Biyoaktif Bilesenlerin Prostat Kanserindeki Rolu

DERLEME Biyoaktif Bileşenlerin Prostat Kanserindeki Rolü Tuba YALÇIN,a Ezgi BELLİKCİ KOYUa Beslenme ve Diyetetik Bölümü, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Fakültesi, Ankara a Yazışma Adresi/Correspondence: Tuba YALÇIN Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Fakültesi, Beslenme ve Diyetetik Bölümü, Ankara, TÜRKİYE tuba.yalcinordu@hacettepe.edu.tr ÖZET Prostat kanseri dünyada erkekler arasında insidansı en yüksek olan ikinci kanser türüdür. Hastalığın insidansının ve mortalite oranının yüksek olması, hastalığı önlemek ve tedavi etmek için yeni stratejiler geliştirmeyi gerektirmektedir. Epidemiyolojik veriler, biyoaktif bileşenlerden zengin diyet tüketen toplumlarda prostat kanser riskinin daha düşük olduğuna işaret etmektedir. Biyoaktif bileşenler, kanser gelişim sürecinin farklı basamaklarını hedef alarak kemopreventif özellik gösterebilirler. Son yıllarda bu konuda yapılan çalışmalarda ciddi bir artış söz konusudur. Bu derlemede bazı biyoaktif bileşenlerin (likopen, resveratrol, kurkumin, ellajik asit ve kateşin) prostat kanseri ile ilişkisi güncel literatür ışığında değerlendirilmiştir. Anahtar Kelimeler: Prostat kanseri; likopen; kurkumin; resveratrol; ellajik asit ABSTRACT Prostate cancer is the second most frequently diagnosed cancer worldwide among men. High incidence and mortality rate of prostate cancer requires to develop new strategies for the prevention and treatment of illness. Epidemiological evidence shows lower prostate cancer risk in populations with higher consumptions of bioactive components in diets. Bioactive components can exhibit their chemopreventive properties by targeting different stage of cancer development. In recent years, there has been a great increase on the articles about this issue. In this review, the relationship between some bioactive components (lycopene, resveratrol, curcumin, ellagic acid, catechins) and prostate cancer was evaluated under the light of current literature. Key Words: Prostat cancer; lycopene; curcumin; resveratrol; ellagic acid Turkiye Klinikleri J Urology-Special Topics 2014;7(1):1-9 Copyright © 2014 by Türkiye Klinikleri rostat kanseri dünyada erkekler arasında insidansı en yüksek olan ikinci kanser türüdür ve erkeklerde kansere bağlı ölümler içerisinde altıncı sırada yer almaktadır.1 Prostat kanseri genellikle 50 yaş üzerindeki erkek bireylerde, çoğunlukla da hastalığın ileri aşamalarında saptanmaktadır.2 Hastalığın teşhisindeki gecikme hastalıkla ilişkili morbidite, mortalite ve yaşam kalitesi üzerinde önemli derecede etkilidir. Hastalığın gelişimi ve ilerlemesi aşamalarının altında yatan mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır; ancak yaş, ırk, beslenme, androjen hormonlar ve aktifleşmiş onkogenlerin hastalığın patogenezinde rol aldığı düşünülmektedir.3 Bununla birlikte, epidemiyolojik ve klinik çalışmalardan elde edilen veriler oksidatif stres ve DNA hasarının da prostat kanseri oluşumunda önemli rolü olduğunu ortaya koymaktadır. Hücre metabolizması sırasında hücre içeri- Turkiye Klinikleri J Urology-Special Topics 2014;7(1) 1 Tuba YALÇIN ve ark. sinde oluşan reaktif oksijen türlerinin lipitlerle ve proteinlerle reaksiyona girerek sitotoksisiteye aracılık ettiği düşünülmektedir.4,5 Yapılan son araştırmalar, diyetin antioksidan içeriği ile prostat kanseri arasında ilişki olduğunu göstermektedir. Antioksidan özelliği olan biyoaktif bileşenlerden zengin diyet tüketen toplumlarda prostat kanseri insidansının daha düşük olduğu saptanmıştır.3 Ayrıca bu faktörlerin sadece prostat kanseri oluşumunda değil aynı zamanda prostat kanserinin gelişim ve ilerleyiş evrelerinde de etkili olabileceği bilinmektedir. Hastalığın insidansı yüksek olduğu için, hastalığın gelişimini önlemeye yardımcı ajanların geliştirilmesi, hastalıkla ilişkili mortaliteyi, morbiditeyi ve maliyeti azaltabilmek açısından son derece önemlidir. Biyoaktif bileşenler de bu alanda umut vaat eden, toksisite riski düşük ve etkin maliyetli bileşenler olarak dikkat çekmektedir. Bu alanda yapılan çalışmaların sayısı her geçen gün artarak devam etmektedir. Bu derlemede bu konuda sıklıkla araştırılan bazı biyoaktif bileşenlerin (likopen, resveratrol, kurkumin, kateşinler ve ellajik asit) prostat kanseri ile ilişkisi güncel literatür ışığında değerlendirilmiştir. LİKOPEN Likopen karotenoit ailesinde yer alan, bitkiler ve mikroorganizmalar tarafından sentezlenen kırmızı renkli bir pigmenttir. Likopenin en fazla bulunduğu besinler domates ve domates ürünleri (domates suyu, domates salçası, ketçap vb) ile karpuz, kayısı, kırmızı greyfurt gibi meyvelerdir. Günlük diyetimizde likopen alımının çoğunluğunu domates ve ürünleri oluşturmaktadır. Likopenin kimyasal formülü β-karoten ile aynı olup β-iyonon halkasının bulunmayışı ve açık zincir yapısına sahip olması ile β-karotenden ayrılır. Yapısındaki bu farklılıklar nedeniyle pro-vitamin A aktivitesi göstermez.6 Oldukça lipofilik yapıda olan likopen su, etanol ve metanolde neredeyse hiç çözünmemektedir.7 Bu nedenle diyette domates ve ürünlerine yer verirken aynı