Capitolul XXI

COMPRIMATE

21.1. Generalităţi

Sunt denumite şi compressi sau tabulattae. Sunt preparate farmaceutice

solide, care conţin doze unitare din una sau mai multe substanţe active asociate sau
nu cu substanţe auxiliare, destinate administrării pe cale orală. F.R. X face
următoarea adnotare: în afară de comprimatele administrate pe cale orală, sunt şi
comprimate administrate pe alte căi, calea vaginală, implante sau pentru inhalaţii,
necesitând condiţii speciale de formulare, preparare şi prezentare. Condiţiile de
calitate ale acestora fiind prezentate în normele de calitate respective.
Prin comprimate se înţeleg toate preparatele farmaceutice solide, în formă de
discuri sau alte forme, obţinute prin comprimarea substanţelor active singure, sau
asociate cu substanţe auxiliare, conţinând doze unitare de medicamente.
Denumirea de comprimate provine de la operaţia de comprimare, în timp ce
denumirea de tabletă, de la cuvântul tabuletă, care înseamnă plăcuţă, deci de la
forma lor.

Istoric. Comprimate sunt o formă relativ recentă. Obţinerea lor a fost posibilă
datorită unei prese inventate în 1843 de Brockedon, alcătuită dintr-o matriţă, 2
ponsoane şi o pâlnie de alimentare, presă care a stat la baza primelor maşini
automate. Ulterior, prepararea comprimatelor s-a extins foarte mult, în prezent, ele
reprezentând 50% din totalul formelor farmaceutice datorită numeroaselor avantaje
pe care le prezintă:
1. în această formă farmaceutică pot fi prelucrate majoritatea substanţelor active
solide, moi sau lichide – în anumite limite;
2. realizarea unei dozări corecte a substanţelor active pe fiecare comprimat;
3. procesul de producţie fiind mecanizat, deci ca urmare a productivităţii crescute,
comprimatele au un preţ de cost scăzut;
4. substanţele active din comprimate au o stabilitate mai mare, faţă de substanţele
active din soluţii, suspensii şi pulberi, datorită dimensiunii reduse, realizându-se o
suprafaţă de contact mică cu agenţii externi, precum şi posibilităţii acoperirii
comprimatelor cu învelişuri protectoare;
5. gustul şi mirosul neplăcut al unor componente este mai puţin perceput, datorită
volumului mic al comprimatelor, iar prin acoperire gustul şi mirosul neplăcut sunt
total înlăturate;

400
6. sunt uşor acceptate de bolnavi, deci un mod convenabil de administrare (cu unele
excepţii);
7. prin acoperirea comprimatelor, pe lângă protejarea substanţelor active şi
mascarea gustului şi mirosului neplăcute, se poate dirija eliberarea substanţelor
active în stomac sau intestin;
8. se pot realiza diverse doze ale aceleiaşi substanţe active;
9. pot fi asociate substanţe incompatibile prin prelucrarea lor în granulate separate,
care se amestecă apoi, sau prin realizarea de comprimate cu mai multe straturi;
10. substanţele active pot fi cedate diferit, în funcţie de formulare:
- cedare instantanee din comprimate efervescente sau din comprimate dizolvate
în apă, înainte de administrare;
- cedare imediată din comprimatele ce se înghit (15 minute – 1 oră);
- cedare întârziată din comprimatele acoperite cu învelişuri gastrorezisstente
(comprimate enterosolubile);
- cedare susţinută sau prelungită din care substanţele active sunt cedate treptat.
11. datorită volumului mic şi rezistenţei lor, sunt uşor de manipulat la condiţionare,
transport, depozitare şi eliberare.

Dezavantaje:
- unii bolnavi înghit foarte greu, fiind contraindicate copiilor, care se pot sufoca;
- dezagregarea poate fi întârziată, deci nu se asigură efectul terapeutic optim,
biodisponibilitatea fiind mai mică;
- întrucât se realizează industrial, formularea şi prepararea este dificilă,
necesitând studii îndelungate, începându-se cu studii de preformulare;
- excipienţii pot influenţa calitatea comprimatelor, stabilitatea lor fizică, chimică,
biologică şi biodisponibilitatea;
- probele de control sunt dificile şi trebuiesc făcute în toate fazele de lucru,
precum şi pe preparatul final;
- testele de stabilitate sunt mai greoaie ca la preparatele lichide;
- unele substanţe sunt prelucrate greu în comprimate: delicvescente, volatile sau
substanţe lichide peste anumite limite;

Clasificarea comprimatelor se face după diverse criterii:

- după calea şi modul de administrare;
- după locul în care are loc desfacerea comprimatelor şi eliberarea substanţelor
active.
În F.R. X clasificarea este făcută încă din definiţie: comprimate administrate pe
cale orală şi pe alte căi: vaginale, inhalaţii, oftalmologice, implante.
I. comprimatele administrate pe cale orală pot fi:
1. comprimate neacoperite – compressi;
2. comprimate acoperite (ca atare sau cu înveliş);
A). în funcţie de modul de administrare şi locul desfacerii:

401
 a. comprimate ce se înghit ca atare sau după dizolvare sau dispersare în apă,
cu sau fără efervescenţă, substanţele active eliberate în stomac sau intestin
b. comprimate care se menţin în gură, desfacerea se face la nivelul cavităţii
bucale.
B). o clasificare mai largă, împarte comprimatele în următoarele categorii:
1. comprimate neacoperite, care se înghit ca atare (majoritatea);
2. comprimate acoperite cu înveliş gastrosolubil sau enterosolubil;
3. comprimate efervescente, care se înghit după dizolvarea în apă;
4. comprimate sublinguale – sub limbă;
5. comprimate bucale – între maxilare şi obraz. Comprimatele 4 şi 5 sunt cu
cedare lentă sau rapidă, intrând direct în circulaţia sistemică.
6. comprimate de supt;
7. comprimate de mestecat;
8. comprimate multistrat cu 2-3 straturi, fiind încorporate substanţe
incompatibile;
9. comprimate cu acţiune prelungită sau cedare întârziată.

II. comprimate administrate pe alte căi, decât cea orală:

- comprimate vaginale;
- comprimate rectale;
- comprimate oftalmologice;
- comprimate pentru implante;
- comprimate pentru soluţii injectabile - hipodermice;
- comprimate pentru inhalaţii sau late soluţii;
- comprimate pentru reactivi.

21.2. Formularea comprimatelor

Pentru ca operaţia de comprimare să se desfăşoare în condiţii bune, trebuie

ca materialul supus comprimării să aibă:
- o curgere liberă bună;
- proprietăţi de compactare, de legare, corespunzătoare;
- să se separe uşor de piesele maşinii după comprimare;
deci:
- să umple uniform matriţa;
- să se comprime bine;
- să se evacueze uşor din matriţă.
Pentru a corespunde acestor cerinţe, substanţele active se asociază cu
substanţe auxiliare, excipienţii introducându-se în faza de granulare – tratament
preliminar.
Substanţele active sunt de obicei solide, solubile sau insolubile, şi cantităţi
limitate de substanţe moi sau lichide.

402
 La preparare pot surveni dificultăţi la substanţele:
- higroscopice sau delicvescente;
- sau produsele volatile;
- care sublimează;
- alterabile la factorii externi.
Prepararea devine dificilă când la formulare sunt asociate substanţe active
incompatibile.
Cunoscând proprietăţile fizico-chimice ale substanţelor active se aleg cei mai
buni excipienţi şi cele mai bune procedee tehnologice.
Excipienţii sau substanţele auxiliare sau adjuvanţii sunt necesari pentru că
foarte puţine substanţe au proprietăţi bune la comprimare. În funcţie de rolul jucat la
obţinerea comprimatelor, aceştia se clasifică în următoarele categorii:
1. excipienţi diluanţi, numiţi şi agenţi de umplere;
2. excipienţi lianţi sau agenţi de legare, adezivi sau excipienţi aglutinanţi;
3. excipienţi dezagreganţi;
4. excipienţi lubrifianţi;
5. excipienţi absorbanţi;
6. excipienţi coloranţi;
7. excipienţi aromatizanţi;
8. excipienţi edulcoranţi;
9. excipienţi umectanţi;
10. excipienţi stabilizanţi.
Primele patru categorii sunt cu rol major în obţinerea comprimatelor, ceilalţi
fiind adjuvanţi diverşi, incluşi în unele formulări. Mulţi excipienţi, pe lângă rolul
principal, pot avea şi funcţii secundare, unele benefice pentru comprimate, altele cu
efect nedorit.
Exemplu: unii diluanţi favorizează desfacerea – dezagregarea, alţii o întârzie.
De asemenea cei mai eficienţi lubrifianţi fiind hidrofobi întârzie dezagregarea
comprimatelor, fiind selecţionaţi cu mare atenţie.
În general, caracteristicile de compresibilitate sunt determinate de excipienţii
diluanţi şi lubrifianţi. Proprietăţile de biodisponibilitate, de stabilitate şi calităţile de
promovare ale produsului sunt influenţate de dezagreganţi, coloranţi, aromatizanţi,
edulcoranţi, stabilizanţi, absorbanţi.

21.2.1. Excipienţi solubili

1. excipienţi diluanţi, agenţi de umplere – sunt folosiţi când cantitatea de

substanţe active este insuficientă pentru a realiza un comprimat de mărime
convenabilă. În general cantitatea de substanţă activă să fie de 0,05 g. dacă doza
este mai mică de 0,05 g va necesita un diluant până la această limită.
Ca diluanţi sunt folosite pulberi inerte, albe, alegerea făcându-se în funcţie de
proprietăţile substanţelor active:

403
 - solubile sau insolubile în apă;
- puterea absorbantă;
- pH-ul imprimat materialului;
- natura substanţelor active cu care se asociază.
Deşi inerţi, aceştia pot influenţa proprietăţile fizice, chimice şi biofarmaceutice
ale comprimatelor.
Lactoza – este cel mai folosit excipient diluant. Este o pulbere albă, cu gust
plăcut, uşor solubilă în apă, puţin higroscopică şi cu reacţie neutră. Se deformează
uşor prin presare şi datorită ductilităţii dă comprimate corespunzătoare, favorizând
legarea materialului, deşi nu-i liant ca atare.
Dezavantaje: nu are curgere uşoară şi uniformă, deci nu are proprietăţi de
curgere corespunzătoare.
Au fost realizate sorturi de lactoză cu curgere liberă, astfel:
- lactoza uscată prin spray, cu particule sferice, cu curgere uşoară, folosită ca
diluant la comprimatele obţinute prin comprimare directă;
- lactoza anhidră cu proprietăţi superioare, dând comprimate ce se dezagregă
rapid şi sunt rezistente la frecare – abraziune.
Lactoza obişnuită este lactoza hidratată cu 5% umiditate, folosită în formulările
la care comprimarea se face prin granulare umedă, celelalte sorturi folosindu-se la
comprimarea directă sau comprimarea prin granulare uscată.
Lactoza este folosită ca diluant la comprimatele vaginale, influenţează
favorabil pH-ul (acid) şi flora vaginală.
Dezavantajele lactozei:
- poate întârzia dezagregarea comprimatelor (dezagregarea fiind ameliorată
asociind lactoza cu amidonul);
- reacţia de colorare cu substanţele cu grupări amino, datorită funcţiei sale
aldehidice, reacţie favorizată de umiditate şi pH alcalin. Lactoza anhidră nu are
aceste inconveniente.
Amidonul de porumb, cartof sau grâu – folosit în proporţie de 30%. O
proporţie mai mare dă comprimate moi şi friabile. Amidonul are şi rol de liant şi de
dezagregant.
Amidonul comercial are un procent de umiditate de 11-14% iar pentru
comprimare prin granulare uscată folosim un amidon uscat în prealabil, sortul
respectiv având 2-4% umiditate.
La comprimarea prin granulare umedă uscarea amidonului ar fi o operaţie
inutilă. Trebuie să se cunoască conţinutul în umiditate, altminteri se obţine o masă
prea moale
Uscarea amidonului se face la etuvă la 45-500C până la maxim 900C.
Se asociază adesea cu lactoza asigurând o mai bună dezagregare, lactoza
mărind rezistenţa mecanică, iar amidonul asigură o dezagregare mai uşoară. Se
foloseşte un amestec de lactoză-amidon fie ca atare, fie sub forma unui granulat

404
simplu din 7 părţi amidon şi 3 părţi lactoză (7:3), care se prepară, umectându-l cu
lichid de umectare, se granulează şi se usucă.
Granulatul simplu se asociază cu substanţe sensibile la acţiunea umidităţii.
Deci amidonul este folosit ca diluant, liant, dezagregant.
Alt sort de amidon – amidon direct compresibil care este obţinut din amidon de
porumb, tratat special, având proprietăţi de curgere superioare, folosit la
comprimarea directă.
Zahărul – folosit în special la:
- comprimatele de supt, care se dezagregă lent în gură;
- la comprimatele de mestecat,
sau alte tipuri, de obicei asociat cu lactoza.
Este o substanţă higroscopică, producând dificultate la comprimarea
materialului, aderând de piesele maşinii.
Se dezagregă greu, având efect negativ la comprimatele ce se înghit,
întârziind absorbţia. Dă gust dulce, plăcut, nu trebuie adăugat alt edulcorant.
Şi la zahăr au fost realizate sorturi cu proprietăţi superioare, folosite şi ca liant
pentru comprimare directă: Sugartab şi Nu-Tab, cu o granulometrie specială.
Glucoza – are un gust dulce. Este folosită în comprimate de mestecat sau
supt. Se foloseşte glucoza hidratată sau cea anhidră pentru a evita umiditatea. Poate
înlocui lactoza uscată prin spray.
Glucoza prezintă avantaj faţă de lactoză, brunificându-se mai puţin decât aceasta
(brunificarea este datorată reacţiei între gruparea aldehidică şi cea aminică).
Ca dezavantaj necesită o cantitate mare de lubrifiant.
Se mai folosesc: manitol, sorbitol, inozitol.
Manitolul – este folosit pentru comprimate de mestecat, având un gust dulce,
plăcut, răcoritor (are căldură de dizolvare negativă) şi o solubilizare (dizolvare) lentă.
Are 72% din puterea edulcorantă a zahărului. Este stabil la umiditate şi
căldură, compatibil cu majoritatea substanţelor active.
Ca dezavantaj menţionăm faptul că este un produs scump.
Sorbitolul – spre deosebire de manitol, este higroscopic, mai solubil în apă ca
manitolul. Este folosit pentru comprimate de supt, la diabetici. Are conţinut nutritiv şi
caloric mic.
Inozitolul – înlocuieşte manitolul sau lactoza în comprimatele de supt.
Clorura de sodiu – se poate folosi ca diluant solubil pentru comprimatele din
care se obţin soluţii de uz extern sau soluţii injectabile.

21.2.2. Excipienţi insolubili

Dintre excipienţii insolubili:

Celuloza microcristalină, avicel – ca excipient la comprimarea directă. Nu
este indicat ca diluant fiind foarte scump şi nu se foloseşte singură, decât când
preparatul are nevoie de proprietăţile sale liante (având putere liantă mare),

405
încorporând 50% substanţe active. Ca diluant asigură o cedare lentă şi controlată a
substanţelor active, asociindu-se cu lactoză, amidon şi fosfat bibazic de calciu.
Acţionează şi ca dezagregant, în special în formulările care cer o rezistenţă
mecanică satisfăcătoare, dar trebuie să se dezagrege repede.
Comprimatele sunt sensibile la umiditate scăzută, având tendinţa de a se
înmuia.
Fosfatul de calciu dibazic dihidratat – Emcompress este folosit ca diluant şi
liant în comprimarea directă , în care substanţele active ocupă mai puţin de 50% din
masa totală. Are o anumită granulometrie, este nehigroscopic. Are 0,5% umiditate şi
necesită pentru lubrifiere o proporţie de 0,75%.

21.2.3. Excipienţi aglutinanţi

Sau excipienţi lianţi sau excipienţi de legare.

Au rolul de a mări adezivitatea particulelor, favorizând legarea lor în granulate,
care sub acţiunea forţei de compresiune formează comprimatele.
Prezenţa lianţilor:
- micşorează forţa de compresiune;
- duce la obţinerea de granulate care au capacitate de curgere superioară
pulberilor de la care provin, umplând uniform matriţa.
Alegerea aglutinanţilor ţine seama de:
- compatibilitatea cu substanţele active şi celelalte componente;
- proprietăţile adezive.
Trebuie să aibă proprietăţi adezive suficiente, dar nu excesive pentru a nu
compromite dezagregarea comprimatelor.
Ca lianţi sunt folosiţi majoritatea excipienţilor hidrofili ce dau soluţii vâscoase:
gume, derivaţi de celuloză, gelatină, amidonuri, P.V.P., P.E.G., soluţie de zaharoză,
glucoză sau sorbitol.
Sunt incluşi în formulare:
- fie în stare uscată, dând în prezenţa agenţilor de umectare soluţii de legare;
- sub formă de soluţii sau pseudosoluţii (gel), fiind astfel mai uniform repartizate în
pulbere, dând o legare mai bună.
Solvenţii (apa, alcoolul de diverse concentraţii, acetona, alcoolul izopropilic) nu
pot fi consideraţi lianţi dar pot conferi amestecului de pulbere, printr-o acţiune de
dizolvare coloidală sau îmbibare, proprietăţi adezive.
Exemplu: apa este favorabilă când în pulbere este o proporţie mare de zahăr
sau gumă tragacanta.
Cei mai utilizaţi adezivi sunt:
- mucilagul de amidon,
- soluţia de gelatină.

