INVESTIGACIÓN
RESEARCH
1803
INVESTIGACIÓN
Respuesta inflamatoria en niños con desnutrición
aguda grave y anemia
PERSPECTIVAS EN NUTRICIÓN HUMANA
ISSN 0124-4108 Vol. 10 No. 2 Julio-Diciembre de 2008
Universidad de Antioquia. Medellín. Colombia págs. 131-141
Artículo recibido: 6 de agosto de 2008
Aceptado: 10 de diciembre de 2008
Claudia M. Velásquez Rodríguez
MSc Ciencias Básicas Biomédicas
Grupo de Investigación en Alimentación y Nutrición Humana
Profesora Escuela de Nutrición y Dietética de la Universidad de Antioquia
claver@pijaos.udea.edu.co.
Carolina Navarro B.
Estudiante de Microbiología
Grupo de Hemopatología Molecular
Ángel González M.
PhD Ciencias Básicas Biomédicas
Grupo de Hemopatología Molecular
Profesor Escuela de Microbiología de la Universidad de Antioquia
Resumen
Introducción: El manejo de la infección todavía es un reto en el tratamiento del desnutrido grave
porque la inmunosupresión y la anemia concomitante comprometen la respuesta inflamatoria. Objetivo: Comparar la respuesta inflamatoria entre niños con desnutrición aguda grave tipo marasmo y
kwashiorkor y niños eutróficos con y sin anemia (grupos control), mediante la medición de los niveles
de proteína C reactiva (PCR) y de las citocinas pro-inflamatorias IL-8, IL-1β, IL-6, IL-10, TNFα e IL-12.
Metodología: Se realizó un estudio de corte transversal, donde se determinaron los niveles de algunos
indicadores de la respuesta inflamatoria como proteína C reactiva (PCR), citocinas pro-inflamatorias
como IL-8, IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α e IL-12p70, hemoglobina y ferritina en un grupo de 40 niños: 10
con marasmo, 10 con kwashiorkor, 10 eutróficos con anemia y 10 eutróficos sin anemia. Resultados.
La PCR fue significativamente mayor en desnutridos que en eutróficos. Las concentraciones de las
citocinas pro-inflamatorias fueron más altas en niños con kwashiorkor seguidos de eutróficos con
anemia, marasmáticos y eutróficos sin anemia. La hemoglobina se correlacionó negativamente con los
niveles de IL-8 (r=-0,409 p=0,009), IL-6 (r=-0,442 p=0,004) e IL-10 (r=-0,436 p=0,005). Conclusión.
Los niños con desnutrición aguda grave producen una respuesta inflamatoria con aumento en los
niveles de la PCR y de citocinas pro-inflamatorias que indican infección aun cuando no presenten
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signos, lo cual apoya la recomendación del protocolo de la OMS de medicarlos con antibioticos. Adicionalmente, estos
resultados sugieren que las citocinas pro-inflamatorias podrian participar en la patogenesis de la anemia en pacientes
con o sin desnutricion.
Palabras clave: desnutrición proteico-energética, marasmo, kwashiorkor, citocinas, proteina C-reactiva, hemoglobina,
niños.
Inflammatory response in children with severe acute malnutrition
and anemia
Abstract
The treatment of the infection is still challenging in children with severe malnutrition and immunosupression. Objective:
evaluate and compare inflammatory markers such as C-reactive protein (CRP) and proinflammatory cytokines in children
with severe malnutrition and anemia. Methodology: levels of hemoglobin, transferrin, CRP and inflammatory markers
such as cytokines IL-8, IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α and IL-12p70 were assessed in a group of 40 children, nutritional
status was also evaluated.10 were classified with marasmus, 10 with kwashiorkor, 10 well nourish with anemia and 10
well nourish with no anemia. Results: C-reactive protein was significantly higher in undernourishment children than in
well nourish children. Levels of proinflammatory cytokines were higher in children with kwashiorkor along by well nourish
children with anemia, children with marasmus and well nourish children with no anemia. Hemoglobin was no correlated
with levels of IL-8 (r=-0,409 p=0,009), IL-6 (r=-0,442 p=0,004) and IL-10 (r=-0,436 p=0,005). Conclusion: malnourished
children could develop an inflammatory condition presenting high levels of inflammatory markers such as C-reactive
protein (CRP) and proinflammatory cytokines. These results suggest that proinflammatory cytokines may participate in
the pathogenesis of anemia in malnourished or well nourished patients.
