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LES DERIVES DE LA QUINOLEINE : SYNTHESES, REACTIVITES ET PROPRIETES

PHARMACOLOGIQUES QUINOLINE DERIVATIVES: SYNTHESES, REACTIVITIES
AND PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
Article · April 2020
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3 authors:
Younos Bouzian Youssef kandri rodi

Mohammed V University of Rabat Sidi Mohamed Ben Abdellah University
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El Mokhtar Essassi
Mohammed V University of Rabat
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Journal Marocain de Chimie Hétérocyclique
Moroccan Journal of Heterocyclic Chemistry
ISSN : 2605-5996
J. Mar. Chim. Heterocycl., 2020, Volume 19, Issue 1, Page 1-42
LES DERIVES DE LA QUINOLEINE :

SYNTHESES, REACTIVITES ET PROPRIETES
PHARMACOLOGIQUES
QUINOLINE DERIVATIVES: SYNTHESES, REACTIVITIES AND

PHARMACOLOGICAL PROPERTIES.
Younos Bouziana, Youssef Kandri Rodib & El Mokhtar Essassia.

a
Laboratoire de Chimie Organique Hétérocyclique, URAC 21, Pôle de Compétences Pharmacochimie, Centre
de Recherche des Sciences des Médicaments, Mohammed V University in Rabat, Faculté des Sciences, Av. Ibn
Battouta, BP 1014 Rabat, Morocco.
b
Laboratory of Applied Organic Chemistry, Faculty of Science and Technology, University Sidi Mohammed Ben
Abdallah, Fez, Morocco.
E-mail :bouzianyounes@gmail.com
Received : 10/06/2019 ; Accepted : 30/03/2020
Résumé: Nous décrivons dans cette mise au point, différentes méthodes de synthèse des
dérivés de la quinoléine. La réactivité de ces systèmes hétérocycliques, vis-à-vis de différents
réactifs, ainsi que leurs propriétés biologiques, ont été également présentées.
Mots clés : Quinoléine, synthèse, réactivité, activité biologique.
Abstract: In this review we described several methods of the synthesis of quinoline

derivatives. The reactivity of these heterocyclic systems towards different reagents as well as
their biological properties are presented.
Keywords: Quinoline, synthesis, reactivity, biological activity.
I- Introduction
II. Synthèse des dérivés de la quinoléine
III. Réactivités des quinoléines
IV- Intérêt biologique des dérivés de la quinoléine
V. Conclusion.
I. Introduction
La quinoléine (Figure. 1) est un composé organique aromatique hétérocyclique. Il a pour
formule C9H7N et a, d'abord, été obtenu à partir de goudron de houille en 1834 par Runge [1].
Le goudron de houille reste la principale source de quinoléine commerciale. Elle bout à
238 0C et c'est un liquide incolore avec une odeur ressemblant à celle de la pyridine, et très
1
Bouzian, J. Mar. Chim. Heterocycl., 2020, Volume 19, Issue 1, Page 1-42
hygroscopique. Il s'agit d'une base tertiaire qui forme des sels bien définis. Les échantillons
exposés pendant longtemps à la lumière deviennent jaunes et plus tard bruns. Elle se dissout
facilement dans l'eau chaude et dans les solvants organiques courants.
Figure 1. Formule chimique de la quinoléine
La quinoléine et ses dérivés jouent un rôle important dans la synthèse de produits

naturels et en tant qu'agents thérapeutiques. Ces dérivés présentent une classe importante pour
le développement de nouveaux médicaments largement répandus [2,3]. Les dérivés de la
quinoléine sont connus pour leur large spectre d’activité comme antipaludéens [4-8],
anticancéreux [9-11], antibactériens [12], antifongiques [13,14], anti-tumoraux [15],
antiviraux [16], antioxydants [17,18], anti-inflammatoires [19], anti-protozoaires [20],
antiprolifératifs [21], agents anti-VIH [22] et inhibiteurs de corrosion [23,24]. Nous
proposons quelques structures des produits naturels et de leurs analogues à base de la
quinoléine (Figure 2) et des structures de médicaments synthétisés, contenant le squelette de
la quinoléine. (Figure 3).
CH3
N
Isocryptoline
Figure 2.Structure des produits naturels portant un cycle quinoléine.
O O
F
OH
N N
HN
Ciprof loxacin
(Antibiotique)
Figure 3. Structures de médicaments contenant de la quinoléine.
3
II. Synthèse des dérivés de la quinoléine
II.1 À partir de l’aniline et de ses dérivés.

Il existe plusieurs voies de synthèse classiques disponibles pour la synthèse du motif
quinoléine. Les voies synthétiques qui sont largement utilisées comprennent la réaction de
Combes, la réaction de Skraup, la réaction de Conrad-Limpach, la réaction de Povarov, la
réaction de Doebner, la réaction de Doebner-Miller, la réaction de Gould-Jacobs et la réaction
de Riehm, qui utilisent principalement l’aniline comme précurseur de synthèse de ce type de
composé hétérocyclique [25- 31] (figure. 4).
Figure 4. Voies classiques de synthèse de la quinoléine

a. Méthode de Skraup
Une réaction de Skraup efficace dans l'eau pour la synthèse des dérivés de la
quinoléine, à partir d'anilines substituées 1 et du glycérol 2 sous l'influence d'un
rayonnement micro-ondes, en présence d'acide sulfurique, en tant que catalyseur, a été
4
rapportée par Saggadi et al. [33]. Cette méthode a donné un faible rendement (moins de 40%)
de quinoléines substituées 3 avec toutes les anilines substituées, utilisées par les auteurs, à
l’exception de la 4-hydroxy aniline (rendement: 66%) (Schéma 1).
Schéma 1
De façon similaire, une autre méthode de synthèse de type Skraup des quinoléines 5,
utilisant le solketal 4 et des anilines 1, en présence du phosphate de niobium, en tant que
catalyseur, à 250 ° C et une pression de 10 MPa, a été développée par Jin et al. [34]. Les
conditions de réaction rigoureuses, telles que la température élevée et la pression, rendent
cette méthode peu utilisée. Cependant, cette méthode pourrait être utile à des fins industrielles
(Schéma 2).
Schéma 2
Par ailleurs, Tomar et al. [35] avaient développé une synthèse verte de
dibromoquinoléines 7 et 9 dans du glycérol, en utilisant l'acide sulfurique et l'iode comme
catalyseur plus écologique, à partir du 4,4'-dibromo-2,3'-diaminobiphényle 6 et du 4,4'-
dibromo-2,2'-diaminobiphényle 8 via la synthèse de Skraup (schéma 3).
5
Schéma 3
b. Méthode de Gould-Jacobs
Vandurm et al., [36] ont réalisé la synthèse de la 3-acétyl-6-hydroxy quinoléin-4 (1H)-

