alguns deles aplicaram também questionários subjetivos para

avaliação dos sintomas e efeitos colaterais. Dois estudos avaliaram
secundariamente o Índice de Massa Corpórea (IMC) e um deles incluiu

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 Bertoni RA, Leal FM

também medidas da pressão arterial (PA) e dosagem sanguínea de

parâmetros do metabolismo (HbA1c, colesterol e triglicérides).

Resultados
Os dois estudos de Suzuki et al., assim como o de Kamei et al., tiveram
como intervenção a troca do tratamento da esquizofrenia de combinação
de antipsicóticos para antipsicótico em monoterapia em todos os pacientes,
avaliando as mudanças clínicas implicadas. As limitações do ensaio clínico
de Suzuki et al. foram a não aplicação de escalas clínicas para avaliação
dos efeitos colaterais, desenho de estudo naturalista (os resultados podem
ter sido influenciados pelas diferentes circunstâncias dos tratamentos) e
presença de viés de perda de seguimento (três pacientes). Já em ambas
as séries de casos, destacam-se a falta de grupo controle, amostra
pequena, não sendo representativa da população geral, e maior tendência
de relato apenas de casos bem-sucedidos (viés de amostragem) [18-20].

O ensaio clínico de Suzuki et al. teve uma amostra de 47 pacientes em

tratamento de esquizofrenia com associação de antipsicóticos, por mais de
seis meses com a mesma combinação. O tempo de observação após a
transição completa para monoterapia foi de 24 semanas. Os pacientes
eram na maioria homens, com idade média de 51 anos, número médio de
antipsicóticos de 2,91 (2-5) e 27 encontravam-se internados.

Neste artigo foi encontrada ausência de mudança na GAF e na CGI na

análise geral, mas nas avaliações subjetivas dos sintomas e efeitos
colaterais, dos 44 pacientes que puderam ser analisados no final do estudo,
24 (54,5%) permaneceram estáveis, 10 (22,7%) apresentaram melhora
clínica e os outros 10, piora. Dos que apresentaram melhora, houve
aumento do GAF de 39,3 para 43,1 e um dos pacientes apresentou redução
significativa das crises convulsivas, que foram consideradas induzidas por
antipsicóticos.

Já entre aqueles que apresentaram piora, dois obtiveram intensificação do

estado de torpor, seis aumentaram irritação/agressividade, quatro se
queixaram de efeito sedativo, dois tiveram piora de efeitos extrapiramidais
e um apresentou crises convulsivas. Os pacientes com piora apresentavam
GAF inicial mais desfavorável e histórico de maior tempo de internações,
sendo que oito deles se encontravam em regime de internação hospitalar
durante o estudo e, devido à deterioração clínica, tiveram maior tempo de
internação. Vinte e dois pacientes conseguiram mudar para monoterapia
com sucesso, enquanto doze necessitaram de associação com outro

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Antipsicóticos no tratamento da esquizofrenia

antipsicótico de baixa potência, ainda que em pequena dose para efeito

hipnótico [18].

Na série de casos de Suzuki et al. foram incluídos 25 pacientes com

esquizofrenia, em tratamento com combinação de antipsicóticos com dose
equivalente de clorpromazina acima de 1000 mg/dia, por mais de seis
semanas e sem controle sintomático adequado. A idade média dos
participantes foi de 40,8 anos, 14 deles eram do sexo masculino, o número
médio de antipsicóticos em uso foi de 3,5 (2-5) e de psicotrópicos de 6,8
(3-11). Além disso, 18 estavam em regime de internação. O tempo de
seguimento após transição completa para monoterapia foi de 12 semanas.

Neste estudo houve aumento da GAF de 32 para 47 e redução em outro

instrumento - severity of illnes (SOI) - de 5,8 para 4,6, ambos indicando
melhor controle da patologia. Em sete pacientes houve melhora dos
sintomas negativos, em seis dos positivos, em cinco da cognição, em
quatro da agitação e em três da ansiedade/depressão. Dos dezoito
pacientes internados, onze obtiveram alta e outros quatro apresentaram
uma melhora clínica tão significativa que os habilitava para tal. Vinte e três
pacientes ficaram bem com apenas um antipsicótico, os outros dois
necessitaram também de decanoato de haloperidol.

