An Pediatr (Barc). 2011;74(3):161—167
www.elsevier.es/anpediatr
ORIGINAL
Fiebre periódica, estomatitis aftosa, faringitis y adenitis:
síndrome PFAPA en Argentina
R. Rocco
Consultorios de Mediano Riesgo, Área Ambulatoria, Hospital de Pediatría Prof. Dr. Juan P. Garrahan,
Ciudad Autónoma de Buenos Aires, República Argentina
Recibido el 15 de diciembre de 2009; aceptado el 3 de octubre de 2010
PALABRAS CLAVE
síndrome de fiebre
periódica;
adenopatías;
faringitis y aftas;
Fiebre periódica;
Estomatitis aftosa;
Aftas orales;
Faringitis;
Adenitis cervical;
Conjuntivitis;
Púrpura de
Schönlein-Henoch
Resumen
Introducción: El síndrome PFAPA es una patología benigna, no hereditaria, de etiología y patogenia desconocidas. Hay pocas publicaciones sobre esta fiebre periódica en Sudamérica. El
propósito es comunicar la experiencia en un gran hospital pediátrico de Argentina.
Pacientes y métodos: Se diagnosticó PFAPA a 18 pacientes atendidos entre enero de 2002 y
junio de 2009, en los Consultorios de Mediano Riesgo del Hospital de Pediatría Prof. Dr. Juan
P. Garrahan, de la Ciudad de Buenos Aires. Se utilizaron los criterios de Thomas et al modificados. El seguimiento continuó con la evaluación en los nuevos episodios febriles, citaciones y
comunicaciones telefónicas.
Resultados: La edad promedio al inicio fue de 2,5 años (rango: 0,4-7,5) y transcurrieron en
promedio 3,2 años (rango: 0,4-10,9) hasta el diagnóstico. Los episodios febriles duraban en
promedio 4,5 días (rango: 2-8) y el intervalo medio entre el comienzo de las crisis fue de 23 días
(rango: 15-30). Los ataques febriles cedieron con metilprednisona a 1 mg/kg o betametasona
a 0,15 mg/kg en dosis única. Con una media de seguimiento de 2,6 años (rango: 0,5—5,9), 13
pacientes continúan con episodios febriles a intervalos promedio de 4,6 meses (rango: 1-12). Se
consideran curados a 5 pacientes que no tuvieron crisis febriles por más de un año durante el
período del estudio; en ellos, la enfermedad tuvo un promedio de duración de 4,7 años (rango:
1-9,7).
Conclusiones: El síndrome PFAPA es una patología esporádica, cuyo reconocimiento suele ser
dificultoso. La metilprednisona y la betametasona han mostrado ser efectivas para controlar los
síntomas de las crisis febriles. La remisión definitiva del síndrome puede ocurrir en los primeros
años de evolución; aunque en la mayoría de los pacientes los episodios febriles continúan con
aumento de los intervalos libres y atenuación de los síntomas, y la curación sin secuelas en
edades prepuberales o en la adolescencia.
© 2009 Asociación Española de Pediatría. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos
reservados.
Correo electrónico: roccorobertodaniel@yahoo.com.ar
1695-4033/$ – see front matter © 2009 Asociación Española de Pediatría. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.anpedi.2010.10.020
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KEYWORDS
Periodic fever;
adenopathy;
pharyngitis and
afthae syndrome;
Periodic fever;
Aphthous stomatitis;
Oral ulcers;
Pharyngitis;
Adenitis;
Conjunctivitis;
Schonlein-Henoch
purpura
R. Rocco
Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis: PFAPA syndrome in
Argentina
Abstract
Introduction: PFAPA syndrome is a benign, non-hereditary condition, of unknown etiology and
pathogenesis. There are few reports of it in South America. The purpose of this article is to
communicate the experience in a large pediatric hospital in Argentina.
Patients and methods: A total of 18 patients were diagnosed with PFAPA between 2002 and
2009 at the Medium Risk Clinic, Prof. Dr. Juan P. Garrahan Pediatrics Hospital, Buenos Aires
City. The modified criteria reported by Thomas et al were used for diagnosis. The follow up
continued with evaluations during new febrile episodes, clinic check ups and telephone calls.
Results: The mean age at onset of symptoms was 2.5 years (range: 0.4—7.5) and the mean lag
time from onset of symptoms and diagnosis was 3.2 years (range: 0.4-10.9). Fever episodes
lasted for a mean of 4.5 days (range: 2-8), with a mean interval of 23 days (range: 15-30)
between the beginning of the attacks. Febrile episodes were treated with methyl prednisone
at a dose of 1 mg/kg or betamethasone at a dose of 0.15 mg/kg in a single dose. With a mean
follow up of 2.6 years (range: 0.5—5.9) 13 patients remain with febrile episodes at a mean
interval of 4.6 months (range: 1-12). Five patients did not have febrile crisis for more than a
year during the study period and they are considered cured; in this group the disease lasted a
mean of 4.7 years (1-9.7).