406
 Mucilagul de amidon este folosit în concentraţie de 5-15%, optim 10%, iar
proporţia de mucilag în amestecul de pulbere este de 2%.
Deşi comprimatele nu sunt prea rezistente mecanic, utilizarea acestuia prezintă
următoarele avantaje:
- nu influenţează negativ dezagregarea,
- este ieftin,
- este uşor de manipulat.
Puterea aglutinantă poate fi mărită prin asociere cu soluţie de gelatină (5-20%
concentraţia soluţiei de gelatină).
Soluţia se adaugă caldă peste amestecul de pulberi.
Este un bun liant, comprimatele fiind rezistente, dar au dezagregare înceată, cu
atât mai lentă cu cât cantitatea de gelatină este mai mare. Folosit pentru
comprimatele de supt.
Se poate folosi şi ca spirt de gelatină.
Zahărul – sub formă de sirop 50-65%, adăugat cu atenţie când avem substanţe
uşor solubile în apă. Comprimatele se întăresc; pentru comprimate de supt.
Soluţia de glucoză 25-50% - folosită în aceleaşi condiţii şi scopuri cu siropul de
zaharoză.
Derivaţii de celuloză – M.C. şi C.M.C.Na ca soluţii apoase – mucilagii,
concentraţii depinzând de sortul de M.C. sau C.M.C. Na variind şi vâscozitatea. Pot fi
folosiţi şi ca atare ca pulberi umectate, dar au capacitate de legare mai mică.
H.P.M.C. şi H.P.C. sunt folosite ca soluţii apoase sau soluţii în solvenţi organici,
sau sisteme de cosolvenţi cu putere mare de legare.
Etilceluloza în soluţie alcoolică 0,5-2% pentru substanţele sensibile la umiditate
şi preparatele cu acţiune prelungită.
P.V.P. – ca soluţie apoasă sau alcoolică, preferată fiind soluţia alcoolică,
granulatele uscându-se mai uşor. Se asociază substanţe instabile în mediu apos,
pentru comprimate de supt sau de mestecat, cu vitamine.
Alginaţii – dintre excipienţii naturali, sunt folosiţi ca mucilagii.
Guma arabică şi tragacanta – mai puţin folosite fiind substanţe naturale care
conţin impurităţi sau bacterii.
Silicaţii – veegum, bentonita pentru granularea pe cale umedă
Lianţii pentru comprimarea directă şi prin granulare uscată.
Comprimarea directă foloseşte ca diluanţi: Avicel, Emcompress, lactoza uscată
prin spray, lactoza anhidră, amidon direct compresibil, Sugartab şi Nu-Tab, P.E.G.
solizi cu greutate moleculară mare.

21.2.4. Dezagreganţi

O condiţie hotărâtoare pentru absorbţia substanţelor active din comprimate o

reprezintă desfacerea comprimatelor în particule primare, într-un timp corespunzător,
când sunt aduse într-un mediu apos.

407
 Teoretic, comprimatele cu medicamente solubile sunt considerate dez-
agregate când substanţele active s-au dizolvat (în apă sau suc gastric artificial). La
comprimatele cu substanţe hidrofobe şi insolubile dezagregarea constă în
desfacerea în granulate sau în pulberea iniţială.
Dezagreganţii sau dezintegranţii sunt substanţe sau amestecuri de substanţe
care au rolul de a anula eficacitatea lianţilor şi efectele forţelor fizice care au acţionat
la comprimare. Se consideră că dezagregarea reprezintă un proces invers celui
întâlnit la comprimare (figura următoare).
O eliberare cât mai rapidă a substanţelor active din comprimate asigură un
ritm de resorbţie corespunzător şi comprimatele îşi pot exercita funcţia terapeutică în
organism. Timpul de dezagregare depinde de compoziţia comprimatelor şi de
duritatea acestora care rezultă în urma aplicării forţei de compresiune.
Deoarece structura comprimatului este un agregat de granulate, dezagre-
garea comprimatelor cu substanţe insolubile trebuie să realizeze în prima fază
descompunerea comprimatului în granulate şi apoi a acestora în pulberea iniţială. În
mod teoretic ar fi deci recomandabil să se adauge agenţi dezagreganţi atât în
amestecul de pulbere cât şi la granulate. În practică, cel mai adesea agenţii de
dezagregare se adaugă numai după obţinerea granulatelor.

Schema procesului de comprimare şi de dezagregare. Efectul

dezagreganţilor depinde de: natura şi cantitatea de substanţă activă, metoda de
granulare, caracteristicile celorlalţi adjuvanţi, presiunea şi viteza de comprimare,
îmbătrânirea comprimatelor după stocare.
În procesul dezagregării intervine solubilitatea substanţei şi natura agentului
de dezagregare, porozitatea comprimatului, umiditatea acestuia, hidrofilia substanţei
active.
S-a propus că dezagregarea se datorează măririi volumului agenţilor de
dezagregare în contact cu apa. Un factor important este capilaritatea care
favorizează pătrunderea apei în interiorul comprimatului, exercitarea unei presiuni
hidrostatice şi dizolvarea legăturilor interparticulare de liant.
Mărirea volumului coloizilor hidrofili nu este suficientă pentru dezagregare.
Studierea amidonului ca dezagregant a dus la concluzia cu umflarea începe de fapt
la 40°C temperatură care nu se întâlneşte nici în condiţiile din organism nici în
probele de laborator. O importanţă deosebită în procesul de dezagregare o are
penetrarea lichidului prin reţeaua de capilare şi pori existente în comprimat. Lichidul
pătrunde în interiorul comprimatului şi dizolvă punţile de agent liant iar dezagregarea
este terminată când liantul este dizolvat în întregime. De aici rezultă că viteza de
dizolvare a aglutinantului este determinantă pentru procesul de dezagregare.
Timpul de dezagregare necorespunzător constatat la comprimatele cu
substanţe medicamentoase uşor solubile se aplică tot datorită capilarităţii. În aceste
cazuri lichidul penetrat dizolvă rapid mari cantităţi de substanţă activă şi prin aceasta
se astupă capilarele de transport şi dezagregarea este prelungită.

408
 Amidonul - cel mai folosit dezagregant. Se adaugă în concentraţie de 5 -10%
din greutatea comprimatului la granulatul uscat odată cu lubrifiantul. Adăugarea
amidonului în amestecul de pulberi înainte de granulare dă rezultate slabe.
Carboximetilceluloza - se foloseşte în concentraţii de 2-3% adăugată sub
formă de pulbere în amestecul care urmează să fie comprimat direct.
Alginaţii - acidul alginic şi alginatul de calciu sunt substanţe insolubile care
însă se îmbibă cu apa şi-şi măresc volumul determinând dezagregarea
comprimatelor în particule fine. Se adaugă atât în masa pulberii cât şi uneori în
granulat sau se prepară un granulat din alginat cu apă care după uscare se
amestecă cu granulatele de substanţe active indiferent de agentul de aglutinare.
Pentru a mări viteza de îmbibare se recomandă asocierea acidului alginic cu aerosil
sau CMC-Na. Acolo unde acidul alginic ar putea duce la incompatibilităţi se poate
folosi alginatul de calciu. Sărurile solubile ale acidului alginic şi carboximetilcelulozei
se folosesc numai în cazuri speciale deoarece în contact cu acidul clorhidric din
stomac dau acizi liberi corespunzători care formează în jurul comprimatului un strat
mucilaginos care împiedică dezagregarea.
Celuloza microcristalină - este un dezagregant eficace pentru aproape toate
substanţele medicamentoase, dar efectul apare la concentraţii destul de mari ca
circa 25%.
Aerosil - se foloseşte ca agent de dezagregare sub formă de granulat livrat
de producător; acest granulat se poate comprima cu pulberea de substanţă activă cu
diferiţi aglutinanţi.
Se mai folosesc pectina, bentonita, veegum, agar-agar, ultraamilopectina,
polivinilpirolidona, derivaţi de carboxivinil, amidonuri.
Amestecuri efervescente - în prezenţa unor amestecuri efervescente,
dezagregarea se produce ca urmare a formării unui gaz, de obicei bioxid de carbon,
în prezenţa apei. Se folosesc asocieri de bicarbonat de sodiu cu acid tartric sau citric.
Astfel de comprimate se utilizează de obicei pentru obţinerea soluţiilor şi de aceea
ele trebuie să se dizolve complet în apă. În unele cazuri prezenţa bicarbonatului de
sodiu în comprimat produce dezagregarea datorită faptului că în contact cu sucul
gastric acid se formează bioxid de carbon. Prepararea comprimatelor de acest fel
trebuie să ţină seama de condiţiile şi precauţiile necesare preparării şi ambalării
produselor efervescente.
Se folosesc când dezagreganţii obişnuiţi nu au eficacitate sau când se doreşte
o dezagregare rapidă.
Enzime - anumite enzime sunt dezagreganţi foarte eficace datorită acţiunii lor
asupra agentului de aglutinare pe care îl descompun în mediu umed. Se adaugă în
concentraţii foarte mici la granulat înaintea comprimării. Când s-a folosit amidon ca
liant sunt necesare amilaze, pentru derivaţi de celuloză se adaugă celulaze, pentru
gelatină proteaze, pentru gume hemicelulaze, pentru zaharoză invertaze. Folosirea
enzimelor determină o dezagregare a aglutinatului care are ca rezultat desfacerea
comprimatului.

409
 Substanţe tensioactive - au rol de hidrofilizator şi acţionează indirect ca
dezagreganţi favorizând desfacerea unor comprimate cu substanţe hidrofobe
deoarece înlesnesc pătrunderea apei în comprimat. Se folosesc laurilsulfatul de
sodiu, tween-uri, pluronici, stearat de trietanolamină, dietilsulfosuccinat de sodiu şi
altele. Sunt necesare cantităţi foarte mici de substanţe active pentru favorizarea
umectării.
Modul de încorporare a substanţelor tensioactive poate fi diferit. Acestea se
pot adăuga direct în lichidul cu care se face granularea sau se adaugă sub formă de
soluţie alcoolică peste amidonul prezent ca dezagregant şi se usucă sau se
atomizează soluţia de substanţă tensioactivă peste materialul de comprimat şi se
usucă. Ultima metodă dă rezultate mai bune.
O asociere de 10% amidon şi 0,2% substanţă tensioactivă asigură o deza-
gregare rapidă chiar în formulele în care sunt incluse substanţe puternic hidrofobe.
În tehnologia comprimării trebuie să se acorde o atenţie deosebită cantităţii de
tensioactiv. Cantităţi prea mari pot duce la formarea unor complecşi stabili cu
substanţele active care nu mai au acţiune terapeutică. Astfel de reacţii sau alte
incompatibilităţi posibile dintre tensioactivi şi substanţele active trebuie evitate.

21.2.5. Lubrifianţi

Lubrifianţii folosiţi în procesul de comprimare sunt substanţe care adăugate

granulatelor asigură umplerea regulată şi uniformă a matriţei, evită aderarea şi lipirea
materialului de poansoane şi matriţă în timpul comprimării şi favorizează evacuarea
comprimatului.
În tehnică, prin lubrifiere se înţelege o acţiune de ungere iar un lubrifiant este
un material lichid, semifluid sau lichid care se interpune între suprafeţele a două
solide aflate în contact de frecare.
Lubrifianţii sunt adjuvanţi preţioşi care fac posibilă şi uşurează operaţia de
comprimare. Prin prezenţa lor uşurează efortul maşinii şi diminuează uzarea
poansoanelor şi matriţelor, în special când se lucrează cu substanţe abrazive.
Lubrifianţii formează la suprafaţa granulatelor un film uniform care diminuează
frecarea. Prezenţa lubrifianţilor duce la comprimate cu aspect mai elegant, cu
suprafeţe mai netede şi asigură o imprimare mai netă pe comprimat a unor inscripţii
practicate sub forma de incizii sau reliefuri.
S-a căutat să se stabilească o legătură între acţiunea lubrifiantului şi structura
chimică şi modul de acţiune.
Din acest punct de vedere se pot deosebi:
- lubrifianţi de tip hidrodinamic sau fluid, care acţionează pe baza vâs-
cozităţii când suprafeţele în frecare sunt separate de un film de lubrifiant fluid. În
acest mod acţionează hidrocarburile, acidul stearic;
- lubrifianţi de tip bipolar, care au moleculă amfifilă, a căror acţiune se
datorează catenei de atomi de carbon;

410
 - lubrifianţi solizi de tip laminar, la care acţiunea rezultă datorită orientării
cristaline în timpul presiunii (talc).
La lubrifianţii de tip lichid există o dependenţă între eficacitate şi vâsco-
zitate, o vâscozitate mai mare fiind avantajoasă. Au dezavantajul că se prelucrează
greu, fiind încorporaţi prin intermediul unor solvenţi organici. Au fost de asemenea
observate incompatibilităţi cu unele substanţe active. Sunt folosiţi rar.
La substanţele amfifile, comportarea este în funcţie de lungimea lanţului de
atomi de carbon; lubrifianţii de acest tip sunt superiori celor de tip fluid; sărurile
metalice ale acizilor graşi sunt lubrifianţi superiori, dar au proprietăţi lubrifiante
satisfăcătoare şi acizii graşi, alcoolii graşi, alchilsulfonaţii.
Dintre lubrifianţii laminari cel mai mult se foloseşte talcul. Lubrifianţii pot fi
grupaţi după funcţia pe care o îndeplinesc în:
1. lubrifianţi propriu-zişi, care diminuează frecarea suprafeţei laterale a comprimatului
de matriţă şi favorizează expulzarea;
2. glisanţi, care îmbunătăţesc curgerea granulatelor din pilnia de alimentare în
matriţă şi permit o umplere uniformă a acesteia;
3. antiaderenţi sau antiadezivi, care micşorează aderarea (lipirea) materialului de
matriţă şi poansoane.
O acţiune avantajoasă se poate obţine folosind o asociere dintre un lubrifiant
propriu-zis, un antiadeziv şi un glisant, cum este de exemplu amestecul de: stearat
de magneziu, amidon şi talc.
În general, lubrifianţii trebuie să fie folosiţi sub formă de pulbere foarte fină,
care să treacă prin sita 80-100 ochiuri/cm. O astfel de pulbere se asociază intim cu
materialul imediat înainte de comprimare; amestecând cu precauţie astfel ca
granulatele să nu se sfărâme.
Cantitatea de lubrifiant care trebuie folosită variază cu tipul de lubrifiant şi
substanţele medicamentoase cu care se lucrează. În general, se folosesc cantităţi
mici de circa 1% dar proporţia poate creşte până la 5% sau chiar mai mult. Prezenţa
lubrifianţilor în cantitate mare poate să determine mărimea timpului de dezagregare
deoarece majoritatea lor au pronunţate proprietăţi hidrofile.
Talcul este substanţa cea mai folosită deoarece are un bun efect antiaderent
şi în parte uşurează curgerea granulatului în pâlnie. Pentru a se obţine o bună
lubrifiere cu talc este necesară o proporţie de circa 3%. Uneori pentru a se obţine o
eficacitate corespunzătoare este necesară o cantitate de 5-10% talc. Farmacopeea
română ediţia a X-a limitează adaosul de talc la 3% în afară de unele cazuri speciale.
Calitatea de lubrifiant a talcului este o urmare a caracteristicilor cristalelor
care, datorită onctuozităţii, alunecă între ele. Supuse unor forte de frecare
tangenţiale, cristalele de talc se desfac lamelar. Această comportare este favorizată
de apa absorbită între straturile cristalului. Duritatea scăzută a talcului contribuie de
asemenea la efectul de lubrifiere. Mărimea particulelor determină efectul de
lubrifiere. Un talc obişnuit realizează acelaşi efect în concentraţia de 8%, ca şi un talc

411
fin în concentraţie de 3% iar după pulverizarea avansată de 5 ore în moara cu bile,
necesarul de tale se reduce la 1%.
Un inconvenient posibil al utilizării talcului îl constituie prezenţa proprietăţilor
absorbante datorită cărora pot fi reţinute unele medicamente (fenotiazină, alcaloizi
din corn de secară, baze cuaternare de amoniu).
'I'alcul nu este totdeauna bine suportat de mucoase şi s-a semnalat noci-
vitatea fiziologică a talcului, dar în cantităţi obişnuite talcul poate fi acceptat. Se
utilizează şi diferite amestecuri de: talc, aerosil şi stearat de magneziu în proporţie de
8:1:1, talc cu alcool cetilic (9:1), talc cu stearat de magneziu (9:1), talc cu emulsie de
silicon, aerosil (8:9:1). Aceste amestecuri se folosesc în concentraţie de 3%.
Amidonul - este o substanţă care reglează curgerea granulatului în pâlnie.
Din acest punct de vedere amidonul este de două ori mai activ decât talcul şi polieti-
lenglicolul 6000. Amidonul contribuie şi la diminuarea lipirii materialului, dar nu
reduce forţa necesară evacuării comprimatului.
Proprietatea de glisare a amidonului creşte cu cantitatea adăugată, în practică
folosindu-se proporţii de 10-20% amidon care se adaugă granulatelor uscate înainte
de comprimare. În aceste condiţii amidonul îndeplineşte atât funcţia de agent de
curgere favorizând totodată capacitatea dozării cât şi cea de agent dezagregant. Se
utilizează mai ales amidonul de cartofi, deşi şi celelalte sorturi naturale au o
comportare apropiată.
Acidul stearic - este un lubrifiant bun, folosit în proporţie de 1-2%, dar
prezintă dezavantajul că măreşte timpul de dezagregare al comprimatelor. Se poate
adăuga sub formă de pulbere foarte fină sau sub formă de soluţie eterică care se dis-
persează peste granulat. Este recomandat pentru lubrifierea granulatelor care conţin
o cantitate mare de zahăr.
Stearatul de magneziu - este foarte des folosit pentru efectul de lubrifiere; se
găseşte sub formă de pulbere foarte fină, având densitate aparentă 0,25. Se
recomandă adăugarea în proporţie de 0,5%, cantităţi peste 2% nefiind indicate.
Datorită caracterului hidrofob şi proprietăţilor mecanice stearatul de magneziu în
proporţii ridicate inhibă dizolvarea, măreşte timpul de dezagregare şi reduce
rezistenţa mecanică a comprimatelor. Forma fizică, mărimea particulelor şi conţinutul
în umiditate influenţează comportarea stearatului de magneziu. Se foloseşte cu
rezultate bune în amestec constituit din stearat de magneziu 1 p şi talc 9 p. Uneori
pot să survină incompatibilităţi datorită alcalinităţii stearatului de magneziu care
influenţează stabilitatea substanţelor medicamentoase (acid acetilsalicilic şi alte
substanţe cu caracter acid).
Uleiuri minerale - uleiul de vaselină este un aditiv de tip fluid care se
foloseşte în cantităţi mici 1-2%. Pentru a se asigura o repartiţie uniformă la suprafaţa
granulatelor se pulverizează peste material sub formă de soluţie eterică. Cantitatea
de ulei nu trebuie să depăşească limitele indicate deoarece comprimatele au aspect
neuniform, putând elibera picături de ulei. Se pare că acţiunea uleiului mineral este în
strânsă legătură cu presiunea exercitată. Uleiul fluid de parafină este eficace în cazul

412
unei presiuni moderate. La presiuni mai înalte este convenabil să se recurgă la
uleiuri minerale mai vâscoase sau la parafină.
Grăsimi, uleiuri, ceruri - lubrifianţii graşi dau, în general, rezultate bune, dar
adăugarea lor necesită dizolvarea în eter, operaţie greoaie şi costisitoare. Astfel de
substanţe prezintă dezavantajul că pot determina o prelungire a timpului de
dezagregare deoarece au tendinţa să pătrundă în interiorul granulatelor. Se folosesc
numai în anumite cazuri speciale: unt de cacao, unt de cocos, tristearat de gliceril,
ceară de albine, ceara carnauba etc.
Siliconii - se folosesc sub formă de uleiuri sau emulsii. Uleiurile de siliconi în
proporţie de 1-2% asigură o bună curgere a granulatelor, iar dezagregarea este
corespunzătoare. Emulsiile de uleiuri siliconice în concentraţii de 2,% în prezenţă de
talc înlătură complet aderarea materialului la poansane. Efectul lubrifiant al siliconilor
este practic nul, de aceea trebuie să se asocieze cu un bun lubrifiant cum ar fi
stearatul de magneziu. Cel mai important avantaj al siliconilor este inerţia chimică,
fiind indicaţi la prepararea comprimatelor în care pot să apară diverse reacţii chimice
(comprimate de acid acetilsalicilic).
Aerosilul - plus varietăţile sale şi în special tipul R-972 care este hidrofob, a
fost propus ca agent de reglare a curgerii.