öğünde bir miktar yağ tüketmek, likopen biyoyararlılığı açısından önemlidir. Likopenin lipofilik yapıda olması insan vücudunda bazı özel dokularda birikmesine de neden olmaktadır. Likopenin vücutta en fazla bulunduğu 2 BİYOAKTİF BİLEŞENLERİN PROSTAT KANSERİNDEKİ ROLÜ dokular adrenal bezler, testisler, karaciğer ve prostat bezidir.6 Yakın zamanda yapılan epidemiyolojik çalışmalarda domates ve domates ürünlerinden zengin diyet tüketimi ile prostat kanser riskinde azalma olabileceği gösterilmiş ve bu ilişki büyük ölçüde likopen ile açıklanmıştır.8,9 Likopenin prostat bezinde birikmesi de prostat biyolojisindeki olası etkilerini desteleyecek bir bulgu olarak öne sürülmüştür. İlerleyen dönemlerdeki çalışmalarda, düzenli olarak yüksek miktarlarda likopen tüketenlerde prostat hasarının daha düşük olduğu ve likopenin prostat kanser tedavisinde de etkili olabileceği gösterilmiştir.10 Likopenin prostat kanser gelişimindeki rolünü açıklayan birçok farklı mekanizma mevcuttur. Bunların en önemlilerinden biri antioksidan özelliğidir. Bu özelliği ile hücre lipitlerini ve DNA’yı oksidasyona karşı koruyarak kanser gelişimini engelleyebilir.11,12 Chen ve ark. tarafından yürütülen klinik bir çalışmada prostat adenokarsinomu olan 32 hastaya prostatektomi öncesi 3 hafta süreyle günlük 30 mg likopen içerecek şekilde domates soslu makarna verilmiştir. Müdahale sonrasında bireylerin lökosit ve prostat DNA’larındaki oksidatif hasarın ve serum prostat spesifik antijen (PSA) düzeylerinin anlamlı şekilde azaldığı saptanmıştır.10 İn vitro olarak yürütülen bir çalışmada likopenin antioksidan özelliğinin yanı sıra detoksifikasyonda görevli bazı proteinlerin sentezini arttırarak da DNA hasarına karşı koruyucu etki gösterebileceği belirtilmiştir.13 Bununla birlikte bazı hücre kültürü çalışmalarında yüksek konsantrasyondaki likopenin prooksidan etki gösterebileceği de kaydedilmiştir.14 DNA hasarına karşı koruyuculuğunun dışında likopenin prostat kanser gelişimini engelleyici etkileri, tümör hücre çoğalması ve gelişimini baskılaması, hücre siklusu üzerine etkili olması, apoptozu arttırması, insülin benzeri büyüme faktörünü baskılaması ve integrinlerin ekspresyonunu azaltarak kanser hücrelerinin yayılmasını engellemesi ile gerçekleşmektedir.7 Çeşitli çalışmalarda farklı konsantrasyonlardaki likopenin prostat kanserli hücrelerde sitotoksik etki göstererek hücrelerin gelişimini baskıladığı gösterilmiştir.15,16 Yang ve ark. tarafından yakın zamanda yapılan bir çalışmada, likopenin hormona Turkiye Klinikleri J Urology-Special Topics 2014;7(1) BİYOAKTİF BİLEŞENLERİN PROSTAT KANSERİNDEKİ ROLÜ duyarlı prostat kanser hücrelerinde (LNCaP) çoğalmasını engelleyici etkisini PPARδ-LXRαABCA1 yolağını aktive ederek gerçekleştirdiği saptanmıştır.17 Apoptoz ile ilişkili olarak ise, Hantz ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada 0,3, 1,0 ve 3 µM konsantrasyonlarındaki likopenin, tüm dozlarda LNCaP hücrelerinde mitokondriyal membran fonksiyonunu azalttığı, ayrıca 1 ve 3 μM dozlarında mitokondriyal transmembran proteininde de anlamlı bir azalma sağladığı gösterilmiştir.18 Ivanov ve ark.nın yaptığı bir çalışmada ise likopenin apoptozu özellikle LNCaP hücrelerinde arttırdığı, buna karşın hormona duyarlı olmayan prostat kanser hücrelerinin (PC3) apoptoza daha dirençli olduğu saptanmıştır.19 Likopenin prostat kanser riskine karşı koruyuculuğunun araştırıldığı randomize kontrollü klinik çalışmaların bir derlemesi olan 2011 yılında Cochrane kütüphanesinde yayınlanan bir çalışmada, 154 katılımcıyı içeren 3 makale incelenmiş; ikisinde yüksek yanlılık riski olduğu belirtilmiştir. Çalışmalardan birinde prostat kanser insidansı araştırılmış diğer ikisinde ise serum PSA düzeyleri incelenmiştir. İnsidansın araştırıldığı çalışmada, müdahale grubunda prostat kanser insidansı %10, kontrol grubunda ise %30 olarak saptanmıştır ancak bu sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. PSA düzeylerinin incelendiği çalışmalarda da müdahale grubu ile kontrol grupları arasında fark gözlense de istatistiksel olarak anlamlı olmadığı sonucuna varılmıştır.20 Gözlemsel araştırma sonuçlarının değerlendirildiği çalışmalarda ise domates ve ürünlerinden zengin diyet tüketilmesinin veya likopen alımının yüksek olmasının prostat kanserine karşı ılımlı koruyuculuk sağladığı gösterilmiştir.21,22 Likopenin prostat kanserinin tedavisindeki etkinliğini değerlendiren çalışmalar ise henüz çok sınırlı sayıdadır. Ilic ve Misso tarafından yapılan bir sistematik derleme çalışmada, prostat kanserli hastalara likopen desteği verilmesinin serum likopen düzeylerini arttırdığı gösterilmiştir. Aynı yayında, hastaların PSA düzeylerinin belirtildiği iki çalışmanın meta-analizi de yapılmış ve likopen desteğinin PSA düzeylerini anlamlı olarak azalttığı saptanmıştır.21 Likopen doğada yaygın olarak bulunması, düşük maliyetli olması ve yan etkisinin olmayışı ile Turkiye Klinikleri J Urology-Special Topics 2014;7(1) Tuba YALÇIN ve ark. iyi bir kemopreventif ajan adayıdır. Ancak güncel veriler likopenin prostat kanserinin önlenmesi ya da tedavisindeki rolünü kabul ya da red etmek için yeterli değildir. In