Conclusions: PFAPA syndrome is a sporadic, difficult to diagnose, condition. Both methylprednisone and betamethasone have shown to be effective in controlling the symptoms during
the febrile crisis. The definitive remission of the syndrome may occur in the first years of onset,
although in most patients the febrile episodes continue with an increase of free intervals and
attenuated symptoms, and full recovery in prepuberty or adolescence with no sequelae.
© 2009 Asociación Española de Pediatría. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
En 1987, Marshall et al1 describieron un síndrome de fiebre periódica acompañado de estomatitis aftosa, faringitis
y adenitis cervical en 12 pacientes. En 1989 lo designaron
PFAPA, acrónimo formado por las siglas en inglés de los 4 signos principales que presenta esta patología y establecieron
criterios diagnósticos2 . En 1999, Thomas et al3,4 modificaron los criterios y publicaron una serie de 94 pacientes. El
síndrome PFAPA no es hereditario; su etiología y patogenia son desconocidas, el diagnóstico es clínico y obliga a
excluir otras fiebres periódicas o recurrentes4-10 . Hay pocas
publicaciones sobre casos en Sudamérica.
Los objetivos son describir la presentación, el curso
clínico, los hallazgos de laboratorio, el tratamiento con esteroides y el seguimiento de pacientes con síndrome PFAPA.
de la vía aérea superior, con al menos 1 de los siguientes
signos: estomatitis aftosa o aftas orales, adenitis cervical,
faringitis con o sin amigdalitis exudativa; exclusión de neutropenia cíclica; intervalo asintomático entre los episodios;
crecimiento y desarrollo normales; seguimiento mínimo de
3 a 6 meses.
La evaluación de al menos una crisis febril se tomó como
indispensable para establecer el diagnóstico. El seguimiento
se hizo con la atención en nuevos episodios febriles, citaciones y comunicaciones telefónicas. A todas las madres se les
entregó un informe escrito breve, con las características y
el tratamiento del síndrome.
Para las variables continuas, como la edad, el tiempo
transcurrido y los resultados de laboratorio, la estadística
descriptiva fue calculada e informada como el promedio o
la media y sus valores mínimo y máximo, definidos como
rango para cada parámetro.
Pacientes y métodos
Resultados
Todos los pacientes con episodios de fiebre recurrente admitidos entre enero de 2002 y junio de 2009, en los Consultorios
de Mediano Riesgo del Hospital de Pediatría Prof. Dr. Juan
P. Garrahan, Ciudad de Buenos Aires, Argentina, fueron evaluados para establecer el diagnóstico de síndrome PFAPA.
En la primera consulta se hicieron una anamnesis rigurosa
y un examen físico completo. El diagnóstico de síndrome
PFAPA se estableció utilizando los criterios de Thomas et
al4 modificados (tabla 1), que incluyen: fiebre recurrente
con intervalos regulares de comienzo habitual antes de los
5 años; síntomas y signos acompañantes, pero sin infección
En total, 24 pacientes cumplieron con los criterios diagnósticos, pero 6 fueron excluidos por seguimiento incompleto.
Los 18 con documentación adecuada de la periodicidad de
las febriles, 11 varones y 7 mujeres, no tenían antecedentes
patológicos de relevancia, excepto un niño que a los 8 meses
comenzó los cuadros febriles de PFAPA y a los 23 meses presentó púrpura de Schönlein-Henoch; la vasculitis remitió por
completo y nunca recidivó.
Los pacientes y sus progenitores son argentinos. La
genealogía de las familias muestra que casi todas son de
Síndrome PFAPA
Tabla 1
Criterios usados para el diagnóstico de PFAPA
I. Fiebre periódica de comienzo habitual antes de los 5
años.
II. Síntomas y signos acompañantes, pero sin infección de la
vía aérea superior, con al menos 1 de los siguientes
signos:
a) Estomatitis aftosa o aftas orales
b) Adenitis cervical
c) Faringitis con o sin amigdalitis exudativa
III. Exclusión de neutropenia cíclica
IV. Intervalo asintomático entre los episodios, los mismos
deben resolverse por completo
V. Crecimiento y desarrollo normales.
VI. Seguimiento mínimo de 3 a 6 meses
PFAPA: fiebre periódica, estomatitis aftosa, faringitis, adenitis.