Lubrifianţi solubili. Pentru comprimatele care trebuie să se dizolve în apă

este necesar să se folosească substanţe solubile. În general, substanţele solubile au
o acţiune lubrifiantă mai puţin eficace decât cele insolubile. Pentru comprimate de uz
extern se recomandă uneori acid boric în concentraţie de 2%.
Polietilenglicolii cu greutate moleculară mare au dat rezultate bune.
Polietilenglicolul 14000 în proporţie de 4% adăugat sub formă de pulbere foarte fină
asigură o bună lubrifiere granulatelor. Se pot adăuga şi sub formă de soluţii 2 -10%,
în dizolvanţi organici. Prezenţa polietilenglicolilor poate influenţa defavorabil
dezagregarea şi duritatea comprimatelor.

Antistatici. Pulberile foarte fine acumulează la suprafaţa particulelor o

cantitate mare de energie. Aceste forţe electrostatice sunt mai numeroase la
particulele sub 100 μm. Unii electroni sunt îndepărtaţi de la suprafaţa cristalelor şi
trecuţi în altă parte. Această separare de sarcină poate avea 1oc între materialul
măcinat şi părţile metalice ale morii. Particulele rezultate au sarcini electrice de
acelaşi semn, se resping între ele şi de aceea pulberea respectivă devine
voluminoasă. Dacă particulele sunt încărcate cu sarcini de semn contrar se produce
o aglomerare intensă a materialului.
Pentru înlăturarea sau micşorarea efectului sarcinilor electrostatice se pot
adăuga substanţe antistatice. Adăugarea unor astfel de substanţe produce mărirea
conductibilităţii şi distrugerea câmpului electric.
Substanţe adăugate la comprimate pentru efectul lor antistatic: stearat de
magneziu, talc, lactoză, fosfat dicalcic, aerosil, derivaţi de amoniu cuaternar.

413
 21.4.6. Alte componente ale comprimatelor

În anumite cazuri, la prepararea comprimatelor se adaugă şi alte substanţe

care îndeplinesc diferite roluri: adsorbanţi, coloranţi, aromatizanţi, îndulcitori,
stabilizanţi.

Adsorbanţi: La prelucrarea comprimatelor care conţin tincturi, extracte fluide,

uleiuri, esenţe, vitamine liposolubile, produse fluide, amestecuri eutectice, este
necesară adăugarea de substanţe care să adsoarbă umiditatea şi să asigure
amestecului caracteristicile necesare comprimării.
Astfel de substanţe se folosesc şi atunci când medicamentele au tendinţa de a
adsorbi apa sau sunt alterabile în prezenţa umidităţii.
Amidonul poate fi folosit pentru a adsorbi cantităţi limitate de umiditate sau de
esenţe. În general, cantităţi mici de lichid pot fi adsorbite de amidonul adăugat ca
diluant. În acelaşi scop au fost recomandate pulberi anorganice cum sunt caolinul,
fosfatul tricalcic, bentonita sau talcul.
În ultimul timp au fost introduşi în practică derivaţi de acid salicilic coloidal sau
celuloză microcristalină. Acestea se prezintă sub formă de pulberi foarte fine, uşoare
care pot fi conservate în stare uscată fără să se aglomereze graţie structurii poroase
a particulelor microscopice.
Acidul silicic coloidal. Diferite produse comerciale care sunt constituite din
acid silicic coloidal au fost folosite ca adsorbanţi cu rezultate dintre cele mai bune.
Aerosilul sau un produs similar Cab-O-Sil-ul este format din bioxid de siliciu pur, care
datorită fineţii particulelor prezintă o suprafaţă activă de 200 m2/g. Particulele au
dimensiuni de 0,015-0,20 μm. Pulberea de Aerosil poate adsorbi cantităţi foarte mari
de lichid; amestecul de 40% apă continuă să se scurgă liber ca o pulbere.
Fixarea moleculelor de apă sau a altor lichide are loc ca urmare a unei reacţii
de chemosorbţie, cu atât mai activă cu cât substanţa adsorbită este capabilă să
formeze punţi de hidrogen.
Dată fiind capacitatea mare de adsorbţie există riscul ca la prelucrarea
comprimatelor în care se află Aerosil, unele substanţe active să fie adsorbite
ireversibil sau să fie cedate greu.
Adsorbanţi pentru substanţe solide. În unele formule de comprimate substanţa
activă este prescrisă în cantităţi foarte mici de ordinul miligramelor. Obţinerea unei
dispersări omogene a medicamentului în toată masa de material este foarte dificilă
datorită concentraţiei foarte reduse de 1:10000 sau mai mici. Adsorbţia substanţei
medicamentoase pe un suport sau agent de vehiculare permite o uniformizare
corespunzătoare. Medicamentul dizolvat într-un solvent adecvat este amestecat cu o
substanţă solidă după care urmează evaporarea solventului iar substanţa activă
rămâne depusă pe particulele solide.
Produsele folosite în acest scop sunt: lactoza, amidonul, celuloza micro-
cristalină, acidul silicic coloidal.

414
 Adsorbţia care înglobează substanţa activă în spaţiile goale ale unei substanţe
gazdă poate fi utilă pentru încorporarea cantităţilor mici de substanţă activă, pentru
protejarea unor medicamente sensibile sau pentru intensificarea adsorbţiei.

Coloranţi. Marea majoritate a comprimatelor sunt de culoare albă sau

aproape albă. Anumite comprimate pot fi colorate în funcţie de culoarea
componentelor active. Există însă cazuri când, din motive speciale se adaugă un
colorant. Astfel se poarte recurge la colorarea artificială pentru a atrage atenţia
asupra activităţii, a evita accidente, pentru a indica o concentraţie diferită de sub-
stanţă medicamentoasă sau. din considerente de ordin estetic sau comercial.
Culorile pastel sunt preferate deoarece nu produc pătarea comprimatelor.
Unele farmacopei prevăd colorarea unor comprimate care conţin substanţe
toxice.
În general, se folosesc substanţe admise la colorarea alimentelor: roşu de
amarant, indigotină, portocaliu GCN, galben tartrazină, albastru de metilen, violet de
genţiana.
Colorantul se poate încorpora sub formă de pulbere adăugată la celelalte
componente :astfel încât să se realizeze un amestec omogen care se uniformizează
şi prin cernere. Un alt procedeu este de a dizolva colorantul în alcool sau în lichidu1
de aglutinare.

Aromatizanţi şi edulcoranţi. Aromatizarea este indicată pentru comprimatele

care trebuie să se desfacă treptat în gură, sau la cele efervescente. Substanţele
aromatizante se adaugă în cantităţi minime dizolvate în alcool sau eter. Uneori se
folosesc produse din comerţ constituite din esenţe adsorbite stabil pe un suport
pulverulent. Aceste pulberi sunt avantajoase deoarece se înlătură adaosul de sub-
stanţe uleioase care pot influenţa negativ asupra stabilităţii comprimatelor şi asupra
timpului de dezagregare.
Îndulcitorii se folosesc, în special, pentru comprimate de supt sau sublinguale
sau pentru comprimate per orale efervescente. În afară de zahăr, care este folosit
curent, se recomandă o serie de alţi produşi (glucoză, lactoză, manită etc.) sau
substanţe din alte grupe chimice care nu se metabolizează la glucoză sau au o mare
capacitate de îndulcire cum sunt zaharina, ciclamaţii etc. Acestea sunt destinate a
îndulci produsele dietetice pentru diabetici şi produsele insipide sau amare deoarece
aceste substanţe au o remanenţă mai mare pe papilele gustative decât celelalte
substanţe.
Zahărul. Este îndulcitorul cel mai cunoscut, folosit şi la prepararea com-
primatelor, în special, a celor destinate să se dizolve în gură. Prezintă unele
dezavantaje care îi limitează aplicarea, cum sunt puterea de îndulcire relativ
moderată ceea ce duce la cantităţi apreciabile într-un amestec dat, întârzierea
dezagregării. Capacitatea de îndulcire relativă a edulcoranţilor în comparaţie cu
zahărul variază astfel: zaharoza 1, ciclamat de sodiu sau de calciu 30, zaharina 550,

415
dulcina 250, sorbitelul 0,5, glicerina 0,5, levuloza 1,73, glucoza 0,74, maltoza 0,32,
galactoza 0,32, lactoza 0,15.
Zaharina este utilizată mai ales sub formă de sare de sodiu care este uşor
solubilă. În cazuri speciale pentru pacienţi cu regim hiposodic se foloseşte sare de
calciu sau forma activă. Prezintă avantajul că se adaugă în cantităţi foarte mici şi
poate fi administrată la diabetici. Este mai greu acceptată lăsând o senzaţie de gust
neplăcut.
Ciclamatul de sodiu. Este utilizat ca îndulcitor, având un gust plăcut şi
putând fi aplicat şi la produsele destinate diabeticilor.
Se folosesc adesea asocieri de zaharină şi ciclamat în care este prezentă
capacitatea mare de îndulcire a zaharinei şi gustul plăcut al ciclamatului.

Stabilizanţi. La prepararea comprimatelor se adaugă destul de rar substanţe

stabilizante. Se poate menţiona adăugarea unor substanţe tampon pentru unele
medicamente care sunt stabile la un anumit pH, adăugarea de substanţe absorbante
pentru medicamente sensibile la umiditate etc.

21.5. Prepararea comprimatelor

Principiul preparării comprimatelor este foarte simplu, dar punerea lui în

practică este destul de complicată. Pentru a avea un comprimat corespunzător
materialul de comprimat (pulberea sau granulatul) trebuie să aibă proprietăţi
mecanice şi forme particulare:
¾ o anumită granulometrie;
¾ o anumită capacitate de curgere, care să asigure umplerea uniformă şi rapidă
a matriţei;
¾ să aibă o anumită capacitate de legare, de comprimare corespunzătoare;
¾ capacitate de expulzare uşoară;
iar comprimatele obţinute trebuie să aibă:
¾ o rezistenţă corespunzătoare;
¾ o dezagregare eficientă în sucurile digestive, excepţie făcând comprimatele
care se desfac în gură sau în alte cavităţi.
Pentru realizarea acestor caracteristici, la prelucrarea substanţelor
medicamentoase în comprimate, pe lângă adăugarea de excipienţi este necesar şi
un tratament special, respectiv granularea.
Scopul granulării este:
¾ modificarea structurii materialului,
¾ mărirea densităţii,
care duce la
¾ ameliorarea proprietăţilor de curgere,
¾ reducerea proporţiei de aer dintre particule, aer care împiedică în bună
măsură comprimarea.

416
 Prin granulare se obţine de asemenea un material mai uşor de legat (când se
foloseşte lichid de granulare cu substanţe cu proprietăţi adezive) şi forţa necesară
comprimării este mai mică.
Granularea se realizează fie pe cale umedă, fie pe cale uscată.
În ultima vreme s-a pus la punct o metodă de comprimare directă, realizată
fără a transforma pulberea în granulate.
În mare există trei procedee de comprimare:
1. comprimarea după granulare umedă (sau pe cale umedă)
2. comprimare după granulare uscată (pe cale uscată)
3. comprimare directă
În primul procedeu se intervine cu umiditate, în procedeele 2 şi 3 se evită
umiditatea. Deci le putem reduce la două procedee:
a. pe cale uscată,
b. pe cale umedă.

Obţinerea comprimatelor prin granulare pe cale umedă. Este cel mai

răspândit procedeu, fiind o granulare clasică; s-au făcut modificări care au dus la
procedee speciale.
Principalele etape de lucru în procedeul clasic:
1. obţinerea unei pulberi compuse din substanţele active şi excipienţi.
Excipienţii care se adaugă au rol diluant (când este cazul), dezagregant
(adăugaţi în parte sau în totalitate), stabilizanţi, edulcoranţi, adsorbanţi. La
rândul ei această fază se împarte în mai multe subfaze
2.
¾ cântărirea,
¾ pulverizarea,
¾ cernerea,
¾ obţinerea puberii compuse.
2. umectarea amestecului de pulbere cu soluţii de lianţi;
3. formarea granulatelor sau granularea propriu-zisă;
4. uscarea granulatelor;
5. uniformizarea granulatelor;
6. amestecarea granulatelor cu lubrifianţii şi agenţii de dezagregare (în
proporţie de 1/3, şi care se aduc în 2 etape - înainte şi după granulare; au rolul de a
desface comprimatele în granulate);
7. comprimarea propriu-zisă.
1. obţinerea unei pulberi compuse. Se face prin procedee obişnuite, după
regulile de obţinere a unei pulberi compuse; deci componentele se aduc la gradul de
diviziune corespunzător prin măcinare şi cernere, apoi se amestecă.
Amestecarea componentelor se face în amestecătoare de capacitate
corespunzătoare cantităţii de pulbere, respectiv:
¾ tamburi rotativi;

417
 ¾ tobe de amestecare;
¾ amestecătoare malaxoare.
Toate acestea trebuie să fie bine închise.
Tot în această fază se pregăteşte şi soluţia de liant, cu toate ca nu este
trecută ca o fază distinctă.
2. umectarea amestecului de pulbere cu soluţia de liant deja preparată.
Lichidul de umectare este adăugat peste pulbere în acelaşi aparat folosit şi pentru
amestecare. Alegerea agentului de umectare se face în funcţie de compoziţia
amestecului de pulbere şi de tipul de comprimat, respectiv timpul de dezagregare al
comprimatului.
Lichidul de umectare se poate turna direct peste pulbere, sau se poate
pulveriza.
Cantitatea de lichid de granulare sau de umectare se determină prin încercări
preliminare, fiind adăugat treptat, urmărind ca distribuţia sa în masa de pulbere să fie
cât mai uniformă.
Se poate folosi numai un solvent, care dizolvă parţial componentele din
amestec, favorizând obţinerea aglomerărilor de pulbere, deci formarea granulatelor.
Se folosesc: apa, alcoolul de diverse concentraţii, alcoolul izopropilic, siropul
de zahăr, soluţia de macromolecule, soluţia de gelatină, soluţia de P.V.P., coca de
amidon.
Liantul se adaugă până se obţine o masă umezită, coerentă (adică să se
adune), dar să nu fie excesiv de umedă, când devine lipicioasă sau prea moale.
Acest lucru se constată prin strângerea masei în mână: aceasta trebuie să se
aglomereze şi să rămână cu suprafaţa netedă, dar să nu fie lipicioasă.
3. granularea propriu-zisă reprezintă transformarea masei umede în
granulate, masa fiind forţată să treacă prin ochiurile unei reţele de sită sau orificiile
unei plăci perforate, obţinându-se particule cu forme şi dimensiuni diferite, în funcţie
de orificiile prin care au trecut.
„În mic” operaţia se face manual, presând şi frecând masa cu podul palmei,
obţinând granulate de formă cilindrică.
În industrie, granularea se face cu mijloace mecanizate, cu granulatoare
rotative şi oscilante. Granulatoarele oscilante sunt constituite dintr-un dispozitiv cu
bare metalice, paralele, care au mişcare de du-te – vino şi obligă masa umedă să
treacă printr-o grilă semicirculară, aşezată orizontal. Se obţin astfel granulate mai
scurte şi poroase (sunt mai uniforme).
Calitatea granulatelor depinde de formularea lor şi de caracteristicile
aparatului de granulare:
- dimensiunea orificiilor;
- presiunea exercitată;
- viteza de rotaţie;
- viteza de oscilaţie.

418
 Dimensiunea granulatelor este legată de mărimea comprimatelor, pentru
comprimate mai mici se folosesc granulate mai mici.
4. uscarea granulatelor se face imediat după obţinere şi cel mai frecvent se
folosesc:
¾ etuve;
¾ dulapuri uscătoare, pe platouri;
¾ uscătoare în pat fluidizat
Uscarea în etuve sau dulapuri uscătoare se efectuează aducând granulatul pe
tăvi de lemn sau metal perforat, aşezate în straturi de 1 cm, care trebuie să fie cât
mai uniforme.
Uscarea este grăbită în încăperi prevăzute cu ventilatoare, cu un curent de
aer cald şi temperatură reglată. Uscarea durează 6 – 12 ore. Pentru un randament
mare se folosesc uscătoare în pat fluidizat, introducând granulatele într-un recipient
cu fund perforat, străbătut de jos în sus de un curent de aer cald, care le ridică şi le
agită, creând un pat fluidizat de granulat. Este un procedeu rapid, dar dacă nu este
bine reglat, granulatele se mărunţesc peste limita admisă, deci are loc desfacerea
acestora.
Uscarea se face până la un anumit grad de umiditate. Prin eliminarea
completă a umidităţii se obţin granulate sfărâmicioase, comprimatele obţinute se
desfac, fenomenul fiind cunoscut sub numele de „copping” – comprimatelor le sar
capacele.
Uscarea se face până la o umiditate de 3-5%, numită umiditate reziduală.
Această umiditate favorizează comprimarea, reducând sarcinile electrostatice
ale materialului. Uscarea are loc la 500C, dar şi la temperaturi mai mari, în funcţie de
sensibilitatea materialului la 80-900C.
5. uniformizarea granulatelor;
După uscare în material există granulate aglomerate, fiind necesară operaţia
de trecere a acestora prin sită, pentru:
¾ a obţine particule de dimensiuni bine determinate;
¾ a obţine particule cu o curgere corespunzătoare;
¾ a separa granulatele lipite.
De obicei pentru uniformizare se foloseşte o sită cu ochiuri mai mici decât la
obţinerea granulatelor.
Mărunţirea aglomeratelor de granulate se face cu diferite echipamente de
mărunţire, granulatoare oscilante prevăzute cu o sită, care realizează simultan
operaţiile de mărunţire şi uniformizare.
Mărimea granulatelor variază între 350-700 μm.
În amestecul respectiv, trebuie să fie şi o cantitate de pulbere, sub 20%, care
să asigure umplerea uniformă a matriţei. În această pulbere intră şi lubrifianţi şi o
parte din dezagreganţi. În cazul în care avem o proporţie mai mare de pulbere,
aceasta se îndepărtează.

