!

""# $ %" &'

()*%+,- ./01123
6"*5 455+) ")*")7 855*)"*7 )* ",
9+9:, <8=
;
>

Clinical PK/PD studies in

patients-based learning

Taniya Paiboonvong Ph.D. (Clinical Pharmacy)

Rangsit University
 วัตถุประสงค์

เพื่อใ ้นัก ึก า
9,*)?*95:
8 @

• เข้าใจ ลักการเภ ชั จลน า ตร์และเภ ชั พล า ตร์ (PK/PD) ของยาต้านจุลชีพ

. @
• ามารถนาค ามรู้ทาง PK/PD มาประยุกต์ใช้ในการกา นด dosage regimen ที่
,

เ มาะ มกับผู้ป่ ยแต่ละราย

/

5*") ?+) #:7*A)

?"BB") #"7+A: ,:A*B:)
 Outlines

• Principal of PK/PD C

D(+) E7

• Factors influential on antimicrobial concentrations

*F@ 8<8G8H< E
4G G+"B* B*5+
I
• Optimization of dosage regimens based on Monte Carlo Simulation
C

J+ ()*")7
เ"นราย'คคล
• Design dosage regimen for individualize patient

3
 Principal of PK/PD
%*B: 9,"!*5:
,%))"?")? @

Pharmacokinetics (PK): relationship between the dose administered and the changes in
the drug concentration in the body with time.

Pharmacodynamics (PD): relationship between drug concentration and its

pharmacologic effect that the ability of an antibiotic concentration to kill or inhibit
growth of a bacteria.
L M+*)+) ?+)%") @"++F+(N"
8B+K ;

PK parameters (e.g. AUC, Cmax) and PD parameters (MIC)

 PK/PD relationship

PK/PD parameters can be used to design dosing regimens

/

O %+)P7 @D0MF
Q PK/PD parameters predicting efficacy
95+%"")7 B(7% !,:: #,(A

1. Cmax/MIC ------ f Cmax/MIC <+) !,+?%*") ()6"()#

9% 6*)#*)A R7"*$BBK
2. AUC/MIC ------ f AUC/MIC
@

S
3. T>MIC------ f T>MIC
PK PD

T
7 E% U58GVWX5YD"<8=
Correlation
Dose optimization
Concentration time curve

+ *)) @B)

Toxicity Efficacy Resistance

B+) Z 4,+6*+) <+*5B+) ?+)")*7+%*")
[L8[\ 9+,+B:%:, ] Q =B") S 4H= T V > <8=

Antibiotic dosing regimens

^

%J*7
_
+*
F*7*") @5F 9,:#*?% ()*")
/

PK/PD parameters can be used to design dosing regimens

O %+))*)

@`0+
Q PK/PD parameters predicting efficacy
95+*)
1. Cmax/MIC ------ f Cmax/MIC
@

/ <+) !,+?%*") ()6"()#

!,+?%*") c ()6"()# 31&$&1& %JK

2. AUC/MIC ------ f AUC/MIC 8)!,+?%*") ()6"()#

S c !!(5K?B+K

3. T>MIC------ f T>MIC
PK PD
+##%J*7@%%_!!A@#&ab)?+5!,::#,(A"+)(*5"
/

)7*e"7*%(?")? 1.112

T UJ+*)"- ]W @*)!" <8=

/

Correlation
!*5B ]\

Dose optimization
B(%+%*") c

%D5H<HVd V#

Concentration time curve

;

@
%*B: 9,"!*5:

4B*) @B)

Toxicity Efficacy Resistance

B+) Z 4,+6*+) <+*5B+) ?+)")*7+%*")
I GWf<8d Eg 6+? @
[P [\ ,:5+%*")7J*9

[L [\ 9+,+B:%:, c %+))*) 8 7+)A

@

&@ = <+K

.@ 4H=

0@ V 2 <8= =Whg ]W ]
c %,+B+#"5 !%9@6(7" <8= >

&`&1B7 B"()%+*) c +)%:))+ E% M+ ]

c #")(%7 #"7+A: c ,:A*B:) &11`&`2`&1& Vc *"

&@ V"K*?*%- B*77 ]W Z

8 d!!*?+?-
c

.@ c e% @
J*#*)A

0@ b+(%+B+ +*B7 c+ D"7J(+ c 7J*+ f:7*7%+)?:

[P [\ *)#:K

i:%+ 5+?%+B !% j <8= 2Y1 31& @

c D*B*7") @

4B*)"A5-?"7*#:7 = <+K <8= 2` 5"% @

c 3&&1 5e7*777"%+")( f:7*7%+)?:

N5(","k(*)"5"):7 b,+B c ):A+%*F:

4H= <8= &.3

! <8=
4H= &11

b,+B 9"7*%*F:

4H=<8= .3 03

^+)?"B-?*) 4H=<8= Y11 l11

[\ *)#:K e+,!+,*) "![L )"""" 46K c 8*#+ c F*+ D"J) [L *)#:K

[\ ):*+7e77)7e++e7)*7))A*)"5%77)*( c ?5*)*?+5 e+ c ?5*)*?+5
9,:
] ]
@

+7 c A,+)*%"*# (
%+,A:% V"B+%" c ()+ %+,A:% c )*J*5" c B7)@*((+"++B)@<H

[+%%:,)7 "! +)%*6+?%:,*+5 +?%*F*%- B*)(7 ]

,""B7 e*%%"5

B*7%,*+57 c E7
@*)%
N,"A j <8= )*7J*m+e+
N,"A @*"
c %(6+7 E7 4H=

8 &0 5+?%+B > 8 4<W Nn > ;

Zo+*D*"8G*D*"
c
E
b

B") =") +A*)AE7 <8= &$)7 ]W ]

c 5*+*7*)A
V" /&1&0 A" )" ]1(#FN"5bb
)*+"57"*))*e*")" B+*)%+*) 87*7 W(%5+-*)A E7 <8= ` J, V" 4(?"*) %"
8)*%*+%*")
"!!
]
c ]
@
] c

7 ]\ ()%*#*:7% <8= c 5*)*""eA)75() c11@&'1p @

V*B: + =")?:)%,+%*") #:9:)#:)%

V*B: L*55 [5"% c *%7 B7)@**"*)**5((@%e %*B: #:9:)#:)% c +% E7 ?")? @

#:9:)#:)%

*e*"*ee?"*
=")?:)%,+%*") #:9:)#:)% V*B: #:9:)#:)%
q e*)A7 c %" ]W "e**7o5)*)/D@(+c &3. cV" V")#" ] *ee?"* q + ce*)7 L8Gb `$lY&3.$l
M48V8c &..&1&1&&Y @
c l;``h @ DdGG8d Egc +++7

=4<W > 8 Nn > r i 5+?%+B c 7 >

 t
+

<"5%") B+)
k
*)#:K ",A 477*7*

PKPD indices for efficacy

@

/
8)( N"

Antibiotics PD Properties PK/PD index Goal of Therapy

%+*)%
*ee57"*))++

`2&1
" I c ?(% c8 c

Beta-lactam Time-dependent 1&J10 8)+ g"*

Maximize duration
@

7%*)A"
@

Penicillins killing fT>MIC: 50-60% of drug exposure

B7)@B*5
Carbapenems fT>MIC: 40-50%
* W
;

s V"" ; <(77"5*)*

Cephalosporins s <8= fT>MIC: 60-70%

Aminoglycosides Concentration- Cmax/MIC : 8-10 Maximize drug
dependent killing &hJ E f concentration
N,"A%(
@

s
8V

Fluoroquinolones Concentration- Gram negative Maximize drug

dependent killing AUC0-24/MIC
8+
#,(A !,::
= 125 /
concentration or
(fAUC0-24/MIC > 100) amount of drug
Gram positive
AUC24/MIC = 25-35
Vancomycin Time-dependent AUC24/MIC = 400-600 Maximize amount
%"" &`2
@
() @ Q <fg4 killing (± Conc. of drug
dependent)
' V*B: ' =")? @

<8=
V*B: ""@*)!"
=")? @
V"(5") 7+e
 '
[L8[\
kJ*"*%()*)+F

*)#:K
!% > <8= 7" ;
5+?%+B
@

i
t

;
/

+,,:7%",

PKPD indices for efficacy

4B*)"A5- = B+K*B+ @
@
9A

Nn &.3;&11;.3/03
^+)" 4H=8<8= Y11/l11 /
8:(+) ;

Antibiotics PD Properties PK/PD index Goal of Therapy

*)#:K
8V j <8=
I c ?(%7 c *ee57"*))++

Beta-lactam Time-dependent Maximize duration

u

*)):,B"7%

V""
1&JY. EB g"* !,:: #,(A

@8GNW
7%*)A"
/

%(%",*+5
Penicillins killing fT>MIC: 50-60% of drug exposure
Carbapenems s
p fT>MIC: 40-50%
Cephalosporins s <8= fT>MIC: 60-70%