Secundariamente, realizou-se a redução de outros psicotrópicos em uso

concomitante aos antipsicóticos. De forma que, no início do estudo todos
os pacientes faziam uso de antiparkinsoniano, já no final 23 deles estavam
bem sem este tipo de medicação. Assim indicando uma redução de efeitos
colaterais. O número de antipsicóticos e de outros psicotrópicos foi
reduzido, respectivamente, de 3,5 para 1,1 e de 6,8 para 2,6. De todo
modo, nenhum paciente prosseguiu o tratamento com apenas um
antipsicótico em plena monoterapia, todos precisaram de ao menos outro
pscicotrópico, de classe diferente dos antipsicóticos, sendo os
benzodiazepínicos os mais frequentes [19].

O estudo de Kamei et al. foi uma série de casos publicada em 2020, com
uma amostra de cinco pacientes com idade média de 30,2 anos, sendo três
do sexo masculino. Os participantes estavam em tratamento de
esquizofrenia com combinação de antipsicóticos em uma dose ≥ 600 mg
de dose equivalente de clorpromazina, sendo o número médio de
antipsicóticos em uso de 2,4 (2-3). Além da redução dos antipsicóticos até
atingir a monoterapia, foi feita também a diminuição dos medicamentos

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antiparkinsonianos e benzodiazepínicos. Não houve alteração significativa

na BPRS ou na Escala de Sintomas Extrapiramidais Induzidos por Drogas
(DIEPSS), indicando ausência de piora dos sintomas psiquiátricos ou
efeitos colaterais.

Outros instrumentos: Schedule for Assessment of Insight (SAI) e Drug

Attitude Inventory-10 Questionnaire (DAI-10), indicaram, por meio de
alguns parâmetros, que não houve redução da adesão ao tratamento.
Antes da mudança dos fármacos, dois pacientes queixavam-se de sintomas
psiquiátricos e todos de efeitos colaterais extrapiramidais e autonômicos.
Apesar de não haver melhora dos sintomas psiquiátricos, quatro
participantes relataram melhora dos efeitos colaterais no questionário
subjetivo aplicado. Três pacientes ficaram satisfeitos com a troca,
enquanto os outros dois, segundo relato do autor, provavelmente
esperavam a cura e não se satisfizeram apenas com a redução dos efeitos
colaterais [20].

Nos trabalhos de Constantine et al. e de Essock et al., ambos ensaios

clínicos randomizados, houve a randomização dos participantes entre
continuar com a combinação de dois antipsicóticos ou mudar para
antipsicótico em monoterapia, através da descontinuidade de uma das
medicações, fazendo a avaliação comparativa dos resultados em cada
grupo [21, 22].

No trabalho de Constantine et al. foram observadas as seguintes

limitações: ausência de dosagem da concentração sanguínea de
antipsicóticos, não havendo assim confirmação da adesão ao tratamento;
presença de uma diferença significativa entre os grupos quanto a dose de
antipsicóticos usada inicialmente; e não inclusão de pacientes com
comportamento agressivo ou aqueles cujos sintomas os impediam de,
legitimamente, autorizar sua participação no estudo (viés de seleção).
Enquanto no de Essock et al., percebe-se haver um maior risco de viés de
aferição por tratar-se de um estudo aberto, de forma que os pacientes que
fizeram a troca tem maior tendência a atribuir mudanças a esta [21, 22].

O trabalho de Constantine et al. teve um tempo de seguimento de um ano,

contemplando uma amostra de 107 pacientes com esquizofrenia ou
transtorno esquizoafetivo, com idade entre 18 e 64 anos, estáveis em
tratamento com dois antipsicóticos e não hospitalizados por pelo menos 90
dias. Após a randomização dos participantes cada grupo ficou com 52
pacientes. Além das escalas de avaliação clínica, foram também avaliados

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Antipsicóticos no tratamento da esquizofrenia

IMC, PA, hemoglobina glicada (HbA1c), colesterol e triglicérides. O grupo

da monoterapia teve aumento na escala PANSS, indicando piora dos
sintomas. Os pacientes que mantiveram a associação de antipsicóticos
tiveram maior redução na pontuação da SAS, porém não houve diferença
nas pontuações entre os grupos na AIMS e na Escala de Acatisia de Barnes
(EAB). Não existiu diferença nos parâmetros: IMC, PA, HbA1c, colesterol
ou triglicérides. Os pacientes que mudaram para monoterapia
apresentaram maior taxa de descontinuidade do tratamento em relação ao
grupo que manteve a associação de antipsicóticos (42% e 13%,
respectivamente) [21].