Modificado de Thomas KT et al.4 .
origen latinoamericano y sólo 3 de ellas tienen ancestros
muy alejados de europeos no latinos. Cinco pacientes viven
en la Ciudad de Buenos Aires, 12 en el Gran Buenos Aires
y una niña en otra provincia. Sobre antecedentes familiares
de fiebres periódicas o recurrentes de evoluciones prolongadas, solamente un padre presentó episodios febriles desde
niño hasta los 35 años, similares a la enfermedad de su hija.
La edad promedio de los pacientes al comienzo de los
episodios febriles era de 2,5 años (rango: 0,4-7,5); el lactante más pequeño tenía 5 meses y el niño de más edad
7 años y 6 meses. Todos los pacientes presentaban episodios recurrentes de fiebre y el tiempo promedio transcurrido
desde el primer episodio de PFAPA hasta el diagnóstico
fue de 3,2 años (rango: 0,4-10,9). En la mayoría de los
pacientes la fiebre era de comienzo abrupto, con registros
máximos de 39 ◦ C a 41,7 ◦ C. La duración media de los episodios con temperaturas superiores a 38,3◦ C era de 4,5 días
(rango: 2-8) y constante para cada paciente. El 50% tuvo
un número variable de pródromos consistentes en malestar general, irritabilidad, llanto fácil, decaimiento, palidez,
ojeras, dolor abdominal, diarrea leve, dolores de miembros,
artralgias, adenopatías cervicales y aftas orales, entre 12 a
36 h antes del inicio de la fiebre.
Los 18 pacientes presentaron faringitis, 15 con amigdalitis exudativa en todas o en la mayoría de las crisis y
3 en muy pocos episodios. Adenopatías cervicales bilaterales hubo en 13 casos y unilaterales en 4 sujetos. Aftas
orales se detectaron en 8 pacientes, 6 de ellos con estomatitis moderada a severa, mientras que 2 sólo tenían 1
o 2 aftas en los episodios. La tabla 2 muestra los signos
y síntomas acompañantes de la fiebre. Los padres relataron sensación de gravedad en el padecimiento de sus hijos
debido a: las características de la fiebre en todos, la palidez terrosa y la odinofagia en la mayoría, el tamaño de
las adenopatías o la estomatitis severa en algunos. El dolor
abdominal fue siempre leve o moderado y nunca con signos
de inflamación peritoneal. Los vómitos de escaso volumen
y baja frecuencia, y la diarrea leve no impidieron el aporte
oral de líquidos ni alteraron la hidratación de los pacientes.
Los dolores de miembros de intensidad moderada a severa,
se interpretaron como mialgias sin edema de tejidos blandos y son un factor importante del estado de decaimiento
y la adinamia que tienen los pacientes. Las artralgias de
163
intensidad leve a moderada, sin tumefacción articular ni
limitación funcional, tenían localización unilateral o bilateral en las articulaciones de muñecas, rodillas y/o tobillos.
La conjuntivitis bilateral sin secreción, con enrojecimiento
moderado y sin molestias oculares, se observó desde 12 h
previas al comienzo de la fiebre en los tres últimos episodios en un niño, con 1,9 años de evolución del síndrome, y
que había comenzado las crisis febriles a los 9 meses. Algunos síntomas y signos se fueron agregando en los sucesivos
episodios febriles o porque la edad de los chicos permitía
que lo manifestaran. Hacia el final de cada episodio la fiebre
cedía gradualmente en 24 a 48 h, así como la mayoría de los
síntomas acompañantes, pero en algunos pacientes podían
persistir la adinamia, las adenopatías, los dolores en miembros y las artralgias 1 a 3 días más; en cambio, la estomatitis
aftosa severa se resolvía entre 5 a 10 días. Ningún paciente
presentó infecciones piógenas severas recurrentes ni gingivitis crónica. Tampoco se registraron episodios de artritis,
miositis, pleuritis, uveítis o meningitis, ni se precipitó el
cuadro de PFAPA por la administración de las vacunas.
El intervalo medio entre el comienzo de cada crisis febril,
casi constante durante el transcurso de la máxima expresión
de la enfermedad, era de 23 días (rango: 15-30) y similar a
un reloj biológico en 10 pacientes. Antes del diagnóstico de
síndrome de PFAPA, algunos pacientes fueron alargando el
intervalo libre de fiebre y, a excepción de 1, nunca más allá
de 3 meses.