F%*B:)"?")+
+++"B)%"(%e@575()@%"
Aminoglycosides Concentration- Cmax/MIC : 8-10 Maximize drug
dependent killing concentration
u c

&2&1&hJ
E ^+7%( f
s
V-+A*
VHd 8 +7 A+))") &0&h *7 6+:

Fluoroquinolones Concentration- Gram negative Maximize drug

dependent killing AUC0-24/MIC
#,(Ao+
= 125
!,::
concentration or
(fAUC0-24/MIC > 100) amount of drug
/

Gram positive %+,A:%

/

AUC24/MIC = 25-35
Vancomycin Time-dependent AUC24/MIC = 400-600 Maximize amount
<fg4 killing (± Conc. of drug
dependent)
+/
)()7
)"

V*B: ""@*)!" <(

=")? @
V"(5"(7+*)
 M+5%") ") +)*") #"7: )"""" "*5 @7(
@*"
@

+ %7()+B*

Considerations of antimicrobial dosing

Pharmacokinetics (PK)
D/J5((*)))%)@)+*%"*("*@,(
• Concentration at site of infections

77)*("*5(%++7)
- Blood : plasma concentration
+5F:"5+, A*))*)A EF:
- Lung: penetration to alveolar epithelial lining fluid (ELF)
+)

<:)*)A*%*7 B"(%Je+7J
- Brain: penetration to CSF /

Pharmacodynamics (PD)

• Microbiological response
+@ 5+ D+)*7
- Susceptibility : depend on MIC /
 Pharmacokinetics and dosing
Loading dose (adjust from body weight)------ LD = Css x Vd
Maintenance dose (adjust from renal clearance)------MD = Css x CL
%J+) O <\8D8WN(%(F#%")@(+
X

6+*57B+)
g7 ]0 @

7%*55 ] "*%Fm+%))(77 @5+

/.*)
k5"+#"7)/(77@5+

s )*J*5" 5"+# J"7%:77 @!*

Clinical Biochemistry 2008; 9(1): 3–21

 How to optimize dosing ?
• Loading dose ???

• No loading dose??

A5*"B+ ; #,*97
E

&3/01Y&$
• Loading dose + Maintenance dose (intermittent infusion ??

• No loading dose + Maintenance dose (intermittent infusion ??

/

&$1$@`1&.12 #,*9 6+%

• Loading dose + Maintenance dose (prolong infusion ??

/
/ /
 Factors affecting antimicrobial
concentrations
k
M-#,"9J*5*? 5*9"9J*5*?
; Ve+*)
[P 9+,+B:%:,

Distribution : solubility of the antimicrobial have a significant impact on its

C

volume of distribution (Vd) and thus may prove key in selecting agents
expected to attain adequate penetration to the site of infection.
Excretion : Hepatic or renal clearance (CL)
%J(7 + ]6 s !,:: #,(A %"" Ve+*) bB"7 9:):%,+%: 8% %*77(: )"*7-
Protein binding: only unbound drug can distribute to site of infection.
@
 Pharmacokinetics of beta-lactams

• Beta-lactam are hydrophilic drugs and so their volume of distribution

(Vd) is low (0.3-0.5 L/kg) and similar to that of extracellular fluid (ECF).
B(# "@.@"@,7 /

4B*)"A5-?"7*#: VF# 1@.3 6*++"**,"(""*5(J*o+

• Short half-life : ~ 2-4 hr. eee@-A9o
@

+E
/ i /

8+?%+B7"7)77"*"")**
&$l&`

• Excretion: renal clearance

)96%)*"(*F"7(#)@5+(*+e*779:?*+59"9@?@A@8G
• PK change in critically ill patients
/

/
,"55*)A

7*,5"*) <WV / b"% @

F+,-
8R88
PK/PD changes in critical illness

hMdV e+,7 @)( )E "(%e*% "(

Roberts JA, et al. Crit Care Med 2009;37(3):840-51.

Intensive Care Unit (ICU) เ"นห3วยงาน56บ8แล*+วย5:อาการห<กและ*+วยระยะ.กฤต (critically ill patient) 5=องไ?6บการ8แลอ@างใกBCด

*+วยระยะ.กฤต

Changes in PK of Critically ill patients /

8) 4@ @
F+, [P

h 8) NV e+,7 @
)" %"(% hMW H

5"*)
N) 4 @
@
5"A"
+% c ( c e*) c+E 7"5+)*

V"
;

*)
/

J
)""""" "e)
,+*) [P

*)%:,F+5
; +)

V(5()
d*5+)#
/

!%9@DD@(+
7:F:,:

5:+P d=N V ^# "@ + V++

7:97*7 s
?+9 @
s s @
 Beta-lactam PK in critically ill

=:!%,*
W9%
F*@
@))^#*e6N( =")? W7B+,

WMMM
%" s @

@B7
7:97*7
Overall, PK studies on ICU septic
Q
patients reported increased Vd
o))*(5(7F**7)

J-9"+56(B*)
+

#,"e)7
+*
e"(5# A+7 6+7*?
S

+#m @,7v:+P"+)M)))+ 311BA %*+*F#+"?")?"7+++(

C = Dose
7:97*7 @

w
S

Vd
S
,
V^ #+%+
;

T +*)% =L\ ") %"9

$.2

G*+7 ?")? @
;^# @
<
E

=:
eee@8=H)e)"@*ee!e
+

D(+)+ )"""" EB J*AJ 9,"%:*) 6*)#*)A

@

8#+
6%e
Q
o()*", E%
8@ !,::
#,(A ,""7%
G!5 ?5:+,"+)5%5**
4%e+%:,
#
)" ;
#:+, #+B) /

&&2&01 B55B*) )7*5J*J*"+(5"5*7

/

?")%#

A measured CrCl >130 ml/min in critically ill

patients receiving beta-lactams has been
associated with sub-therapeutic dosing
Hosthoff et al, Swiss Med Wkly. 2016;146:w14368
 Pathophysiological changes on PK

Changes in Vd
• Sepsis can lead to endothelial damage and increased capillary permeability.
95+7B+ 8gN

• fluid shifts from the intravascular compartment to the interstitial space.

• increase in Vd of hydrophilic drugs and a decrease in concentration.

Changes in protein binding

• increased albumin escape through the leaky endothelium higher unbound.

• increase in CL and a decrease in concentration.

 Beta-lactam PK in critically ill

Hypoalbuminemia
- Vd และ CL ของยาที่มี high protein binding จะเพิ่มขึ้น

- Potential underdosing and sub-therapeutic concentrations.

#"7: x\+*e"+@)5()@5(EB
eee@-)"*5(5#e"7e)@7(AA:7% +)
?,*%*?+55- D)$(#e5"+#%%
/

/ /

/ /

LD = loading dose, MD = maintenance dose

Ulldemolins M, et al. Clin Pharmacokinet 2011; 50 (2): 99-110

 Dosing strategies for beta-lactam
V*B: +6"F: <8= %+*5", @
V*B: V"- @*)!" <8=

k
PK/PD parameter: %T>MIC
N", #,*9
@
@

5o"*#,*9)*"*(/+*++""%e:@A@H4
- Prolonged infusion or Continuous infusion
eee@#,*96JP)*e5ee#"7:5%%)
- Increased frequency
 Prolonged administration of beta-lactam
&3/0112$

• Extended (over at least 2 hours) infusion

• Continuous infusion
@

Extended or continuous infusion

/

7*)+@*)v0/5+?%+BmMe*"7b#,*98D0`#
Short infusion
*)!(7: M(%%") V+)

/
/

B+%(,: #")(%7

/
 Prolonged administration of beta-lactam
4 +7A7**%)***)*57 Drug A
%J*")+%: b"% @

PK/PD target = f T > MIC = 60%

Prolong time of exposure V* <8=

of dosing interval 6"%%"B:# #"7*)A *)%:,F+5

B:B6:,7

คำถำม
ถ้าผู้ป่ ยติดเชื้อที่มี MIC = 8 mg/L
dosage regimen ใดที่เ มาะ มกับผู้ป่ ยรายนี้ ?
#,*9%)7*eJ""A%@*) 5A8^k`J,5Y@J, *)!(7*") >

MIC E

<4G
8VW <8=
+

`
/

8
4 4
<*)"+) @
,:A*B:)%+%*")
8 3 2

Y`1@$31& @

l`` @ cs 23& @

7%,*9-
Drug A
&A

&$'$` %,*95:

*)!(7*") )"" ]
<+*)%:)+)?: c i*" 9,"5")A:# *)!(7*")
 *%7 4H=

=")?(9*7?:)%
&`
57*)*"(FF*""7575+7%7*F
[L8[\8()@)5
;

#"7+A: ,:A*B:)
?J"*?: F+,*+%*")

Dosing strategies for Colistin

8 [% 6*)#*)A
@ g"% @
=M4G\8 > s &.