O ensaio clínico de Essock et al. contemplou uma amostra de 127 pacientes

com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo em tratamento com dois
antipsicóticos, que foram randomizados em dois grupos: monoterapia
(n=65) e associação de antipsicóticos (n=62). Houve um seguimento
destes pacientes por seis meses, avaliando as mudanças nas escalas de
avaliação clínica e no IMC. Os grupos não tiveram diferença significativa
na psicopatologia, avaliada pela PANSS. Com os instrumentos utilizados,
não foram observadas diferenças em efeitos adversos extrapiramidais e
sexuais. Também não houve diferença em relação às hospitalizações.

Por outro lado, os pacientes que mudaram para monoterapia apresentaram

menor tempo e maior frequência para descontinuar o tratamento em
comparação aos que mantiveram a associação de antipsicóticos, sendo as
principais causas: preferência do paciente, aumento dos sintomas ou
aumento de efeitos colaterais. No final do estudo a porcentagem de
pacientes que mantiveram o tratamento indicado foi de 69% nos pacientes
com monoterapia e 86% nos pacientes com associação de antipsicóticos,
sendo que a maioria dos pacientes que descontinuaram a monoterapia
voltaram para seu tratamento original. O grupo da monoterapia
apresentou diminuição de 0,50 no IMC, enquanto o da associação aumento
de 0,28 – diferença estatisticamente significativa [22].

O ensaio clínico de Foster et al., seguiu 305 pacientes com esquizofrenia

ou transtorno esquizoafetivo por 30 meses. Realizou-se a comparação de
resposta clínica e do tempo sem reagudizações em pacientes em uso de
combinação de antipsicóticos (n=50), antipsicótico injetável de longa-ação
(n=20) e antipsicótico oral em monoterapia (n=206). Posteriormente,
todos participantes foram randomizados para receber monoterapia com
antipsicótico oral de segunda geração ou antipsicótico injetável de longa-

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ação, sendo os parâmetros novamente avaliados. O grupo em uso de

antipsicótico oral em monoterapia teve menos hospitalizações em
comparação ao grupo da combinação de antipsicóticos (52% e 68%,
respectivamente).

Além disso, houve significante diferença entre os grupos no tempo até a

primeira reagudização. No grupo de antipsicótico oral em monoterapia esse
tempo foi marcadamente maior em relação ao de combinação de
antipsicóticos. Já o grupo de antipsicótico injetável de longa-ação não
apresentou diferença, estatisticamente significante, na comparação com
ambos. Este artigo apresenta maior risco de viés de aferição por ser de um
estudo aberto e de seleção por não ser randomizado, gerando diferenças
significativas no número de participantes de cada grupo e nas
características entre eles [23].

Discussão
Nesta revisão foram analisados seis estudos que compararam antipsicótico
em monoterapia com antipsicóticos em associação para o tratamento da
esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo, visando elucidar os riscos e
benefícios destas diferentes práticas, uma vez que a combinação de
antipsicóticos é frequente e sem fundamentação consolidada [8, 16, 21].

Apontamos como limitação do presente estudo a grande diversidade entre

os trabalhos selecionados em relação ao desenho de estudo, a amostra, ao
tempo de seguimento, a metodologia e as escalas de avaliação clínica
aplicadas, sendo a comparação entre eles complexa e limitada. Dessa
forma, as evidências aqui discutidas devem ser cuidadosamente avaliadas
para aplicação na prática clínica.

No estudo de Foster et al., o uso de associação de antipsicóticos foi

relacionado a um maior número de pacientes por psiquiatra, idade mais
jovem, morar sozinho, mais admissões hospitalares, PANSS alta e GAF
baixa [23]. Além disso, muitas vezes sua prescrição é inicialmente para
controle de uma crise, sem posterior adequação do tratamento para tentar
um ensaio com monoterapia, como recomendado pelos protocolos [21].
Por outro lado, em alguns casos, ela é indicada visando otimizar a ocupação
de receptores dopaminérgicos, evitando os efeitos colaterais de uma alta
dose de um antipsicótico em monoterapia [4, 16, 18, 23].