Key words: protein-energy malnutrition, marasmus, Kwashiorkor, cytokines, C-reactive protein, hemoglobin, children.
INTRODUCCIÓN
La desnutrición y las enfermedades infecciosas
coexisten y son ampliamente prevalentes en los
países en desarrollo, con interacciones mutuamente
adversas que contribuyen al incremento de la morbilidad y mortalidad en los niños menores de cinco
años. Entre el 10 y el 20% de los niños del mundo
sufren desnutrición proteico-calórica (PEM: proteinenergy malnutrition) moderada o grave de acuerdo
al indicador de peso para la edad (1). En Colombia
se reportó en el año 2005 un leve aumento de 0,8 a
1,2% en la desnutrición aguda con respecto al año
2000, lo que indica que pese a los avances logrados
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en la prevención y tratamiento de la misma, este es
un problema aún no resuelto en nuestro país (2).
A pesar de que en la década de los 90s los casos
de desnutrición en el mundo disminuyeron de 177
a 147 millones, el 30% de los niños que presentan
marasmo y hasta el 50% con kwashiorkor mueren,
y una de las principales causas de mortalidad es
el inadecuado manejo de la infección durante la
enfermedad (3).
Se conoce que la desnutrición deteriora la respuesta inmune y se asocia con atrofia generalizada de
los tejidos linfoides. El timo, el bazo, las amígdalas,
las placas de Peyer y los ganglios linfáticos están
seriamente afectados con evidencia histológica de
atrofia significativa en las áreas de los linfocitos T
en estos tejidos, lo que conlleva a una deficiencia
en la respuesta inmune y a susceptibilidad incrementada a patógenos, reactivación de infecciones
virales y desarrollo de infecciones oportunistas (4).
También se presenta alteración en las membranas
de las mucosas con cambios en la flora bacteriana
y deterioro de la función protectora contra infecciones en el tracto respiratorio, gastrointestinal y
urinario (5, 6).
En la desnutrición resulta más afectada la respuesta
inmune celular (7, 8, 9). Se presenta una reducción
significativa en la proliferación de linfocitos T, además de una inversión de la proporción de linfocitos
TCD4 colaboradores (Th), TCD8 citotóxicos (Tc),
con un radio menor a 0,8 comparable con estados
de inmunodeficiencia (10, 11).
En cuanto a los mecanismos inespecíficos de protección del hospedero como la piel, las mucosas,
el sistema del complemento y la fagocitosis, se ha
descrito una actividad deficiente de estos componentes de la inmunidad natural. Aunque la fagocitosis parece intacta, la destrucción metabólica de
las partículas ingeridas por los fagocitos se altera,
lo que a su vez se relaciona con alteraciones en
la quimiotaxis, la opsonización y los mecanismos
bactericidas de estas células fagocíticas (12).
La PEM también afecta la respuesta inflamatoria,
en parte por una alteración marcada en la producción y en la actividad de mediadores inflamatorios
como las citocinas y proteínas de fase aguda tipo
la PCR, que son moléculas fundamentales para
señalar en el organismo la presencia de agentes
infecciosos y disparar una respuesta inflamatoria
que localice y detenga su crecimiento de manera
satisfactoria. Los estudios sobre la producción in
vitro de citocinas por células de niños con PEM son
limitados y en general, muestran una disminución en
la capacidad de los fagocitos mononucleares para
producir citocinas como la interleucina (IL)-1, IL-6,
IL-8 y el factor de necrosis tumoral alpha (TNFα)
que median o modulan la respuesta inflamatoria
de fase aguda (13, 14, 15, 16). Otro estudio mostró
que los niños con desnutrición grave tienen menor
capacidad para producir citocinas tipo Th1 como la
IL-2 y el interferón gamma (IFNγ) y mayor capacidad
de producir IL-4 e IL-10, lo que evidencia una disminución de la relación Th1/Th2 en desnutrición (17).
En contraste con las investigaciones en células
de niños desnutridos, algunos estudios muestran
resultados controversiales ya que los niveles
plasmáticos de citocinas pro-inflamatorias se han
encontrado normales o muy poco alterados (13, 16,
18). Esta situación podría indicar que en los niños
desnutridos se prioriza la producción de mediadores
inflamatorios a expensas de la producción de otras
proteínas celulares menos vitales (19, 20, 21, 22).