Los datos relevantes de laboratorio registrados en los
episodios febriles fueron los hemogramas, con un promedio de 12.634 leucocitos por mm3 (rango: 4.900-26.800), la
neutrofilia con valor medio de 68% (rango: 40-85), la velocidad de sedimentación globular con una media de 42 mm/h
(rango: 16-70) (tabla 3) y la presencia de flora orofaríngea
habitual en más del 90% de los numerosos cultivos faríngeos
Tabla 2 Signos y síntomas de los 18 pacientes con PFAPA
expresado en números (N.◦ ) y porcentaje (%).
N.◦
%
Faringitis
18
100
Adenitis cervical
Bilateral
Unilateral
17
13
4
94
Aftas orales
Dolor abdominal
Cefalea
Escalofríos
Náuseas/vómitos
Dolores de miembros
Diarrea leve
Artralgias
Rinitis
Erupción
Tos
Conjuntivitis sin secreción
Fiebre más los 3 signos mayores:
estomatitis
aftosa + faringitis + adenitis
8
12
12
12
10
8
3
3
3
3
2
1
7
44
67
67
67
56
44
17
17
17
17
11
6
39
PFAPA: fiebre periódica, estomatitis aftosa, faringitis, adenitis.
164
R. Rocco
Tabla 3 Datos de laboratorio durante los episodios febriles
en 18 pacientes con PFAPA.
Examen
Promedio
Rango
Hemoglobina (g/dl)
Leucocitos (X mm3 )
Neutrófilos (X mm3 )
Plaquetas (X mm3 )
VSG (mm/h)*
11,8
12.634
8.574 (68%)
259.200
42
(9,2-13,2)
(4.900-26.800)
(3.479-18.480)
(150.000-700.000)
(16-70)
PFAPA: fiebre periódica, estomatitis aftosa, faringitis, adenitis;
VSG: velocidad de sedimentación globular.
* Sólo en 17 pacientes.
tomados a todos los pacientes. La antiestreptolisina O se
evaluó en 7 pacientes y fue inferior a 200 U/ml. Los hemogramas efectuados durante los intervalos libres de fiebre
no mostraron anomalías. En 14 niños se determinaron las
inmunoglobulinas séricas, con cifras normales en la mayoría y aumentadas en porcentajes variables en el resto. En 7
pacientes se obtuvo el valor de IgD, con resultado promedio
de 5,28 mg/dl (rango: 0,2-14).
Por las características clínicas y evolutivas y las pruebas
complementarias de los pacientes atendidos, se descartaron
la neutropenia cíclica, las fiebres periódicas hereditarias y
otras causas de fiebre recurrente.
El tratamiento con antitérmicos y antiinflamatorios no
esteroideos durante la fiebre sólo lograba un alivio momentáneo, ya que la temperatura pocas veces descendía a menos
de 37,5 ◦ C y en 2 a 4 h retomaba los valores límites señalados.
Distintos antibióticos usados en los primeros episodios febriles, se abandonaron por ineficaces.
Excepto un niño no tratado, 17 pacientes recibieron
1 mg/kg/dosis de metilprednisona por vía oral o su equivalente de 0,15 mg/kg/dosis de betametasona, en lo posible
en las primeras 24 h desde el inicio de la fiebre. La respuesta se evaluó en 149 tratamientos (episodios). A partir
del momento de la toma del corticoide, se obtuvo la remisión del cuadro, con la siguiente secuencia: en 2 a 6 h cedía
la fiebre, que en algunos pacientes era seguido de hipotermia leve, antes de las 24 h desaparecía la odinofagia y el
paciente recuperaba el estado de bienestar y la conducta
propia de la edad, en coincidencia con el examen normal
de las fauces y la marcada reducción de las adenopatías, y
en una minoría podían persistir las aftas hasta el segundo
o tercer día en los pacientes con estomatitis severa. En 4
pacientes, que en algunos episodios tuvieron reaparición de
la fiebre o persistencia de los dolores de miembros o de la
estomatitis, se decidió repetir la dosis inicial del corticoide
a las 24 h o aumentarla en dosis única. Con la segunda dosis,
si la fiebre había reaparecido cedía en 2 a 3 h, seguida de
hipotermia transitoria, con supresión de síntomas y signos
antes de las 24 h y sólo por excepción, podían persistir aftas
de menor tamaño un día más; con 1,5-2 mg/kg de metilprednisona (no más de 40 mg) o equivalente en betametasona (no
más de 6 mg) en dosis única, se observó la misma secuencia.
En el niño con conjuntivitis, ésta remitía a las 12 h de tomar
el esteroide.
El uso de corticoides provocó el acortamiento del intervalo libre en una niña, pero pasados unos meses se fue
alargando hasta superar el observado antes de ser medicada;
en los otros 16 pacientes, 7 no modificaron el intervalo, aun-
que posteriormente 6 lo aumentaron; en 5 pacientes ya se
estaban espaciando las crisis y continuaron en esa tendencia, y en los otros 4 el intervalo se hizo mayor desde la
administración de los esteroides, no pudiendo descartarse
coincidencias con la evolución natural de la enfermedad.