A respeito do controle dos sintomas da doença, no ensaio clínico

randomizado de Suzuki et al. houve estabilidade da doença após a troca

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Antipsicóticos no tratamento da esquizofrenia

para antipsicótico em monoterapia, sendo que nos questionários subjetivos

dez pacientes apontaram melhora sintomática [18]. Na sua série de casos
foi evidenciado melhor controle da doença com a monoterapia [19].

Analisando a PANSS, no trabalho de Essok et al. não foi apresentada

diferença entre os grupos. Já no estudo de Constantine et al. houve
redução nos primeiros 6 meses, com posterior aumento no grupo em uso
de monoterapia de antipsicótico, indicando aumento dos sintomas [21,
22]. Por fim, na publicação de Kamei et al. não houve diferença entre a
monoterapia e a associação de antipsicóticos [20]. Considerando esses
resultados, compreende-se que a transição do antipsicótico para
monoterapia não piora o controle da doença, mas deve ser cautelosa em
casos estáveis.

Apesar de não haver diferença no trabalho de Essok et al. quanto ao

número ou tempo para hospitalização, Foster et al. observou que nos
pacientes em uso de antipsicótico em monoterapia foi menor o número de
hospitalizações e de reagudizações da doença, assim como, quando estas
ocorreram, foram mais tardiamente [22, 23]. Na série de casos de Suzuki
et al., dos 18 pacientes que se encontravam em regime de internação, 11
obtiveram alta e outros 4 apresentaram uma melhora que os habilitavam
para tal. Indicando assim melhora significativa da doença e redução do
tempo de internação com a monoterapia [19]. Desta forma, fica evidente
a necessidade de novos estudos para esclarecer os efeitos do tratamento
da esquizofrenia com antipsicóticos em monoterapia ou em associação nas
reagudizações e nas hospitalizações.

A associação de antipsicóticos é classicamente relacionada a efeitos

colaterais como: parkinsonismo medicamentoso, hiperprolactinemia,
disfunção sexual, sedação, disautonomias, alterações cognitivas, aumento
do risco cardiovascular e diabetes mellitus [2-4, 23].

No estudo de Kamei et al., todos os pacientes em uso de antipsicóticos em

associação apresentavam queixas de todos os efeitos colaterais
extrapiramidais e autonômicos, com relato de melhora após troca para
monoterapia [20]. Além disso, na maior parte das vezes a associação de
antipsicóticos contém uma dose total muito alta, aumentando ainda mais
o risco desses efeitos, como observado no estudo de Essock et al. [4, 22].
Neste, no grupo de pacientes em tratamento com associação de
antipsicóticos houve relato de ganho de peso, sintomas extrapiramidais,

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diabetes mellitus e mais outros sintomas inespecíficos, enquanto no grupo

com monoterapia apenas um relato de dislipidemia [22].

Constantine et al. mostrou que os pacientes que mantiveram a associação

de antipsicóticos apresentaram redução nos efeitos extrapiramidais, sem
diferença em relação a outros efeitos colaterais [21]. Já nos estudos de
Essok et al. e Kamei et al. não foram observadas diferenças em qualquer
efeito colateral, inclusive nos extrapiramidais [20, 22]. Além disso, Suzuki
et al. informou que no início da sua série de casos todos os pacientes
faziam uso de antiparkinsoniano, já no final apenas dois continuavam com
essa classe medicamentosa, indicando a redução dos efeitos
extrapiramidais com a alteração do tratamento para antipsicótico em
monoterapia [19].

Em razão de serem estudos, na maioria não cegos, os pacientes que

fizeram a troca para monoterapia tem maior tendência a atribuir alterações
de sintomas e efeitos colaterais a essa mudança, enquanto os que
mantiveram seu tratamento tendem a atribuir estas alterações a uma
variação normal da doença ou dos medicamentos [23].

Os pacientes que alteraram seu tratamento para antipsicótico em

monoterapia apresentaram maior frequência e menor tempo para
descontinuidade do tratamento, como demonstrado nos estudos de
Constantine et al. e Essock et al., nos quais a diferença entre as taxas de
descontinuidade entre os grupos de monoterapia e associação foram,
respectivamente, 29% e 17% [21, 22]. O estudo de Kamei et al. sugere
aumento da adesão ao tratamento [20]. Porém, vale ressaltar que os
ensaios clínicos randomizados citados inicialmente possuem maior grau de
evidência em relação a esta série de casos.