vitro çalışmalarda, hayvan modellerinde ve gözlemsel çalışmalarda likopenin koruyucu etkisi daha net gözlenebilmekte ancak randomize kontrollü klinik çalışma verileri daha çelişkili sonuçlar sunmaktadır. Bununla birlikte günlük kaç mg/g likopen ile istenen etkinin sağlanabileceği de tartışmalıdır. Bu konudaki en büyük eksiklik iyi metodolojiye sahip klinik çalışmaların yetersizliğidir. Yapılacak daha fazla randomize kontrollü klinik çalışma ile bu konudaki soru işaretlerine yanıt bulunabilecektir. RESVERATROL Resveratrol ağır metaller, güneş ışığı, ozon, iklim değişiklikleri gibi çevresel strese yanıt olarak bitkide üretilen; antioksidan, antiinflamatuar, antiproliferatif, proapoptotik ve antianjiyojenik özellikleri olduğu öne sürülen bitkisel kaynaklı bir polifenoldür. Resveratrol, üzümün yanı sıra ahududu, yaban mersini, dut gibi meyvelerde bulunmaktadır. Piyasada besin takviyesi olarak da satılmaktadır.23 Pek çok çalışmada resveratrolün antioksidan etkisi gösterilmiş; aynı zamanda son yapılan araştırmalarda olası kemopreventif fonksiyonu üzerinde durulmuş ve karsinojenik süreçleri engellediği gösterilmiştir. Bu özellikleri ile prostat kanserinin önlenmesi veya ilerlemesinin geciktirilmesinde önemli rol oynayabileceği düşünülmektedir.3 Prostat kanserli hücre kültürü modelleri kullanılarak yapılan çalışmalarda, resveratrolün prostat kanserinin gelişimini ve ilerlemesini hangi mekanizmalarla engellediği açıklanmaya çalışılmıştır. Bu çalışmalarda, resveratrolün özellikle hücre içi düzenleyici proteinleri ve hücre metabolizmasını etkilediği ortaya konulmuştur. Buna ek olarak, apoptozu indüklemedeki ve hücre döngüsünün yönetimindeki işlevleri de araştırılmıştır. Farklı prostat kanser hücreleri ile yapılan çalışmalar, genel olarak resveratrolün, survivin proteininin ekspresyonunu baskılayarak ve apoptozu artırarak hücre büyümesini engellediğini ortaya koymaktadır.24 Tüm bu işlevler reseptör fonksiyonlarının, transdüksiyon yollarının ve transkrip3 Tuba YALÇIN ve ark. siyon faktör aktivasyonunun dahil olduğu bir dizi karmaşık hücresel sürecin düzenlenmesiyle gerçekleşmektedir.25 İnflamasyonun, oksidatif hasarı başlatarak ve kanserli hücrenin büyümesini hızlandırarak, kanserin gelişimi ve ilerlemesi aşamalarında önemli bir faktör olduğu düşünülmektedir.26 Bu nedenle inflamatuar yanıtın düzenlenmesi bu süreçte önemli bir strateji olabilir. Resveratrolün ise antiinflamatuar etkisinin olduğu yapılan çalışmalarla ortaya konmuştur.27 Prostat kanserinde androjen hormonlar da kritik rol oynamaktadır ve bu nedenle resveratrolün steroid hormonlar ve hormon reseptörleri üzerindeki etkisine olan ilgi artmaktadır. Resveratrolün androjen reseptörünün (AR) hücreye translokasyonunu inhibe edebildiği ve böylece AR’nin transkripsiyonel aktivitesini engelleyerek reseptörlerin işlevlerini etkileyebildiği gösterilmiştir.28 Wang ve ark.nın yaptığı bir çalışmada resveratrolün prostat kanserli olgularda in vivo ve in vitro koşullarda farklı etkiler gösterdiği bildirilmiştir. Resveratrolün steroid bağımlı hormon yolağını da içeren pek çok mekanizma yoluyla prostat kanserli hücrelerin büyümesini önleyici etkisi olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte, in vivo çalışmalarda resveratrolün başlangıçta tümör gelişimini geciktirdiği; ancak daha uzun süre resveratrole maruziyet sonucunda anjiyogenezi artırdığı ve apoptozu inhibe ettiği rapor edilmiştir.26 Kemoterapi, cerrahi ve hormonal tedaviye ek olarak radyoterapi, prostat kanserinin tedavisinde kullanılan bir yöntemdir. Radyoterapi, prostat kanserinin tedavisinde sınırlı bölgede tümörü küçültmek ve tümörle ilişkili semptomları iyileştirmek amacıyla kullanılmaktadır. Radyoterapinin etkinliği büyük ölçüde tümörün radyasyona duyarlılığına bağlıdır. Ne yazık ki, prostat kanser hücreleri ışın tedavisine dirençli olan hücrelerdir.29 Radyoterapide uygulanan yüksek radyasyon dozu, rektal semptomlar, üriner disfonksiyon ve impotans gibi ciddi yan etkilere neden olabilmektedir. Düşük doz ışın tedavisinin ise kanserli hücreler üzerindeki etkisi yok denecek kadar azdır. Bu nedenle uygulanan radyasyon dozunu ve olası yan etkileri azaltacak ve hücrenin radyasyona duyarlılığını 4 BİYOAKTİF BİLEŞENLERİN PROSTAT KANSERİNDEKİ ROLÜ artıracak güvenli ve etkili bir aracıya ihtiyaç duyulmaktadır. Yapılan bir çalışmada resveratrolün prostat kanserli hücrelerde radyoterapiye duyarlılık üzerindeki etkisi incelenmiş ve çalışmanın sonucunda resveratrolün kanserli hücrelerde radyoterapinin etkisini arttırarak hücre çoğalmasını inhibe ettiği gösterilmiştir.30 Özetle, resveratrolün etki mekanizmalarını anlamaya yönelik pek çok in vitro ve in vivo çalışma yapılmış ve prostat kanserinin hem tedavisinde hem de önlenmesinde etkili olabileceği gösterilmiştir. Ancak prostat kanseri üzerindeki terapotik etkilerine ilişkin yapılmış klinik çalışma yoktur. Dolayısıyla preklinik çalışmalardaki umut verici sonuçlara rağmen, resveratrolün insanlarda prostat kanseri üzerindeki etkilerine ilişkin yeterince veri bulunmamaktadır. KURKUMİN Kurkumin (diferuloilmetan), Curcuma longa L. bitkisinin sarı renkli esas