La duración y la intensidad de los episodios febriles
no se modificaron en el niño que no recibió corticoides.
Sin embargo en 4 pacientes con evoluciones promedio de
7,5 años (rango: 5,6-9,9), los episodios se presentaron con
menor intensidad y mejor respuesta a los antitérmicos. Si
no recibían esteroides, se observaba que algunos síntomas
y signos acompañantes se atenuaban o no aparecían y que
disminuía la duración de los días de fiebre.
Una niña fue amigdalectomizada con 4,4 años de evolución de PFAPA; sólo estuvo asintomática 5 meses.
Todos los pacientes atendidos mostraron crecimiento y
maduración acorde a la edad.
Con una media de seguimiento de 2,6 años (rango:
0,5-5,9), 13 pacientes continúan con episodios febriles a
intervalos promedio de 4,6 meses (rango: 1-12), con una
evolución media de la enfermedad de 5,4 años (rango: 0,611,2).
En 5 pacientes que durante el período del estudio no
tuvieron crisis febriles durante más de un año, incluido el
niño no tratado con esteroides, la enfermedad duró en promedio 4,7 años (rango: 1-9,7) y se los considera curados. En
ellos, el intervalo libre al comienzo del síndrome era de 23
días (rango:18-27) y entre los 2 últimos episodios de 3 meses
(rango:1-10).
Discusión
Son pocos los informes sobre síndrome de PFAPA en
Sudamérica5,8 ; en España, se han publicado algunos
casos11-13 . En esta serie como en otras, la mayoría de los 18
pacientes son varones1,4,9-11 . Se destaca el niño que padeció púrpura de Schönlen-Henoch, asociación no descripta y
seguro por azar, ya que el compromiso vasculítico en el síndrome de PFAPA es inexistente y la participación cutánea
escasa. La edad promedio al comienzo de los cuadros febriles fue de 2,5 años, el lactante más pequeño tenía 5 meses
y sólo un niño más de 5 años. Otros estudios muestran edades promedio de comienzo de 1,9 años9 , 2,8 años4 y 4,2
años10 ; el paciente más pequeño fue un bebé de un mes9 y
los niños de mayor edad de 6, 7 y 10 años9,10,12 , por lo tanto
se hace flexible el límite superior de edad para los criterios
diagnósticos6 . El tiempo promedio transcurrido de 3,2 años
desde los primeros episodios hasta el diagnóstico, que en 2
series fue de 1,2 años9 y 3,3 años11 , muestra las dificultades
para reconocer el síndrome de PFAPA.
Las crisis febriles sin tratamiento duraron en promedio
4,5 días (rango: 2-8), con poca variación a lo relatado por
otros autores1,4,10,11 , aunque se señala un rango de 1 a 14
días9 . Los pródromos observados en el 50% de los pacientes
son de valor para poner en alerta a la familia y no demorar la consulta o el tratamiento y una serie los señala en
el 78%4 , con escasa o ninguna mención por otros autores.
La faringitis con o sin amigdalitis exudativa se diagnosticó
en el 100% de las crisis y se informó en el 66-100% de
los pacientes1,4,9-11 . Algunos autores señalan absoluta predominancia de uno de los dos cuadros6,8,10 , pero otros no
Síndrome PFAPA
especifican este dato semiológico1,4,9,11 ; esta distinción no
influye en la conducta diagnóstica, como se señala en los
criterios (tabla 1). La adenitis cervical, que compromete
a los ganglios submaxilares profundos ubicados debajo del
gonión y a los vecinos de la cadena yugular, se verificó en
el 94% de los pacientes. Otros autores la observan del 61
al 100% de las crisis febriles1,4,9-11 y no aclaran si la adenitis es unilateral o bilateral (tabla 2). La presencia de aftas
orales con o sin estomatitis severa fue del 44% y se informa
del 22 al 75% en otras series1,4,6,9 ; es un signo de lo más
variable en su presentación, aun en el mismo paciente y
se pueden agregar en sucesivos episodios4 . Los otros síntomas y signos acompañantes (tabla 2) están descritos en
porcentajes variables por los autores4,6,9 . El dolor abdominal se registró en el 67% de los casos y se señala en el 49,
el 65 y el 18% en otros estudios4,9,10 . Las náuseas y los vómitos estuvieron en el 56%, comparado con el 52 y el 35% de
otras series, respectivamente4,9 . La diarrea leve correspondió al 17% de los pacientes y se relata en el 30 y el 13%
por otros autores4,9 . El cortejo gastrointestinal y abdominal
no suele ser de envergadura1,4,9,10 , pero es importante su
adecuada valoración para establecer diferencias con otras
fiebres periódicas7 . Los dolores de miembros presentes en
el 44% de los pacientes se interpretan como mialgias, no se
mencionan en 2 series numerosas4,10 , pero sí en el 22% de un
estudio9 y como un síntoma común y severo por un autor6 .