Los estudios sobre mediadores inflamatorios en
niños con desnutrición aguda grave son pocos, y la
interpretación de sus resultados debe hacerse con
cuidado, entre otros aspectos, porque incluyen en
un mismo grupo niños con diferentes tipos (crónica
y aguda) y grados (leve, moderada y severa) de
desnutrición, condiciones que pueden generar
respuestas inmunológicas diferentes (16, 17). La
mayoría de estos estudios se realizaron en niños
africanos en quienes predomina la desnutrición
aguda con menor afección de la talla, situación
contraria a lo que ocurre en los niños latinoamericanos, quienes presentan desnutrición aguda
generalmente acompañada de desnutrición crónica
moderada (22). En Colombia no hay publicaciones
sobre este tema y su necesidad es evidente para
entender la capacidad de respuesta inflamatoria de
los niños y las posibles implicaciones terapéuticas
que podrían contribuir al control de la infección,
disminuir la mortalidad y mejorar la sobrevida.
En el presente trabajo se comparó la respuesta inflamatoria entre niños con desnutrición aguda grave
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tipo marasmo y kwashiorkor, y niños eutróficos con
y sin anemia (grupos control), mediante la medición
de los niveles de proteína C reactiva (PCR) y de las
citocinas pro-inflamatorias IL-8, IL-1β, IL-6, IL-10,
TNFα e IL-12.
METODOLOGÍA
El estudio es de tipo transversal. Se determinaron y
compararon los niveles séricos de varios mediadores inflamatorios entre cuatro grupos de niños. Dos
de ellos con desnutrición aguda grave: marasmo
y Kwashiorkor, y los otros dos grupos eutróficos:
uno con anemia y el otro sin anemia; este último
considerado como el grupo control
Sujetos y muestra: el estudio incluyó 40 niños y
niñas menores de cinco años de edad y distribuidos
en cuatro grupos: 10 con marasmo, 10 con kwashiorkor, 10 eutróficos anémicos y 10 eutróficos sin
anemia (control).
La muestra se calculó con el programa Primer
(PRIMER OF BIOESTADISTICS: THE PROGRAM
By Stanton A. Glantz. Copyrigth 1992 by McGrawHill. Inc. Version 3.02) con base en los siguiente
criterios: un error alfa de 0.05, un poder de la
muestra de 0.90; se definió la IL-6 como variable
principal para medir la diferencia esperada entre
grupos (desnutridos y eutróficos) por el papel central que tiene esta citocina en la inflamación y por
ser una de las que más se altera en desnutrición.
Según el estudio de Dulguer y col (18), la diferencia
encontrada en la producción sérica de IL-6 entre
niños desnutridos agudos graves y eutróficos fue de
11,91 ± 5,56 pg/ml. La aplicación de esta fórmula
permitió determinar un número mínimo de 10 niños
a estudiar por grupo.
Criterios de inclusión para grupos con desnutrición: se incluyeron niños con desnutrición
aguda grave con o sin infección aparente, con o sin
anemia y cuyos padres aceptaron la participación
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en el estudio. Se clasificó la desnutrición según el
protocolo de la Organización Mundial de la Salud
(OMS) (23): tipo marasmo cuando el niño presentó
una relación peso para la talla (P/T) inferior a -3
desviaciones estándar (DS) sin edema y kwashiorkor cuando presentó edema nutricional al menos
maleolar bilateral, independiente de la relación P/T.
Criterios de exclusión para grupos con desnutrición: se excluyeron niños con edema secundario
a enfermedad grave y niños con deshidratación.
Grupos con niños eutróficos: se conformaron dos
grupos con los niños menores de cinco años que
asistieron al programa de vacunación del Hospital
Francisco Valderrama, se verificó que estuvieran
sanos y sin procesos infecciosos mediante un
examen médico realizado conforme a la estrategia
de Atención Integral de Enfermedades Prevalentes
de la Infancia (AIEPI) (24) y la determinación de
PCR; también se evaluó que fueran eutróficos con
P/T entre -1DS y +1DS y que no consumieran ningún tipo de suplemento de vitaminas y minerales.
Adicionalmente, se determinaron los niveles de
hemoglobina y ferritina, y según los resultados se
separaron en dos grupos: uno eutrófico con anemia
y el otro eutrófico sin anemia.
MATERIALES Y MÉTODOS
Ingreso: se realizó Gram de una gota de orina sin
centrifugar para detectar infección urinaria, gota
gruesa para evaluar la presencia de malaria y radiografía de tórax para verificar infección respiratoria.
