AULA 2

MICROAGULHAMENTO COM
ASSOCIAÇÕES COSMÉTICAS

Profª Carolina Dadalt

TEMA 1 – PROLIFERAÇÃO CELULAR

Os tecidos se formam a partir de células tronco embrionárias que, por

meio do processo de diferenciação celular, modificam a forma, metabolismo e a
função que desempenham. Isso vai formando tecidos extremamente
especializados, que perdem as características que a célula embrionária tem,
sendo uma das mais importantes a capacidade de proliferação celular.

1.1 Tipos de células

Mitose é o nome dado quando uma célula origina outras duas novas. Com
essa capacidade de mitose, as células do corpo podem ser classificadas em
diferentes grupos.
O primeiro são células lábeis, encontradas em tecidos que são renovados
e, por isso, essas células lábeis precisam realizar a mitose constantemente, um
exemplo são células dos tecidos epiteliais de revestimento. A epiderme é um
desses tecidos, sendo um epitélio escamoso estratificado que, em média, a cada
30 dias, está trocando todas as células que a constituem.
O segundo grupo de células são as quiescentes de tecidos considerados
estáveis. Essas células apresentam uma baixa capacidade proliferativa,
entretanto, mediante estímulos externos, como citocinas e fatores de
crescimento, podem se dividir e ajudar a formar um novo tecido. Um exemplo
dessas células são os fibroblastos do tecido conjuntivo.
No terceiro grupo, as células que não se dividem, ou permanentes, são
tão diferenciadas que não conseguem mais realizar a mitose, mesmo com
estímulos externos. Um exemplo são as células do tecido nervoso, os neurônios.
Ainda nos tecidos especializados, existem as células tronco adultas ou
somáticas, com a capacidade de sofrer mitose mais elevada. São encontradas
no tecido de forma dispersa, ou podem estar agrupadas. Elas servem para
auxiliar nos processos de reparo e regeneração tecidual, em caso de lesão.

1.2 Processo de cura de lesão

Entender como os tecidos podem se recuperar de uma lesão é

fundamental para entender o mecanismo de ação que o microagulhamento
promove.

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 O primeiro conceito é a renovação celular, um tipo de regeneração, que
acontece normalmente, sem existir uma lesão propriamente dita. No caso da
epiderme, células da camada basal da epiderme vão se dividindo e se
diferenciando em corneócitos, para repor as células que estão se desprendendo
da camada córnea, por perderem as suas proteínas de adesão.
Quando acontece uma lesão na superfície da pele, como um corte ou uma
perfuração, inicia-se um processo de cura, que pode evoluir para uma
regeneração completa do tecido, em que ele tem a mesma anatomia e função
de antes, ou o processo de reparo pode originar uma cicatriz, na qual a anatomia
e função do tecido não são as mesmas de antes.
Dependendo do tipo de lesão, a cicatriz formada apresenta diferentes
formas. Se a lesão for de primeira intenção, pequena e limpa, a cicatriz que se
forma é bem pequena e fina. Já se for por segunda intenção, quando a ferida
inicial é grande e a destruição é mais elevada, a cicatriz formada é
desorganizada e mais visível.

TEMA 2 – SISTEMA DE ACESSO TRANSDERMAL DE INGREDIENTES (DRUG

DELIVERY)

A pele representa uma barreira físico-química contra agressões

provenientes do meio externo. Para isso, sua anatomia e fisiologia foram
desenvolvidas para atribuírem resistência ao tecido
A camada córnea é a camada mais externa da epiderme, ou seja, a
primeira em contato com o meio. Essa camada é composta por corneócitos, a
etapa final de diferenciação celular dos queratinócitos. Essas células não
possuem mais núcleo, são altamente achatadas e queratinizadas em seu
interior, o que atribui uma característica hidrofóbica e apolar. Após o processo
de diferenciação celular, os corneócitos perdem as proteínas de junção celular
(desmossomos), sendo unidos uns aos outros pelos lipídios, que as próprias
células secretam no meio extracelular (por meio dos corpos lamelares), tornando
a região mais hidrofóbica e apolar.
Os diferentes tipos de lipídios (ceramidas, colesterol, ésteres de colesterol
e ácidos graxos livres), associados a moléculas livres – fatores umectantes
naturais – e aos corneócitos, formam o manto hidrolipídico, importante estrutura
para impedir a desidratação tecidual, a entrada de substâncias tóxicas e
bactérias e proteger a pele contra a radiação solar e qualquer dano físico.