Contribuyen al estado de abatimiento del paciente y lo relatan con claridad los niños de mayor edad y adolescentes.
Poca mención se hace a las artralgias10 , con el 11%, similar
al 16% de esta serie, y pueden estar enmascaradas por los
dolores severos de los miembros. Se destaca la conjuntivitis
bilateral sin secreción en un paciente, que sólo se ha comunicado previamente en un niño de 9 años14 , y que obliga a
descartar otras patologías febriles agudas o recurrentes7,15 .
El intervalo libre entre cada episodio debe ser asintomático (tabla 1)1,4,6,9,10 , es muy regular en cada paciente y se
observó con una duración de entre 15 y 30 días; otras series
señalan la periodicidad como relevante y muestran variaciones de 1 a 9 semanas de intervalo1,4,6,9,10 . En la evolución
espontánea a largo plazo, se comprobó el aumento del intervalo entre las crisis en este y otros estudios1,4,9 . Tasher et al9
señalan un patrón evolutivo de remisiones y recaídas en el
25% de sus pacientes, con intervalos promedio de 8,5 meses
(rango: 4-36 meses).
Los reactantes de fase aguda aumentados, como expresión del estado inflamatorio y los cultivos de la faringe
con flora orofaríngea habitual en la gran mayoría de los
pacientes, con ausencia del estreptococo  hemolítico grupo
A, son los elementos trascendentes del laboratorio4-6,10-12 .
Los valores de IgA, IgG e IgM, nunca fueron inferiores a cifras normales en 14 pacientes, no contribuyeron
al diagnóstico y deberían solicitarse cuando se sospeche
inmunodeficiencia1,4,10 . La IgD evaluada en 7 pacientes,
mostró cifras máximas de 14 mg/dl (100 U/ml), que es
el valor de corte para el síndrome de hiper-IgD7 ; iguales resultados obtuvieron Thomas et al4 en 16 pacientes;
en cambio, 12 de 18 pacientes de Padeh et al10 tuvieron valores ligeramente superiores, desconociéndose la
causa6 .
La dosis única de 1 mg/kg de metilprednisona o equivalente en betametasona para abortar las crisis febriles es
espectacular; rara vez se debe repetir la dosis o aumen-
165
tarla y se aconseja como esquema de tratamiento inicial.
Thomas et al4 utilizan la prednisona o prednisolona a 1 o
2 mg/kg dosis, repetida a las 24 horas. La prednisona en
dosis única se usó en una serie a 2 mg/kg6,10 con ajuste a
dosis menores según la respuesta individual, y en otra serie a
0,6 mg/kg (rango: 0,15-1,5) que en ocasiones se repitió a las
24 h9 ; en ambos estudios se emplearon dosis equivalentes de
betametasona9,10 . La estomatitis aftosa severa es el signo de
más lenta respuesta al tratamiento4,6,10 . El uso de esteroides
no previene futuros episodios, pero mantiene su eficacia en
cada crisis4,6,9,10 . El enfriamiento cutáneo transitorio que se
percibió en los pacientes al remitir la fiebre, puede ocurrir
en todas las edades y es más notable con el aumento de la
dosis de corticoides, es causa de preocupación en la familia
y otros estudios no lo señalan.
El tratamiento exitoso con corticoides no modificó el
intervalo entre las crisis febriles en 7 pacientes (39%) como
se describe en el 35 y el 50% de otras series4,9 , pero provocaron la disminución del intervalo libre en un paciente (5%)
y así lo señalan otros autores en el 11, el 19 y el 17% de sus
pacientes, respectivamente4,9,10 . El aumento de los intervalos entre los episodios que se observó en el 56% de esta
serie, posterior al tratamiento con esteroides, se relata en
el 13 y el 31% en 2 estudios4,9 .
En esta serie no se pueden sacar conclusiones por la
amigdalectomía. Esta última, con o sin adenoidectomía, se
ha practicado en pacientes seleccionados con resultados
alentadores4,16,17 . Se ha hecho el diagnóstico retrospectivo
de síndrome de PFAPA, en pacientes amigdalectomizados por
faringitis de repetición18 .