Se obtuvieron 5 ml de sangre venosa de los cuales
2 mL fueron utilizados para el hemoleucograma y 3
ml se dispensaron en tubo seco para obtener suero
por centrifugación a 2.500–3.000 r.p.m durante 15
minutos, con el cual se midieron las concentraciones de ferritina, PCR y citocinas.
Diagnostico de enfermedades asociadas: un médico entrenado en el diagnóstico de enfermedades
según la estrategia AIEPI (24) identificó los signos
clínicos de infección como fiebre, somnolencia,
hipoglucemia, hipotermia y los signos específicos
para cada enfermedad infecciosa. También se consideraron como signos de infección una temperatura
axilar mayor de 38°C, anormalidades en la placa de
rayos X y el Gram de la gota de orina sin centrifugar
positivo para bacterias. Adicionalmente, se evaluó
la PCR, y el punto de corte que indicó inflamación
fue > 8 miligramos por litro (mg/L).
El diagnóstico de anemia se realizó con base en los
criterios de la OMS, concentración de hemoglobina
<11 gramos por decilitro (g/dl), de igual manera
se acogieron los puntos de corte de la OMS para
diagnosticar ferropenia por debajo de 12 nanogramos sobre mililitros (ng/ml) en niños sin infección
y de 30 ng/ml en desnutridos con infección (25). El
diagnóstico de malaria se realizó con el examen
de gota gruesa. Todos los niños del estudio, sanos
o con desnutrición severa, fueron revisados por el
mismo médico.
Medidas antropométricas: el peso de los niños
se determinó diariamente con la utilización de una
balanza mecánica Health o Meter ®, con sensibilidad de 10 gramos (g); los niños se pesaron sin
ropa. Debido a la edad y al estado de salud de los
niños, la estatura se midió en decúbito supino en
un infantómetro de madera con sensibilidad de un
milímetro (1mm). Todos los niños se pesaron y se
midieron en el mismo equipo antropométrico y por
personal de enfermería estandarizado. Cada medida
antropométrica se tomó tres veces, y si la diferencia
entre los datos sobrepasaba los 10 gramos en el
caso del peso y dos milímetros en el de la longitud,
se trabajaba con el promedio de los tres.
Evaluación bioquímica: la hemoglobina se determinó por el método de cianometahemoglobina,
la ferritina por inmunoensayo enzimático de micropartículas (MEIA), la PCR se determinó en suero
por turbidimetría con el estuche comercial PCR
látex (Biosystems) y se siguieron las indicaciones
del fabricante.
Evaluación inmunológica: la medición sérica de
citocinas pro-inflamatorias (IL-8, IL-1β, IL-6, IL-10,
TNF-α e IL-12p70), se realizó por citometría de
flujo, con el estuche comercial Human Inflammation Kit (BD™ Cytometric Bead Array) según las
recomendaciones del fabricante.
Manejo ético de la investigación: la investigación
se clasificó como de riesgo mínimo según los criterios establecidos en la Resolución número 008430
de Octubre de 1993, artículo 11, del Ministerio
de Salud de Colombia. Los procedimientos que
se aplicaron a los niños del estudio son los que
sugiere la OMS como ideales para su recuperación, pertenecieran o no a la investigación. Todas
las personas relacionadas con la investigación
recibieron información clara y detallada de los
objetivos, metodología y resultados esperados de
la investigación. Los padres o responsables de los
niños dieron su consentimiento para participar en
la investigación en forma voluntaria y tenían claro
que estaban en plena libertad de retirar a los niños
del estudio en el momento que lo desearan sin que
ello representara perjuicio alguno. El proyecto contó
con el aval del Comité Central de Bioética de la
Universidad de Antioquia.
Análisis estadístico: se comprobó la normalidad
mediante prueba Shapiro Wilk. La comparación entre los cuatro grupos al momento del ingreso se hizo
mediante un análisis de varianza (ANOVA) de una
vía. La correlación entre las variables se realizó con
la prueba de Correlación de Pearson o la Rho de
Spearman. Para la comparación entre las variables
categóricas se utilizaron las pruebas Chi cuadrado
y exacta de Fischer. En todos los casos se consideró significativa una p menor de 0,05. El análisis
estadístico se realizó con el programa Statistical
Package for the Social Sciences, SPSS® V 14.0.
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RESULTADOS
No se encontró diferencia significativa en las variables de edad (p= 0,196), sexo (p= 0,675) y raza,
lo que hizo comparables a los cuatro grupos de
estudio.