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Entretanto, essa alta coesão, hidrofobicidade e apolaridade são empecilhos para
a permeação de ativos em cosméticos.
A indústria de cosméticos cria variadas estratégias para realizar a
absorção transepitelial, porém, é conhecido que apenas moléculas com menos
de 500 daltons (uma unidade de medida para massas atômicas) e com
propriedades hidrofóbicas e apolares conseguem permear a pele. Diferentes
técnicas para aumentar a permeabilidade tegumentar foram criadas para
moléculas maiores, mais hidrofílicas e com carga elétrica, sendo o
microagulhamento uma delas (Figura 1)

Figura 1 – Moléculas de tamanhos maiores não conseguem permear a pele

Créditos: null/ Shutterstock.

A realização do microagulhamento cria canais de acesso, que servem

como facilitadores para a permeação de ativos, uma vez que a integridade da
camada córnea é comprometida. Dependendo do comprimento da microagulha,
ela pode criar canais que alcancem a camada basal da epiderme, ou a derme
papilar, ou a derme reticular. É um procedimento relativamente indolor quando
usadas agulhas menores (0,5 mm e 1 mm); para agulhas de maior comprimento
(1,5 mm até 3 mm) é recomendada a aplicação de anestésico local (por exemplo,
lidocaína a 4%).
A pele, ao sofrer o procedimento, fica em um estado sensibilizado,
portanto, deve-se tomar cuidado com os tipos de produtos que serão aplicados

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em sua superfície, pela capacidade irritativa que eles podem apresentar em uma
pele lesionada.
Os cosméticos, além de conterem seus ativos, também possuem outros
compostos como corantes, conservantes (a classe dos parabenos), fragrâncias,
surfactantes, silicones, petrolatos, entre outras substâncias, que em uma pele
íntegra não causam malefício, porém, na pele lesionada podem desencadear
irritação, reações alérgicas e até queimaduras.
Em alguns países, como a Alemanha, o recomendado é a realização do
microagulhamento seco, ou seja, sem aplicação de um produto junto ao
microagulhamento. No Canadá, é recomendado utilizar somente o ácido
hialurônico associado ao microagulhamento. No Brasil, não existem regras para
quais produtos podem ou não ser aplicados, portanto, uma infinidade de
cosméticos é utilizada junto ao microagulhamento. Entretanto, é necessário ter
cautela, visto que alguns produtos com veículo à base de água, gel sérum e gel
creme são mais indicados do que outros. Todos os tamanhos de agulha
comercializados no país podem ser usados para o drug delivery, sendo o
comprimento da agulha que indica até qual camada esse produto consegue
permear.

TEMA 3 – REPARO TECIDUAL

Quando acontece uma lesão ao tecido, o processo de cura se inicia

podendo restaurar a mesma anatomia e função, ou criar um tecido novo de forma
e função diferentes do inicial. Esse último processo descrito é conhecido como
reparo tecidual e será detalhado neste tópico para ser comparado com o
processo regenerativo que acontece no microagulhamento. O reparo tecidual
pode ser separado em quatro fases: hemostasia, inflamação, proliferação e
remodelação.

3.1 Hemostasia

Quando o tecido perde a integridade, inicia-se um sangramento, e

mecanismos para estancar a perda de sangue são ativados, essa é a primeira
fase, conhecida como hemostasia. Essa etapa dura alguns minutos
(dependendo do tamanho da lesão) e inicia com uma vasoconstrição local,
reduzindo o fluxo de sangue e a ativação de plaquetas. Esses fragmentos
celulares, em contato com moléculas da matriz extracelular (MEC), como o

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colágeno, mudam de forma e secretam citocinas no local da ferida, estimulando
a agregação plaquetária e a formação de fibrina pela cascata de coagulação
(Figura 2).
As moléculas produzidas pelas plaquetas também têm a capacidade de
recrutar células do sistema imunológico e do tecido conjuntivo para o local da
injúria. O fator de crescimento derivado da plaqueta (PDGF, do inglês, platelet-
derived growth factor) recruta fibroblastos, estimula sua proliferação e os induz
a sintetizar componentes da MEC. O PDGF atua em sinergia com o fator
transformador beta (TGF-β, do inglês transforming growth factor beta), atraindo
neutrófilos e macrófagos ao local, dando início à próxima etapa, a fase
inflamatória.