pigmentidir. Ülkemizde zerdeçal, zerdeçöp ya da hint safranı olarak bilinen bu bitkinin rizomları Hindistan’da yemeklere aroma katmak ve sarı rengiyle yemeklerin görünümünü güzelleştirmek için baharat olarak kullanılmaktadır. Bunun yanı sıra bu bitki tarih boyunca özellikle Asya’da tıbbi amaçlı olarak da kullanılmıştır. Birçok inflamatuar ve kronik hastalıkların geleneksel yöntemlerle tedavisinde (Ayurveda, Geleneksel Çin Tıbbı vb.) yer almıştır. Halk arasındaki bu kullanımı zamanla bilim dünyasının ilgisini çekmiş ve geleneksel özelliklerinin birçoğu hücre ve hayvan modellerinde deneysel olarak da gösterilmiştir.31 Bitkinin rizomlarından ekstre edilen fenolik yapıdaki kurkumin molekülünün ve aktif metabolitlerinin antikanserojen ve antiinflamatuar özellikleri günümüzde de yaygın olarak çalışılmakta ve kemopreventif bir ajan olarak umut vaat etmektedir. Kolon kanseri, pankreas kanseri, safra kesesi kanseri ve oral kanserler gibi farklı kanser türleri ve Alzheimer, ülseratif kolit, diyabet, obezite ve epilepsi gibi çeşitli hastalıklarla olan ilişkisi klinik çalışmalarda da incelenmiştir.32-34 Prostat kanseri üzerine olan etkisi ve etki mekanizmaları da in vitro ve in vivo çalışmalarda sıkça araştırılmıştır. Yapılan çalışmalarda kurkuminin diğer biTurkiye Klinikleri J Urology-Special Topics 2014;7(1) BİYOAKTİF BİLEŞENLERİN PROSTAT KANSERİNDEKİ ROLÜ yoaktif bileşenlerde olduğu gibi kanser gelişimini farklı basamaklarda etkileyebileceği gösterilmiştir. Kurkuminin büyüme faktörlerini, adezyon moleküllerini, apoptozla ilişkili genleri, anjiyogenez düzenleyicilerini ve hücresel sinyal moleküllerini etkileyerek metabolizmada birçok yolakta işlev gösterebileceği saptanmıştır. Prostat kanserli hücrelerde de; AR’yi azaltarak regüle ettiği, hücre çoğalmasını, hücre döngüsünü etkilediği, kanser invazyonunu ve metastazını engellediği ve inflamatuar yanıtı düzenlediği bildirilmiştir.35 Ayrıca kurkuminin hem androjen bağımlı hem de androjene bağımlı olmayan prostat kanser hücrelerinde apoptozu tetiklediği bildirilmiştir.36 Yapılan çalışmalarda, kurkuminin prostat marker proteinlerinin ekspresyonunu etkilediği gösterilmiştir. Kurkumin tedavisinin LNCaP hücrelerinde AR ve bununla ilişkili kofaktörlerin ekspresyonunu baskıladığı; ayrıca AR bağlanma aktivitesini etkilediği gösterilmiştir.37,38 AR ekspresyonunu baskılanması ve DNA’ya bağlanma aktivitesini değişmesi, NKX3.1 homeobox geninin down regülasyonuna neden olabilmektedir. Bu gen normal prostat organogenezi ve karsinogenezinde önemli rol oynadığı düşünülen androjen tarafından düzenlenen edilen bir gendir.39 Tuba YALÇIN ve ark. azalttığı gösterilmiştir. Aynı zamanda kurkumin tedavisi ile tümör hacminde azalma da meydana gelmiştir. Çalışmanın in vivo olarak yürütülen kısmında da kurkumin ile tedavi edilen grupta metastatik nodüllerin daha az olduğu saptanmıştır.42 Kurkuminin inflamatuar yanıt üzerinde de önemli etkileri olduğu bilinmektedir. Kurkuminin nükleer faktör kappa B (NF-κB) aktivasyonunu ve siklooksigenaz-2 (COX-2) ekspresyonunu azalttığı ve interlökin-6 (IL-6), interlökin-8 (IL-8), tümör nekrozis faktör-α (TNF-α) üretimini baskıladığı bildirilmiştir.16,17 İn vivo olarak yapılan çalışmalarda da kurkuminin inflamatuar göstergelerin aktivasyonunu ve ekpresyonunu düzenleyerek apoptozu arttırdığı, hücre çoğalmasını engellediği ve metastazı teşvik eden faktörleri azalttığı gösterilmiştir.43 Kurkuminin hücre çoğalması üzerine etkisinin araştırıldığı bir çalışmada, LNCaP ve PC-3 hücrelerinde kurkumin uygulamasının epidermal büyüme faktör reseptör (EGFR) sinyalinin potansiyel bir inhibitörü olduğu, bu inhibisyonu da EGFR ekpresyonunu baskılayarak ve EGFR tirozin kinaz aktivitesini engelleyerek gerçekleştirdiği gösterilmiştir.40 Dorai ve ark. tarafından yapılan in vivo bir çalışmada 6 hafta süreyle %2 kurkumin içeren diyetin, LNCaP hücreleri enjekte edilen farelerde tümör hücre çoğalmasını azalttığı ve apoptozu anlamlı şekilde arttırdığı gösterilmiştir.41 Kurkuminin in vitro ve in vivo olarak çok sayıda çalışması mevcut olmakla birlikte, klinik çalışmalarına yakın zamanda başlanmıştır. Farmakokinetiğini incelemeye yönelik Faz 1 ve Faz 2 klinik çalışma sonuçlarına göre kurkuminin iyi tolere edilebilen, güvenilir bir molekül olduğu belirtilmiştir. İleri düzey kolorektal kanseri olan 15 kişi ile yapılan bir çalışmada 4 aya kadar günde 180 mg kurkumin verilmesinin iyi tolere edilebildiği gösterilmiştir.44 Bununla beraber insanlarda biyoyararlılığının düşük olduğu kaydedilmiştir. Cheng ve ark.nın yaptığı bir çalışmada da kurkuminin 3 ay süreyle 8 grama kadar kullanımının güvenilir olduğu bildirilmiştir.45 Pankreas kanseri olan 21 hastayla yapılan bir Faz II çalışmada günde 8 gram kurkuminin 18 aya kadar kullanılmasının herhangi bir toksisite göstermediği belirlenmiştir. Bu çalışmada da kurkuminin biyoyararlılığının düşük olduğu, buna karşın biyolojik aktivitesinin mevcut olduğu bildirilmiştir.46 Kurkuminin tümör invazyonu ve metastazı üzerine olan etkisi de çeşitli in vitro ve in vivo çalışmalarda araştırılmıştır. Hang ve ark. tarafından yapılan çalışmada tümör invazyonu ve metastazı