Los niños eutróficos, tanto del grupo con anemia
como del grupo sin anemia, tuvieron mayor peso y
estatura que los desnutridos, no presentaron infección al examen medico y no mostraron respuesta
inflamatoria, en todos los casos la PCR fue < 8
mg/L.
La concentración de PCR fue significativamente
mayor en los grupos con desnutrición que en los
eutróficos, de hecho todos los niños con desnutrición tenían alta la concentración de PCR (> 8
mg/L) lo que indicó un proceso inflamatorio activo
(Tabla 1).
50% de los niños con kwashiorkor y 60% de los
marasmáticos presentaron signos de infección,
sin diferencias significativas entre ellos (p=0,5). El
principal signo de infección fue la fiebre. 60% de
los niños con kwashiorkor y el 50% de los niños
con marasmo presentaron diarrea sin diferencia
significativa entre ellos (p=0,5).
El grupo de los niños control (eutrófico sin anemia)
presentó una concentración promedio de hemoglobina de 12,2 g/dL, significativamente mayor que
la de los otros tres grupos en los cuales la concentración de hemoglobina indicó anemia (Tabla 1). La
hemoglobina se correlacionó negativamente con los
niveles de IL-8 (r=-0,409 p=0,009), la IL-6 (r= -0,442
p=0,004) y la IL-10 (r= -0,436 p=0,005).
La concentración de ferritina fue significativamente
superior en los desnutridos, en contraste, en los
eutróficos con anemia indicó ferropenia y en los
Tabla 1. Promedios de las variables fisicas, bioquimicas e inmunológicas, en los niños desnutridos con marasmo o
kwashiorkor y los eutróficos con y sin anemia, al momento de ingresar al hospital.
Kwashiorkor
n = 10
Marasmo
n = 10
Eutróficos
sin anemia
(control)
n = 10
Eutróficos
con anemia
n = 10
Valor P
Edad (meses)
11,1±5,6
16,7±5,6
15,5±4,9
15,3±7,7
0,196
Peso (Kg)
6,1±1,6
6,3±0,9
10,2±1,0
10,2±2,6
0,001
Estatura (cm)
64,8±7,9a
72.3±4,6
77,3±4,7b
78,9±10,2b
0,001
a
a
b
b
Hb (g/dL)
8,9 ± 1,24
9,8 ± 1,41
12,2 ± 0,9
9,7 ± 0,8
0,002
Ferritina (ng/ml)
54,4 ± 91,4a
46,7 ± 54,8a
16,7 ± 8,3b
6,58 ± 9,4b
0,001
b
b
a
b
PCR (mg/L)
16,3±19,0
23,1±27,9
4,5±1,3
1,3±1,3
0,001
IL- 8 (pg/ml)
12,2 ± 34,1a
8,9 ± 5,6b
8,5 ± 1,4b
11,3 ± 0,8
0,000
IL-1β (pg/ml)
13,4 ± 54,8a
8,8 ± 5,6b
9,0 ± 2,6b
13,0 ± 39,7
0,002
IL- 6 (pg/ml)
a
11,7 ± 53,3
7,2 ± 17,5
6,6 ± 17,7
8,3 ± 319,4
0,002
IL-10 (pg/ml)
32,5 ± 25,8
a
10,3 ± 2,6
10,1 ± 1,1
22,3 ± 2,6
0,001
TNFα (pg/ml)
15,4 ± 104,8a
10,7 ± 5,3b
10,8 ± 6,0b
14,2 ± 22,3
IL-12p70 (pg/ml)
93,6±171,7
59,7±37,4
15,3±125,4
161,9±186,5
a
a
b
b
b
b
b
b
b
b
b
0,002
a
0,014
Hb: hemoglobina; PCR: proteína C reactiva; IL: interleucina; TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa; las letras muestran diferencia significativa entre
los grupos (a vs. b).
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Vol. 10, No. 2 Julio-Diciembre de 2008
controles mostró un adecuado estado del hierro. La
ferritina se correlacionó positivamente con la PCR
(r=0,49 p=0,001).
El grupo con kwashiorkor siempre presentó las
concentraciones más altas de las citocinas IL-8,
IL-1β, IL-6, IL-10 y TNFα (Tabla 1). La IL-6 fue
significativamente mayor en niños con kwashiorkor
que en los otros tres grupos (p=0,002). Las citocinas
IL-1β, IL-8, IL-10 y TNFα, fueron significativamente
mayores en el grupo de niños con kwashiorkor que
en el grupo de niños con marasmo y el grupo control
(p=0,002, p=0,001, p=0,001 y p=0,002, respectivamente), pero no se diferenciaron de los niños
eutróficos con anemia. En el caso de la IL-12p70 los
niños eutróficos con anemia mostraron los valores
más altos, con diferencia significativa frente a los
marasmáticos y los controles (p=0,014).