En el seguimiento promedio de 2,6 años, 13 pacientes
(72%) continúan con episodios febriles a intervalos promedio de 4,6 meses, con una media de enfermedad de 5,4 años
(rango: 0,6-11,2). Esta evolución es bastante similar a un
subgrupo de 11 pacientes de la serie de Thomas et al4 . Ellos
hicieron una media de seguimiento de 3,3 años (rango: 1
mes-9,4 años) en 83 pacientes, 49 (59%) continúan con ataques febriles, 38 (46%) a intervalos promedio de 26 días, que
al inicio del síndrome eran de 28 días, y sólo 11 pacientes
(13%) aumentaron los intervalos libres a un promedio de 118
días, con una media de 6,8 años de enfermedad. Tasher et
al9 siguieron un promedio de 2,2 años (rango: 0,5-6) a 54
pacientes, 23 (42%) tuvieron episodios más cortos y menos
frecuentes a lo largo del tiempo.
En los 5 pacientes curados (28%), que extendieron el
intervalo asintomático a una media de 3 meses, la enfermedad duró en promedio 4,7 años. De los 83 pacientes de
Thomas et al4 , 34 (41%) estuvieron libres de crisis febriles 1
año o más tiempo, en ellos la enfermedad tuvo una duración
media hasta el último episodio de 4,5 años; en este grupo,
los intervalos libres al inicio fueron en promedio de 28 días
y cercanos a la remisión prolongada de 42 días. Padeh et al10
siguieron a 28 pacientes una media de 5 años (rango: 1,89,8); 9 curaron con una duración promedio de la enfermedad
de 8 años.
La atenuación y la menor duración de los episodios febriles que se observaron en 4 pacientes con una evolución
promedio de 7,5 años, también se mencionan en una serie
en 2 pacientes con intervalos afebriles muy prolongados y
17 años de enfermedad4 y en 23 pacientes de otra serie9 .
El síndrome de PFAPA comparte hallazgos para considerarlo una enfermedad infecciosa o una disfunción del
166
Tabla 4
R. Rocco
Síndromes de fiebre periódica
PFAPA
Neutropenia cíclica
Síndrome hiper-IgD
FMF
TRAPS
Ninguna
Ninguna
Sí
Sí
Holandeses,
franceses
Muy frecuente
Judíos, armenios,
turcos, árabes
Poco frecuente
Irlandeses,
escoceses
Frecuente
2 a 8 días
3 a 5 días
4 a 6 días
Horas a 4 días
De 1 a 4 semanas
2 a 9 semanas
21 ± 3 días
4 a 6 semanas
Variable
Variable
Desconocida
Mutación de gen
ELA2
A. dominante.
Esporádica
Factor estimulante
de colonias
granulocíticas
De las infecciones.
Pérdida de piezas
dentales
Mutación del gen
MVK
A. recesiva
Mutación del gen
MEFV
A. recesiva
Mutación del gen
TNFRSF1A
A. dominante
Ninguno,
¿esteroides?
Colchicina
Esteroides,
etanercept
Ninguna. Evolución
atenuada con los
años
Amiloidosis
Amiloidosis 15 al
25%
Ascendencia
predominante
Comienzo antes de
los 5 años
Duración de los
episodios
febriles
Intervalo entre los
episodios
febriles
Causa
Herencia
—
Tratamiento
Corticoides,
cirugía, cimetidina
Secuelas
Ninguna
ELA 2: gen de la elastasa de los neutrófilos; FMF: fiebre mediterránea familiar; hiper-IgD: hiperinmunoglobulinemia D; MVK: gen de la
enzima mevalonato cinasa; PFAPA: fiebre periódica, estomatitis aftosa, faringitis, adenitis cervical; TNF: factor de necrosis tumoral;
TNFRSF1A: gen de la superfamilia 1A del receptor del TNF; TRAPS: síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral;
MEFV: gen de la proteína pyrin/marenostrin.
Tomado de referencias 4-7 y 20-24.
sistema inmunitario. Long8 hizo un excelente análisis sobre
el tema. Como se han detectado aumento de citocinas proinflamatorias durante y entre los episodios febriles19 , junto
a la eficacia del tratamiento con corticoides, se afianza
la hipótesis de una disregulación inmunológica11,19 . Resulta
intrigante la observación del aumento espontáneo de los
intervalos entre las crisis febriles y las variaciones en la
duración de la enfermedad.
Periodicidad, fiebre, faringitis, aftas orales y adenopatías
son signos compartidos por el síndrome de PFAPA y la neutropenia cíclica20 (tabla 4). Pero en esta última patología
se observan gingivitis y periodontitis crónicas, infecciones bacterianas recurrentes cutáneas, mucosas o sistémicas
severas, no observadas en pacientes de esta serie, que
además no registraron neutropenia en los numerosos hemogramas efectuados con y sin fiebre. En la neutropenia
cíclica, los días de fiebre pueden variar por las infecciones
intercurrentes.