one 1, en utilisent la réaction de type Gould et Jacobs. Cette méthode conduit à la formation
de l'intermédiaire dicarbonylé 10 qui subit une cyclisation intramoléculaire, pour donner la
quinoléine correspondante 11 (schéma 4).
Schéma 4
Vandurm et al., ont proposé un mécanisme plausible pour expliquer la formation des
dérivés de la quinoléine 11 (schéma 5) :
Schéma 5
La synthèse en phase gazeuse de 3-carbéthoxyquinoléine-4-ones 13, a été réalisée par
Malvacio et al. [37], à partir de 2 - ((arylamino) méthylène) malonates de diéthyle 12 due à
une cyclisation de Gould-Jacobs, en utilisant la méthode de pyrolyse sous vide. L'étude
mécanistique a également été réalisée pour étudier le mécanisme de la réaction de
déséthoxycarbonylation (Schéma 6).
Schéma 6
Les 2,4-diphényl-2-méthyl-1,2-dihydroquinoléines 15 ont été synthétisées en utilisant

l'aniline 1 et l'acétophénone 14 en présence d'un catalyseur de type zéolite E4a possédant des
pores de petite taille (Schéma 7). [30]
Schéma 7
C. Méthode de Povarov
Kantevari et al..[38] ont effectué la condensation du dibenzo [b, d] furane-2-
carbaldéhyde 16 avec la 4-bromoaniline 1 et le 3,4-dihydro-2H-pyrane 17, en présence de
SnCl2.2H2O en tant que catalyseur de type Lewis dans des conditions de la réaction d'imino-
Dielse-Alder (schéma 8). Après une série d'expériences, la réaction s'est déroulée
efficacement dans l'acétonitrile à la température ambiante pendant 5,5 heures pour donner les
produits 18a et 18b avec un rendement confiné de 67%.
Schéma 8
7
Les structures isomères cis et trans pour les composés respectifs 18a et 18b ont été
attribuées, à partir de données spectrales (RMN 1H et 13
C, spectrométrie de masse) et
confirmées par une analyse cristallographique (figure 5).
Figure 5. ORTEP du composé 18a
II.2 Synthèse à partir d’o-acylarylamines et de composés carbonylés

Plusieurs réactions ont été réalisées, nécessitant l’utilisation d’anilines substituées ou
d'autres réactifs substitués, pour obtenir des dérivés de la quinoléine.
Celles-ci incluent la réaction de Knorr, la réaction de Pfitzinger, la réaction de
Friedländer, la réaction de Niementowski, la réaction de Meth-Cohn et la réaction de Camps
[39-47] (Figure. 6).
Figure 6
8
a. Méthode de Friedländer
Wanrong et al., [48] ont réalisé une nouvelle synthèse de type Friedländer de 3-aryl
quinoléines 21, à partir de 3-oxo-2,3-diarylpropionaldéhydes 20, en mettant en jeu l’acide
trifluorométhanesulfonique (TfOH) comme catalyseur (schéma 9).
Schéma 9
Le mécanisme de cette réaction est illustré dans le schéma 10
Ph
Ph
O H O O
O H
Ph Ph
N N
N
21
Schéma 10. Mécanisme plausible de formation du composé 21
Une synthèse de Friedländer très attractive et efficace, sans métaux, de quinoléines
substituées 23, utilisant comme réactifs de départ les 2 aminobenzaldéhydes substitués 19 et
9
l’acétoacétate d'éthyle 22, en présence des aérogels de nano-carbone comme catalyseurs, a été
rapportée par Ojer et al. [49], sous l'influence des rayonnements micro-ondes (schéma 11).
Schéma 11
Kyung et al. [50] ont réalisé la synthèse de quinoléines 26 par irradiation sous micro-
ondes de 2-aminobenzophénones 24 avec des cétones hétéroaromatiques 25, via une
condensation de Friedländer, avec des rendements satisfaisants (Schéma 12). Les auteurs ont
également utilisé divers autres catalyseurs acides; cependant le diphénylphosphate (DPP),
permet de réaliser les réactions avec de meilleurs rendements et avec moins de produits
secondaires. Il est à noter que les auteurs ont obtenu à côté des composés 26, des dérivés de
la dibenzodiazocine 27 avec de faibles rendements.
Schéma 12
Shiri et al. [51] ont présenté une approche verte, assistée par micro-ondes, pour la
synthèse de 2- (indol-3-yl) -3-nitriloquinoléines 29, à partir d'o-aminoarylcétones 24 et de 3-
cyanoacétylindoles 28, via la réaction de Friedländer. La réaction s'est déroulée dans le
polyéthylène glycol (PEG-400) où elle a été catalysée par l'acide polyphosphorique (PPA) en
6 minutes à 150 ° C sous irradiation par micro-ondes. La réaction sous chauffage thermique
classique a également été étudiée, et un rendement moindre était obtenu, même après 24
heures de chauffage (Schéma 13).
10
Schéma 13
II.3 Synthèses à partir des indoles