419
 6. amestecarea granulatelor cu lubrifianţii şi agenţii de dezagregare.
Granulatele uniformizate se amestecă cu lubrifianţii, dezagreganţii,
aromatizanţii, acei excipienţi care nu pot fi incluşi înainte, deoarece s-ar pierde prin
volatilizare, şi cu unii coloranţi aduşi în soluţie peste granulat.
Lubrifianţii şi dezagreganţii adăugaţi în pulbere foarte fină, cernută peste
granulate, sau adăugată treptat în granulat, în continuă agitare. În industrie, această
operaţie se face în amestecătoare bine închise.
Lubrifianţii pot fi aduşi şi sub formă de soluţie în solvenţi volatili.

Procedee speciale de granulare pe cale umedă. Granularea clasică este o

operaţie complicată, care durează mult, având nevoie de mai multe dispozitive de
lucru. Transferul materialului produce pierderi de material şi printr-o expunere
prelungită la factorii externi degradează unele substanţe active.
Avantaje:
¾ se poate observa, printr-un simplu control, momentul completei
umectări;
¾ de asemenea, dacă apar mici diferenţe în proprietăţile unor excipienţi,
cum ar fi gradul de pulverizare, acestea nu influenţează prea mult
calitatea granulatului, deci nici comprimarea.
Metodele speciale de granulare umedă, folosesc aparate care efectuează
succesiv toate operaţiile granulării umede:
1. obţinerea unei pulberi compuse,
2. umectarea,
3. granularea propriu-zisă,
4. uscarea,
5. uniformizarea granulatului când este cazul.

A. Granularea în pat fluidizat sau granularea prin fluidizare este procedeul

cel mai folosit. Pentru aceasta folosim un uscător cu pat fluidizat, adaptat pentru
granulare. Peste pulberea din recipientul cu fund perforat se pulverizează soluţia de
liant, cu o anumită viteză.
Pulberea este agitată la o anumită înălţime şi peste ea se stropeşte o soluţie
de liant, când particulele umezite se aglomerează. După ce granulatul se formează
se întrerupe pulverizarea soluţiei de liant, se introduce aer cald până la uscarea
granulatelor. Operaţia trebuie bine condusă, fiind necesară reglarea debitului de aer
cald, a debitului de pulverizare a lichidului de legare şi timpului de lucru, pentru a
obţine granulate uniforme, de dimensiuni corespunzătoare, care au o comprimare
bună. Toate operaţiile au loc în spaţiu închis, evitând contactul cu mediul extern.
Excipienţii se aleg cu mare atenţie, variaţiile în caracteristicile lor duc la variaţii
ale granulatelor.

420
 Prin acest procedeu de granulare se obţin granulate mai friabile decât prin
granularea clasică, datorită repartiţiei neuniforme a soluţiei de liant peste pulbere, în
pat fluidizat.
B. alt procedeu de granulare este granularea în turbină sau amestecător.
Pulberea de granulat este tasată, în turbina de drajefiere sau amestecător cu
proiecţie turbulentă. Peste pulbere se adaugă, în cantitate bine determinată, se
pulverizează, pulberea fiind în agitare. Se obţin granulate bine calibrate, care
urmează să fie uscate, în aceeaşi turbină printr-un curent de aer cald, când se
încălzeşte conţinutul şi se usucă.
Procedeul este mai puţin folosit în indusria farmaceutică şi mai mult folosit în
industria alimentară.
C. alt procedeu folosit este uscarea prin spray (sau deshidratarea). în acest
caz o suspensie formată din substanţe active şi excipienţi dispersate în soluţia
adezivă de liant, este uscată prin spray sau pulverizare într-un curent de aer cald,
picăturile se usucă (deshidratează rapid) transformându-se în granulate de anumite
dimensiuni, cu o curgere liberă şi capacitate de comprimare superioară.
Timpul de uscare şi formarea granulatelor este scurt, expunerea la căldură
este minimă, procedeul fiind recomandat pentru substanţele care se pot oxida sau
hidroliza.
D. un alt procedeu de granulare este extruderea, ce reprezintă un procedeu
în care masa de pulbere este umectată, dar adusă la un grad de umectare mai mare,
este mai moale şi este forţată să treacă prin orificiile unei plăci de oţel, fiind împinsă
de un şurub spiralat, helicoidal, fără sfârşit (asemănător obţinerii cărnii tocate).
Granulatele se obţin sub forma unor şnururi, culese pe o placă, cu o bandă
rotativă, cu suprafaţă crenelată cu striuri sau netedă. Datorită rotirii şnururile sunt
mărunţite şi transformate în particule aproape sferice, apoi transferate în uscătoare
cu pat fluidizat pentru uscarea propriu-zisă.
Dispozitivul de formare a granulatelor numit EXTRUDER serveşte şi ca
amestecător pentru umectarea pulberii (este şi o fază intermediară la obţinerea
paletelor).
Se pot obţine granulate de mărimi variabile, în funcţie de orificiile prin care
materialul este împins.
Pentru a mări randamentul au fost realizate, în industrie amestecătoare high
shearer, granulatoare de mare viteză, care efectuează în acelaşi aparat amestecarea
pulberii, umectarea prin pulverizarea soluţiei de liant şi granularea propriu-zisă prin
agitarea masei umezite, în anumite condiţii. Viteza granulatorului este de câteva sute
până la 1000 rotaţii/minut. Cele mai perfecţionate aparate au pereţi dubli, permiţând
uscarea granulatelor. Au dispozitive de evacuare a solventului, din soluţia de liant,
care este absorbit şi reciclat.

421
 Granularea pe cale uscată. Metoda granulării pe cale uscată este folosită
când substanţele active nu suportă acţiunea umidităţii şi căldurii, care intervine în
granularea pe cale umedă, sau substanţele active sunt prea solubile în lichidul de
umectare, obţinându-se o masă prea lipicioasă. Aglutinarea particulelor de pulbere
are loc sub acţiunea presiunii înalte. Pentru a asigura o coeziune corespunzătoare
între particule, substanţelor active li se adaugă excipienţi lianţi, sub formă de pulbere
uscată.
Se adaugă şi excipienţi diluanţi (dacă este cazul) şi lubrifianţi.
Înaintea comprimării propriu-zise sunt trei faze:
1. obţinerea pulberii compuse, asemănător granulării pe cale umedă;
2. comprimarea amestecului de pulbere;
3. uniformizarea, mărunţirea şi cernerea.

1. prima fază este asemănătoare cu granularea umedă.

2. comprimarea se poate realiza în două moduri:
- comprimarea sub formă de brichete, comprimate mari, dure, realizate cu maşini de
comprimat puternice, maşini cu excentric, cu un singur poanson, sau prese hidraulice
sau maşini rotative cu un dispozitiv de alimentare forţată. Se obţin brichete, de unde
şi numele operaţiei de brichetare, precomprimare sau dublă comprimare.
- obţinerea comprimatului prin procedeul de compactare – amestecul de pulberi fiind
trecut printre doi cilindrii orizontali, din oţel, acţionaţi de un motor puternic, cilindrii
rotindu-se în sens invers, unul faţă de celălalt ; pulberea este forţată cu un şurub. Se
realizează prin presare , o formă de placă dură. Aparatul se numeşte compactor cu
role sau chilsonator.
3. uniformizarea, mărunţirea şi cernerea.
Brichetele şi placa compactată în a treia fază sunt mărunţite şi uniformizate,
cu dispozitive numite granulatoare cu ciocane sau tip oscilant, care mărunţesc şi apoi
trec prin sită. Mărunţirea se face până se obţine o pulbere groscioară. Uneori
brichetarea se poate repeta de 2 sau mai multe ori, până se obţine un amestec
suficient de coeziv.
Granulatele obţinute prin compactare nu au tendinţă de separare şi o curgere
bună. Metoda este puţin utilizată fiind costisitoare, necesită o energie mare. Este
aplicată doar pentru:
¾ substanţe foarte sensibile la umiditate,
¾ comprimate efervescente,
¾ pulberi uşoare, cu o coeziune mică, reprezentate mai ales de pulberile
vegetale.

Comprimatele obţinute doar prin granulare uscată se dezagregă mai uşor ca cele
obţinute prin granulare umedă.

422
 Comprimarea directă. Termenul de comprimare directă a fost folosit mult timp,
pentru a desemna comprimarea unui singur compus cristalin, de obicei o substanţă
anorganică, cristalizată în sistemul cubic: clorură de sodiu, bromură de sodiu,
bromură de potasiu, într-un produs compact fără altă adăugare de excipient.
Un număr foarte mic de substanţe au caracteristicile necesare comprimării:
¾ curgere liberă,
¾ coeziune satisfăcătoare,
¾ lubrefiere.
Ele fiind substanţe solubile desfacerea lor în organism şi implicit
biodisponibilitatea se face după dizolvarea comprimatului.
Această dizolvare cere un timp îndelungat, pentru că în organism cantitatea
de lichid pentru dizolvare este mică sau se formează o soluţie concentrată de
substanţe active care este iritantă, precum clorura de potasiu.
În prezent termenul de comprimare directă are semnificaţie mai largă, definind
procesul prin care comprimatele se obţin direct din amestecul de pulberi de
substanţe active şi excipienţi corespunzători (diluanţi, lianţi, dezagreganţi, lubrifianţi).
Această pulbere compusă nu suferă însă nici un tratament prealabil, ca la cele două
granulări, cu excepţia substanţelor puternic active care se pot dizolva şi încorpora
prin pulverizarea soluţiei obţinute pe unul din excipienţi. Aceste substanţe se pot
transforma şi în pulberi titrate după care se încorporează în amestec.
Fazele comprimării directe:
1. amestecarea componentelor în vederea obţinerii pulberii compuse;
2. comprimarea propriu-zisă.
Extinderea acestei metode de comprimare s-a datorat introducerii de
excipienţi direct compresibili, primul fiind lactoza uscată prin spray. Din 1960 au fost
introduşi şi alţi excipienţi:
¾ celuloza microcristalină (MCC, Avicel);
¾ amidonul 1500 (Starch 1500) pregelatinizat, solubil în apă la rece,
direct compresibil;
¾ fosfatul bibazic de calciu dihidrat Emcompress;
¾ sorturile de zaharoză: Nu-Tab, Sugartab;
¾ sorturi de glucoză direct compresibilă;
¾ precum şi variaţii ale sorbitolului şi manitolului.
De asemenea se aduc modificări maşinii de comprimat, adaptându-se
maşinilor rotative un sistem de alimentare forţată şi un dispozitiv ce realizează
precomprimarea.
Avantajele comprimării directe:
- este economică,
- echipament de lucru şi faze de fabricare mai puţine,
- un consum mai mic de materii prime,
- un număr mai mic de probe de control,
- un număr de operaţii mai mic.

423
 Comprimatele care se obţin se dezagregă uşor, desfacerea se face direct în
particulele primare, lipsind faza de desfacere în granulate.
Stabilitatea substanţelor active este superioară datorită absenţei umidităţii şi
căldurii la preparare şi în timpul conservării (care se întâlnesc în procesul de
granulare pe cale umedă).
În timp aceste comprimate îşi păstrează caracteristicile de dezagregare.
Totuşi metoda este folosită limitat, materialul de comprimat trebuind să aibă
aceste caracteristici necesare realizării comprimatului, substanţele active să aibă o
biodisponibilitate superioară, trebuind să fie micronizate. Micronizarea însă, măreşte
fricţiunea între particule, deci curgerea mai proastă; trebuie să se asocieze cu
excipienţi care măresc capacitatea de curgere, sau să se granuleze pulberea
micronizată.
Trebuie făcute studii pentru a evidenţia ce este mai avantajos.
Deşi are un număr mic de faze, fiecare materie primă folosită trebuie bine
studiată în prealabil, în multe cazuri costul depăşeşte avantajele.
Amestecarea componentelor se face mai greu, comprimatele nu asigură un
dozaj corect a substanţelor active, lipsind apa (din granularea umedă) care reduce
sarcinile electrostatice; lubrifierea ridică probleme.
Foarte puţine substanţe se comprimă direct; cele cristalizate în sistemul cubic,
cristale cu muchii tăiate în unghi drept care se adună în pachete mai mari. Particulele
de formă sferică se comprimă mai greu, neavând planuri distincte care să permită
lipirea. Materialele trebuie să aibă tendinţa de a se rupe pentru a produce noi spaţii
de contact.
Este necesară apa de cristalizare sau incluziune, care uşurează repartizarea
forţei de presiune exercitată asupra masei de pulbere, apa acţionând asemănător
excipienţilor lubrifianţi.
Materialul trebuie să aibă caractere de plasticitate – proprietatea substanţelor
de a suferi o deformare remanentă sub acţiunea presiunii, a forţei de comprimare.
Este necesară, de asemenea, o aparatură corespunzătoare, maşini rotative
prevăzute cu dispozitiv de alimentare forţată şi ponsoane cu feţe plane.
Este foarte important ca să fie aleşi cei mai potriviţi excipienţi.
Substanţele active sunt folosite în varietatea cristalină corespunzătoare,
aduse la un anumit grad de mărunţire. Pentru majoritatea substanţelor se adaugă
excipienţi care înlesnesc comprimarea directă.

21.6. Comprimatele sublinguale şi bucale

Sunt comprimate care localizate sub limbă sau între obraz şi gingia superioară
pot produce un efect sistemic prin cedarea substanţelor medicamentoase şi
preluarea în reţeaua capilară bogată existentă în mucoasa bucală. Acestea trec apoi
în vena jugulară, vena cavă şi ajung direct în circulaţia sanguină; acest lucru evită

424
acţiunea sucurilor digestive şi/sau o inactivare hepatică asupra substanţelor
medicamentoase, ca în cazul ingerări comprimatelor.
Pentru asigurarea unei absorbţii optime, este necesar ca preparatele
farmaceutice să fie formulate şi preparate în mod corespunzător, asigurându-se
menţinerea lor un timp suficient, la locul de absorbţie.
Eficienţa acestor comprimate presupune ca substanţele medicamentoase:
- să aibă o bună absorbţie;
- să aibă doze terapeutice mici 10-15 mg;
- să nu aibă gust neplăcut, deoarece ar stimula secreţia salivară şi ar
micşora timpul de reţinere a preparatului la locul administrării.
Pe cale sublinguală se administrează în special substanţe vasodilatatoare
coronariene, precum:
¾ nitroglicerina;
¾ izosorbid dinitrat;
¾ pentaeritrol;
¾ sulfat de izoprenalină;
¾ tartrat de ergotamină.
Pe cale bucală se administrează mai ales hormoni sexuali.
Pe toată perioada cât durează cedarea substanţei medicamentoase din
comprimate, pacientul trebuie să respecte anumite reguli:
9 să nu se mănânce, bea sau fumeze;
9 să nu se mestece sau chiar să nu se vorbească pentru a nu deplasa
medicamentele de la locul de resorbţie;
9 să se evite înghiţirea salivei care poate micşora doza absorbită bucal.
Resorbţia sublinguală este mai rapidă decât cea bucală.
Comprimatele sublinguale trebuie să fie mici, lenticulare sau plane, cu
suprafaţa netedă şi cât mai mare comparativ cu volumul, pentru a avea o suprafaţă
de contact cât mai mare cu locul de absorbţie.
Au acţiune instantanee, în maxim 5 minute (după unele farmacopeei acţiunea
instantanee se instalează în 1-2-3 minute).
Comprimatele bucale, la care trebuie să se producă o absorbţie mai lentă, au
o formă care să asigure menţinerea lor la locul de aplicare: plată, elipsoidală, de
capsulă operculată – alungită.
Sunt relativ mici, cu suprafaţa netedă şi cât mai mare comparativ cu volumul.
Au un timp de desfacere de 30-60 minute, deci absorbţia trebuie să fie lentă.
Aceste comprimate se pot prepara:
- prin granulare umedă;
- prin comprimare directă.
Ca diluanţi se folosesc:
- amestecul de zahăr şi lactoză;
- manitol;
- alte substanţe solubile.

425
 Este contraindicată folosirea zahărului singur deoarece conferă comprimatelor
o suprafaţă aspră care poate stimula (ca un stimul mecanic) secreţia salivară.
În granularea umedă se folosesc ca lianţi:
¾ soluţii de macromolecule naturale, semisintetice, sintetice, ca de
exemplu gumele, metilceluloza, polivinilpirolidona;
Natura şi cantitatea lor este dependentă de timpul de dezagregare dorit.
Pentru a fi uşor acceptate li se adaugă edulcoranţi (sunt preferate zaharurile
naturale, care sunt şi diluanţi) şi aromatizanţi.
Se pot realiza şi preparate cu acţiune prelungită (8 ore) folosind gume
naturale sau de sinteză, amestecuri de gume, polimeri, cu proprietăţi adezive
puternice, care permit menţinerea comprimatelor în poziţia dorită timp suficient
pentru a se realiza o absorbţie lentă. De exemplu: carbopol, guma tragacanta,
C.M.C.Na, alginat de sodiu.

21.7. Comprimate vaginale

Sunt destinate tratamentului infecţiilor locale dar şi pentru absorbţia la nivelul

ţesutului vaginal sau în circulaţia generală.
Peretele vaginului este constituit dintr-un ţesut puternic vascularizat,
favorizând o bună absorbţia prin mucoasă.
Circulaţia venoasă din această zonă ocoleşte bariera hepatică, vasele
periferice vărsându-se prin vena hipogastrică direct în vena cavă inferioară.
În general, prin administrarea vaginală, pentru o acţiune sistemică, se
urmăreşte aplicarea unor compuşi specifici pentru tratamentul sistemului de
reproducere al femeii, respectiv hormoni.
Pentru acţiunea locală se folosesc substanţe eficiente în combaterea celor
mai frecvente infecţii cauzate da Candida albicans şi Hemophilus vaginalis; se
foloseşte nistatin, clotrimazol, sulfonamide.
Comprimatele vaginale sunt, de regulă, mai mari decât cele convenţionale (1-
1,5 g) şi au forme diferite: plate, orale, în formă de pară, cilindri ascuţiţi la un capăt
sau la ambele capete, cu marginile rotunjite, fără muchii pentru a nu produce lezarea
mucoasei.
Formularea şi prepararea comprimatelor vaginale urmăresc asigurarea
dizolvării sau desfacerii sau eroziunii comprimatelor în secreţiile vaginale, cu o viteză
care să asigure o concentraţie eficientă de substanţe medicamentoase cât mai mult
timp posibil.
Dezagregarea acestor comprimate trebuie să se realizeze într-un volum mic
de lichid, în condiţii statice (deoarece la nivelul vaginului nu se mai întâlnesc
mişcările peristaltice specifice intestinului), trebuind să se asigure penetrarea la
nivelul tuturor vilozităţilor mucoasei vaginale (se adaugă substanţe tensioactive,
spumogene, comprimate efervescente).

