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Thèse Année : 2023

Carbon-based neural interfaces to probe retinal and cortical circuits with functional ultrasound imaging in vivo

Interfaces neuronales en matériaux carbonés pour l'exploration in vivo des circuits rétiniens et neuronaux à l'aide de l'imagerie fonctionnelle par ultrasons

Julie Meng Zhang

Résumé

Brain-computer interfaces (BCIs) based on electrode arrays can either stimulate/write information to neurons through electrical current injection, record/read from neurons. Such BCIs have created great hopes in patients with neurological diseases or handicaps but current interfaces display large metallic electrodes facing tissue inflammation leading to gliotic and fibrotic reactions, which in the end limits the device efficacy. In contrast, carbon-based electrodes gained interest because of their combined mechanical, electrical and electrochemical properties. My project focuses on this question: can we use carbon-based electrodes for reading and/or writing efficiently information to neurons? In collaboration with 3 research teams across Europe, this doctoral work explores three different BCIs for different neural applications, with the help of functional ultrasound imaging (fUS) to monitor activity in cortical and subcortical regions. This brain imaging technique relies on the measure of cerebral blood flow (CBF) which correlates with neural activity through neurovascular coupling. In the scope of NEURODIAM (project #1), a European Union (EU) Horizon 2020 funded project, I worked on the proof-of-concept of a full-diamond electrocorticography array (ECoG), combining the insulating properties of intrinsic diamond as passivation layer and the high conductivity of boron-doped diamond for neural interfacing. Upon in vitro characterization of the electrodes, I recorded visual evoked potentials (VEPs) using such implants during light flashes on anesthetized rats and mice. We report impedances in the range of the tens of kΩ and an electrochemical potential window of 3 V for electrodes of 200, 400 or 600 µm of diameter. Observation of the classical shape of VEPs and the reasonable signal-to-noise ratio give us confidence in the functionality of such electrodes. In the scope of the EU-funded Graphene Flagship Core 3 (project #2), I used simultaneously graphene-solution-gated field-effect transistors (gFETs) and fUS to record cortical spreading depolarizations (CSDs) and seizures in acute models of epileptic rats. During CSDs, cerebral blood volume (CBV) spreads to subcortical areas such as hippocampus, in addition to cortical regions. We also observe a tight phase coupling during seizures between infra-slow brain signals and CBV but also oscillations of CBV prior to seizures onset. This new technological platform can help to investigate how both fast and infraslow brain signals contribute to NVC in neurological diseases. In its reduced graphene oxide (rGO) form, graphene has a high charge injection capacity and stability, hence a potential application to retinal prostheses for visually impaired patients (project#3). Our biocompatibility study highlighted no difference in microglia number between controls and rGO-implanted retinas, suggesting a non-inflammatory reaction. In vivo subretinal electrical stimulation of the implant with 10 ms pulses activated the visual structures, observed thanks to fUS. Spatial extent of the activation in the superior colliculus was dependent on the electrode size only at high current amplitudes. Our results suggest that rGO is a reliable material for neural stimulation but can also be applied for neural recording in bimodal prosthetics. In summary, I worked on three different projects involving different carbon-based interfaces for either reading or writing neural activity in vivo. I first established the proof-of-concept of a full-diamond ECoG for neural recording. I then focused on the multimodal recording and analysis CSDs and seizures using gFETs and fUS. Finally, I confirmed the in vivo long-term biocompatibility and functionality of rGO electrodes for subretinal prostheses. All together, these results provide great confidence in carbon-based technology for translation in clinical applications and for the elaboration of future-generation BCIs.