a. Méthode de Pfitzinger
La synthèse de l'acide 6-sulfamoylquinoléine-4-carboxylique 31, en utilisant un
chauffage classique, à partir d'isatines 30 et de malonate de diéthyle dans des conditions de la
réaction de Pfitzinger, a été décrite par Ivachtchenko et al (schéma 14). [52]
Schéma 14
Un mécanisme plausible, illustré dans le schéma 15, a été proposé pour expliquer la
formation des dérivés de la quinoléine, à partir du dérivé de l’isatine.
Schéma 15
11
Une autre méthode de type Pfitzinger, de la synthèse des quinoléines 34 substituées en
position 2, concerne la condensation de l’isatine 32 avec des cétones 33, en présence d’une
base dans l’éthanol à reflux (schéma 16).[53,54]
Schéma 16
Zhu et al.[55], ont rapporté une méthode efficace pour la préparation d'acides
quinoléine-2,4-dicarboxyliques 36 via la réaction Pfitzinger, mettant en jeu des isatines 32 et
le pyruvate de sodium 35, en présence d'hydroxyde de sodium dans l'eau, en tant que solvant,
sous irradiation micro-ondes, pendant 3-15 minutes, pour obtenir les composés 36 avec un
rendement élevé.(Schéma 17)
Schéma 17
Une synthèse sélective de 3,4-cyclopentan-quinoléin-3-ones 38, utilisant l'acide de
Bronsted (acide trifluoroacétique dans le chloroforme), et l'indolyl-ynone 37, sous l'influence
de micro-ondes (100W) à 100 ° C, pendant 30 minutes, a été rapportée par Fedoseev et al.
[56]. Les substitutions du biphényle et de p-fluorophényle déficients en électrons, ont donné
un excellent rendement ; tandis que la substitution d'o-tolyle, dû à son encombrement
stérique, avait une influence négative sur le rendement de la réaction (schéma 18).
Schéma 18
12
II. 4-Réactions multicomposants
Saeed et al ont décrit un procédé efficace de synthèse de dérivés de l'acide quinoléine-4-
carboxylique, par condensation d'anilines substituées, de benzaldéhyde et d'acide pyruvique,
en l'absence de catalyseur, dans l'éthanol à reflux (Schéma 12). [57]
Schéma 19
La même réaction a été effectuée via l'acide phénylglyoxylique, au lieu de l'acide
pyruvique dans des conditions réactionnelles similaires ; ce qui a donné les meilleurs résultats
en termes de rendements en produit et de temps de réaction. Les auteurs ont examiné l'activité
antibactérienne de tous les composés synthétisés par rapport aux souches bactériennes
standard B. subtilis, S. aureus, E. coli et P. vulgaris. Il est important de noter que l'acide 2,3-
diphényl-6-sulfanilamidoquinoléine-4-carboxylique a montré l'activité la plus élevée contre
les quatre souches testées (Schéma20).
Schéma 20
La synthèse de 1',7',8',9'-tétrahydrospiro [indoline-3,4' -pyrazolo [3,4-b] quinoléine]-
2,5'(6'H)-diones 46, a été étudiée par Guangzhou et al. [58], utilisant des isatines substituées
32, le 3-amino-1H-pyrazole (5-méthyl-1H-pyrazol-3-amine) 44 et la 1,3-dicétone 45 comme
réactifs, dans un mélange d’eau et d’acide acétique (schéma 21).
.
Schéma 21
13
Asadi et al.[59] ont examiné la condensation de la 1-naphtylamine 47, avec les 1,4-
fluorobenzaldéhydes 39 et le propiolate de méthyle 48, pour optimiser les conditions
réactionnelles. La réaction a d'abord été effectuée en l’absence de catalyseur sous irradiation
par micro-ondes (360 W) à 85°C, afin d’explorer le rôle du catalyseur. Dans ces conditions,
aucun produit n'a été observé, même après 30 minutes de réaction. Les auteurs ont, ensuite
examiné la réaction en présence de 8% en moles de divers acides de Lewis, notamment ZnCl2,
MnCl2, AlCl3, FeCl3, BiCl3, Bi(NO3)3.5H2O et Bi (OTf)3, pendant, 2 minutes. Ces catalyseurs
n'étaient que modérément efficaces, donnant le produit souhaité avec un rendement de 15 à
72%. Un rendement amélioré a été observé, lors de l'utilisation de Fe3O4-TDSN-Bi (III), et le
produit souhaité a été obtenu avec un excellent rendement de 97% (Schéma 22).
Schéma 22
Les composés obtenus ont été identifiés grâce aux données spectrales (FT-IR, MS,
RMN 1H et 13C). En outre, les structures 49a (CCDC 1478724) et 49b (CCDC 1478723) sont
confirmées par diffraction des rayons X (Figure 7).
Figure7. Structures moléculaires de (a) 49a et (b) 49b. Les atomes non-H sont représentés par
des ellipsoïdes à déplacement probable de 30%.
II.5 Autres méthodes

Les dérivés de 2-chloro-quinoléine-3-carbaldéhydes 52 ont été obtenus par une réaction
de Vilsmeier-Haack-Arnold. L’acétanilide 50 subit une condensation avec le N, N-
diméthylformamide (DMF), en présence de l’oxychlorure de phosphore (POCl3). Les
quinoléines 52 ont ensuite été synthétisées avec de bons rendements par une réaction
14
d’hydrolyse des composés 51, en présence d'une solution aqueuse d'acide acétique 70%
(Schéma 23). [60]
Schéma 23
Une autre synthèse est rapportée par Sekgota et al., [61] relative à l’action d’acrylate de
méthyle sur les 2-nitro-benzaldéhydes 53, suivie d’une cyclisation ultérieure, pour donner
l’acétate de 2-oxo-1,2-dihydroquinoléin-3-yle 55 (Schéma 24).
Schéma 24
Des synthèses hautement efficaces de nouveaux acides quinoléine-4-carboxyliques
fluorés 58, ont été réalisées par cyclocondensation du sel de sodium de l'acide 2-amino-5-
fluorophénylglyoxylique 56 avec divers 3-oxo-3-phénylpropanamides 57 dans le DMF à 80°C
(Schéma 25). [62]
Schéma 25
Wu et al. [63], ont, pour leur part, proposé une synthèse de dérivés de la quinoléine,
basée sur l'utilisation de l’anhydride triflique (Tf2O) dans le DMF à 80°C, mettant en jeu une
cyclisation intramoléculaire du β-phénylamino acrylonitrile 59, pour obtenir les 4-quinolones
60 correspondantes, avec de bons rendements (Schéma 26).
Schéma 26
15
Les auteurs ont proposé un mécanisme plausible pour expliquer la formation des 4-
quinolones trisubstituées (schéma 27) :
Schéma 27. Plausible mécanisme de la réaction.
Fan et al.[64], ont utilisé, le 2-aminobenzonitrile 61 et le 4,4-difluorobut-2-ynoate de