426
 De obicei ele se introduc cu ajutorul unui aplicator (dispozitiv) furniza de
producător.
Tratamentul se face de obicei cu 1-2 comprimate care se administrează de 1-
2 ori/zi, timp de 14 zile.
Concomitent cu administrarea comprimatelor trebuie să se realizeze şi
acidularea mediului vaginal. De aceea în compoziţia comprimatelor vaginale se
introduc: acid lactic, boric, citric, tartric, alginic.
Lubrifianţii sunt: stearat de magneziu, de calciu, acid stearic, benzoat de
sodiu, PEG, laurilsulfat de sodiu.
Aceste comprimate au feţele rotunjite fără muchii pentru a nu produce iritaţii
sau leziuni ale mucoasei.
Tehnica de preparare a comprimatelor ginecologice variază după cum
produsele sunt comprimate obişnuite, normale, efervescente sau spumogene.
Lactoza care se adaugă ca diluant are particularitatea că este transformată de
bacilul Döderlein în acid lactic ceea ce opreşte dezvoltarea micozelor vaginale.
Lactoza poate fi considerată chiar ca principiu activ deoarece contribuie la
reducerea pH-ului vaginal la pH-ul fiziologic normal şi favorizează dezvoltarea
bacilului Döderlein. Alături de lactoza se pot cita ca diluanţi: zaharoza, glucoza şi
galactoza. Amidonul este folosit fie ca diluant fie ca dezintegrant. Aglutinanţii şi
lubrifianţii sunt în general aceiaşi care sunt folosiţi la comprimatele obişnuite.
Pentru micşorarea pH-ului comprimatelor se adaugă acizii: adipic, succinic,
piruvic, glicolic, glicerofosforic, citric, ascorbic, glutamic, sorbic, tartric, boric.
Comprimatele efervescente sunt preferate uneori celorlalte obişnuite căci
ele se dezagregă mai repede şi mai sigur. Efervescenţa acestor comprimate poate
fi amplificată prin adăugarea de peroxid de magneziu care degajă oxigen în
prezenţa acizilor care se află în comprimat, cât şi în contact cu aciditatea mucoasei
vaginale.
Comprimatele spumogene produc o spuma abundenta în prezenţa unor
mici cantităţi de lichid. Aceasta se obţine prin adăugarea de agenţi tensioactivi.
Formarea de spuma este indispensabila în special în cazul comprimatelor
anticoncepţionale, când se asigură penetrarea rapidă a ingredientelor în toate
vilozităţile vaginului.
Cel mai bun agent spumogen este laurilsulfatul de sodiu care prezintă alături
de calităţile sale de detergent şi proprietăţi antiseptice specifice.
Probele de dezagregare a comprimatelor vaginale trebuie să ţină seama de
condiţiile fiziologice găsindu-se în condiţii deosebite faţă de comprimatele obişnuite,
deoarece umiditatea vaginului este foarte redusă, iar pe de altă parte comprimatul
aplicat este imobil.
O probă simplă este următoarea: comprimatele sunt aşezate în apă la
temperatura ambiantă sau la temperatura de 37°C; trebuie să se dezagrege fără
agitare într-un timp cuprins între 15-40 minute.

427
 F.R. X prevede ca dezagregarea comprimatelor vaginale să se facă în cel
mult 2 minute în soluţie de acid lactic lactat de calciu.
După modul de formulare se disting mai multe tipuri de comprimate vaginale:
- convenţionale, cu dezagregare obişnuită;
- efervescente;
- spumogene;
- cu acţiune prelungită.
Efervescenţa este realizată de obicei de amestecul carbonat acid de sodiu şi
un acid organic, fiind amplificată prin administrarea de peroxid de magneziu care
degajă oxigen în prezenţa acidităţii din comprimate, cât şi în contact cu aciditatea
normală a vaginului.
Comprimatele spumogene produc o spumă abundentă, în prezenţa unei mici
cantităţi de lichid datorită substanţelor tensioactive prezente în compoziţie. Se
folosesc laurilsulfat de sodiu care are şi proprietăţi antiseptice.
Spuma este indispensabilă în comprimatele anticoncepţionale asigurând
penetrarea rapidă a ingredientelor (spermicide) în toate vilozităţile vaginului.

21.8. Comprimate rectale

Se administrează în locul supozitoarelor rectale, ca o alternativă, în cazul

bolnavilor care sunt operaţi sau care nu suportă calea digestivă.
Aceste comprimate trebuie să se desfacă repede într-un volum mic de lichid,
formând o pastă. Ele pot conţine cantităţi de substanţe medicamentoase similare cu
supozitoarele, pe care le pot elibera şi care pot fi absorbite, cu condiţia ca baza
grasă de supozitor să nu favorizeze absorbţia.
Faţă de supozitoarele rectale sunt forme farmaceutice mai stabile, care pot fi
păstrate şi la temperatura normală.
Comprimatele rectale cu Penicilină G şi aspirină au o stabilitate satisfăcătoare
comparativ cu supozitoarele cu aceleaşi principii active.
Pentru a facilita administrarea, comprimatele trebuie să prezinte o suprafaţă
alunecoasă; aceasta se realizează cu ajutorul unui film pe bază de HPMC sau se
recomandă lubrifierea comprimatului înaintea administrării, cu ajutorul unui gel.
Pentru a favoriza o desfacere rapidă a comprimatelor, în formula lor se
introduce un superdezagregant: crosscarmeloza (CMCNa cu legături încrucişate) sau
poliplasdona (PVP cu legături încrucişate).

21.9. Comprimatele pentru implant

Sunt comprimate mici constituite din substanţe medicamentoase, fără

excipient.
U un diametru de 2-3 mm.
Unele sunt numite pelete.

428
 Sunt preparate aseptic pentru a fi sterile deoarece se inserează în ţesuturile
organismului (s.c.) prin tehnici chirurgicale.
Se absorb lent, săptămâni sau luni de zile.
Se întrebuinţează pentru administrarea hormonilor: stilbestrol, testosteron,
acetat de dioxicorton.
Comprimarea se face cu maşini cu o singură pereche de ponsoane, care se
sterilizează uşor.

21.10. Comprimate efervescente

Comprimatele efervescente au evoluat pornind de la pulberi din care se

prepară limonadele efervescente, cunoscând o răspândire din ce în ce mai mare în
ultimii ani. O serie de medicamente se administrează curent în acest mod: acid
acetilsalicilic, vitamina C, polivitamine, calciu gluconic etc.
Comprimatele efervescente conţin carbonaţi alcalini sau alcalino-teroşi şi
acizi organici ca acidul citric şi tartric, care în contact cu apa reacţionează cu
degajare de bioxid de carbon, care produce desfacerea, împrăştierea şi deseori
dizolvarea particulelor care constituie comprimatul. Comprimatele efervescente
trebuie să dea o soluţie clară, din acest motiv este necesar să se utilizeze numai
substanţe complet solubile.
Efervescenţa poate fi utilă în cazul comprimatelor din diferite motive:
- pentru a ajuta dezagregarea unor anumite comprimate care fără
dezvoltarea gazului (bioxid de carbon sau oxigen) ar reclama un timp deosebit
de lung pentru dezagregare (în cazul comprimatelor ce se administrează per os);
- pentru a masca gustul neplăcut (în cazul comprimatelor care se dizolvă în
prealabil în apă şi care sunt destinate uzului intern);
- pentru a obţine în timp scurt o soluţie sau o dispersie în apă a
medicamentului în aşa fel încât acesta să poată avea o acţiune terapeutică
rapidă după ingerare;
- pentru a produce spumă, care are rolul sa vehiculeze substanţa activă.
Mai rar se obţine efervescenţa prin includerea în comprimate a peroxidului
de magneziu care dezvoltă oxigenul în prezenta acidului clorhidric conţinut în
sucul gastric. Peroxidul de magneziu se utilizează foarte rar, atât pentru
eficacitatea sa mai redusă, cât şi pentru faptul că nu este complet inert din punct
de vedere fiziologic.
În general, se utilizează bicarbonat de sodiu şi acid tartric care corespund
foarte bine scopului cerut şi au un preţ scăzut.
Se pot utiliza şi alţi carbonaţi (de potasiu, de calciu, de magneziu, etc.)
sau alţi acizi (citric, alginic, fumaric).
Acidul citric fiind mai solubil decât cel tartric, dă comprimate cu
dezagregare ceva mai rapidă dar este mai higroscopic decât acidul tartric.

429
Higroscopicitatea unui component din formula comprimatelor efervescente este
o proprietate complet nefavorabilă pentru buna conservare a acestora.
Acidul alginic nu este higroscopic şi comprimatul se conservă bine: se
poate utiliza alături de carbonatul de calciu în proporţie de 4 părţi acid şi o parte
carbonat. De asemenea se poate realiza efervescenţa folosind acidul alginic în
proporţie de 10% faţă de greutatea totală a componentelor alături de 2,5%
carbonat de calciu.
Sucrona sub formă acidă (acidul ciclohexilsulfamie) poate fi utilizată
pentru obţinerea efervescenţei fiind un acid relativ tare.
Din substanţele care pot degaja bioxid de carbon, cea mai utilizată este
bicarbonatul de sodiu. Se prezintă sub forma unei pulberi fine, care trece uşor
prin sită. Reţine puţină apă şi se umectează greu (3%); granulatul obţinut se
comprimă uşor în cazul granulatelor separate. Stabilitatea sa la căldura este
satisfăcătoare până la 60 sau 65°, cu condiţia ca timpul de uscare să nu fie
prelungit. Prezintă totuşi un anumit inconvenient, solubilitatea sa relativ scăzută
în apă rece (1:12) fapt care reduce efervescenţa.
Chiar şi singur bicarbonatul de sodiu poate produce efervescenţă în
stomac în prezenţa acidului clorhidric conţinut în sucul gastric, dar neutralizarea
acidului clorhidric poate fi considerată ca o contraindicaţie fiziologică la pacienţii
cu hipoaciditate.
Bicarbonatul de potasiu este mai solubil şi dă o degajare de gaz mai ra-
pidă. Carbonatul de magneziu dă cu acidul tartric soluţii tulburi; cu acidul citric
soluţiile sunt mai clare mai ales dacă pH-ul final este aproximativ 5.
Pentru a se putea obţine maximum de efervescenţă utilă se introduc în
comprimate cantităţi de acid şi carbonat stoechiometrice.

Metoda dublei granulări: acest procedeu constă în prepararea de granule

de carbonat sau bicarbonaţi alcalini prin umectarea amestecului cu o soluţie de
agent liant, zahăr, gumă arabică, gelatină sau lactoză, apoi trecerea prin sită a
amestecului umed pentru a obţine granulatele. O granulare separată se face în
mod asemănător în cazul amestecului de substanţe cu caracter acid.
Ingredientele active sau aromatizante sunt încorporate fie în granulatele acide fie
în cele alcaline, după caracteristicile proprii.
Se obţin astfel două granulate care se amestecă în proporţii
corespunzătoare.
În timpul lucrului trebuie să se evite contactul cu aerul înconjurător. Este
indicat ca operaţiile să se execute în spatii cu grad higrometric redus. Umiditatea
tolerată este de 25-28% dar uneori este obligatoriu să se lucreze în umiditate şi
mai redusă de 12-15%.
Astfel de condiţii necesită săli riguros etanşe, un echipament pentru
absorbţia umidităţii şi condiţionarea aerului.

430
 În afara metodelor convenţionale se folosesc şi metode speciale cum sunt
fuziunea la cald sau granularea prin injectare de vapori de app.

Metoda fuziunii la cald. Această metodă constă în folosirea unui amestec

de carbonaţi sau bicarbonaţi alcalini sau a amestecului acestora cu un acid
organic sau o combinaţie de acizi, care trebuie să includă 5-13% acid citric
monohidrat faţă de totalul porţiunii acide prezente.
Se plasează amestecul într-un recipient convenabil, eventual în turbina de
drajefiere aflată în mişcare şi se încălzeşte până când apa de cristalizare a
acidului citric este cedată şi se formează o masa păstoasă. Se amesteca cu grijă
pentru uniformizare, se granulează rapid prin sită şi se usucă cu atenţie de
preferinţă la vid.

Metoda de granulare ca vapori de apă prin injectare. Este similara celei

prin fuziune exceptând faptul că se utilizează acid citric anhidru. Umiditatea
necesară este adăugată fie sub forma de vapori prin injectare în timp ce
amestecul este agitat.
Indiferent de procedeul aplicat după obţinerea granulatelor se adaugă
lubrifianţi solubili cum ar fi benzoatul de sodiu sau polietilenglicoli solizi sub formă
de pulbere fină.
Se practică şi lubrifierea specială a matriţei. Comprimarea se face în
atmosferă controlată cu o umiditate relativă de circa 25%. Încălzirea uşoara a
granulatului cu un curent de aer cald uscat, folosirea de poansoane cromate sau
de teflon, facilitează operaţia.
Comprimatele efervescente trebuie să fie condiţionate în tuburi de aluminiu
sau de material plastic ai căror pereţi sunt impermeabili pentru aer. Aceste tuburi
se închid etanş cu dopuri prevăzute eventual cu capsule deshidratante care conţin
silicagel.

21.11. Comprimate care se desfac la nivelul cavităţii bucale

Comprimate pentru supt. Se dizolvă sau se dezagregă lent în gură, în

contact cu secreţia salivară, acţionând la nivelul mucoasei bucale sau faringiene.

Aceste comprimate conţin:

9 vitamine;
9 antibiotice;
9 antiseptice;
9 anestezice locale;
9 analgezice;
9 demulcente;
9 aromatizante;

431
 9 decongestive;
9 corticosteroizi (antiinflamatoare);
9 astringente,
9 sau asocieri ale acestora .
Sunt folosite pentru:
- tratamentul infecţiilor locale de la nivelul bucofaringian;
- combaterea alergiilor sau a tendinţelor de uscare a gâtului.
Au o acţiune similară trochiştilor.
În unele tratate aceste comprimate sunt incluse în pastilele medicinale –
Lozenges.
Este posibilă apariţia şi a unui efect sistemic ca urmare a preluării în circulaţia
sanguină a unei părţi din substanţa activă.
Sunt comprimate mai mari, cu greutatea 1,5-4 grame şi cu diametrul de 1,5-
1,9 cm.
Au forme diferite: cilindri plaţi, subţiri cu marginile rotunjite pentru a nu leza
mucoasa.
Au o rezistenţă mecanică mare şi un timp de dezagregare crescut.
Ele trebuie să se dizolve încet şi uniform, să-şi menţină suprafaţa netedă fără
a se eroda, exercitând o acţiune locală cel puţin 5-15 minute.
Aceste comprimate nu trebuie sfărâmate în gură sau înghiţite.
Trebuie să conţină aromatizanţi şi corectori de gust pentru a da o senzaţie cât
mai plăcută în timpul menţinerii în gură (acceptate).
Excipienţii diluanţi: zahărul – măreşte timpul de dezagregare, formând în jurul
comprimatului o soluţie concentrată care împiedică pătrunderea apei în interiorşi
creşte vâscozitatea salivei, permiţând cedarea treptată a substanţei
medicamentoase.
În comprimarea directă se folosesc sorturi de zahăr direct compresibil, glucoză
direct compresibilă, manitol şi sorbitol asociate cu PEG 6000 sau 8000, emcompress,
avicel, sau pulbere de cacao!!!!!!!!!!!!!!
degresată, în comprimatele pentru copii.
Lianţii sunt soluţii de macromolecule cu putere adezivă mare, deci cu acţiune
liantă puternică.
Se folosesc guma arabică, guma tragacanta, gelatina, polivinilpirolidona,
siropul de zahăr, mucilagul de amidon.
Nu se adaugă dezagreganţi.
Ca lubrifianţi se folosesc substanţe hidrofobe, care acţionează şi ca
antidezagreganţi: ceara, acidul stearic, parafina, grăsimile hidrogenate.
Lubrifianţii se adaugă fie sub formă de pulbere fină, fie ca soluţie eterică
pulverizată peste granulate.
Edulcoranţii – sunt diluanţii în grupa zaharurilor.
Aromatizanţii – se folosesc fie sub formă de soluţie absorbită pe un diluant
corespunzător Cab-O-Sil, fie sub formă de arome uscate prin spray.

432
 Coloranţii sunt substanţe solubile în apă. Se adaugă la pubere înainte de
granulare sau sub formă de soluţie în lichidul de granulare.
Comprimarea se face cu maşini rotative puternice, cu ponsoane cu feţe plane,
pentru a mări forţa de comprimare, având în vedere faptul că trebuie comprimat un
volum mare de pulbere, comprimatele care se obţin fiind de dimensiuni mari.

Comprimate de mestecat. Se folosesc la pacienţii cu greutate la înghiţire:

bătrâni şi copii.
Prin mestecare şi înghiţire se asigură o biodisponibilitate superioară,
eliminându-se faza de dezagregare în stomac. În acest caz comprimatele se pot
administra şi fără apă.
Gustul neplăcut al unor substanţe active poate fi mascat cu excipienţi corect
aleşi, comprimatele fiind uşor acceptate de către copii.
Cele mai utilizate comprimate de acest tip sunt comprimatele cu substanţe
antiacide, de exemplu compuşi de aluminiu şi magneziu.
Prin mestecare în gură se realizează umectarea compuşilor insolubili obţinând
o suspensie concentrată, care prin înghiţire calmează mai uşor arsurile şi durerile de
la nivelul esofagului şi stomacului (deci avem un efect mai prompt).
În pediatrie, astfel de comprimate conţin:
- vitamine;
- substanţe antitermice, utilizate în răceli.
Pentru persoanele în vârstă aceste comprimate conţin:
- substanţe analgezice.
La formulare se folosesc aromatizanţi şi edulcoranţi, cei mai utilizaţi fiind cei
obţinuţi din miere, prin uscare, sau din melasă.
Zahărul direct compresibil, glucoza, lactoza şi manitolul sunt alţi edulcoranţi
întrebuinţaţi în asemenea comprimate.
Manitolul este cel mai utilizat, având un gust răcoritor datorită căldurii de
dizolvare negative. Are dezavantajul de a fi costisitor.
Dintre edulcoranţii sintetici se folosesc:
¾ aspartamul;
¾ ciclamatul;
¾ zaharina.
Dintre edulcoranţii semisintetici:
¾ derivaţii de licviriţie.
Aromatizanţii naturali sau artificiali se folosesc sub formă de soluţii apoase sau
alcoolice, emulsii, pulberi uscate, pulberi uscate prin spray.
Coloranţii se folosesc pentru a îmbunătăţi aspectul estetic al comprimatelor dar
şi cu scopul identificării lor.
Nu se adaugă dezagreganţi.
Ca diluant se poate folosi şi pulbere de cacao.