La sucesión de enfermedades comunes5 en lactantes y
preescolares suele ser estacional a intervalos variables y
cortos, y puede simular «un niño siempre enfermo»; a diferencia del síndrome de PFAPA, que tiene cortejo clínico que
se repite, intervalos libres de enfermedad con periodicidad
estable, y además son chicos que presentan menos enfermedades comunes, comparados con sus hermanos o niños de
edades similares4 . Los niños que presentan síndrome PFAPA
son activos y sanos en los intervalos libres, con crecimiento
y desarrollo normales1,4,10 .
Las diferencias entre el síndrome PFAPA y las fiebres periódicas familiares o síndromes autoinflamatorios
se pueden establecer en general y en particular6,7,21
(tabla 4). La fiebre mediterránea familiar (FMF)22 , el
síndrome de hiperinmunoglobulinemia D (hiper-IgD)23 síndrome periódico asociado al factor de necrosis tumoral
(TRAPS)24 son enfermedades genéticas, con importante
base étnica, se manifiestan en los primeros meses o años
y se presentan de por vida, los episodios febriles y los
intervalos libres son variables en duración aun en el
mismo paciente, no son fiebres estrictamente periódicas;
no se describe faringoamigdalitis en las crisis febriles. Las
pruebas de genética molecular confirman los diagnósticos.
En la FMF las crisis aparecen en los primeros 10 años en el
80% de los pacientes6 ; la fiebre puede ser el único signo en
los niños pequeños6 . Peritonitis, pleuritis, artritis, mialgias,
erupción tipo erisipela y escrotitis completan la clínica7,22 ,
y la mayoría de los no tratados desarrolla amiloidosis6,21,22 .
El síndrome de hiper-IgD muestra los episodios febriles
acompañados de adenopatías cervicales voluminosas, síntomas abdominales severos con dolor, vómitos y diarrea,
exantemas, artralgias, artritis, esplenomegalia y en una
minoría aftas orales y vaginales7,21,23 . La aplicación de las
vacunas puede desencadenar las crisis febriles típicas del
síndrome7,21,23 . El valor de la IgD se encuentra por encima
de 100 U/ml (14 mg/dl)23 , aunque hay descritos casos con
valores normales25 ; el 80% de los pacientes muestra cifras
de IgA mayores de 260 mg/dl23 . El síndrome TRAPS, que es
provocado por deficiencia del receptor soluble del factor
de necrosis tumoral, presenta mialgias severas, erupción
en placas, conjuntivitis dolorosa, edema periorbitario, dolor
abdominal, artritis, dolor pleurítico y escrotitis7,21,24 , y hasta
el 25% pueden presentar amiloidosis5,21 . Las tres entidades
cursan sus ataques febriles con aumento de reactantes de
fase aguda en sangre.
Síndrome PFAPA
En conclusión, el síndrome de PFAPA es una patología
esporádica y benigna, cuyo reconocimiento suele ser dificultoso. Es escasa la bibliografía latinoamericana sobre esta
fiebre periódica. Los intervalos tan prolongados desde el
inicio de las crisis febriles hasta el diagnóstico muestran
la poca información de los profesionales sobre esta patología. Son de máximo valor la aplicación estricta de los
criterios diagnósticos y establecer claras diferencias entre
el PFAPA y otras causas de fiebres recurrentes o periódicas. El tratamiento con metilprednisona o betametasona en
dosis única ha mostrado ser efectivo para controlar las crisis febriles, alcanzar el rápido estado de bienestar en los
pacientes y restablecer la tranquilidad familiar. La estomatitis aftosa es el signo más refractario al tratamiento.
La conjuntivitis sin secreción, puede llevar a confusión con
otras patologías. La remisión definitiva del síndrome de
PFAPA puede ocurrir en los primeros años de evolución; aunque en la mayoría de los pacientes los episodios febriles
continúan con aumento de los intervalos libres y atenuación de los síntomas, y alcanzan la curación en edades
prepuberales o en la adolescencia, sin dejar secuelas en los
pacientes.
Conflicto de intereses
El autor declara no tener ningún conflicto de intereses.
Agradecimientos
A los doctores Fernando Drajlin, Ana María Martínez Valenti,
M. Eugenia Sevilla, Laura Benedetti y Guillermo Kohn Loncarica por sus valiosos aportes, y a los pacientes, madres y
padres por su tolerancia y ayuda.
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