méthyle 62, comme substrats modèles, pour optimiser les conditions de la réaction.
Considérant que les solvants jouent généralement un rôle important dans les réactions
organiques, ils ont utilisé divers solvants tels que MeOH, MeCN, DCM, DMF et THF. Ainsi,
la réaction modèle s'est déroulée doucement dans le méthanol avec DBU comme base, dans
des conditions sans métal, à 80oC, donnant le composé 63 souhaité avec un rendement de 87%
(Schéma 28).
Schéma 28
La structure du composé 63 été déterminée par RMN 1H, RMN 19
F, RMN 13
C, MS,
HRMS et IR, et a été en plus, confirmée par l'analyse de la structure par diffraction des rayons
X.
Figure 8. Structure cristalline aux rayons X du composé 63
16
Un mécanisme plausible a été proposé par les auteurs est présenté dans le schéma 29
Schéma 29.Mécanisme réactionnel proposé pour la synthèse du composé 63
III. Réactivités des quinoléines
III.1 N-alkylation et O-alkylation

En raison de la tautomérie amide-hydroxyimine, les deux hétéroatomes (O, N) ont le
potentiel de subir une alkylation via une substitution nucléophile. Cependant, la régiochimie
de l'alkylation est contrôlée par le substituant présent dans le noyau benzénique. Pour les
composés 64a-i, avec un substituant présent en position 6 du système bicyclique ou sans
substitution, l'alkylation s’effectue principalement sur l'atome d'azote amidique. Par contre,
dans le cas d'un composé possédant un substituant en position 8, l'alkylation affecte
principalement l'atome d'oxygène de la fonction lactame, en raison de l'encombrement
stérique engendré par le substituant en position 8 (Schéma 30). [65]
Schéma 30
Les composés 64a-i ont été synthétisés à partir de chloroquinoléines à reflux dans
l'acide acétique glacial [66]. Afin d'obtenir les composés alkylés 65a-i et 66a-i, les auteurs ont
alkylé les composés 64a-i avec le chloroacétamide et le chloroacétate d’éthyle, en utilisant
K2CO3 dans le DMF. Ces réactions ont permis d’affecter les atomes d’oxygène et d’azote de
la fonction lactame du motif quinoléine (schéma31).[67]
17
Schéma 31
III.2. Réarrangement de Smiles des composés O-alkylés

Kumar et al.[67], ont étudié le réarrangement de Smiles des composés O-alkylés 67ab.
Lorsque ces composés ont été traités avec l’hydrure de sodium dans le DMF à 0°C, un
réarrangement de Smiles s'est produit, donnant les 4-chloroquinoléin-2-ylamines 68a et 68b
avec un rendement de 93-96% sans aucun autre produit secondaire. Ensuite, ils ont développé
une méthode one pot pour cette réaction. Comme le DMF était utilisé comme solvant dans les
deux étapes (O-alkylation et réarrangement de Smiles), ils ont effectué le réarrangement de
Smiles sans isoler les intermédiaires O-alkylés, avec une addition supplémentaire d’hydrure
de sodium. Ils ont, ainsi, obtenu, à partir des composés 64a et 64b, les quinoléines 68a et 68b
avec un rendement de 90 à 92% (Schéma32).
Schéma 32. Réarrangement de Smiles des amides
Les mêmes auteurs ont également utilisé le réarrangement de Smiles avec le DMA
comme solvant au lieu du DMF; ce qui a également conduit aux mêmes résultats (schéma 33).
18
Schéma 33. Réarrangement de Smiles des quinoléines 65a,b
Kumar et al ont proposé un mécanisme (schéma 34) pour le réarrangement de Smiles
basé sur des travaux antérieurs.[68] Dans la 4-chloro-1H-quinoléin-2-one, les atomes de
chlore et d'azote du cycle, facilitent le réarrangement en 4-chloroquinoléin-2- ylamines, à
partir d’un intermédiaire anionique spirocyclique (complexe de Meisenheimer).
Schéma 34. Plausible mécanisme.
De même Filali Baba et al.[69], ont réalisé une série d’alkylation sur les acide-2-oxo-
1,2-dihydroquinoléine-4-carboxyliques 71a-c halogénés, en position 6 dans les conditions de
la catalyse par transfert de phase liquide-solide, en utilisant le DMF comme solvant, le
carbonate de potassium comme base et le bromure de tétra-n-butylammonium comme
catalyseur à température ambiante. Ils ont obtenu les composés dialkylés 72a-c avec un
excellent rendement. Ces réactions ont affecté les atomes d’azote amidique et d’oxygène
carboxylique des systèmes bicycliques (Schéma 35).
Schéma 35
19
Les auteurs ont confirmé les structures des composés 72a et 72b grâce à une étude
cristallographique.
Figure 9. Représentation ORTEP de deux composés 72a et 72b.
III.3 Estérification de la fonction acide carboxylique