için önemli olan matrix metalloproteinleri (MMP) incelenmiştir. Çalışmada, kurkuminin prostat kanser hücrelerinde MMP2 ve MMP9 aktivitelerini Kurkuminin prostat kanseri ile ilişkini inceleyen yayınlar henüz çok sınırlıdır. Randomize çift kör kontrollü olarak yürütülen bir araştırmada soya izoflavonları ve kurkuminin serum PSA düzeylerine olan etkisi araştırılmıştır. Yüksek PSA düzeyleri sebebiyle prostat biyopsisi olan ancak prostat kanser sonuçları negatif çıkan kişiler ile yürütülen Turkiye Klinikleri J Urology-Special Topics 2014;7(1) 5 Tuba YALÇIN ve ark. bu çalışmada 85 kişi randomize olarak iki gruba ayrılmıştır. Altı ay süreyle, 43 katılımcıya 100 mg kurkumin ve 40 mg izoflavon, 42 katılımcıya ise plasebo verilmiştir. PSA değerleri 10 mcg/ml’nin üzerinde olan kişiler için alt grup oluşturularak, çalışmanın başlangıç ve sonundaki PSA düzeyleri kıyaslanmıştır. PSA değerleri 10 mcg/ml’nin üzerinde olup kurkumin ve izoflavon takviyesi alan grupta PSA seviyelerinin azaldığı gösterilmiştir. Buradan yola çıkarak izoflavon ve kurkuminin serum PSA seviyelerini düzenlemede rolü olabileceği ve kurkuminin bu etkiyi izoflavonlar ile sinerjistik olarak gerçekleştirebileceği sonucuna varılmıştır.47 Klinik çalışma aşamasına henüz yeni geçilmiş olsa da in vitro ve in vivo sonuçlar ile klinik farmakokinetik verilerine dayanarak kurkuminin toksisitesi düşük, güvenilir ve etkili bir molekül olarak umut vaat ettiği söylenebilir. Kurkuminin, şu an için klinikte kullanımına ilişkin en büyük handikap, suda az çözünmesi, yarı ömrünün kısa olması ve düşük biyoyararlılığa sahip olmasıdır. Bu sorunu çözmeye yönelik kurkuminin yüksek biyoyararlılığa sahip yeni formları geliştirilmekte ve bunlara ilişkin farmakokinetik çalışmalar yapılmaktadır.48 Bundan sonraki aşama randomize kontrollü klinik çalışmaların yapılmasıdır. Böylece, kurkuminin prostat kanserinin önlemesi ve tedavisindeki yeri ve rolü netleşebilecektir. ÇAY KATEŞİNLERİ Çay, Camellia sinensis bitkisinin yapraklarının kurutulmasıyla elde edilen, kanseri önleme gibi sağlık yararları olduğu bilinen ve sağlık üzerindeki etkilerine ilişkin pek çok çalışma yapılan yaygın tüketilen bir içecektir. Çay dünya nüfusunun sudan sonra en fazla tükettiği içecek olduğundan bu çalışmalar dikkate değerdir. Çay birçok popülasyonda diyetteki polifenollerin en önemli kaynağıdır. Kateşinler, çay polifenollerinin başlıca bileşenleridir. Deneysel çalışmaların çoğunluğunda çay kateşinlerinin antioksidan özellikleri ile serbest radikal oluşumunu önlediği, apoptozu başlattığı ve hücre büyümesini durdurduğu gösterilmiştir.49 6 BİYOAKTİF BİLEŞENLERİN PROSTAT KANSERİNDEKİ ROLÜ Çayların üretim sürecine bağlı olarak yeşil (fermente edilmemiş) ve siyah çay (fermente edilmiş) olmak üzere başlıca iki türü vardır. Siyah çay teaflavin ve tearubigin gibi polimerik polifenollerce zengindir. Bu bileşikler, çay yapraklarının fermentasyonu sırasında kateşinlerden meydana gelmektedir ve antikanserojenik etkiye sahiptir.50 Yapılan hücre çalışmalarında teaflavin ve tearubiginlerin prostat kanser hücrelerinin çoğalmasını inhibe ettiği gösterilmiştir.51 Diyetle flavonoid alımının ve siyah çay tüketiminin prostat kanseri riski ile ilişkisini araştıran bir prospektif kohort çalışmanın sonucunda düşük miktarda (≤1 kupa/gün) siyah çay içen erkek bireylere kıyasla fazla miktarda (≥5 kupa/gün) siyah çay tüketen erkeklerde ileri evre prostat kanser riskinin azaldığı gösterilmiştir.52 Yeşil çayın kateşin içeriğinin siyah çaya kıyasla daha fazla olması, kanseri önlemede daha etkin rol oynamasına neden olmaktadır. Bu nedenle çalışmaların çoğunda odak noktası yeşil çaydır. Yeşil çayın başlıca kateşinleri; epigallokateşin 3 gallat (EGCG), epigallokateşin (EGC), epikateşin 3 gallat (ECG) ve epikateşindir. Yeşil çay kateşin içeriğinin %50-80’ini oluşturan epigallokateşin 3 gallat’ın, prostat kanser hücreleri üzerinde büyümeyi önleyici özelliği vardır. Çeşitli hayvan çalışmalarında da yeşil çay ve siyah çay özlerinin prostat kanser hücrelerinin büyümesini engelleyici etkisi olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmaların çoğunda saflaştırılmış epigallokateşin-3-gallat veya yeşil çaydan izole edilmiş polifenolik fraksiyonlar kullanılmıştır.53 Prostat kanseri ile siyah çay (11 çalışma) ve yeşil çay tüketimi (7 çalışma) arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmaları içeren bir meta analizde, yeşil çayın (siyah çay değil) prostat kanserine karşı koruyucu özelliğinin olabileceği rapor edilmiştir. Yeşil çay ile ilgili çalışmaların çoğunluğunun Asya toplumunda yürütüldüğü bildirilmiştir.54 Yeşil çay tüketimi yüksek olan Asya’da prostat kanser insidansının düşük olmasının, kısmen yeşil çayın etkisine bağlı olduğu düşünülmektedir. Yeşil çayın prostat kanserine karşı koruyucu etkisi pek çok laboratuvar çalışmasında bildirilmiş olmasına rağmen tüm çay çeşitleri veya sadece yeşil çayın prostat kanseri üzerindeki etkilerini inceleyen epidemiyolojik çalışmaların sonuçları çelişkilidir.55 Turkiye Klinikleri J Urology-Special Topics 2014;7(1) BİYOAKTİF BİLEŞENLERİN PROSTAT KANSERİNDEKİ ROLÜ Tuba YALÇIN ve