Figura 2 – Hemostasia de uma lesão

Créditos: null/ Shutterstock.

3.2 Fase inflamatória

Caracterizada pelos sinais cardinais da inflamação – eritema (rubor),

edema (inchaço), calor e dor –, essa fase começa com a vasoconstrição inicial
revertida em uma vasodilatação pela ação das aminas vasoativas (como a
histamina) secretadas pelos mastócitos. O aumento do fluxo sanguíneo é
importante nesse momento para que mais células de defesa consigam chegar
ao local lesionado. A fase inflamatória inicia-se nos primeiros minutos e pode
durar de horas até dias.
Durante as primeiras horas da fase inflamatória, no arcabouço formado
por fibrinas e plaquetas, os neutrófilos chegam para iniciar suas atividades,
atraídos pelas quimiocinas liberadas, por outras células de defesa (residentes da
pele), pelo sistema complemento, por fibroblastos e pelas plaquetas. A
interleucina-8 (IL-8) destaca-se como uma das principais quimiocinas para o
recrutamento de neutrófilos (Figura 3).

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 Chegando ao tecido lesionado, os neutrófilos produzem e liberam
espécies reativas para eliminar micro-organismos patogênicos invasores,
liberam metaloproteinases (MMPs) e elastase para degradar os componentes da
MEC danificados, realizam a fagocitose de células necrosadas e de bactérias e
secretam a interleucina 1 (IL-1) e o fator de necrose tumoral alfa (TNF – α, do
inglês tumor necrosis factor α), citocinas importantes para o estímulo de
fibroblastos e queratinócitos entrarem na próxima fase: a fase proliferativa.
Após 24 horas, os macrófagos começam a aumentar no tecido lesionado.
A habilidade de fagocitose deles é mais elevada quando comparada aos
neutrófilos, permitindo a essas células retirarem com mais facilidade os restos
celulares (inclusive neutrófilos que morreram por apoptose), partes de MEC
destruídas e fibrilas da coagulação. A remoção dessas estruturas no local
disponibiliza espaço para que uma nova matriz seja formada. A presença dos
macrófagos no tecido é um sinal para que, na próxima fase, seja iniciada a
proliferação celular. Os macrófagos secretam os fatores de crescimento, como
PDGF, TGF-β, TNF-α, IGF-1, IL-6, que estimulam essa proliferação.

Figura 3 – Recrutamento de neutrófilos e macrófagos

Créditos: VectorMine/ Shutterstock.

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3.3 Fase proliferativa

Concomitantemente à fase inflamatória, começa a fase proliferativa, que

dura de dias até semanas. Os fibroblastos que migraram ao local afetado
sintetizam o tecido de granulação, uma nova MEC, que substituirá a matriz que
foi danificada, ou seja, novas proteínas fibrosas, glicosaminoglicanos e
proteoglicanos, estimuladas principalmente pelas citocinas PDGF e o TGF-β.
Os pericitos são células que estão ao redor dos vasos capilares, os fatores
de crescimento liberados os estimulam e as células endoteliais a formarem
novos vasos capilares (angiogênese). Os pericitos são os responsáveis por
direcionar os novos vasos ao tecido de granuloma, que está se formando, afinal,
é necessário que nutrientes e oxigênio cheguem nesse novo tecido para que os
fibroblastos tenham matéria-prima e energia.
Alguns fibroblastos sofrem mudanças estruturais no citoesqueleto, que os
assemelham a células musculares, e por essa razão são referidos como
miofibroblastos, essas células conseguem realizar contrações nos locais de
abertura do tecido lesionado a fim de aproximar as bordas da ferida.
É necessária a síntese de inibidores das MMPs, os Timps (do inglês,
tissue inhibitors of metalloproteinases). As MMPs são produzidas durante a fase
inflamatória para degradar os restos do tecido danificado, na fase proliferativa
essas enzimas devem ser inibidas para que não atrapalhem a formação do novo
tecido.
Também começa o processo de re-epitelização. Os queratinócitos vão se
apoiar no tecido de granulação formado, para gerar a nova epiderme, a fim de
protegê-la. Queratinócitos basais começam a realizar mitose e migrar para esse
novo tecido conjuntivo formado, iniciando o processo de cornificação para
formarem a nova epiderme.