Bonacorso et al.[70], ont réalisé l’estérification des acides carboxyliques 73a-d, en
utilisant le méthanol en présence de l’acide sulfurique concentré, et isolé les esters
correspondants 74a-d. Ils se sont intéressés à la préparation des hydrazides 75a-d à partir
des esters 74a-d. Pour obtenir les hydrazides 75a-d, la réaction entre les esters 74a-d avec le
monochlorhydrate d'hydrazine (NH2NH2.HCl) à été optimisée. Ils ont utilisé le composé 74b
comme précurseur, et les différentes conditions réactionnelles, employant l'eau, le méthanol,
l'éthanol et l'acétonitrile comme solvants; et le carbonate de sodium, l'acétate de sodium,
l'hydroxyde de sodium et le méthylate de sodium comme bases.. Toutes les réactions étudiées
ont été suivies par chromatographie sur couche mince (CCM) jusqu'à la consommation totale
du précurseur (74b). Ils ont observé que les meilleures conditions réactionnelles
correspondent à l’utilisation des réactifs (74b, NH2NH2 .HCl et NaOH) dans les proportions
de 1:10:10, respectivement, avec l’éthanol comme solvant, à reflux pendant 20 heures ; ce qui
conduit à un rendement de 86% (schéma 36).[ 71]
Schéma 36
20
III.4 Synthèse des pyrazolyl-quinoléines
Bonacorso et al.[71], ont étudié la condensation entre les hydrazides 75a-d et les
cétones fluorées et obtenu les pyrazolyl carbonyl quinoléines 76, au reflux de l’éthanol.
Compte tenu de l’importance pharmacologique des pyrazoles aromatiques, ils ont réalisé une
déshydratation des composés 76 pour obtenir les composés correspondants possédant un
noyau pyrazolque77, en présence de la pyridine et du chlorure de thionyle dans le benzène
(Schéma 37).
Schéma 37
Le mécanisme de cette réaction est illustré dans le schéma 38
Schéma 38. Mécanisme proposé pour la formation des composes 76 et 77
21
Les structures des composés isolés ont été établies à partir de l’ensemble des données
spectrales RMN 1H, RMN 13
C et Masse et confirmées par une étude cristallographique
(Figure 10).
Figure 10. Vues en perspective des molécules 76ba (a), 76bb (b) et76dd (c), avec des
atomes marqués (CCDC 1487055, CCDC 1487057, CCDC 1487056, respectivement) [72].
III.5 Synthèse des quinoléines adamantylaminées et ribosylées

Plusieurs modifications structurales des trifluorométhoxyquinolones 78a et 78b, ont été
effectuées pour augmenter, à la fois leur activité biologique et leur solubilité (schéma 31).
Ainsi, l'éthylation des trifluorométhoxyquinolone éthyléthers 78a et 78b dans le DMF en
présence de K2CO3, conduit aux composés 79a et 79b, avec de bons rendements.
Une hydrolyse ultérieure des composés éthylés 79a et 79b, permet d’obtenir les acides
carboxyliques correspondants 80a et 80b. Une autre méthode de synthèse des amides 81a et
81b, a été réalisée par couplage des acides 80a et 80b avec l'adamantylamine, en présence du
tétrafluoroborate d’O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N’, N’-tétraméthyluronium (TBTU), en tant
que réactif de couplage et la N, N-diisopropyléthylamine (DIPEA) en tant que base non
22
nucléophile, La réaction de la fluoroquinolone avec l'adamantylamine a été choisie en raison
de l'activité antivirale de l'amantadine pure.[73]
En raison de l'activité antivirale [74] bien connue des nucléosides naturels et
synthétiques, Plevová et al [75] ont envisagé d'augmenter l'effet antiviral de 4-quinolones
fluorées couplées au ribose. Ils ont mis au point la condensation des quinolones 78a et 78b
avec le 1-O-acétyl-2,3.5-tri-O-benzoyl-b-D-ribofuranose 82, en présence d’une quantité
catalytique de trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle (TMSOTf), conduisant aux
produits 83a et 83b avec de très bons rendements. La déprotection des groupes hydroxyles
avec la soude méthanolique à 0,5 N, suivie d'une neutralisation avec l'Amberlite H+, a permis
d'obtenir les nucléosides cibles 84a et 84b (schéma 39).
Schéma 39
III.6 Synthèses de quinoléines condensées
Sankaran et al. [76] ont effectué les réactions de condensation de la 3-acétyl-4-

hydroxyquinoléin-2 (1H) -one 85 [77] avec une série de bases azotées (urée, thiourée, nitrate
de guanidine, chlorhydrate d'hydroxylamine), en présence d’une quantité catalytique d'acétate
de sodium dans l'éthanol à reflux, pour conduire aux composés tricycliques 86a-d (schéma
40).
23
Schéma 40
III.7 Réaction avec l’hydrate d’hydrazine, le semicarbazide et le thiosemicarbazide

De manière similaire, Sankaran et al,[76] ont également montré que le composé 87g n'a
pas été préparé directement par condensation de la 3-acétyl-4-hydroxyquinoléine-2 (1H) -one
85 avec le thiosemicarbazide. Ils ont d’abord isolé le composé ouvert 86g (schéma 41). Ce
dernier subit une cyclisation intramoléculaire, en présence de H2SO4 concentré, pour donner
la 1,2,4-triazépinoquinoléine 87g. Tous les composés ont été obtenus avec de bons
rendements.
L’hydrate d’hydrazine réagit avec le composé 85 pour conduire à l’hydrazone
correspondante 86e. Qui subit une cyclisation intramoléculaire, en présence de l’acide
sulfurique, à température ambiante, pour conduire à la pyrazoloquinoléine 77e [76].
Schéma 41
24
III.8 Fonctionalisation des dérivés de la quinoléine
La littérature rapporte un certain nombre de travaux concernant la réactivité des dérivés
de la quinoléine mettant en jeu les substituants portés par le système bicyclique [78]. Ainsi la
saponification de l'ester 88 conduit à l'acide carboxylique 89 qui donne, après
décarboxylation, la 4-hydroxy-6-méthoxyquinoléine 90 [79]. L'introduction régiosélective
d'un atome de brome en position 3 [80,81] du composé 90 donne la quinoléine 3,4, 6-
trisubstituée 91. La fonction hydroxyle en position 4 et le groupe méthoxy en position 6 du
composé 91 peuvent être facilement transformés respectivement en groupes chlore et
hydroxyle. La chloration du groupe hydroxyle par un agent de chloration de type POCl3, par
exemple, a conduit au composé 92, qui a été converti avec le tribromure de bore en
quinoléinol dihalogéné 93. De même, il est également possible d'obtenir d'autres quinoléines à
partir de l'intermédiaire 88, en maintenant la fonction ester dans la molécule. Le groupe
hydroxyle en position 4 a été remplacé par un atome de chlore (composé 94), qui à son tour a
été substitué par un groupe méthylsulfonyle conduisant au composé 95, qui réagit avec la
méthylamine pour donner le composé aminé 96. La saponification de l'ester du composé 96,
permet d'obtenir un nouveau acide aminé hétérocyclique 97 (schéma 42).
Schéma 42
25
III.9 Réactions impliquant des dérivés de la quinoléine
La sulfuration de la 6-amino-3,4-dihydroquinoléin-2 (1H) -one 98 avec le pentasulfure
de phosphore dans l'acétonitrile, à reflux, en présence de la triéthylamine, donne la
thiolactame 99 correspondante. Sous atmosphère d'azote, cette dernière conduit au composé
de structure triazolonequinoléine 100 sous l’action de l’éthoxycarbonylhydrazine, avec un
rendement modéré [82]. L’acylation du groupe amino du composé 100, avec le chlorure de 2-
chloroacétyle dans le dichlorométhane à température ambiante, conduit à l'amide
correspondant 101. L’action de réactifs nucléophiles de types pipérazine monosubstituée et
1,4-diazépine sur le composé 101, dans l'acétone, à reflux, en présence du carbonate de
potassium, conduit aux composés 102 et 103 avec des rendements quantitatifs (schéma
43).[83]
Schéma 43
IV. Intérêt biologique des dérivés de la quinoléine