ark. Çin’in güney doğu bölgesinde yapılan bir vakakontrol çalışmasında prostat kanseri riskinin doza bağımlı şekilde yeşil çay tüketimindeki artışla ilişkili olarak azaldığı rapor edilmiştir.56 Benzer şekilde, Kanadalı erkekler ile yürütülen bir vakakontrol çalışmasında genel olarak çay tüketiminin artması ile prostat kanseri riskinin azaldığı bildirilmiştir.57 Bu sonuçların aksine, İtalya, Utah ve Kanada’da yapılan diğer vaka kontrol çalışmalarında ise genel olarak çay tüketenler ve tüketmeyenler arasında prostat kanser riski açısından anlamlı bir fark olmadığı görülmüştür.58-60 ELLAJİK ASİT Ellajik asit nar, çilek, böğürtlen, ahududu gibi meyvelerde bulunan bununla birlikte ellajitanenlerin (punikalaginler) barsak mikroflorasında metabolize olmasıyla da ortaya çıkan antikarsinojenik ve antioksidan özelliği bilinen fenolik bir bileşiktir. Ellajitanenler ve bunların hidroliz ürünü olan ellajik asit içeriği yüksek nar ekstraktının antiproliferatif ve proapoptotik özelliklerinin değerlendirildiği bir çalışmada, ellajik asidin hem hücre büyümesini inhibe ederek hem de doza bağımlı şekilde PC3 hücrelerinin apoptozuna neden olarak prostat kanseri üzerinde kemopreventif ve kemoteropatik etki gösterdiği rapor edilmiştir.61 Bir başka çalışmada ise in vitro koşullarda ellajik asidin, insan prostat kanser hücrelerini, kaspaz enzimini aktive ederek, inhibe ettiği belirlenmiştir.62 Hayvan çalışmalarında ellajik asitin apoptozu sağladığı ve antitümorejenik aktivite gösterdiği belirlenmiş; in vitro çalışmalarda prostat kanserinde umut verici olduğu gösterilmiş olsa da ellajik asit ve ellajitanenlerin biyoyararlılığını inceleyen yeterli sayıda insan çalışması bulunmamaktadır.4 SONUÇ Prostat kanserinin epidemiyolojisi ile ilgili çalışmalar, hastalığın hem genetik hem de çevresel faktörlerin rol aldığı karmaşık bir süreç olduğunu düşündürmektedir. Genetik faktörlerin prostat kanserinde önemli bir yeri olduğuna dair net veriler olmakla birlikte, son yıllarda besinlerimizde ya da bitkilerde bulunan çeşitli biyoaktif bileşenlerin prostat kanserine karşı koruyucu olabileceklerine ya da prostat kanserinin tedavisinde rol alabileceklerine yönelik kapsamlı bilgi birikimi oluşmaya başlamıştır. Bu çerçevede likopen, kurkumin, resveratrol, ellajik asit ve kateşinlerin yukarıda da bahsedildiği gibi kanser gelişiminin çeşitli basamaklarına etki ederek prostat kanserine karşı potansiyel olarak koruyucu olabileceği gösterilmiştir. İn vitro çalışmalarda farklı hücre hatlarının kullanılması, farklı kültür ortamlarının oluşturulması, biyoaktif bileşenin kaynağı ve konsatrasyonu çalışma sonuçlarında farklılıklara neden olmaktadır. Bu nedenle çalışmalar değerlendirilirken bu parametreler göz önünde bulundurulmalıdır. Bunun yanı sıra ne yazık ki incelenen tüm biyoaktif bileşenler için randomize klinik çalışmalar henüz yetersiz düzeydedir. Bu bileşiklerinin etkinliklerinin belirlenebilmesi için biyoyararlılık ve konsantrasyon gibi etmenlerin de detaylı şekilde ortaya konulması gerekmektedir. Bu nedenle bu ajanların tedavideki ve korunmadaki etkinliğine ilişkin net yorumlar yapmak ve toplum sağlığı için pratik öneriler geliştirmek şu aşamada mümkün değildir. Yapılacak daha fazla randomize kontrollü klinik çalışma ile bu alandaki önemli sorulara yanıt bulunabilecek ve karanlıkta kalmış kısımlar aydınlatılabilecektir. KAYNAKLAR 1. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011;61(2):69-90. 2. Syed DN, Khan N, Afaq F, Mukhtar H. Chemoprevention of prostate cancer through dietary agents: Progress and promise. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007;16(11):2193203. Turkiye Klinikleri J Urology-Special Topics 2014;7(1) 3. Bommareddy A, Eggleston W, Prelewicz S, Antal A, Witczak Z, Mccune DF, et al. Chemoprevention of Prostate Cancer by Major Dietary Phytochemicals. Anticancer Res 2013;33(10):4163-74. 4. Bell C, Hawthorne S. Ellagic acid, pomegranate and prostate cancer -- a mini review. J Pharm Pharmacol 2008;60(2):139-44. 5. Ozmen H, Erulas FA, Karatas F, Cukurovali A, Yalcin O. Comparison of the concentration of trace metals (Ni, Zn, Co, Cu and Se), Fe, vitamins A, C and E, and lipid peroxidation in patients with prostate cancer. Clin Chem Lab Med 2006;44(2):175-9. 6. Rao AV, Rao LG. Carotenoids and human health. Pharmacol Res 2007;55(3):207-16. 7 Tuba YALÇIN ve ark. 7. 8. 9. Holzapfel NP, Holzapfel BM, Champ S, Feldthusen J, Clements J, Hutmacher DW. The potential role of lycopene for the prevention and therapy of prostate cancer: from molecular mechanisms to clinical evidence. Int J Mol Sci 2013;14(7):14620-46. Giovannucci E. Tomatoes, tomato-based products, lycopene, and cancer: review of the epidemiologic literature. J Natl Cancer Inst 1999;91(4):317-31. Stacewicz-Sapuntzakis M, Bowen PE. Role of lycopene and tomato products in prostate health. Biochim Biophys Acta 2005;1740(2): 202-5. 10. Chen L, Stacewicz-Sapuntzakis M, Duncan C, Sharifi R, Ghosh L, van Breemen R, et al. Oxidative DNA damage in prostate cancer patients consuming tomato sauce-based entrees as a whole-food intervention. J Natl Cancer Inst 2001;93(24):1872-9. 