Em todos os estudos analisados, exceto no de Constantine et al., o

tratamento com antipsicótico em monoterapia obteve sucesso na grande
maioria dos pacientes [18-23]. Foi ainda relatado por Kamei et al. que
muitas vezes os pacientes não se satisfazem com a mudança da associação
de antipsicóticos para monoterapia por esperar a cura da doença [20].

O tratamento da esquizofrenia com antipsicótico em monoterapia, além de

ser a recomendação inicial nos protocolos clínicos, tem como vantagens:
evitar confusão em relação a qual droga está sendo ou não efetiva no
tratamento ou gerando efeitos colaterais; menos interações
medicamentosas; ajustes de dose mais assertivos; e esquemas de

13 Debates em Psiquiatria, Rio de Janeiro. 2023;13:1-20

https://doi.org/10.25118/2763-9037.2023.v13.414
Antipsicóticos no tratamento da esquizofrenia

administração mais simples [20]. Além disso, a publicação de Essock et al.

mostrou perda de peso nos pacientes que mudaram seu tratamento para
monoterapia, sendo esse um benefício para distúrbios metabólicos [22].

Desta forma, fica evidente que a monoterapia é uma opção com amplas
vantagens e que deve ser priorizada, inclusive em casos tratados
previamente com altas doses de antipsicóticos em associação. Contudo,
deve-se ter maior cautela na modificação do tratamento em casos estáveis,
como assinalado no artigo de Constantine et al., no qual deve haver
monitorização rigorosa dos sintomas e efeitos colaterais [18-23].

Conclusão
Tratamento da esquizofrenia com antipsicótico em monoterapia é
recomendado pela maioria dos protocolos clínicos, apresentando um
controle de sintomas igual ao tratamento com associação de antipsicóticos.
Reagudizações são mais frequentes e precoces nos pacientes em uso de
antipsicóticos associados e neste grupo é observada maior taxa de efeitos
colaterais. Além disso, a monoterapia parece reduzir a frequência das
hospitalizações. São necessários mais estudos que avaliem eficácia,
segurança, adesão ao tratamento e eficiência do uso de antipsicóticos em
associação. Assim, concluímos que o tratamento da esquizofrenia mais
recomendado é com antipsicótico em monoterapia.

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Fluxograma 1. Busca dos artigos nas bases de dados

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 Bertoni RA, Leal FM

Tabela 1. Comparação dos estudos

Suzuki et al. [18] Constantine et al. [21] Essock et al. [22] Foster et al. [23] Kamei et al. [20] Suzuki et al. [19]
A clinical case series of
The risks and benefits of Effectiveness in
switching from
Revising polypharmacy switching patients with Effectiveness of Combination Switching from
antipsychotic
to a single schizophrenia or Switching from antipsychotic therapies: Antipsychotic
polypharmacy to
TÍTULO antipsychotic regimen schizoaffective disorder Antipsychotic an analysis from a Polypharmacy to
monotherapy with a
for patients with from two to one Polypharmacy to longitudinal pragmatic Monotherapy in Patients
second-generation agent
chronic schizophrenia antipsychotic medication: A Monotherapy Trial with Schizophrenia: A
on patients with chronic
randomized controlled trial Case Series
schizophrenia
ANO 2004 2015 2011 2017 2020 2004
Ensaio clínico
TIPO DE ESTUDO Ensaio clínico Ensaio clínico randomizado Ensaio clínico Série de casos Série de casos
randomizado
LOCAL Japão (Tóquio) EUA (Flórida) EUA (Connecticut) EUA (Flórida) Japão (Nagoia) Japão (Tóquio)
25 pacientes com
5 pacientes com esquizofrenia em
47 pacientes com
127 pacientes com esquizofrenia em tratamento com
esquizofrenia em 107 pacientes com
esquizofrenia ou tratamento com combinação de
tratamento com esquizofrenia ou transtorno 305 pacientes com
transtorno combinação de antipsicóticos com dose
AMOSTRA associação de esuquizoafetivo estáveis em esquizofrenia ou
esquizoafetivo em antipsicóticos com dose equivalente de
antipscióticos por > 6 tratamento com 2 transtorno esquizoafetivo
tratamento com 2 equivalente de clorpromazina > 1000
meses com a mesma antipsicóticos
antipsicóticos clorpromazina ≥ 600 mg/dia, por > 6 semanas,
combinação
mg/dia sem controle sintomático
adequado
24 semanas (após 12 semanas (após
TEMPO DE
transição completa 1 ano 6 meses 30 meses Não relatado transição completa para
SEGUIMENTO
para monoterapia) monoterapia)
Divisão dos pacientes
pelo uso de: combinação
de antipsicóticos (n=50), Troca do tratamento da
Randomização dos Troca do tratamento da
Randomização dos antipsicótico injetável de esquizofrenia de
Troca do tratamento participantes entre esquizofrenia de
participantes entre longa-ação (n=20) ou combinação de
da esquizofrenia de continuar com a combinação de
continuar com a antipsicótico oral em antipsicóticos para
combinação de combinação de antipsicóticos para
INTERVENÇÃO combinação de 2 monoterapia (n=206), antipsicótico em
antipsicóticos para antipsicóticos (n=62) antipsicótico em
antipsicóticos (n=52) ou renadomizados monoterapia
antipsicótico em ou mudar para monoterapia
mudar para 1 antipsicótico posteriorente para *Outros psicotrópicos
monoterapia antipsicótico em *Outros psicotrópicos
em monoterapia (n=52) receber antipsicótico oral foram também
monoterapia (n=65) foram também reduzidos
de segunda geração ou reduzidos
antipsicótico injetável de
longa-ação