IV.1 Activités antibactériennes
L'acide oxolinique 104 est une quinolone de première génération [69,70] qui est utilisée
depuis plusieurs décennies pour le traitement des infections des voies urinaires (figure 11).
[84]
Figure 11. Première génération d’antibiotique de type quinolone
26
Les fluoroquinolones substituées de deuxième, troisième et quatrième génération,
possèdent un spectre d'activité plus large que les quinolones de première génération. [85] Ces
antibiotiques de structure acide quinolone-3-carboxylique ont été développés pour les
infections bactériennes à Gram positif, et à Gram négatif, pour le traitement des maladies des
voies urinaires, et respiratoires, et de la peau chez les animaux de compagnie et le bétail
(Figure 12). [86,87]
Figure 12. Trois générations d'antibiotiques quinolones cliniques: 105, deuxième génération;
106, troisième génération; et 107, quatrième génération.
Venkat Reddy et al. [88], ont développé une série de nouveaux imidazoquinolone
carboxamides 108, et évalué en tant qu’agents antibactériens. Les auteurs ont montre que ces
dérivés présentent une activité antibactérienne modérée (Figure 13).
Figure 13
27
IV.2 Activités antipaludiques
Les composés de structure quinoléine-ferrocène sont également considérés comme
des antipaludéens efficaces (Figure 14). La ferroquine 109 s'est révélée efficace contre les
isolats de P. falciparum qui sont multirésistants, comparés à d'autres antipaludiques tels que la
chloroquine, la pipéraquine, etc. [89]
NH
HN Fe
Cl N
109
Figure 14
Des antibiotiques de la famille des quinoléines ont été développés, en utilisant
différents agents antibactériens tels que l'acide cinnamique. Pérez et al. [90] ont synthétisé les
composés hybrides 110 contenant la 4-amino-7-chloroquinoléine et le cinnamoyle liés par une
chaîne alkylamine, et se sont révélés être de puissants antipaludéens in vitro (figure 15). Les
composés hybrides contenant une chaîne aminobutyle, se sont avérés très actifs contre les
parasites érythrocytaires de P. falciparum.
O
X
HN N
H R
Cl N
110
Figure 15
Salahuddin et al., [91] ont synthétisé des 4-aminochloroquinoléines-sulfonamides 111

avec de bonnes activités antipaludiques. Certains des composés préparés, présentaient une
activité antipaludique contre la souche FCR-3 de Plasmodium falciparum résistante à la
chloroquine avec des valeurs de CI50 inférieures à 2 µM. L'absence d'hémolyse des
érythrocytes humains non infectés, suggère que le composé pénètre dans le parasite, inhibant
la croissance parasitaire sans interférer avec l'intégrité de la membrane des globules rouges.
Le composé puissant, la 4-{[4-(7-chloroquinoléine-4-yl)pipérazin-1-yl]sulfonyl}-N-
acétylaniline) était sept fois moins actif que la quinine (Figure 16).
28
Figure 16
IV.3 Activités anti-inflammatoires

El-Fekry et al., [54] ont développé une nouvelle quinoléine incorporant des dérivés du
pyrazole, en utilisant la réaction de Pfitzinger. Le composé 112 s'est avéré avoir la meilleure
activité anti-inflammatoire, ainsi que les meilleurs profils de liaison avec l'isoenzyme cyclo-
oxygénase-2 (COX-2). Il présente une activité similaire à celle du célécoxib (figure 17).
Figure 17
De même, de nouveaux analogues de la 8-(phénylméthylène)- tétrahydroquinoléine
ont été synthétisés et évalués pour leur activité anti-inflammatoire à la fois in vivo et in vitro.
Le composé de structure générale 113 inhibe totalement les 5-LOX et les COX dans le dosage
des leucocytes polymorphonucléaires chez le rat à 50 µM (Figure 18). [92]
Figure 18
Divers dérivés de structure tétrazolo[1,5-a]quinoléine 114 contenant un cycle
pyrimidine , possèdent une double activité anti-inflammatoire et antibactérienne (Figure 19).
[93]
29
Figure 19
IV.4 Activités anticonvulsivantes

Ces dernières années, diverses modifications moléculaires de dérivés de la quinoléine
ont été rapportées avec des activités anticonvulsivantes prometteuses. Zhe-Shan Quan et al.
[94] ont rapporté une série de dérivés de la 5-alcoxy-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoléine ayant
une activité anticonvulsivante évaluée par le test d'électrochoc maximal (MES) et leurs
neurotoxicités ont été mesurées par le test rotarod. Le composé 115 s'est révélé être le plus
puissant anticonvulsivant (Figure 20).
Figure 20
Jin et al. [95], ont étendu leurs travaux à la synthèse d'une série de dérivés de la 7-
alkoxy-4,5-dihydro- [1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoléin-1(2H) –one. Le composé de structure 7-
(benzyloxy)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoléine 116 était parmi les plus actifs avec (ED50) de
12,3 mg / kg (Figure 21).
.
Figure 21
Des dérivés de la quinoléine 8-substituée, ont été synthétisés et testés contre les crises
induites par un choc électrique maximal (MES). La 8-(3'-(4"-phénylpipérazino)-2'-
30
hydroxypropyloxy)quinoléine 117 est puissante dans les deux modèles de convulsions
(Figure 22). [96]
Figure 22
IV.5 Activités cardiovasculaires