Las citocinas que comandan la respuesta de fase
aguda, mostraron fuertes asociaciones entre ellas,
la IL-8 se correlacionó positivamente con IL-1β (r=
0,750 p=0,0001), IL-6 (r= 0,601 p=0,0001), IL-10 (r=
0,609 p=0,0001) y TNFα (r= 0,735 p=0,001). A su
vez el TNFα presentó una correlación positiva con
IL-1β (r= 0,839 p=0,001) e IL-10 (r= 0,646 p=0,001).
De otra parte la IL- 6 se correlacionó con la IL-10
(r= 0,617 p=0,001).
No se encontró diferencia significativa al comparar la
concentración de citocinas en los niños desnutridos
que presentaron signos evidentes de infección con
aquellos que no los manifestaron (Tabla 2).
En resumen los niños del grupo con kwashiorkor
fueron los de menor edad y estatura, todos tenían
anemia y presentaron una PCR elevada, lo que
indica un proceso inflamatorio. La concentración
promedio de ferritina en este grupo fue elevada
con valores indicativos de una respuesta inflamatoria y presentaron los niveles más altos en todas
las citocinas estudiadas; sin embargo, sólo 50%
manifestaron signos de infección.
En el grupo con marasmo todos los niños tenian
anemia, fue el grupo con los niveles más altos de
la PCR y en un valor indicativo de inflamación. Los
niveles de ferritina estuvieron elevados en respuesta
a un posible proceso inflamatorio y los niveles de
citocinas fueron menores que las de los niños con
kwashiorkor pero mayores que los del grupo control.
De manera similar al grupo anterior, sólo 60% de
los marasmáticos reportaron signos de infección.
Los niños eutróficos con anemia presentaron
niveles de hemoglobina inferior a 11 g/dL, acompañados de ferropenia (6,6 ng/mL). Todos presentaban crecimiento pondoestatural adecuado
y a ninguno se le detectaron signos de infección
aparente en el examen médico. Adicionalmente,
ninguno de los niños eutróficos con anemia reportó
concentraciones de PCR elevadas que indicaran
Tabla 2. Promedio en los niveles de citocinas en los niños desnutridos según la presencia de signos de infección
Signo de
infección
IL-8 (pg/ml)
IL-1 β (pg/ml)
IL-6 (pg/ml)
IL-10 (pg/ml)
TNFα (pg/ml)
IL-12p70 (pg/ml)
± DS
± DS
± DS
± DS
± DS
± DS
Si (n=11)
10,0 ± 6,9
10,9 ± 8,37
7,8 ± 18,5
20,2 ± 52,9
14,5 ± 10,4
73,6 ± 133,9
No(n=9)
9,9 ± 36,4
10,2 ± 58,8
9,9 ± 21,4
15,1 ± 29,0
11,4 ± 11,2
70,3 ± 137,4
p
0,656
0,882
0,230
0,882
0,970
0,970
IL: interleucina; TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa
Perspectivas en Nutrición Humana
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un proceso inflamatorio, pero sorprendentemente,
presentaron concentraciones más elevadas de
todas las citocinas en comparación con el grupo
de niños con marasmo o los eutróficos sanos y sin
anemia; y en niveles cercanos a los del grupo con
kwashiorkor (Tabla 1).
DISCUSIÓN
La recomendación de la OMS de tratar a todos
los niños desnutridos con antibioticos aún cuando
no presenten signos de infección ha sido muy
controvertida por diferentes investigadores (24).
En este estudio encontramos que al ingreso, 60%
de los niños desnutridos manifestaron algún signo
de infección. Estos resultados son similares a las
estadísticas de países africanos y asiáticos y a
otros estudios realizados en la Unidad Vida Infantil
(23). Sin embargo, en todos los niños desnutridos
se encontraron niveles de PCR y de citocinas
pro-inflamatorias muy elevados y sin diferencias
significativas entre los niños quienes presentaron
signos de infección y los que no los presentaron;
estos resultados sugieren que todos los niños
desnutridos, con o sin manifestacion de signos de
infección, fueron capaces de desarrollar una respuesta inflamatoria aguda. Estos resultados apoyan
la recomendación de tratar como infectados a todos
los niños con desnutrición aguda grave, como lo
sugiere el protocolo de la OMS (24).