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Antipsicóticos no tratamento da esquizofrenia

Suzuki et al. [18] Constantine et al. [21] Essock et al. [22] Foster et al. [23] Kamei et al. [20] Suzuki et al. [19]
BPRS, DIEPSS, SAI-J e
GAF e CGI – SOI e GI DAI-10
PANSS, CGI, AIMS, SAS e PANSS, AIMS, SAS,
*Também foram *Também foram
EAB ASEX e Subjective Side
ESCALAS DE avaliados avaliados
*Também foram avaliados Effect Rating Scale BPRS GAF e CGI – SOI e GI
AVALIAÇÃO CLÍNICA subjetivamente os subjetivamente os
IMC, PA, HbA1c e perfil *Também foi avaliado
sintomas e efeitos sintomas, efeitos
lipídico IMC
colaterais colaterais e a satisfação
do paciente
- Piora dos sintomas com a - Ausência de diferença - Maior controle da
- Doença se manteve
monoterapia; entre os grupos na doença após troca para
estável após a troca;
- Redução dos efeitos psicopatologia, efeitos monoterapia no grupo de - Melhor controle da
- Redução de efeitos
- Doença se manteve colaterais extrapiramidais adversos sexuais, combinação de doença após a troca;
RESULTADOS colaterais;
estável após a troca. com a associação; extrapiramidais ou antipsicóticos; - Redução de efeitos
Ausência de redução da
- Ausência de diferença discinesias; - Menos reagudizações e colaterais.
aderência ao
entre os grupos no IMC, PA, - Perda de peso com a hospitalizaçãos no grupo
tratamento.
HbA1c e perfil lipídico. monoterapia. da monoterapia.
Ausência de diferença Menor número no grupo Menor duração da
HOSPITALIZAÇÕES Não avaliado Não avaliado Não avaliado
quanto ao número AO internação
Maior frequência e Inalterada com a
DESCONTINUIDADE Maior frequência na
Não avaliado menor tempo na Não avaliado mudança para Não avaliado
DO TRATAMENTO monoterapia
monoterapia monoterapia

Legenda: GAF - Escala de Avaliação Global do Funcionamento; CGI - Escala de Impressão Clínica Global;
SOI - Severity of Illnes; GI - Global Impression; PANSS - Escala das Síndromes Positiva e Negativa;
AIMS - Escala de Movimentos Involuntários Anormais; SAS - Escala de Efeitos Extrapiramidais de Simpson e Angus;
EAB - Escala de Acatisia de Barnes; ASEX - Escala de Experiência Sexual do Arizona; BPRS - Escala Breve de Avaliação
Psiquiátrica; DIEPSS - Escala de Sintomas Extrapiramidais Induzidos por Drogas; SAI-J - Schedule for Assessment of
Insight; DAI-10 - Drug Attitude Inventory-10 Questionnaire; IMC - Índice de Massa Corporal; PA - Pressão Arterial

20 Debates em Psiquiatria, Rio de Janeiro. 2023;13:1-20

https://doi.org/10.25118/2763-9037.2023.v13.414