Certains nouveaux dérivés du 4- (diphénylméthyl)-α-[(4-quinolinyloxy]méthyl]-1-
pipérazinéthanol, ont également présenté une activité cardiovasculaire sur le cœur de rat isolé
et perfusé, et de cochon d'Inde. Le composé 118 a montré une activité puissante sur le cœur
du rat (Figure 23). [97]
Figure 23
Divers N-(4,5-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-a]quinoléin-7-yl)-2-(pipérazin-1-yl)
acétamides 119 ont été synthétisés et leur activité inotrope positive a été évaluée, en mesurant
le volume de l'oreillette gauche sur des préparations du cœur du lapin. Le dérivé le plus
puissant a montré une augmentation de 13,2% du volume cérébral (4,7% de milrinone) à une
concentration de 3 .10 - 5 M dans une étude in vitro (Figure 24). [98]
Figure 24
Les dérivés de la quinoléine liée à un motif pyridazinone, ont été conçus et leur activité
vasodilatatrice a été examinée sur l'artère pulmonaire principale isolée du lapin. Les
31
composés 120 et 121 ont présenté une activité vasorelaxante modérée par rapport au
médicament standard à la Milrinone (figure 25). [99]
Figure 25
IV.6 Activités antiulcéreuses

Le rebamipide de structure (2- (4-chlorobenzoylamino)-3-[2- (1H)-quinoléinon-4-yl]
propionique) 122 est un composé dérivé de la quinoléine agissant comme agent anti-ulcère
gastrique efficace. L'effet protecteur du rebamipide n'est pas seulement dû à la stimulation de
la prostaglandine endogène dans la muqueuse gastrique, mais également à l’inhibition de la
production de radicaux libres dérivés de l'oxygène (Figure 26). [100,101]
Figure 26
De même, il a été montré que le dérivé de structure 4- (arylamino) quinoléine 123, a
inhibé l’ATPase (H+/ K+) gastrique, l’enzyme responsable de la sécrétion d’acide dans les
puits gastriques (Figure27). [102,103]
Figure 27
32
Plusieurs groupes de recherche ont synthétisé des dérivés à base de quinoléine dont
AU-461 (composé 124), en tant qu'agents anti-ulcéreux (Figure 28). [104-109]
Figure 28
IV.7 Activités antivirales

Plusieurs études ont montré que les dérivés de l'acide quinoléinique sont dotés d'une
activité anti-herpétique en raison de leur mécanisme d'action non compétitif vis-à-vis de
l'enzyme ADN polymérase HSV-1 [110].
De nouveaux ribonucléosides oxoquinoléiniques ont été synthétisés par Matta et
al.,[111,112] comprenant le composé 125 et l’acide 6-chloro-1,4-dihydro-4-oxo-1H-
quinoléine-3-carboxylique 126. Souza et al.,[113] ont étudié leur capacité à inhiber la
réplication du HSV dans les cellules Vero. Ils ont constaté que les composés 125 et 126
inhibaient l'activité de l'ADN polymérase du HSV de manière non compétitive et entravaient,
ainsi, la réplication à la fois le HSV-1 et le HSV-2 (Figure 29).
Figure 29
Chen et al., [114] ont découvert un composé CS3 qui présentait une activité inhibitrice
légère de l'interaction Tat – TAR, et une activité antivirale (Figure 30).
Figure 30
33
La 4-aryl-6-chloro-quinolin-2-one 128 présentait une activité modérée pour inhiber la
production d'antigène de surface du HBV (HBsAg) dans les cellules Hep G2.2.15 infectées
par le VHB avec un indice sélectif (SI) de 2,6 (IC50 = 0,458 mM) (Figure 31). [115-117]
Figure 31
IV.8 Activités anticancéreuses

Kitambi et al., [118] ont découvert un nouveau dérivé de la quinoléine, contenant le
fragment piperidin-2-ylméthanol en position 4, et appelé Vacquinol-1. Cette molécule
potentiellement intéressante est utilisée pour traiter le glioblastome multiforme, un type de
cancer du cerveau pour lequel les taux de survie sont très faibles (figure 32).
Figure 32
Le brequinar de sodium (Sel sodique de l'acide 6-fluoro-2- (20-fluoro-1,10-biphényl-4-

yl) -3-méthyl-4-quinoléine carboxylique) 130, est un dérivé d'acide quinoléine carboxylique
fluoré. Il a montré une activité antinéoplasique dans une grande variété de criblages in vitro et
de modèles de cancer chez la souris, notamment des xénogreffes humaines du côlon, du sein,
du poumon, de la tête, du cou et de l'estomac chez des souris (Figure33).[119-121]
Figure 33
34
Chen et al., [122] ont préparé plusieurs inhibiteurs de STAT3 (transducteurs de signal et
activateurs de la transcription 3). Le composé le plus puissant 131 (HJC0123, Figure. 33),
inhibe la progression du cycle cellulaire et favorise l'apoptose dans les cellules cancéreuses du
sein et du pancréas présentant de faibles valeurs de CI50 micromolaires à nanomolaires.
Figure 33
IV. 9 Autres activités des dérivés de la quinoléine