433
Capitolul XXII

CAPSULE MEDICINALE

22.1. Generalităţi

Sunt învelişuri destinate să acopere medicamentele solide, moi sau lichide,

divizate în doze unitare.
Rolul lor este de a uşura administrarea, de a masca gustul şi mirosul neplăcut,
de a creşte stabilitatea preparatelor, de a dirija acţiunea substanţelor
medicamentoase într-o anumită porţiune a tubului digestiv.
“Capsula” este un medicament format din înveliş şi preparatul farmaceutic
conţinut care se ingerează împreună. F.R.X are o monografie care se referă la
preparatele farmaceutice formate din învelisuri cu doze unitare de substanţe active
asociate sau nu cu substanţe auxiliare, destinate administrării pe cale orală.
Există şi capsule cu administrare rectală, vaginale sau topică, ce corespund
altor condiţii de calitate.
Termenul de “capsulă” se foloseşte şi numai pentru înveliş.
Capsulele medicinale se clasifică în amilacee şi gelatinoase şi se înghit odată
cu substanţa medicamentoasă. Cea de-a III-a categorie, capsulele de hârtie se
referă doar la ambalaj. La acestea ambalajul se aruncă.

22.2. Capsulele amilacee

Sunt prevăzute în F.R.X, având o importanţă diminuată prin înlocuirea cu cele

gelatinoase. Se folosesc în farmacie la realizarea pulberilor divizate magistrale.
Se constituie din cocă de amidon. Au formă cilindrică, plată constituită din
două capace de cutie puţin diferite ca diametru ce se închid prin suprapunere. Se
mai numesc caşete sau buline sau hostia.
Avantaje:
- prin învelire substanţele active maschează gustul şi mirosul neplăcut al
componentelor
- nu au acţiune terapeutică chiar dacă este digerat în tubul digestiv după
ingerare
- eliberează conţinutul rapid
- se pretează la realizarea în farmacie de pulberi divizate
- au mai multe mărimi, învelind cantităţi diferite de pulberi (până la 2 g)

434
 - prin introducerea rondelei din acelaşi material între componente
incompatibile, ele se pot asocia în acelaşi preparat.
Dezavantaje:
- folosirea doar pentru substanţele uscate (pulberi şi granulate)
- înghiţirea dificilă dacă au volum mare, pentru aceasta trebuie să se înmoaie
în prealabil
- materialul este fragil, se poate deforma uşor, se rupe sal cele două
semicapsule se pot detaşa şi pot împrăştia conţinutul
- învelişul este sensibil la umiditate, este permeabil pentru era şi
componentele volatile, pierzâdu-se astfel din compoziţie
- substanţele higroscopice, delicvescente şi amestecurile eutectice se
condiţionează prin măsuri speciale (amestec cu lactoză sal disc hostia)
- amidonul poate racţiona cu unele componete (Iodul).

Obţinerea
Se prepară industrial. Se foloseşte amidon de grâu în amestec cu cel de
porumb, din care se obţine o pastă în care se adaugă o cantitate mică de ulei. Pasta
se aşează între două plăci circulare din bronz ce conţin alveole asemănătoare
fagurelui de albine. Plăcile metalice se încălzesc electic şi în timp foarte scurt, foile
se coc, se scot de pe plăcile unse cu ulei în prealabil, rezultând nişte foi albe, se lasă
24-48 de ore la rece în atmosferă umedă, pentru a recâştiga o mică cantitate de apă
(scăzându-se astfel fragilitatea). Se decupează, se separă cutiile de capace. Cele
necorespunzătoare se îndepărtează. Se ambalează în cutii de carton cu două
compartimente (pentru cutii şi pentru capace).
Dimensiuni: 00, 0, 1 şi 2 în funcţie de cantitatea de pulbere care se divizează.
Există şi un tip de capsule aminacee cu formă saturnină care se lipesc pe
margine după umplere.

Control şi subcontrol de calitate

F.R.X prevede normele:
1) culoarea albă
2) să fie uniforme
3) să aibă marginile întregi
4) să aibă suprafaţa lucioasă
5) să fie rezistente la manipulare
6) să nu aibă gust şi miros neplăcut
7) în apă să dea pastă moale în 30 de secunde
8) să nu conţină metale grele
9) reziduul la calcinare să fie mai mic decât 1%
Se umplu manual. Se ambalează în cutii de material plastic, nu în pungi de
hârtie.

435
22.3. Capsule gelatinoase

Sunt învelişuri de gelatină în care se includ doze unitare de medicamente

solide, moi sau fluide, administrate oral, cu un conţinut constituit din substanţe active
cu sau fără unul sau mai mulţi excipienţi ce nu trebuie să deterioreze învelişul.
Tipuri: 1) capsule gelatinoase moi
2) capsule gelatinoase tari
1) Capsulele gelatinoase moi au un înveliş continuu, moale, cu elasticitate,
de formă sferică, ovoidă sau alungită, conţin produse fluide sau sub formă de paste.
Capsulele sferice sunt mai mici cu pereţii mai rigizi numite perle. F.R.X denumeşte
perlele ca fiind toate capsulele gelatinoase moi.
2) Capsulele gelatinoase tari se mai numesc capsule cu capac, operculate
sau gelule.
Au formă de cilindri alungiţi cu capete rotunjite, se închid prin îmbucare, conţin
pereţi tari, au înveliş discontinuu, conţin amestecuri de substanţe sub formă de
pulberi şi granule.
Avantaje:
1) maschează gustul şi mirosul neplăcut
2) dozare corectă
3) se asigură stabilitate corespunzătoare
4) se asigură uşurinţă la administrare prin ingerare la umectarea uşoară şi prin
forma lor
5) o bună toleranţă digestivă datorată învelişului şi datorată învelirii substanţei
iritante conţinute
6) o biodisponibilitate superioară formelor farmaceutice solide (comprimate,
pilule), pentru că gelatina se dizolvă uşor
7) se realizează preparate enterosolubile şi cu acţiune prelungită, prin învelişul
rezistent şi prin prelucrare corespunzătoare conţinutului
8) se prepară rapid, se asigură precizia mare a dozări, cu tehnologie avansată
9) forma de capsulă gelatinoasă se foloseşte şi la administrarea pe alte căi
(rectală, vaginală, topică).
Se prepară în industrie iar în farmacie unde se pot umple
Materia de bază în formulare este gelatina.
Gelatina netoxică, bună formatoare de film, se dizolvă uşor la temperaturi de
50-60˚ C în amestec de apă şi glicerină fiind fluidă, la temperatură mai joasă se
întăreşte uşor. Este de origine animală, se obţine prin hidroliza parţială a colagenului
rezultând două tipuri: A şi B. Se preferă tipul B la capsule.
Proprietăţi:
1) putere gelifiantă = forţa Bloom
2) vâscozitatea
1) = rigiditatea unui gel de gelatină
- se determină cu gelometrul Bloom

436
 - se apreciază prin determinarea forţei necesare sau presiunii la care este
supus un piston pentru a pătrunde la o adâncime de 4 mm în gel de gelatină de
concentraţia 6,66% la temperatura camerei de 21˚ C.
- există trei sorturi de gelatină; cu putere gelifiantă mică (50-100˚ Bloom),
medie(100-200˚), mare (200-300˚Bloom). Pentru capsulele tari se foloseşte sortul cu
pulbere gelifiantă mare.
2) vâscozitatea determină grosimea şi uniformitatea învelişului
- se determină asupra unui gel de 6,66% la 60˚C.
- se folosesc pipete Bloom, se măsoară cantitatea de gel ce se scurge prin
tubul capilar, determinându-se astfel vâscozitatea măsurată în cPo. Variaţia
vâscozităţii determină variaţia grosimii filmului şi neuniformitate.
Gelatina trebuie să corespundă la un anumit grad de puritate, să aibă o
anumită granulaţie, să nu conţină germeni patogeni şi pentru cei patogeni se admite
maxim 1000 microorganisme pe gram de produs. Nu trebuie să conţină anhidridă
arsenioasă care ar reacţiona cu coloranţii.
În înveliş intră şi apa în procent de 30-60%, dar se elimină în mare parte după
uscarea capsulelor.
Capsulele moi au şi plastifiant-glicerina 20-30%. Ea lipseşte din capsulele tari
sau există în procente foarte mici (maxim 3%).
Se folosesc şi alţi plastifianţi: soluţie de sorbitol, propilen glicol, sirop de zahăr,
mucilag de gumă arabică.
Se pot folosi şi coloranţi-pntru capsulele gelatinoase tari dar şi moi,
conservanţi (sorbat de sodiu şi potasiu, nipaesteri), stabilizanţi chimici (Na2SO3),
agenţi tensioactivi (capsulele tari-înveliş): lauril sulfat de sodiu 0,02%.

22.3.1. Capsule gelatinoase moi

Au formă alungită sau oblongă. Au dimensiuni variate, cele mai mci sunt
perlele, se administrează oral, se pot include şi medicamente administrate rectal
atunci când au formă alungită, sau vaginal când au formă ovală. Pentru administrare
topică capsulele au formă alungită cu o prelungire. Prepararea se face industrial, prin
metoda imersiei (scufundării) manuală: cufundare în masa gelatinoasă fluidă la 50˚C
a unor forme metalice unse cu ulei de parafină, se ridică apoi, se rotesc până când
excesul de înveliş se scurge de-a lungul prelungirii şi se întăreşte, apoi se scot de pe
formă prin tracţiune bruscă şi se obţine învelişul gol care se umple cu substanţă
medicamentoasă. Închiderea se face cu soluţie de gelatină caldă adusă în picături.
Există şi alte metode care permit obţinerea automată a învelişului, capsulei
propriu-zise: metoda ştanţării (presării) şi metoda picurării.
Metoda ştanţării - constă în folosirea unui aparat numit capsulier care conţine
plăci metalice cu alveole, pe care se aşează o foaie de gelatină prelucrată care ia
forma alveolelor (semicapsulă) datorită căldurii sau datorită vidului (procedeul
Goldon) (procedeul Upyohu); se introduce produsul farmaceutic până se umplu

437
semicapsulele şi se aduce o nouă folie de gelatină mai turtită, rezultând capsule
neuniforme deci având un randament mic. Se introduc produse lichide sau moi,
umplerea fiind doar pe jumătate.
Procedeul acogel -foloseşte vidul pentru mularea foliei de gelatină pe
alveole, pot introduce pulberi în capsule, capsulele sunt perfect sferice; există un
tambur rotativ cu alveole pe care se pune foaia de gelatină, se umple cu substanţă şi
imediat se aduce o altă foaie de gelatină ce acoperă capsula, apoi se întrerupe vidul
şi se liberează capsula care ia formă sferică ; se pot închide şi pulberi.
Cel mai folosit este procedeul Scherer-procedeu prin injectare şi sudură
simultană. Este un procedeu prin presare (ştanţare) ; produsul medicamentos
încapsulat este injectat în doze precise cu o pompă volumetrică în momentul formării
capsulei ; cele două folii de gelatină vin simultan pe tambururi ce se rotesc în sensuri
opuse şi se unesc formând capsulele sferice, sudate, apoi se usucă; este un sistem
automat, are randamente foarte mari, dar necesită condiţii speciale de calitate a
materialului pentru înveliş şi produs care se încapsulează; se face în spaţiu
climatizat, la 22˚C şi umiditate 40-50% ; se obţin capsule de diferite forme, se pot
colora la fel sau diferit (două culori) au pe linia mediană o linie de sudură.
Prepararea prin picurare (Progedeu Glober) este automatizat, bazat pe
principiu diferit de cele ale metodelor anterioare. Permite realizarea capsulelor
sferice, care nu mai au linie mediană.
Aparatul este format din două rezervoare: unul cu lichid de încapsulat şi altul
cu soluţie de gelatină (învelişul); se scurg în injector, format din două tuburi
concentrice, cel interior primeşte lichidul de încapsulare, în soluţia de gelatină prin
tubul exterior, la partea inferioară cad în coloană de ulei de parafină de 4-5˚C. Se
bazează pe fenomenul de tensiune superficială; cele două soluţii trebuie să aibă o
anumită vâscozitate şi tensiune superficială pentru a forma capsulele. Perlele
obţinute au un perete mai rigid decât capsulele moi obişnuite. La partea inferioară se
poate aşeza un pulsor care permite reglarea debitului de curgere a lichidelor şi
influenţează diametrul capsulelor. Se scot, se scurg, se degresează cu solvenţi
organici, se usucă la 30˚C.
Se aplică prin încapsularea soluţiilor uleioase (în uleiuri vegetale sau animale)
exemplu: capsulele cu vitamina A, E, F.
Cantitatea de lichid încapsulată este de maxim 0,3 ml. Au randament mare de
5 mii de capsule pe oră. Eroarea la dozare este mică, 3-5% satisfăcătoare faţă de
cantitatea mică de lichid încapsulată.
Capsulele gelatinoase moi se folosesc şi la administrare rectală, cu formă
alungită, mai puţin sensibile la căldură şi umiditate decât supozitoarele.
Capsulele vaginale-au formă ovală, volume mai mari de 1,5-2,25 ml de lichid.
Capsulele moi cu formă de tub-pentru administrarea picăturilor nazale şi pe
cale auriculară. Sunt tuburi ovoide, prelungite, cu un cioc care se taie la folosire şi se
evacuează conţinutul.
În cosmetică-pentru uleiuri de baie şi antisolare.

438
 Există şi capsule gelatinoase moi pentru supt, cu interior gol, perete de trei ori
mai gros decât cele obişnuite şi substanţe active în înveliş, precum şi capsule
gelatinoase moi pentru mestecat (cu nitroglicerină) pentru absorbţie direct prin
mucoasa bucală.
Capsulele cu formă de tub în care se includ doze unitare de unguent cu
nitroglicerină sunt aplicate pe piele (absorbţie transdermală).

22.3.2. Capsule gelatinoase tari (operculate, cu capac, gelule)

Conform F.R.X-sunt învelişuri din gelatină, cu formă de cilindri alungiţi rotunjiţi

la capete, cu amestecuri de substanţe sub formă de pulberi sau granulate, care se
închid prin înbucare.
La cele moi, procesul de fabricaţie este fără întrerupere, obţinându-se în
acelaşi timp şi cu aceleaşi instalaţii, succesiv sau concomitent, învelişul, umplerea şi
închiderea capsulelor, la cele gelatinoase tari-se fabrică separat ca înveliş ce se
livrează fabricilor care realizează preparatele farmaceutice propriu-zise. Există
diferenţe şi în tăria peretelui datorată compoziţiei diferite: la cele moi-au înveliş
continuu, iar cele tari-discontinuu, uneori sigilat. Diferenţe de formă: cele moi-sferice,
ovale, alungite, cele tari-cilindri alungiţi rotunjiţi la capete; există un raport între
diametru şi lungime (L = 3 x φ). Diferenţe în consistenţa conţinutului: moi-lichide, moi,
rar pulberi, cele tari-amestecuri solide, corp gras iniţial topit care apoi se răceşte,
amestec fluid ce se solidifică în repaos.
Capsulele tari se livrează în diferite mărimi existând astfel două dimensiuni
numerotate (000, 00, 0, 1, 2, 3, 4, 5), cu volume diferite: de la 1,36 ml la 0,12 ml.
Se folosesc cele între 0 şi 4 cu volume între 0,75 - 0,20 ml.
Cantitatea de pulbere inclusă în capsule depinde de volum: exemplu 0,4 g
pulbere în capsule de tip 0, cu cantitate mare de lactoză, sau 0,15 g pulbere în
capsulele de tip 4.
Fabricile producătoare dau capacităţi diferite capsulelor. Cele mai importante
firme sunt: „ELY LILLY”, „PARK DAVIS” şi „SCHERER”. Ele au reprezentanţe şi în
alte ţări.
Capsulele gelatinoase tari se obţin prin procedeul imersiei. Ca materie primă
este folosită gelatina, cu putere de gelificare mare (mai mare de 200˚ Bloom), foarte
pură, de o anumită granulomeie, fără anhidridă arsenioasă. Se foloseşte soluţia
apoasă de gelatină cu 40% gelatină şi 60% apă, la care se adaugă procente mici de
alte componente: plastifianţi (gelatină, soluţie de sorbitol între 0,1% şi maxim 3-5%)
pentru a da supleţe pereţilor sau pentru a uşura suspendarea coloranţilor insolubili
sau a opacifianţilor; se mai adaugă coloranţi hidrosolubili sau pigmenţi şi opacifianţi
(exemplu TiO2, pulbere albă, cu proprietăţi de a precipita coloranţii hidrosolubili sub
formă de săruri insolubile pe suport de gelatină rezultând lacuri; oxizi de fier-coloranţi
şi opacifianţi). Coloranţii de bază, naturali sau de sinteză, fără toxicitate, neinfluenţaţi
de lumină sunt puţini: roşu amarant, galben de tartrazină, idigotina, negru de briliant