En el presente estudio, las concentraciones de PCR
y ferritina en los grupos de niños con kwashiorkor y
marasmo mostraron valores significativamente superiores al compararlas con los niños eutróficos con
y sin anemia. En concordancia con estos hallazgos,
Manary y col (1998), observaron concentraciones
aumentadas de PCR y sin diferencias entre los dos
tipos de desnutrición (19). Resultados similares
fueron descritos por Amesty-Valbuena y col (2004),
quienes observaron altas concentraciones de
PCR en niños con marasmo (22). Adicionalmente,
138
Vol. 10, No. 2 Julio-Diciembre de 2008
los resultados del presente estudio concuerdan
con los descritos por Dulger y col (2002), en los
cuales se concluyó que la prioridad del desnutrido
descompensado, es la de producir mediadores
inflamatorios para responder a la infección, aunque
se disminuyan las reservas proteicas. Además, en
los niños con kwashiorkor, grupo con la mayor producción de citocinas, se observó una disminución
mas marcada en las proteínas circulantes y transportadoras, hecho que se asocia con la aparición
del edema (18).
Similar a lo observado en este estudio, otros
investigadores encontraron que los niños desnutridos graves presentaban niveles de IL-1, IL-6
y TNFα, principales mediadores de la respuesta
de fase aguda, superiores a las de los controles
eutróficos, lo que indica que a pesar del deterioro
inmunológico, el niño desnutrido es capaz de
producir citocinas que participan en la respuesta
de fase aguda (12, 16, 18, 26). En concordancia
con los actuales resultados, Sauerwein y col
(1997) encontraron que los niños con kwashiorkor
presentaban una mayor concentración en todas
las citocinas estudiadas que los marasmáticos
(13); hallazgos que confirman que los niños desnutridos, a pesar de la inmunosupresión, tienen la
capacidad de producir altos niveles de citocinas
pro-inflamatorias ante un proceso infeccioso, y que
esta respuesta es de mayor magnitud en los niños
con kwashiorkor. De manera similar, Abo-Shousa
y col (2005), observaron que la IL-8 y la IL-6 en
niños con PEM estaban aumentadas en comparación con los controles saludables. Sin embargo,
cuando estimularon las células de sangre periférica de estos niños con lipopolisacáridos (LPS),
la respuesta en la producción de las citocinas fue
menor que en los niños eutróficos, lo que sugirió
que en estos niños se presenta una dificultad para
enfrentar nuevos retos infecciosos (14).
En un niño desnutrido compensado, mientras no
tenga un proceso infeccioso, se disminuye la tasa
de síntesis y degradación protéica, y en consecuencia el recambio proteico. Con la aparición de
una infección, el desnutrido entra en un estado de
decompensación, lo que podría acelerar el recambio
proteíco para suplir los aminoácidos que se necesitan para construir una respuesta de fase aguda.
Esta respuesta estimula una alta producción de
citocinas pro-inflamatorias y algunas proteínas de
fase aguda, a expensas de la concentración de albúmina, ceruloplasmina y transferrina (27). Lo anterior
permite proponer a la infección como el gatillo que
dispara la formación del edema en el kwashiorkor.
En concordancia con este postulado, este estudio
encontró las mayores concentraciones de ferritina
y citocinas proinflamatorias en los niños con edema
o desnutrición tipo kwashiorkor.
Todos los niños desnutridos presentaron anemia;
este hallazgo no es sorprendente debido a que es
una de las carencias nutricionales más comunes en
Colombia (2); adicionalmente, la presencia de infección en el desnutrido puede contribuir a la anemia. El
hierro es un componente esencial en la inmunidad,
este elemento promueve el crecimiento e induce la diferenciación de células que participan en la respuesta
inmune; sin embargo, bajo condiciones de inflamación, las citocinas pro-inflamatorias y las proteínas
de fase aguda orientan el tráfico del hierro desde la
circulación hacia los sitios de almacenamiento en el
sistema retículo endotelial y estimulan la síntesis de
la hormona hepcidina, ambas situaciones inducen
hipoferremia (28, 29, 30, 31). A su vez, la hipoferremia
condiciona una eritropoyesis restringida en hierro y
el desarrollo de anemia con hiperferritinemia. Adicionalmente, las citocinas pro-inflamatorias inhiben la
producción de eritropoyetina y con ello la producción
de glóbulos rojos en la medula ósea (32, 33). Este
mecanismo homeostático busca controlar la infección
al limitar la disponibilidad de nutrientes esenciales y
factores de crecimiento a los microorganismos, por
lo que bloquea su proliferación y fortalece las vías
efectoras de la inmunidad mediada por células contra
el patógeno invasor (34). En este sentido, se observó
una correlación negativa entre las concentraciones
de hemoglobina y los niveles de las citocinas IL-8,
IL-6 y la IL-10, lo que podría entenderse como una
confirmación del anterior mecanismo homeostatico,
en donde a mayor producción de citocinas por el
proceso infeccioso, la concentración de hemoglobina
es menor.