L'essai préliminaire in vitro a indiqué que certains dérivés de la quinoléine synthétisés,
possédaient des activités antidiabétiques. De plus, le composé 132 est considéré comme un
inhibiteur de l’enzyme Acétyl-CoA carboxylase (Figure 34). [123]
Figure 34
L'interaction entre les dérivés des quinoléines et la kinase PIM-1 a été examinée.
Selon les résultats des essais biologiques, le composé 133 présentait l'inhibition la plus
puissante contre deux lignées cellulaires de cancer de la prostate humain et deux lignées
cellulaires de leucémie humaine (Figure 35).[124]
Figure 35
35
Les dérivés de 2-arylquinoléine 134 constituent des squelettes prometteurs pour le large
éventail des activités biologiques. Ils possèdent une puissante activité antimicrobienne contre
les bactéries et les souches fongiques Gram-positives et négatives comme C. Albicans
(figure 36) [125].
Figure 36
L'activité anti-radical libre des composés dérivés de la quinoléine synthétisés est due
soit aux groupes hydoxyles phénoliques, soit aux fonctions imines du système tricyclque.
Une série de nouvelles 1,2,3-triazépinoquinoléines ont été sunthétisées et évaluées par
Sankaran et al.[76] Ils ont étudié la 4-méthylpyrimido [5,4-c] quinoléine-2,5(IH, 6H)-dione
(86a) et la 5-méthyl-2-thioxo-2,3-dihydro-lH-[1,2,4] trizépino [6,5-c]quinoline-6(7H)-one
(87g) qui ont montré une activité de nettoyage plus élevée et un niveau comparable à celui du
BHA standard, et de BHT. Les résultats indiquent que l’atome de soufre présent dans la
fraction triazépine, semble stimuler l’activité du composé (77g) qui peut être considéré
comme un bon piégeur de radicaux (Figure 37).
NH S
NH
HN N HN N
CH3 CH3
N O N O
H H
86a 87g
Figure 37
Il est à noter que la réaction ’’multicomposants’’ décrites par Povarov et catalysées par
BiCl3 a conduit à la synthèse efficace de la tétrahydroquinoléine avec une capacité
antiradicalaire importante. L’acétamide 135 (Figure.38) était 2,2 fois plus puissant que la
vitamine E, l'antioxydant de référence [126]. De manière similaire, un processus de Povarov
catalysé par Ce (OTf)3, a conduit à un dérivé de la quinoléine liée à un groupe ferrocényle et
accolée à un motif pyranone 136, constituant un agent de piégeage de radicaux, inhibant
l'oxydation de l'ADN [127].
36
Figure 38
V. Conclusion
Ainsi donc, dans cette mise au point, nous avons montré que les dérivés de la
quinoléine présentent une richesse toute particulière, tout du point de vue de la synthèse, que
de la réactivité des dérivés de la quinoléine.
Les modifications structurales de la structure du motif de base de la quinoléine, ont

permis de mettre au point de nouveaux dérivés présentant un large spectre d’activité
biologique.
Il est à noter que les modifications structurales au niveau des différentes positions de la
molécule de base, permet d’améliorer le profil pharmacologique, de ces systèmes
hétérocycliques, leur conférant des propriétés anticonvulsivantes, antimicrobiennes, anti-VIH,
antidiabétiques et anticancéreuses.
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have been deposited with the Cambridge Crystallographic Data Centre and allocated the
deposition number CCDC 1487055, CCDC 1487057, CCDC 1487056, respectively. Copies
of the data can be obtained free of charge, on application to CCDC, 12 Union Road,
Cambridge CB2 1EZ, UK. (fax: +44 1223 336033 ordeposit@ccdc.com.ac.uk)..
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LES DERIVES DE LA QUINOLEINE : SYNTHESES, REACTIVITES ET PROPRIETES

Article · April 2020

Younos Bouzian Youssef kandri rodi

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J. Mar. Chim. Heterocycl., 2020, Volume 19, Issue 1, Page 1-42

LES DERIVES DE LA QUINOLEINE :

QUINOLINE DERIVATIVES: SYNTHESES, REACTIVITIES AND

Younos Bouziana, Youssef Kandri Rodib & El Mokhtar Essassia.

Received : 10/06/2019 ; Accepted : 30/03/2020

Abstract: In this review we described several methods of the synthesis of quinoline

Figure 1. Formule chimique de la quinoléine

La quinoléine et ses dérivés jouent un rôle important dans la synthèse de produits

Figure 2.Structure des produits naturels portant un cycle quinoléine.

Figure 3. Structures de médicaments contenant de la quinoléine.

II.1 À partir de l’aniline et de ses dérivés.

Figure 4. Voies classiques de synthèse de la quinoléine

Vandurm et al., [36] ont réalisé la synthèse de la 3-acétyl-6-hydroxy quinoléin-4 (1H)-

Les 2,4-diphényl-2-méthyl-1,2-dihydroquinoléines 15 ont été synthétisées en utilisant

Figure 5. ORTEP du composé 18a

II.2 Synthèse à partir d’o-acylarylamines et de composés carbonylés

Le mécanisme de cette réaction est illustré dans le schéma 10

II.3 Synthèses à partir des indoles

II.5 Autres méthodes

Schéma 27. Plausible mécanisme de la réaction.

Fan et al.[64], ont utilisé, le 2-aminobenzonitrile 61 et le 4,4-difluorobut-2-ynoate de

Figure 8. Structure cristalline aux rayons X du composé 63

Schéma 29.Mécanisme réactionnel proposé pour la synthèse du composé 63

III. Réactivités des quinoléines

III.1 N-alkylation et O-alkylation

III.2. Réarrangement de Smiles des composés O-alkylés

Schéma 32. Réarrangement de Smiles des amides

Schéma 34. Plausible mécanisme.

Figure 9. Représentation ORTEP de deux composés 72a et 72b.

III.3 Estérification de la fonction acide carboxylique

Schéma 38. Mécanisme proposé pour la formation des composes 76 et 77

III.5 Synthèse des quinoléines adamantylaminées et ribosylées

III.6 Synthèses de quinoléines condensées

Sankaran et al. [76] ont effectué les réactions de condensation de la 3-acétyl-4-

III.7 Réaction avec l’hydrate d’hydrazine, le semicarbazide et le thiosemicarbazide

IV. Intérêt biologique des dérivés de la quinoléine

Figure 11. Première génération d’antibiotique de type quinolone

Salahuddin et al., [91] ont synthétisé des 4-aminochloroquinoléines-sulfonamides 111

IV.3 Activités anti-inflammatoires

IV.4 Activités anticonvulsivantes

IV.5 Activités cardiovasculaires

IV.6 Activités antiulcéreuses

IV.7 Activités antivirales

IV.8 Activités anticancéreuses

Le brequinar de sodium (Sel sodique de l'acide 6-fluoro-2- (20-fluoro-1,10-biphényl-4-

IV. 9 Autres activités des dérivés de la quinoléine

Les modifications structurales de la structure du motif de base de la quinoléine, ont

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