439
şi amestecurile lor (galben cu albastru). Prin amestecarea coloranţilor se obţin toate
nuanţele curcubeului, se folosesc 44 de nuanţe cu care se obţin diferite categorii de
capsule: unicolore, bicolore sau cu capete transparente, translucide sau opace.
Colorarea ajută la distingerea produselor, se protejază conţinutul de lumină. Se pot
adăuga stabilizanţi chimici (Na2SO3 0,1%), substanţe tensioactive (lauril sulfat de Na
0,02%).
Prepararea masei gelatinoase se face în condiţiile de la capsulele moi: cuve
de oţel inoxidabil încălzite, cu agitator şi de zaerare sub vid. Soluţiile obţinute se
clarifică, se dezaerează, se adaugă coloranţi, conservanţi, substanţe tensioactive, iar
masa obţinută clară, se păstrează la 50-57˚C până la realizarea capsulelor.
Învelişul se obţine şi prin metoda imersiei-în masa gelatinoasă fluidă se
introduc bare metalice cu „degete”, se menţin un timp, apoi se ridică, se imprimă
barelor o mişcare de rotaţie în funcţie de axa orizontală de mai multe ori şi în funcţie
de axa verticală astfel încât învelişul să se repartizeze uniform pe matriţă. „Degetele”
se aşează în sus şi sunt transportate în tunel de uscare cu aer cald, după care ies şi
au 12% apă. Se coboară barele, cu pense speciale se scot capsulele, se plasează în
alveole şi sunt tăiate la un anumit nivel rezultă semicapsula.
Maşinile sunt formate din două jumătăţi simetrice. Cele două semicapsule se
unesc şi se elimină rezultând capsulă goală închisă. Spaţiul este climatizat, cu
umiditate maximă 40-50%. Capsulele se triază cu un selector care le îlătură pe cele
cu deficienţe pentru ca apoi capsulele să poată trece prin dispozitive de umplere.
Variaţia în grosimea peretelui trebuie să nu fie mai mare de 10 μm, diferenţa
diametrelor cutiei şi capacului trebuie să nu fie mai mare de 25 μm iar variaţia înălţimi
cutiilor să nu fie mai mare de 400 μm.
Capsulele se ambalează în materiale pentru lumină, gaze, vapori de apă, cu
rezistenţă mecanică bună. Se păstrează 24˚C, umiditate 35-50%. Randamentul este
foarte mare, se lucrează, cu pauze pentru întreţinerea maşini, obţinându-se astfel
1000000 de capsule pe zi. O capsulă se obţine în apsoximativ 25-35 min.
Umplerea-pentru o dozare corectă a conţinutului capsulei este important ca
materialul de umplere să aibă curgerea corespunzătoare pentru operaţia rapidă şi
regulată. Mărimea particulelor se alege în funcţie de natura instalaţiei cu care se face
umplerea şi de dimensiunea capsulelor. Particulele trebuie să fie apropiate ca
mărime între ele. Fluiditatea se amelioreză cu: talc, stearat de magneziu sau calciu,
aerosil, sau prin glanulare. Capsulele operculate se pot umple şi în frmacie, folosind
un dispozitiv numit gelulier format din suport sau placă fixă, pătrată şi un set de plăci
mobile, pătrate perforate c 100 de orificii având fiecare un număr de orificii cu
diametru corespunzător unei anumite talii a capsulelor. Plăcile mobile se pot schimba
între ele. Se cunoaşte densitatea apartentă a materialului cu care se umplu capsulele
pentru a realiza o dozare corectă, se asociază cu un diluant (lactoză). Cunoscând
cantitatea de substanţă activă pentru o doză şi volumul capsulelor se adaugă
diluantul şi se alege placa mobilă corespunzătoare care se deplasează pe plan
vertical în funcţie de suport, se aşează la nivele diferite şi se poate roti în jurul unui

440
ax sau a unui sistem de poliţe. Placa mobilă se aşează la poziţia cea mai de sus în
funcţie de suport, se suprapune perfect şi se introduc în orificii corpurile capsulelor,
care intră perfect. Se adaugă cantitatea totală de pulbere pentru cele 100 de
capsule, prin curgere şi nivelare cu o cartelă.
Toată pulberea trebuie să intre în orificii (capsule). După umplere se dă o
mişcare de rotaţie orizontală şi placa mobilă se coboară puţin, până la un nivel ce
permite închiderea cu capace, care se presează uşor. Se dă o nouă mişcare de
rotaţie, placa mobilă coboară de tot şi capsulele ies din orificii.
Umplerea în industrie-se face automat, cu probleme tehnologice importante.
Atenţie mare se conferă reologiei pulberilor pentru uniformitatea dozării. Se face cu
dispozitive de dozare automată, volumetrică. Operaţia de umplere se realizează în
condiţii de temperatură şi umiditate care să sigure bunul mers (20-22˚C, 45-50%
umiditate). Indiferent de sistemul de dozare şi de natura materialului de umplere, se
suscced operaţiile:
1) alimentarea maşini cu capsulele goale închise
2) orientarea (cu capacul înainte)
3) poziţionarea capsulei (corp capsulă în suport)
4) deschiderea capsulei
5) umplerea corpului
6) închiderea
7) descărcarea capsulelor cu aer comprimat.
Există diferite sisteme de dozare:
A) sisteme de umplere şi dozare prin nivelare-corpul capsulei este plasat pe
platouri cu alveole iar acesta trece pe sub o pâlnie şi se încarcă, apoi rotaţia platoului
asigură nivelarea, apoi se închide şi se îndepărtează
B) umplere prin nivelare şi presare (sistem cu pistol) nivelarea este urmată de
presare în corpul capsulei cu pistoane care tasează produsul aducându-l la acelaşi
nivel, pistoanele acţionând prin greutatea proprie sau au resort
C) umplere şi dozare cu şurub-un şurub dozator la partea inferioară a pâlniei
de dozare care antrenează un volum determinat de material în capsulă
D) umplere cu compresodozator-un tub de dozare în interior cu piston cu arc;
tubul este înpins în patul de pulbere, materialul este aspirat spre piston rezultând un
dop de pulbere, care se compactează, ansamblul se ridică şi se aduce pe corpul
capsulei, se împinge pistonul rezultând pulberea în capsulă
E) sistem compresodepresor-când cantitatea de pulbere nu este comprimată
cu piston ci cu vid, apoi prin suprapresiune se umple capsula
F) umplere cu disc de dozare (dozare în alveole)-seamănă cu umplerea prin
presare şi nivelare, cu diferenţa că presarea nu se face în corpul capsulei, ci în
alveolele de pe discul dozator, apoi acest disc se roteşte, îşi schimbă poziţia şi se
aşează peste capsulele de pe disc fixiar pulberea este împinsă cu un piston în corpul
capsulei; umplerea se poate face şi cu vid şi suprapresiune.

441
 În afara pulberilor şi granulatelor, se pot introduce şi microgranule, granule,
comprimate mici singure sau asociate cu pulberi, capsule mai mici în una mai mare
rezultând asocieri pentru a separa componentele incompatibile sau pentru eliberarea
programată (acţiune prelungită).
Se pot introduce şi amestecuri fluide în stare topită care se solidifică rapid la
rece sau amestecuri fluide tixotrope.
După umplere, se închid capsulele prin aplicarea capacului, uneori împins cu
aer comprimat. Simpla îmbucare a celor două jumătăţi prezintă un risc de deschidere
la numărare, divizare, ambalare, administrare, se evită deschiderea prin procedee de
blocare.
Sigilarea capsulelor se face după închiderea prin topirea gelatinei în anumite
puncte în care capacul vine peste corp, sau prin înmuierea învelişului la locul de
îmbucare, sau cu o soluţie colodiu pulverizată. Se poate aplica cu maşini speciale o
folie de gelatină de altă culoare la locul de îmbucare-originalizare. Asigurarea
închiderii se face şi cu capsule cu sistem propriu de blocaj, concepute astfel să aibă
la închidere două poziţii: de preblocare-când se separă uşor cele două părţi prin
tracţiune simplă, şi de blocaj, când nu se mai desfac uşor.
Sistemele de blocaj diferă de la formă la formă rezultând mai multe denumiri:
- formă de capsulă „snap-fit” = „coni-snap”
- formă „lock-caps”
- formă „star-lop”

Controlul capsulelor gelatinoase. Probele de control din F.R.X includ proba

de dezagregare, uniformitatea masei şi dozarea.
- testul de dezagregare-determină timpul necesar eliberării conţinutului din
capsulă, în mediul lichid, în condiţiile de lucru specificate.
Conform F.R. capsulele gastrosolubile se dezagregă în apă în maxim 30 min.
dacă nu se prevede altfel. Conform F.R. capsulele enterosolubile să nu se
dezagrege în soluţie de pepsină acidă în 120 min., dar să se desfacă în maxim 60
min. în soluţie alcalină de pancreatină.
- uniformitatea masei-se determină pe 20 de capsule
- dozarea conţinutului în substanţe active-conform F.R.-se admit abateri mai
mari sau mai mici în funcţie de conţinutul pe capsulă.
F.R. nu prevede determinarea limitelor de excipienţi din conţinutul capsulelor,
dar se specifică la formulare că talcul trebuie să fie de maxim 3%, acidul stearic şi
stearatu de Mg sau Ca maxim 1%, aerosilul maxim 10% (sunt agenţi de curgele).
Uneori se determină şi testul de dizolvare-cantitatea de substanţă activă dizolvată
într-un anumit timp după introducerea capsulei în mediul de dizolvare.

Conservarea. F.R. prevede că se păstrează în recipiente bine închise.

Capsulele moi sunt sensibile la acţiunea lumini şi călduri datorită conţinutului în

442
glicerină ca urmare conservarea trebuie să se facă într-o atmosferă uscată, la 20˚C,
cu o umiditate maximă de 40%.
Capsulele se eliberează în flacoane de sticlă cu deschidere largă, cu dop de
polietilenă sau flacoane din material plastic. Condiţionarea unitară se face în blistere,
pentru capsule operculate, rar pentru perle, pentru că nu oferă protecţie superioară
sticlei. Ambalarea unitară a capsulelor moi este mai bună în ţări cu atmosferă umedă
şi caldă (tropicală), când învelişul se poate înmuia rezultând o condiţionare în folii de
aluminiu şi polietilenă.

22.3.3. Microcapsulele

Sunt produse solide, pulverulente, constituite din înveliş continuu format din
film de macromolecule care conţine în interior o substanţă solidă, moale sau lichidă.
Se obţin prin microîncapsulare.
- este un procedeu modern de acoperire, care permite obţinerea particulelor
învelite cu dimensiuni între 1 şi 5000 de microni. Permite realizarea formei pornind
de la substanţe solide suspendate în lichid sau de la picături de lichid dispersate
micelar sau cu emulsie.
Acoperirea particulelor se face cu film continuu de macromolecule naturale
sau de semisinteză sau sinteză, din unu sau mai mulţi polimeri netoxici, alături de
alte substanţe.
Microcapsulele au formă de pulberi, conţinutul învelişului variază între 2% şi
40%.
Scopul: pentru asigurarea stabilităţi unor substanţe (acid ascorbic), pentru
mascarea gustului şi mirosului neplăcut al componentelor, pentru o manipulare
uşoară a substanţelor lichide (uleiuri volatile, soluţii uleioase vitamine), pentru
evitarea incompatibilităţilor, pentru evitarea acţiuni iritante pe mucoasa digestivă
(KCl), pentru asigurarea efectului întârziat, pentru eliberarea prelungită a substanţei
active, pentru eliberarea dirijată sau la ţintă a principiilor active.
Microcapsulele pot intra în pulberi compuse, comprimate, capsule operculate.
Microcapeslele se obţin prin coacervare, polimerizare la interfaţă şi suspendare în
curent de aer.
Metoda de coacervare-proces care se produce prin descărcarea electrică a
macromoleculelor aflate în producţie; aceste macromolecule nu sunt complet
deshidratate. În stare de solid, părţile hidratate ale moleculei au sarcină electrică, la
coacervare perd sarcina electrică, dar rămân hidratate. Moleculele se pot apropia
mai puternic şi astfel pierd o parte din învelişul de hidratare ceea ce duce la formarea
unui coacervat bogat în coloizi cu particule dense care se pot întrepătrunde una în
funcţie de alta, iar învelişul de solvatare ce rămâne menţine o stare lichidă.
În starea de coacervare există un amestec de două faze lichide, dintre care
una include multe componente coloide, iar cealaltă puţine componente coloide. Se
produce coacervarea simplă, atunci când: obţinerea celor două faze se realizează

443
prin adaos de săruri ((NH4)2SO4), prin adaos de alcool atunci când se modifică
suprafaţa tensioactivă, sau prin modificarea pH-ului sau temperaturi.
Coacervare complexă -se folosesc polimeri cu sarcini (gelatină + gumă
arabică).
Coavervarea se foloseşte pentru obţinerea microcapsulelor când se asociază
picături de lichid nemiscibil cu apa. Există 4 faze:
1) substanţele se dispersează sun formă de dispersie fină sau ca emulsie în
soluţia coloidală a materialului de acoperire (gelatină) rezultă un sistem bifazic
2) insolubilizarea parţială (coacervare) a polimerului prin modificarea pH-ului,
temperaturi, adaos de alcool sau electroliţi sau complexă atunci când se formează
picături concentratede coloid sau coacervat rezultă sistem trifazic (soluţie diluată,
picături de coacervat, particule)
3) adsorbţia picăturilor de coacervat pe substanţa dispersată când se
formează un înveliş care încorporează individual particulele dispersate; se agită
amestecul şi se evită alipirea lor. Rezultă un sistem difazic (mediu de dispersie şi
picături învelite în coacervate).
4) întărirea filmului format după separare prin uscare, chimic sau prin
polimerizare.
-gelatina
-cazeina
-guma arabică
-derivaţi de celuloză
-polimeri sintetici
Polimerizarea interfacială (la interfaţă)
Este o variantă a coacervări, folosită la încapsularea substanţelor solubile în
apă; lichidul de dispersie este solvent organic. La formarea învelişului se folosesc
monomeri solubilizaţi în mediu şi care la adoas de catalizatori se adsorb pe particule
de învelit rezultând peretele microcapsulei.
Se aplică pentru obţinerea particulelor învelite de dimensiuni foarte mici
(nanoparticule). Nanoparticulele au dimensiuni de 20, 30-500 nm, coloidale. Se obţin
prin încapsulare soluţii micelare apoase de substanţă medicamentoasă. Nanosferele
şi nanocapsulele sunt surse farmaceutice potenţiale destinate pentru realizarea
preparatelor parentelare (se administrează citostatice, adjuvanţi imunologici,
preparate cu acţiune prelungită şi sisteme cu eliberare la ţintă).
Microîncapsulare prin suspendare în curent de aer. Peste pulberea
suspendată în curent de aer se injectează suspensia fină de material de învelit când
rezultă particule cu anumite dimensiuni ce se depun. Microcapsulele au dimensiuni
diferite, depinde de gradul de fineţe a pulberi, natura şi cantitatea materialului de
acoperire, vâscozitate, viteza şi temperatura curentului de aer.
Obţinerea microcapsulelor necesită aparatură specială, parametri de lucru
respectaţi cu stricteţe.

444
Capitolul XXIII

PREPARATE FARMACEUTICE ORALE CU ACŢIUNE PRELUNGITĂ

23.1. Generalităţi

Aceste preparate fac parte din marea grupă a preparatelor cu eliberare

controlată-modificată, denumite cel mai recent preparate cu acţiune prelungită.
Aceste forme farmaceutice au fost concepute cu scopul de a se asigura, după
administrare eliberarea substanţelor medicamentoase în organism în mod continuu,
în cantitate constantă, un timp determinat. Cu alte cuvinte se asigură menţinerea
nivelului plasmatic (concentraţiei plasmatice) al substanţei medicamentoase la valori
aflate în domeniul terapeutic, fără oscilaţii semnificative între concentraţia minimă şi
cea maximă, atinse ca la preparatele obişnuite, o perioadă de timp determinată.
Prin administrarea medicamentelor clasice (convenţionale) în doze terapeutice
unitare, repetate la anumite intervale de timp, conform unor regimuri de dozare
prestabilite, alcătuite pe principii farmacocinetice, se realizează în sânge concentraţia
terapeutică eficientă, dar, nivelul sanguin al acesteia fluctuează şi este influenţat de
numeroşi factori.
Pentru a menţine constantă concentraţia medicamentului în plasmă, fără
variaţii între concentraţia minimă şi maximă, este necesar ca substanţa
medicamentoasă să pătrundă în organism cu o viteză constantă, caracteristică unei
cinetici de ordin zero.
O asemenea concentraţie este realizată în special prin administrarea de
medicamente sub formă de perfuzie (metronidazol, ampicilină, etc.), dar, în practică,
acest lucru este imposibil de realizat în mod curent, cu excepţia unor cazuri speciale,
în care bolnavii sunt internaţi, când practicarea acestui procedeu se face oricum un
timp limitat.
De aceea, au fost concepute forme farmaceutice din care substanţa
medicamentoasă, aşa cum am menţionat anterior, este cedată cu viteză controlată,
pentru asigurarea unui nivel sanguin constant, eficace pentru o perioadă de timp
suficientă şi determinată, realizării efectului terapeutic.
Un preparat cu acţiune prelungită conţine o cantitate de substanţă activă
echivalentă cu mai multe doze. O cantitate corespunzătoare unei doze acţionează
imediat după administrare, celelalte fiind eliberate treptat şi producând efectul
terapeutic pe o perioadă de timp cunoscută.

445
 Istoric. Primele preparate de acest fel, au fost implantate în ţesuturi animale,
urmărind suplinirea deficitului funcţional al unor glande endocrine.
Pe măsura evoluţiei farmacocineticii, studiile privind obţinerea unor preparate
farmaceutice cu acţiune prelungită au înregistrat progrese, elaborându-se în prezent
preparate cu acţiune prelungită pentru administrarea orală, dar şi intraoculară,
intravaginală, intrareactală, intradermică, parenterală – preparate din care
substanţele active sunt eliberate cu o viteză prestabilită.
Există astfel diverse denumiri, care semnifică aproximativ acelaşi lucru:
9 preparate farmaceutice cu cedare controlată – modificată;
9 preparate farmaceutice cu acţiune retardată – susţinută, programată;
9 preparate farmaceutice cu cedare lentă – continuă.
Termenul de cedare controlată (modificată) este ceva mai larg, incluzând mai
multe tipuri de preparate:
¾ cu cedare susţinută;
¾ cu cedare întârziată;
¾ cu cedare repetată.