3.4 Fase de remodelagem

A última fase é a de remodelação, também conhecida como fase de

maturação, que tem o seu início nas primeiras semanas. Ela é caracterizada pela
substituição do colágeno do tipo 3 depositado no tecido de granulação por
colágeno do tipo 1, mais fibroso e resistente.

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 Células que não são mais necessárias ao tecido, como macrófagos,
miofibroblastos e algumas células endoteliais, entram em apoptose. As
estruturas entre a derme e a periderme são reestabelecidas.
Contudo, esse tecido, que sofre a remodelagem, não forma um tecido
igual ao anterior, ele acaba gerando um tecido cicatricial, que é anatomicamente
diferente e não apresenta uma função igual ao anterior, tendo menos força tênsil
e ausência de anexos cutâneos.

TEMA 4 – INDUÇÃO PERCUTÂNEA DE COLÁGENO

O microagulhamento pode ser utilizado para facilitar a permeação de

ativos, mas além disso, estimula os fibroblastos a sintetizarem os componentes
da matriz extracelular, como o colágeno e a elastina. Esse processo,
denominado indução percutânea de colágeno, ocorre devido às lesões que as
agulhas causam na superfície da pele. Por causar uma lesão, muitos dos
eventos que acontecem durante o reparo tecidual também acontecem no
microagulhamento, principalmente as fases inflamatória e proliferativa,
entretanto, diferentemente do processo discutido no tópico anterior, o
microagulhamento promove o surgimento de um novo tecido, igual ao anterior,
sem alteração da estrutura ou da função dele.

4.1 Diferenças entre o microagulhamento e uma lesão qualquer

Os mecanismos de ação relacionados ao microagulhamento para a

indução percutânea de colágeno foram discutidos por Liebl e colaboradores
(2013). A primeira diferença entre a injúria provocada por um corte qualquer na
pele e pelas microagulhas seria em relação ao dano causado. No primeiro caso,
a lesão ocorre de forma descontrolada, as bordas das feridas ficam afastadas
uma das outras, enquanto com as microagulhas a lesão é controlada e as bordas
da perfuração não ficam tão afastadas (Figura 4).

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Figura 4 – Bordas lesão controlada do microagulhamento

Créditos: VectorMine/ Shutterstock.

Uma segunda diferença seria em relação ao sangramento. Como as

microagulhas ficam poucos segundos em contato com o tecido e têm pouco
comprimento (até 3 mm), elas dificilmente atingem vasos mais calibrosos, como
acontece com agulhas hipodérmicas. Tanto que as microagulhas de menor
comprimento, como a de 0,5 mm e a de 1 mm, podem nem ocasionar
sangramentos. Tanto a lesão controlada quanto o pouco sangramento refletem
em um processo inflamatório leve, diferentemente da fase inflamatória descrita
do processo de reparo tecidual.
O processo inflamatório promovido no microagulhamento é caracterizado
pelo edema (inchaço) e o eritema (vermelhidão) decorrentes da vasodilatação
promovida pela degranulação das aminas vasoativas dos mastócitos, que dura
entre 2 e 5 dias. Esse processo ocorre de forma mais controlada, sem
necessariamente o recrutamento de quantidades elevadas de células de defesa.
Se a assepsia for feita da forma correta não há risco de infecção.

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4.2 Mecanismo de ação

Um possível mecanismo de ação foi teorizado por Liebl e Klothi (2013) e

é conhecido por eletrotaxia. Tanto as células quanto os tecidos possuem cargas
elétricas pela presença de íons (Na+, K+, Cl-) e proteínas, que formam o
potencial de repouso. Foi constatado que, entre o estrato córneo e a derme,
existe uma pequena diferença de cargas elétricas (-23,4 mV). O autor propôs
que, quando uma microagulha penetra a pele, ela causa um curto-circuito entre
as camadas, fazendo a diferença elétrica passar para 0 mV (Figura 5).

Figura 5 – Perfurações alteram a carga elétrica entre as camadas

Créditos: Designua/ Shutterstock.