Les interfaces cerveau-machine (ICMs) peuvent stimuler électriquement les neurones par injection de courant et/ou enregistrer leurs signaux. Porteur d’espoirs chez les patients atteints de maladies neurologiques ou de handicaps, les dispositifs actuels sont composés de larges électrodes métalliques susceptibles de provoquer une inflammation des tissus conduisant à des réactions fibrotiques, ce qui réduit in fine l'efficacité. Les recherches récentes se portent sur les électrodes à base de matériaux carbonés, attractifs de par leurs propriétés mécaniques, électriques et électrochimiques. Pouvons-nous utiliser ces matériaux pour stimuler et/ou enregistrer efficacement les signaux neuronaux ? En collaboration avec trois équipes européennes, cette thèse explore les fonctionnalités de trois ICM différents. Deux de mes trois projets font appel à l'imagerie fonctionnelle par ultrasons (fUS) pour vérifier l'activation neuronale en profondeur dans le cerveau. Cette technique repose sur la mesure du volume sanguin cérébral (CBV), corrélé à l'activité neuronale du fait de l’existence du couplage neurovasculaire (NVC). Dans le cadre du projet NEURODIAM (projet 1) financé par l’Union européenne (EU Horizon 2020), j'ai travaillé sur la preuve de concept d’un implant d'électrocorticographie (ECoG) tout-diamant, combinant à la fois les propriétés isolantes du diamant intrinsèque en tant que couche de passivation et la forte conductivité du diamant dopé au bore. Après la caractérisation in vitro des électrodes, j'ai enregistré des potentiels évoqués visuels (PEVs) à l'aide de tels implants chez deux modèles rongeurs. L’observation de faibles impédances (dizaines de kΩ), d’une large fenêtre de potentiel électrochimique (3 V), ainsi que le rapport signal/bruit raisonnable obtenu confirment leur fonctionnalité. Dans le cadre du projet Graphene Flagship financé par l'UE (projet 2), j'ai utilisé des transistors à effet de champ à grille de graphene (gFETs) et le fUS simultanément pour enregistrer sur rongeurs des ondes lentes de dépolarisations corticales (CSDs) et des crises épileptiques chez un modèle d’épilepsie induite. Pendant les CSDs, les variations biphasiques de CBV se propagent vers des régions sous-corticales telles que l'hippocampe, en plus des régions corticales habituellement observées. Nous mesurons également une forte synchronisation de phase entre les oscillations ultralentes et le CBV pendant les crises, mais aussi une oscillation anticipée du CBV en amont d’une crise épileptique. Cette plateforme multimodale permettrait l’investigation poussée du NVC dans diverses pathologies. L’oxyde de graphène réduit (rGO) présente une capacité élevée d'injection de charge électrique adaptée aux prothèses rétiniennes pour les patients aveugles (projet #3). Notre étude de biocompatibilité a mis en évidence aucune différence de nombre de microglies entre les rétines implantées avec du rGO et les rétines témoins, suggérant une réaction non inflammatoire. La stimulation électrique sous-rétinienne in vivo de l'implant active également les structures visuelles, observées grâce au fUS. Nos résultats confirment l’aptitude du rGO à stimuler les neurones rétiniens mais suggèrent également l’enregistrement de signaux dans l’optique d’une prothèse bimodale. En résumé, j'ai travaillé sur trois projets différents impliquant différentes électrodes en carbone pour la stimulation ou l’enregistrement neuronal in vivo. J'ai d'abord établi la preuve de concept d'un ECoG tout-diamant, potentiellement plus durable de par la non-réactivité du diamant. J'ai ensuite enregistré et analysé les CSDs et les crises épileptiques à l’aide des gFETs et du fUS simultanément. Enfin, j'ai confirmé in vivo la biocompatibilité à long terme et la fonctionnalité des électrodes sous-rétiniennes en rGO pour la restauration visuelle. Tous ces résultats renforcent la légitimité des électrodes carbonées pour une translation clinique future.
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Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04602376 , version 1 (05-06-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04602376 , version 1

Citer

Julie Meng Zhang. Carbon-based neural interfaces to probe retinal and cortical circuits with functional ultrasound imaging in vivo. Neurons and Cognition [q-bio.NC]. Sorbonne Université, 2023. English. ⟨NNT : 2023SORUS410⟩. ⟨tel-04602376⟩
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