Clasificare
1. după intervalul de timp în care se instalează efectul terapeutic, din
momentul administrării, preparatele orale se împart în:
¾ preparate farmaceutice cu acţiune instantanee
Cedarea (eliberarea) substanţelor medicamentoase se realizează aproape în
momentul administrării.
În această grupă sunt cuprinse:
- comprimatele sublinguale;
- comprimatele efervescente;
Comprimatele efervescente se administrează după dizolvare sau dispersare în
apă, cu condiţia ca substanţele medicamentoase să nu precipite în sucul gastric.
¾ preparate farmaceutice cu acţiune imediată
Cedarea substanţelor medicamentoase se realizează în maxim o oră de la
administrare.
Din această grupă fac parte:
- majoritatea comprimatelor neacoperite (cu dezagregare conform F.R. X. în
cel mult 15 minute);
- comprimatele acoperite gastrosolubile care se dezagregă în cel mult o oră
în soluţie acidă de pepsină;
¾ preparate farmaceutice cu acţiune întârziată (delated action)
Efectul terapeutic se instalează la câteva ore (2-3-4 ore) de la administrare.
Din această grupă fac parte:
- comprimatele enterosolubile neacoperite.
¾ preparate farmaceutice cu acţiune prelungită, susţinută, cu
cedare lentă, încetinită

446
 Prolonged / sustained / slow
După administrarea acestor preparate efectul apare imediat (maxim o oră) şi
se menţine constant mai multe ore (8-12 ore). Se includ în această grupă:
- preparate cu acţiune prelungită sau capsule operculate cu acţiune
prelungită, care conţin granulate retardate diferit;
- sisteme terapeutice orale, cu efect timp de mai multe zile;

Preparatele farmaceutice cu cedare controlată (modificată) se pot împărţi în:

¾ preparate farmaceutice cu acţiune întârziată (delayed) –
substanţele medicamentoase sunt eliberate după ce învelişul s-a dezagregat
în intestin (exemplu: comprimatele enterice);
¾ preparate farmaceutice cu acţiune repetată (repeted action) –
conţin 2 sau 3 doze de substanţe active separate între ele. Prima doză
reprezintă doza de atac, iar celelalte sunt doze de întreţinere, care sunt
eliberate eşalonat, la anumite intervale de timp. Aici se includ comprimatele cu
nucleu şi înveliş gastrorezistent peste care se aduce un strat de material cu
doza iniţială.
¾ preparate farmaceutice cu acţiune prelungită (cu eliberare
susţinută). Sunt realizate astfel încât, după administrare ating prompt
concentraţia plasmatică eficientă, care apoi se menţine la această valoare 12
ore. Concentraţia plasmatică poate să scadă treptat, dar menţinându-se totuşi
în domeniul terapeutic.

conc
plasm. 8-12 ore
C

B domeniul terapeutic

A A A

timp

Fig.nr.66. Comportarea formei farmaceutice după administrare: A – eliberare

imediată; B – acţiune repetată; C – acţiune prelungită

447
 Efectul prelungit al preparatelor farmaceutice orale se obţine prin:
9 mijloace fiziologice
De exemplu prin reducerea vitezei de eliminare a substanţelor active. Este un
procedeu greu de realizat şi nu lipsit de pericole.
9 mijloace chimice
Se folosesc derivaţi mai puţin solubili ai substanţei active, sau se modifică
molecula substanţei active încât biotransformarea sa în organism să fie întârziată.
Este cazul sulfamidelor sau derivaţilor fenotizinici. Şi acest procedeu este greu de
realizat şi ţine de sinteza chimică.
9 mijloace tehnologice
Printr-o formulare şi preparare prin care substanţa activă să fie eliberată cu o
viteză controlată, care să se facă în acelaşi ritm cu metabolizarea ei şi eliminarea din
organism.
Preparatele cu acţiune prelungită sunt realizate în special prin mijloace
galenice, urmărindu-se o micşorare a vitezei de cedare a substanţelor active din
forma farmaceutică, deci diminuarea constantă a vitezei de absorbţie în organism,
deci diminuarea timpului de acţiune.

Avantajele preparatelor cu acţiune prelungită

1. se evită fluctuaţiile în concentraţie a substanţelor active (întâlnite la
preparatele obişnuite, administrate de mai multe ori pe zi);
2. se reduce numărul şi frecvenţa administrării dozelor de obicei la 1-2
administrări pe zi (dimineaţa şi seara);
3. comoditate de administrare, prin mărirea intervalului dintre administrări şi
eliminarea administrării în timpul nopţii; deci îmbunătăţirea cooperării la
tratament a pacientului, a compleanţei;
4. se micşorează riscul de a omite anumite administrări sau de a depăşi
momentul în care trebuie ingerat medicamentul;
5. se micşorează incidenţa apariţiei unor efecte secundare nedorite, prin
reducerea numărului de administrări şi controlului vitezei de cedare şi al
concentraţiei plasmatice a substanţei medicamentoase şi al metaboliţilor săi.

Dezavantaje
1. formularea, prepararea, echipamentele tehnologice sunt costisitoare;
2. tractul digestiv nefiind uniform din punct de vedere al alcătuirii şi fiziologiei, se
pot produce dereglări de absorbţie, care poate fi prea rapidă şi o cantitate
prea mare de substanţă medicamentoasă poate trece în sânge, cu apariţia
efectelor toxice; este posibil ca absorbţia să fie prea lentă şi apare
nerealizarea răspunsului dorit; mai ales la bătrânii care au tranzitul intestinal
mai lent apare pericol de acumulare a substanţei medicamentoase, cu un
nivel sanguin prea ridicat ceea ce duce la apariţia efectelor toxice.

448
 Preparatele cu acţiune prelungită se obţin din substanţe medicamentoase:
9 cu timp de înjumătăţire cuprins între 4-6 ore;
9 cu indice terapeutic relativ mare (diferenţa dintre doza utilă şi doza
maximă este mare);
Realizarea preparatelor cu acţiune prelungită se recomandă atunci când se
administrează în afecţiuni care necesită pentru vindecare, o durată mare de timp:
- antihistaminice;
- sedative;
- antispastice;
- antiaritmice;
- hipotensive;
- antitusive.
Nu sunt recomandate aceste preparate pentru:
¾ substanţe cu timp de înjumătăţire mai mic de o oră sau mai mare de
12 ore;
¾ substanţe cu indice terapeutic mic;
¾ substanţe care se acumulează sau elimină greu din organism.

Preparatele cu acţiune prelungită se realizează sub formă de:

ƒ comprimate;
ƒ granulate;
ƒ minigranulate;
ƒ sisteme terapeutice.

Procedee de obţinere
- granulare umedă folosind ca lianţi:
¾ soluţii de substanţe puţin solubile sau insolubile;
¾ substanţe cu p.t. scăzut, în care, în stare topită se
încorporează substanţa medicamentoasă;
¾ alte materiale care permit: granularea, acoperirea,
includerea, legarea sau orice altă cale care permite limitarea
solubilizării sau dizolvării substanţelor active, cu cedare lentă.

Procedeele se clasifică în două categorii:

1. procedee care constau în separarea particulelor de substanţă activă în mai
multe fracţiuni şi prelucrarea lor în granulate (acestea se tratează diferit) cu viteze de
cedare sau dizolvare diferite.
Granulatele:
a. se amestecă şi se comprimă;
b. se comprimă separat în înveliş şi nucleu;
c. se obţin comprimate cu mai multe straturi;

449
 2. procedee în care substanţele active sunt reţinute pe un suport din care se
eliberează apoi, progresiv.
Se pot utiliza fie:
9 matriţe – sisteme matriceale, din care substanţele active sunt
eliberate lent prin diverse procese (difuziune, osmoză);
9 răşini schimbătoare de ioni, care formează cu substanţele active
complecşi din care acestea sunt eluate (spălate) la traversarea tractului
gastro-intestinal de către sucurile digestive (în funcţie de pH-ul şi conţinutul
ionic al acestora).

23.2. Tipuri de preparate cu acţiune prelungită

a). preparate obţinute pe principiul separării particulelor în mai multe

fracţiuni acoperite diferit
- comprimate obţinute din granulate retardate diferit
- capsule operculate cu granule sau microgranule retardate diferit (spansule)
Retardarea se realizează prin folosirea de:
9 substanţe lipofile: grăsimi, ceruri, alcooli graşi superiori, acizi
graşi superiori;
9 derivaţi de celuloză insolubili: EC, acetoftalat de celuloză cu
adaos de plastifianţi;
9 rezine vinilice;
9 rezine acrilice;
Se obţin preparate cu cedare controlată prin dizolvarea substanţelor active
solubile în apă, se folosesc excipienţi greu solubili în apă pentru a încetini dizolvarea.
Aceste substanţe se folosesc pentru a acoperi granulatele cu învelişuri de
diferite grosimi.
Pentru a obţine comprimate se amestecă grupe de granulate diferit acoperite
şi o grupă de granulate neacoperite şi se aglutinează cu lianţi care asigură
desfacerea imediată a comprimatelor.
Prima grupă (granulatele neacoperite) reprezintă doza de atac, iar celelalte
grupe reprezintă dozele de întreţinere, din care substanţele medicamentoase sunt
cedate lent.
De obicei, granulatele se colorează diferit rezultând granulate marmorate.
Exemple:
Spacetab (Sandoz) – granulate cu alcaloizii din beladona şi luminal sau tartrat
de ergotamină.
Prepararea comprimatelor se realizează pe principiul acoperirii (învelirii) sau
încorporării în masa de excipient.
Se prepară capsule operculate care conţin granule acoperite diferit.

450
 Se pot obţine şi granule sau microgranule care se condiţionează în capsule
operculate. O primă grupă de granulate sunt netratate şi cedează imediat
substanţele active, constituind doza iniţială, celelalte grupe, cele acoperite cu
învelişuri de compoziţie şi grosimi diferite eliberează progresiv substanţele
medicamentoase, şi reprezintă dozele de întreţinere.
În mod obişnuit prin utilizarea unor învelişuri cu grosimi diferite se obţine un
efect de dozare pulsator.
Granulele se pot obţine:
- fie pornind de la un sâmbure inert, foarte mic (un cristal de zahăr), pe care se
aplică învelişuri continue de substanţe active şi excipient sau substanţe active şi
material de retardare. Acestea se adaugă sub formă de soluţii, fin pulverizare în
turbină.
- fie pornind de la particule de substanţe active de o anumită mărime, dintre
care unele se adaugă ca atare, iar altele se acoperă cu învelişuri de retardare în
solvenţi volatili.
Operaţia de acoperire durează până la obţinerea de granule sferice, de
aceeaşi mărime.
Aşa cum am menţionat, desfacerea diferită a granulelor se realizează prin:
9 varierea concentraţiei soluţiei agentului de acoperire;
9 varierea numărului de aplicaţii (deci grosimea învelişului);
9 folosirea de compoziţii diferite pentru acoperire (diferă natura
agentului de acoperire).
Granulele tratate diferit sunt şi colorate diferit, şi se introduc în capsule
operculate în număr de 50-400, sub forma a 2-8 fracţiuni.
Se întâlnesc sub diverse denumiri:
Spansule, Duro-cap, Granu-cap, Prolong-sule.

b).comprimate cu nucleu care cedează lent substanţa activă

aceste preparate sunt constituite dintr-un nucleu care conţine o cantitate de
substanţe active, reprezentând o singură fracţiune, sau două sau mai multe fracţiuni
(granulate). Substanţa medicamentoasă din nucleu este cedată lent fiind retardată
diferit. Peste nucleu se aplică un înveliş, care conţine doza de atac, cu particule
neacoperite, cu dezagregare imediată.
Acest tip de preparat se obţin prin:
- dublă comprimare;
- drajefiere.
Se întâlnesc sub diverse denumiri:
Exten-tab, Long-tab, Dura-tab.

c). comprimate cu acţiune repetată

Sunt comprimatele care conţin două doze de substanţe medicamentoase.

451
 Nucleul, de fapt un comprimat, conţine substanţe medicamentoase ce
constituie a doua doză de substanţă medicamentoasă, iar la exterior nucleul este
acoperit de un film gastro-rezistent. Peste film se aduce un strat de material care
conţine prima doză de substanţă medicamentoasă.
Acest gen de preparate sunt greu de realizat.

23.3. Procedee bazate pe sisteme matriceale

Comprimate cu matriţă (sisteme matriceale). Sunt comprimatele în care

substanţa medicamentoasă este inclusă într-o reţea de canalicule foarte fine,
denumită matriţă (matrice), care de regulă este inertă şi are forma unui comprimat.
Matriţa formează un suport (schelet), care-şi menţine structura în tractul
gastro-intestinal, iar substanţa activă difuzează lent şi în mod regulat, în decurs de
câteva ore.
Efectul imediat este realizat prin cedarea mai rapidă a substanţei
medicamentoase din exteriorul matriţei.
Există trei tipuri de matriţe, în funcţie de natura acestora, de fapt în funcţie de
natura materialelor componente:
1. matriţe inerte, hidrofobe (lipidice, insolubile, ceroase, erodabile)
Sunt constituite din:
¾ mono, di şi trigliceride;
¾ ceruri (de albine, Carnauba);
¾ acizi graşi;
¾ alcooli graşi (cetilic, cetilstearilic);
¾ esteri (monostearat de propilenglicol, monostearat de zaharoză,
distearat de zaharoză).
Se obţin prin:
9 granulare umedă;
9 granulare uscată;
9 comprimare directă.
Conţin până la 60% substanţe active.
Eliberarea substanţelor active din aceste matriţe se face prin:
- difuziune lentă în sucul gastric;
- difuziune lentă însoţită de eroziune sub acţiunea lipazelor şi a variaţiilor de
pH din mediul intestinal (când în compoziţia matriţei se găsesc substanţe
care se dezagregă sub acţiunea enzimelor: gliceride sau acizi graşi);

2. matriţe inerte hidrofile

Acestea sunt constituite din polimeri hidrofili care, în contact cu apa se îmbibă,
îşi măresc volumul şi dau o masă vâscoasă, un gel, prin care migrarea substanţei
medicamentoase se face lent.

452
 Ca materiale se folosesc:
- derivaţi de celuloză: HPMC, MC, HEC, CMCNa;
- alginaţi;
- agar-agar;
- carbopol.

3. matriţe plastice (inerte, insolubile).

Reprezintă de fapt adevăratele matriţe. Sunt constituite dintr-un suport
polimeric poros şi inert, neerodabil, insolubil. Nu-şi măreşte volumul în mediu apos şi
nu prezintă interacţiune chimică sau de altă natură cu substanţele active şi cu sucul
intestinal.
Eliberarea substanţei medicamentoase este controlată de structura poroasă a
matriţei şi se produce prin difuziune după ce, fluidul din exterior a pătruns prin
capilaritate în interiorul matriţei şi a dizolvat substanţele active.
Cedarea este independentă de pH şi de acţiunea enzimelor.
Materialele folosite pentru realizarea acestor tipuri de matriţe sunt:
9 polietilena;
9 clorura de polivinil;
9 copolimeri de acetat şi clorură de vinil;
9 copolimeri acrilici;
9 poliamide;
9 siliconi;
9 etilceluloză.

23.4. Preparate obţinute prin formare de complecşi

În aceste preparate substanţa activă este reţinută prin fixare pe răşini

schimbătoare de ioni, insolubile. De aici substanţele medicamentoase sunt eluate
treptat de sucurile digestive. Răşinile au grupări cu capacitate de a forma săruri
(complecşi) cu substanţele medicamentoase.
Se folosesc rezine sulfonice sau carboxilice pentru substanţe active cu
caracter bazic, de exemplu alcaloizi. Deplasarea substanţelor bazice din complex de
către sucurile digestive se face datorită H+ sau altor cation.
Dacă substanţa activă este acidă, se va lega de răşini schimbătoare de ioni şi
deplasarea ei se face de către Cl- sau alţi anioni.
Metoda este aplicabilă pentru substanţe active ionizabile şi care se
administrează în doze mici, datrită puterii de fixare limitată a răşinii.
Eliberarea depinde de variaţiile de pH din tractul digestiv.

453
 Precauţii legate de preparatele orale cu acţiune prelungită
- procedeul utilizat pentru realizarea reparatelor nu trebuie să diminueze sau
să anuleze efectul urmărit;
- preparatele obţinute pe principiul învelirii cu substanţe grase sau cele cu
matriţe hidrofobe, nu se administrează cu băuturi cade, care pot distruge
sistemul de cedare lentă a substanţei medicamentoase;
- dacă excipienţii de retardare sunt solubili în solvenţi organici, aceste
preparate nu trebuie asociate cu băuturi alcoolice;
- nu se recomandă fracţionarea acestor preparate; prin rupere comprimatele
cu matriţă îşi modifică geometria şi caracteristicile de cedare calculate
pentru forma iniţială;
- la Spansule (capsule operculate), fragmentarea dozelor modifică echilibrul
de repartiţie al granulelor.

23.5. Sisteme terapeutice orale

Ca formă de prezentare sunt:

- comprimate (forme convenţionale);
- dispozitive, mecanisme (devices) care se aplică la locul de acţiune, cedând
substanţa medicamentoasă cu viteză prestabilită.
Sistemele terapeutice de uz intern cedează substanţele active pe baza
diferenţei de presiune osmotică dintre soluţia obţinută prin dizolvarea substanţei
medicamentoase în interiorul sistemului şi cea din mediul biologic unde este introdus
sistemul respectiv. Eliberarea soluţiei medicamentoase se face printr-un orificiu astfel
conceput încât să se regleze debitul de cedare.
S.T.O. – sisteme terapeutice orale bazate pe osmoză, denumite OROS, au
formă de comprimate şi sunt constituite dintr-un nucleu cu substanţă
medicamentoasă solubilă în apă şi un înveliş format dintr-o membrană
semipermeabilă prevăzută cu un orificiu.
Prin înveliş este permisă pătrunderea apei în interiorul sistemului, spre centrul
comprimatului, când se obţine o soluţie saturată de substanţă medicamentoasă şi ca
rezultat al măririi presiunii interne, soluţia saturată este pompată prin orificiul de
cedare, cu o viteză reglată.
Viteza de eliberare este constantă, cu condiţia ca să existe un exces de
substanţă medicamentoasă în comprimat (în rezervor) pentru a forma o soluţie
saturată (cinetică de ordin zero).
Viteza de eliberare descreşte rapid când concentraţia soluţiei din interior scade
sub cea de saturaţie.
Mecanismul cedării este bazat pe presiunea osmotică diferită între cele două
compartimente separate, reprezentate de rezervorul sistemului, care conţine
substanţa medicamentoasă şi mediul exterior.

454
 Sistemele eliberează substanţele medicamentoase independent de:
- motilitatea intestinală;
- pH-ul mediului,
De acea sunt pretabile pentru cedarea prelungită a substanţelor
medicamentoase în tractul digestiv.
Aceste preparate sunt denumite sisteme OROS.
Se folosesc pentru administrarea teofilinei, clorurii de potasiu, etc.
Formularea şi fabricarea acestor preparate, cu acţiune prelungită, trebuie
foarte bine pusă la punct, şi în prezent, aceste tipuri de preparate sunt destul de
limitate ca număr faţă de cele convenţionale.

455