As células ao redor do local perfurado (cerca de 2 a 3 mm de distância),

percebendo essa diferença elétrica, iniciam a troca de íons (potássio e sódio)
entre os seus próprios citoplasmas e o meio para restaurar o potencial elétrico.
Isso ocasiona uma despolarização da própria célula (fibroblastos e células de
defesa residentes). Foi teorizado que essa despolarização das células serviria
como um estímulo para a expressão de citocinas e fatores de crescimento.

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 Como cada agulha só estimula 2 a 3 mm de distância do seu furo inicial,
é necessário, para um tratamento facial, a aplicação das agulhas em todo o
rosto, passando com elas mais de uma vez no mesmo lugar e em direções
opostas.

4.3 Teste em modelos animais

O estudo conduzido por Zeitter e colaboradores (2013) em modelo animal

(os animais do estudo foram ratos da raça Sprague Dawley) revelou os efeitos
biológicos que a realização do microagulhamento com o roller (com 1 mm de
comprimento) causa na pele desses animais.
Quando comparados ao grupo de controle, os ratos microagulhados
tiveram um espessamento da epiderme, pelo aumento no número de camadas.
A derme também apresentou alterações com mais fibras no tecido conjuntivo,
tornando a camada mais densa.
Acredita-se que o colágeno depositado seja do tipo 1, uma vez que a
expressão desse gene estava aumentada no tecido tratado, enquanto a
expressão do colágeno do tipo 3 estava reduzida. Essa diferença pode estar
relacionada com a forma pela qual o tecido se regenera, pois no processo de
reparo tecidual o colágeno do tipo 3 é depositado no local da lesão, para então
ser lentamente substituído por colágeno do tipo 1, o que favorece a formação de
cicatrizes. No microagulhamento, o colágeno do tipo 1 é o primeiro a ser
sintetizado, evitando a formação de um tecido fibroso.
Outra diferença observada nos ratos foi em relação ao padrão da
expressão dos TGF-β. Esse fator de crescimento apresenta três isoformas e é
responsável por auxiliar o processo de regeneração tecidual por re-epitelização,
síntese de proteínas fibrosas e redução no recrutamento de monócitos, nas
etapas finais do processo. Entretanto, as isoformas TGFβ1 e TGFβ2 estão
associadas à formação de um tecido fibroso, enquanto a TGFβ-3 é relacionada
à formação de um tecido não fibroso. Na biópsia dos tecidos foi analisado que a
expressão dos TGFβ-1 e 2 estava reduzida em comparação à expressão do
TGFβ-3, demonstrando como a realização do microagulhamento pode estimular
a formação de tecidos não cicatriciais.

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4.4 Teste em cultivo celular 3D

Para auxiliar a compreender melhor o que acontece na pele após o

microagulhamento, Schmitt et al. (2018) realizaram um estudo in vitro, no qual
realizaram a técnica (com microagulhas de 1 mm de comprimento) em um cultivo
celular 3D de pele humana, contendo queratinócitos e fibroblastos. O
experimento comparou a expressão de alguns genes entre um cultivo não
microagulhado (controle) e um no qual foi realizado o procedimento. Foi
constatada uma diminuição na expressão de alguns genes pró-inflamatórios
como a IL1α e IL1β, citocinas importantes para a resposta inflamatória aguda
vista no reparo tecidual.
Um importante achado foi o aumento da expressão de inibidores das
metaloproteinases (Timps, do inglês, Tissue inhibitors of metalloproteinase).
Essas moléculas são pouco expressas durante o processo de reparo que
formam cicatrizes e queloides, porém, no modelo de cultivo 3D, após o
microagulhamento essas proteínas aparentam estar mais expressas, em
especial a TIMP3.
O fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1 do inglês, insulin-
like growth factor 1) também demonstrou a expressão aumentada no cultivo
celular após o microagulhamento, sinalizando a importância desse composto
para o processo de re-epitelização e cura. O gene responsável por formar a
citoqueratina 13 encontrada em células das camadas suprabasais também
estava aumentado, indicando que o microagulhamento pode estimular a
diferenciação de queratinócitos basais.