Si bien los anteriores resultados sobre anemia en los
grupos de desnutridos se esperaban, fue sorprendente encontrar en los niños eutróficos con anemia
(Hb 9,7 ± 0,8 g/dl) y ferropenia (ferritina 6,58 ± 9,4
ng/ml), niveles de citocinas casi tan altos como los
presentes en los niños con kwashiorkor, y superiores
a los niveles de los marasmáticos y el grupo control.
Es de anotar que en este grupo de niños eutróficos
con anemia, no se observaron signos de infección,
como fuera determinado por el examen médico, y
los niveles de la PCR fueron normales en todos los
casos (0,95 ± 1,3 mg/L). Estos resultados son inquietantes porque sugieren que en un niño con adecuado
crecimiento pondo-estatural, que a juicio del médico
está perfectamente saludable y que no manifiesta
ningún signo de infección, la presencia de anemia
podría predisponer a una elevada concentración
de citocinas pro-inflamatorias. En contraste con los
actuales resultados, otros estudios evaluaron la producción in vitro de IL-1β, IL-2, IL-6, IL-10 y TNFα por
células mononucleares de sangre periférica (PBMC)
en 20 pacientes con anemia y los compararon con
controles saludables, sin encontrar una diferencia
significativa en la producción de estas citocinas entre
anémicos y controles (35). Sin embargo, en otro
estudio se comparó la producción de citocinas proinflamatorias en pacientes con artritis reumatoidea
con y sin anemia, y se encontró que los pacientes
con anemia presentaban niveles significativamente
mayores de las citocinas estudiadas (IL-1β, IL-6 y
el TNFα) (36).
En conclusión, según los resultados del presente estudio, los niños con desnutrición aguda grave producen
Perspectivas en Nutrición Humana
139
una respuesta inflamatoria con aumento en los niveles
de la PCR y de citocinas pro-inflamatorias que indican
infección, aun cuando no presenten signos , lo cual
apoya la recomendación del protocolo de la OMS de
medicarlos con antibioticos. Adicionalmente, estos
resultados sugieren que las citocinas pro-inflamatorias
podrian participar en la patogenesis de la anemia en
pacientes con o sin desnutricion.
Los hallazgos que relacionan la producción de citocinas pro-inflamatorias con anemia en niños eutróficos
no infectados de esta investigación, requieren más
estudios que permitan esclarecer los mecanismos
involucrados y el posible papel que tiene en esta
relación, la carencia concomitante de otros micronutrientes inmunomoduladores como la vitamina A
y el cinc, cuyas deficiencias en la población cursan
a menudo con las carencias de hierro. De otra parte,
sería importante evaluar en las diferentes etapas de
manejo del niño desnutrido grave, los cambios en las
variables bioquímicas e inmunológicas para un mejor
entendimiento de la capacidad de respuesta de
ellos ante un proceso inflamatorio, a medida que la
infección se controla con antibióticos y que el estado
nutricional se recupera. Adicionalmente y teniendo
en cuenta que la recomendación del protocolo es la
suplementación con hierro una vez el niño recupera
el apetito, se necesitan más estudios para conocer
cual es el mejor momento para ofrecer el hierro y
sopesar las implicaciones que tiene prescribir este
mineral en pacientes infectados ante la necesidad
de tratar la anemia. En general recobra importancia
la investigación sobre algunos micronutrientes que
hacen parte del protocolo, como la vitamina A y el
cinc, y que tienen impacto en la respuesta inmune;
por ejemplo conocer los mecanismos moleculares
mediante los cuales ejercen su acción, evaluar la
eficacia de su uso y las potencialidades que tienen al
reforzar la defensa inmune del niño con desnutrición
aguda grave.
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