11. Rao AV, Agarwal S. Bioavailability and in vivo antioxidant properties of lycopene from tomato products and their possible role in the prevention of cancer. Nutr Cancer 1998;31(3): 199-203. 12. Pool-Zobel BL, Bub A, Muller H, Wollowski I, Rechkemmer G. Consumption of vegetables reduces genetic damage in humans: first results of a human intervention trial with carotenoid-rich foods. Carcinogenesis 1997; 18(9):1847-50. 13. Goo YA, Li Z, Pajkovic N, Shaffer S, Taylor G, Chen J, et al. Systematic investigation of lycopene effects in LNCaP cells by use of novel large-scale proteomic analysis software. Proteomics Clin Appl 2007;1(5):513-23. 14. Lowe GM, Booth LA, Young AJ, Bilton RF. Lycopene and beta-carotene protect against oxidative damage in HT29 cells at low concentrations but rapidly lose this capacity at higher doses. Free Radic Res 1999;30(2):14151. 15. Tang L, Jin T, Zeng X, Wang JS. Lycopene inhibits the growth of human androgen-independent prostate cancer cells in vitro and in BALB/c nude mice. J Nutr 2005;135(2):28790. 16. Kotake-Nara E, Kushiro M, Zhang H, Sugawara T, Miyashita K, Nagao A. Carotenoids affect proliferation of human prostate cancer cells. J Nutr 2001;131(12):3303-6. 17. Yang CM, Lu IH, Chen HY, Hu ML. Lycopene inhibits the proliferation of androgen-dependent human prostate tumor cells through activation of PPARgammaLXRalpha-ABCA1 pathway. J Nutr Biochem 2012;23(1):8-17. 18. Hantz HL, Young LF, Martin KR. Physiologically attainable concentrations of lycopene induce mitochondrial apoptosis in LNCaP human prostate cancer cells. Exp Biol Med (Maywood) 2005;230(3):171-9. 8 BİYOAKTİF BİLEŞENLERİN PROSTAT KANSERİNDEKİ ROLÜ 19. Ivanov NI, Cowell SP, Brown P, Rennie PS, Guns ES, Cox ME. Lycopene differentially induces quiescence and apoptosis in androgenresponsive and -independent prostate cancer cell lines. Clin Nutr 2007;26(2):252-63. type 2 diabetes. Diabetes Care 2012;35(11): 2121-7. 20. Ilic D, Forbes KM, Hassed C. Lycopene for the prevention of prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev 2011;(11):CD008007. 34. Mohammadi A, Sahebkar A, Iranshahi M, Amini M, Khojasteh R, Ghayour-Mobarhan M, et al. Effects of supplementation with curcuminoids on dyslipidemia in obese patients: a randomized crossover trial. Phytother Res 2013;27(3):374-9. 21. Ilic D, Misso M. Lycopene for the prevention and treatment of benign prostatic hyperplasia and prostate cancer: a systematic review. Maturitas 2012;72(4):269-76. 35. Teiten MH, Gaascht F, Eifes S, Dicato M, Diederich M. Chemopreventive potential of curcumin in prostate cancer. Genes Nutr 2010;5(1):61-74. 22. Etminan M, Takkouche B, Caamano-Isorna F. The role of tomato products and lycopene in the prevention of prostate cancer: a metaanalysis of observational studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13(3):3405. 36. Guo H, Xu YM, Ye ZQ, Yu JH, Hu XY. Curcumin induces cell cycle arrest and apoptosis of prostate cancer cells by regulating the expression of IkappaBalpha, c-Jun and androgen receptor. Pharmazie 2013;68(6):431-4. 23. Catalgol B, Batirel S, Taga Y, Ozer NK. Resveratrol: French paradox revisited. Front Pharmacol 2012;3:141. 24. Fang Y, DeMarco VG, Nicholl MB. Resveratrol enhances radiation sensitivity in prostate cancer by inhibiting cell proliferation and promoting cell senescence and apoptosis. Cancer Sci 2012;103(6):1090-8. 25. Jasinski M, Jasinska K, Ogrodowczyk M. Resveratrol in Prostate Diseases-a Short Review. Cent Eur J Urol 2013;66(8):144-9. 26. Wang TT, Hudson TS, Wang TC, Remsberg CM, Davies NM, Takahashi Y, et al. Differential effects of resveratrol on androgen-responsive LNCaP human prostate cancer cells in vitro and in vivo. Carcinogenesis 2008;29(10): 2001-10. 27. de la Lastra CA, Villegas I. Resveratrol as an anti-inflammatory and anti-aging agent: mechanisms and clinical implications. Mol Nutr Food Res 2005;49(5):405-30. 28. Harada N, Murata Y, Yamaji R, Miura T, Inui H, Nakano Y. Resveratrol down-regulates the androgen receptor at the post-translational level in prostate cancer cells. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo) 2007;53(6):556-60. 29. Leith JT. In vitro radiation sensitivity of the LNCaP prostatic tumor cell line. Prostate 1994;24(3):119-24. 30. Garg AK, Buchholz TA, Aggarwal BB. Chemosensitization and radiosensitization of tumors by plant polyphenols. Antioxid Redox Signal 2005;7(11-12):1630-47. 31. Aggarwal BB, Sundaram C, Malani N, Ichikawa H. Curcumin: the Indian solid gold. Adv Exp Med Biol 2007;595:1-75. 32. Hatcher H, Planalp R, Cho J, Torti FM, Torti SV. Curcumin: from ancient medicine to current clinical trials. Cell Mol Life Sci 2008; 65(11):1631-52. 33. Chuengsamarn S, Rattanamongkolgul S, Luechapudiporn R, Phisalaphong C, Jirawatnotai S. Curcumin extract for prevention of 37. Nakamura K, Yasunaga Y, Segawa T, Ko D, Moul JW, Srivastava S, et al. Curcumin downregulates AR gene expression and activation in prostate cancer cell lines. Int J Oncol 2002;21(4):825-30. 