TEMA 5 – FATORES DE CRESCIMENTO

Todo processo de cura, após qualquer lesão, é regido por citocinas,

quimiocinas e fatores de crescimento liberados pelas células, tanto locais quanto
de defesa. Essas moléculas atuam de forma parácrina e autócrina na sinalização
celular, estimulando a proliferação e a migração celular, culminando na
reconstituição do tecido. Esse novo tecido pode se assemelhar ao antigo em
função e em anatomia, ou não (como os casos de cicatrizes). Esses fatores são
estudados para se conhecer seus efeitos durante o reparo tecidual, processo
que normalmente gera um tecido fibrótico no lugar lesionado. No contexto do
microagulhamento, ainda são necessários mais estudos para saber quais fatores

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de crescimento são secretados e como eles funcionam na regeneração do
tecido, formando uma matriz extracelular organizada e não fibrótica. Apesar
disso, neste tópico serão discutidos como alguns fatores de crescimento estão
envolvidos no estímulo de cura tecidual (Figura 6), e que podem ser aplicados
durante o microagulhamento pelo sistema de drug delivery.

5.1 O fator de crescimento derivado da plaqueta

Como o próprio nome já diz, o PDGF (do inglês, platelet-derived growth

factor) é um fator de crescimento secretado por plaquetas. Contudo, outras
células conseguem produzi-lo e secretá-lo, como é o caso dos macrófagos,
queratinócitos e células endoteliais. Durante o reparo tecidual o PDGF é
secretado inicialmente pelas plaquetas para que consigam atrair células de
defesa, em especial os macrófagos, e iniciar a fase inflamatória.
No microagulhamento, a utilização de PDGF no procedimento se
apresenta vantajosa pela capacidade de recrutar fibroblastos, estimular sua
proliferação e aumentar seu metabolismo pela síntese de ácido hialurônico e
proteínas fibrosas da MEC (colágeno e elastina). Esse fator é importante no
processo de cura, pois foi observado em úlceras na pele, de difícil cicatrização,
que esse fator de crescimento era pouco expresso.
Esse ativo pode ser aplicado juntamente com o IGF-1 e o EGF para ter
melhor resultado.

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Figura 6 – Efeitos que os fatores de crescimento desempenham

Créditos: Blamb/ Shutterstock.

5.2 Fator de crescimento semelhante à insulina 1

No estudo de Schmitt et al. (2018), foi observado in vitro o aumento da

expressão do IGF-1 após o microagulhamento. Esse fator é secretado por uma
variedade de células como fibroblastos neutrófilos e macrófagos, que auxilia
durante a fase final da inflamação no reparo tecidual. Por possuir características
semelhantes ao hormônio do crescimento, ele demonstra potencial mitogênico
em fibroblastos e favorece a re-epitelização pela migração de queratinócitos.

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Nos fibroblastos também influencia para o aumento da expressão de
proteoglicanos sulfatados (como a condroitina) e o colágeno.

5.3 Fator de crescimento epidermal

Esse fator de crescimento, o EGF (do inglês, epidermal growth factor),

também é liberado pelas plaquetas nas fases iniciais de uma lesão. Macrófagos
e fibroblastos também a secretam. Entre seus efeitos destacam-se: a
proliferação de queratinócitos, fibroblastos e células endoteliais, migração de
queratinócitos e produção de fibronectina para o tecido de granulação.

5.4 Fator transformador beta

A família do TGF-β é composta por três isoformas, como descrito

anteriormente (TGF-β1, TGF-β2 e TGF-β3). Essas isoformas possuem entre 60
e 80% de semelhança, e atuam no mesmo receptor, entretanto, podem
apresentar efeitos antagônicos. Eles são secretados por fibroblastos,
queratinócitos, plaquetas e macrófagos e estão associados a uma proteína
ligadora a LTGF-β (do inglês, latent TGF- β binding protein), quando essa
proteína é destruída por proteases teciduais, os TGF-β podem exercer sua
função no tecido.
De forma geral, esse fator transformador consegue recrutar macrófagos,
promover a proliferação de fibroblastos e de queratinócitos. No entanto, foi
estudado que no papel da cura tecidual os TGF-β1 e TGF-β2 estão associados
ao processo de reparo tecidual com a formação de tecido fibrótico no local
lesionado, enquanto o TGF-β3 está associado à formação de fibras de colágeno
alinhadas e organizadas como em uma matriz normalmente.

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REFERÊNCIAS

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