38. Tsui KH, Feng TH, Lin CM, Chang PL, Juang HH. Curcumin blocks the activation of androgen and interlukin-6 on prostate-specific antigen expression in human prostatic carcinoma cells. J Androl 2008;29(6):661-8. 39. Zhang HN, Yu CX, Zhang PJ, Chen WW, Jiang AL, Kong F, et al. Curcumin downregulates homeobox gene NKX3.1 in prostate cancer cell LNCaP. Acta Pharmacol Sin 2007;28(3):423-30. 40. Dorai T, Gehani N, Katz A. Therapeutic potential of curcumin in human prostate cancer. II. Curcumin inhibits tyrosine kinase activity of epidermal growth factor receptor and depletes the protein. Mol Urol 2000;4(1):1-6. 41. Dorai T, Cao YC, Dorai B, Buttyan R, Katz AE. Therapeutic potential of curcumin in human prostate cancer. III. Curcumin inhibits proliferation, induces apoptosis, and inhibits angiogenesis of LNCaP prostate cancer cells in vivo. Prostate 2001;47(4):293-303. 42. Hong JH, Ahn KS, Bae E, Jeon SS, Choi HY. The effects of curcumin on the invasiveness of prostate cancer in vitro and in vivo. Prostate Cancer Prostatic Dis 2006;9(2):147-52. 43. Killian PH, Kronski E, Michalik KM, Barbieri O, Astigiano S, Sommerhoff CP, et al. Curcumin inhibits prostate cancer metastasis in vivo by targeting the inflammatory cytokines CXCL1 and -2. Carcinogenesis 2012;33(12):2507-19. 44. Sharma RA, McLelland HR, Hill KA, Ireson CR, Euden SA, Manson MM, et al. Pharmacodynamic and pharmacokinetic study of oral Curcuma extract in patients with colorectal cancer. Clin Cancer Res 2001;7(7):1894-900. 45. Cheng AL, Hsu CH, Lin JK, Hsu MM, Ho YF, Shen TS, et al. Phase I clinical trial of curcumin, a chemopreventive agent, in patients with high-risk or pre-malignant lesions. Anticancer Res 2001;21(4B):2895-900. Turkiye Klinikleri J Urology-Special Topics 2014;7(1) BİYOAKTİF BİLEŞENLERİN PROSTAT KANSERİNDEKİ ROLÜ 46. Dhillon N, Aggarwal BB, Newman RA, Wolff RA, Kunnumakkara AB, Abbruzzese JL, et al. Phase II trial of curcumin in patients with advanced pancreatic cancer. Clin Cancer Res 2008;14(14):4491-9. 51. Prasad S, Kaur J, Roy P, Kalra N, Shukla Y. Theaflavins induce G2/M arrest by modulating expression of p21 (waf1/cip1), cdc25C and cyclin B in human prostate carcinoma PC-3 cells. Life Sciences 2007;81(17-18):1323-31. 47. Ide H, Tokiwa S, Sakamaki K, Nishio K, Isotani S, Muto S, et al. Combined inhibitory effects of soy isoflavones and curcumin on the production of prostate-specific antigen. Prostate 2010;70(10):1127-33. 52. Geybels MS, Verhage BA, Arts IC, van Schooten FJ, Goldbohm RA, van den Brandt PA. Dietary flavonoid intake, black tea consumption, and risk of overall and advanced stage prostate cancer. Am J Epidemiol 2013; 177(12):1388-98. 48. Kanai M, Otsuka Y, Otsuka K, Sato M, Nishimura T, Mori Y, et al. A phase I study investigating the safety and pharmacokinetics of highly bioavailable curcumin (Theracurmin) in cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 2013;71(6):1521-30. 49. Kurahashi N, Sasazuki S, Iwasaki M, Inoue M, Tsugane S, Group JS. Green tea consumption and prostate cancer risk in Japanese men: a prospective study. Am J Epidemiol 2008;167(1):71-7. 50. Kalra N, Seth K, Prasad S, Singh M, Pant AB, Shukla Y. Theaflavins induced apoptosis of LNCaP cells is mediated through induction of p53, down-regulation of NF-kappa B and mitogen-activated protein kinases pathways. Life Sciences 2007;80(23):2137-46. Turkiye Klinikleri J Urology-Special Topics 2014;7(1) 53. Henning SM, Wang P, Heber D. Chemopreventive effects of tea in prostate cancer: green tea versus black tea. Mol Nutr Food Res 2011;55(6):905-20. 54. Zheng J, Yang B, Huang T, Yu Y, Yang J, Li D. Green tea and black tea consumption and prostate cancer risk: an exploratory metaanalysis of observational studies. Nutr Cancer 2011;63(5):663-72. Tuba YALÇIN ve ark. 57. Jain MG, Hislop GT, Howe GR, Burch JD, Ghadirian P. Alcohol and other beverage use and prostate cancer risk among Canadian men. Int J Cancer 1998;78(6):707-11. 58. La Vecchia C, Negri E, Franceschi S, D'Avanzo B, Boyle P. Tea consumption and cancer risk. Nutr Cancer 1992;17(1):27-31. 59. Slattery ML, West DW. Smoking, alcohol, coffee, tea, caffeine, and theobromine: risk of prostate cancer in Utah (United States). Cancer Causes Control 1993;4(6):559-63. 60. Villeneuve PJ, Johnson KC, Kreiger N, Mao Y. Risk factors for prostate cancer: results from the Canadian National Enhanced Cancer Surveillance System. The Canadian Cancer Registries Epidemiology Research Group. Cancer Causes Control 1999;10(5): 355-67. 55. Adhami VM, Ahmad N, Mukhtar H. Molecular targets for green tea in prostate cancer prevention. J Nutr 2003;133(7 Suppl):2417S-24S. 61. Malik A, Afaq F, Sarfaraz S, Adhami VM, Syed DN, Mukhtar H. Pomegranate fruit juice for chemoprevention and chemotherapy of prostate cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102(41):14813-8. 56. Jian L, Xie LP, Lee AH, Binns CW. Protective effect of green tea against prostate cancer: a case-control study in southeast China. Int J Cancer 2004;108(1):130-5. 62. Malik A, Afaq S, Shahid M, Akhtar K, Assiri A. Influence of ellagic acid on prostate cancer cell proliferation: a caspase-dependent pathway. Asian Pac J Trop Med 2011;4(7):550-5. 9