• Colistin is concentration dependent killing activity

• The AUC/MIC is the PK/PD index most predictive of antibacterial activity
(AUC0–24 target > 25 mg·h/l) that generated the corresponding
Css average = 2 mg/L
/ c /
=
+F:,+A:
J*6*%5"*J")** 4H=

G"+
V" #"7: $/ ,:?"BB:)# D"" ]x #"7: eee@e"
• Current dosing regimen may be suboptimal in many patients /

(e.g. lung infections, critically ill)

B()*+ ]W ; c D+*)%*+ i,:+P9"*)% 455 @
@ @
c )+*57 6,"%J #*5(%*")

4(%"B+%+ @
+@ c *)%" 8@ f"7+ @
<8=
CLSI2020

4o*% .$&3l2l ]
c &hJ ] c +)%*

Antimicrob. Chemother. 2018, 73, 953–961.

 /
c /

4% 1`

b*+))* +%

O 4V <8=M D+B7*5 `&1

4 *?"5*7%*) ?+) E% 2`24 M""%") @+:v+6k**<8?"+*)*&7

/
8V 5*)P )E *)) [P 4 [L 9+,+B:%:, #+B) $.11$
+ [+9:, @

[+9:, ",*A*)+5 ?
9+9:, 4eee

G*J*5 [L %" @
Y$&& eJ" 8=H@
/

f:7(5% /

Colistinmethate (CMS) Colistin base (CBA) (active)

Colistinmethate 1 vial = Colistin base 150 mg

<*55*") ()*% Colistin base
1 MU is approximately 30 mg of CBA
*@ x"+# *)

5""P7 eee@$5e7*7""*+e+*?"5*7%*)e/G:9J,"%"K*?*%-"*J#P"")+*57* MIC ≤ 2 mg/liter

&`211&$&1..
loading dose (12 MU) + maintenance dose (4.5 MU q 12 h)
/ /

Cmax = 2.5 mg/L (first dose)

/ 9*+)" 8 /.31$3*) ]

loading dose (9 MU) + maintenance dose (4.5 MU q 12 h)

/
/

5"+# A*A+)%:+ .&&11 <\ %J,(

8# 5"+#
No loading dose (3 MU q 8 h)take 2-3 day to reach steady-state
<*)%" %,*9 ]= B+K"7)**)** V+5") g8GW
#"7: ,:?"BB:)#+%*")7
Css = 2.3 mg/L

Cmax = 0.6 mg/L (first dose)

Plachouras D. et al. AAC 2009; 3430–3436

 Colistin dose optimization
=
+F:,+A:
V. B"5% 8% (7:

(7 c 7+ e+ c+*,c *7 +

• Loading dose is required to attain rapid steady state.

;

• Steady state serum concentration is achieved 2-3 day after

conventional dosing: attainment of steady-state colistin
concentrations is significantly delayed.
J+)# *55 8)"
?,*%*?+55-
]

Colistinmethate m

• Dosage regimen of CMS (3 MU q 8 h) are suboptimal in critically-ill /

patients.

Plachouras D. et al. AAC 2009; 3430–3436

8)# < ["9 [P [P 9+,+B:%:, + `1&1 ()%*5 J*5% J(% )"e &$ ()*")7 ] + 8) ]y
;
@
; ; ;

+]c DJ =,( (,) c e*5#

<\
t

Clinical Infectious Diseases 2017;64(5):565–71

e
eee@+7@V0
G*+55 c 7" b()#+ #"7:5J*7%57B)""@*%

I
c
/

4 55+F:,+A: j .$111&$l #"7:

#"7:F+F?"5*7%*)6+7:
/

Clinical Infectious Diseases 2017;64(5):565–71

 N\4
8

4p H6( @
%+%%""7 &J&` #*% )*)o+ =,"e!""%7
loading dose และใ ้ maintenance dose อีก 12 ชม. โดยขนาดยาปรับตาม Clcr

D+)(7 *) 5(+( h",5#

@
=f< = 8#+J" E55

6"*5 eee@@)(v)H6D(%*h*
#"7: 8#"5 B*7 G"6( eee@)+"+%F"F*%F#+5+5)#A ภาค ิชาอายุร า ตร์ าขาโรคติดเชื้อ คณะแพทย า ตร์ ิรริ าชพยาบาล
Dose optimization based on
Monte Carlo Simulation
 Introduction to Monte Carlo Simulation

D+)%+, M*55B+)

&$)N]W F""#"" B*7%7 V*%(7 E# H775))E

)*+B7
e+))+ "e +)"%J:, #+ 8V EB <")+?"
E
E 21/`1$
;
The term ‘Monte
hoe Carlo’ was introduced by during the World War II in their development
4

#(+5*7%7
*)%(*%*")+5 6 J*B 8e*)"(* V")*" &`J %,+*%",7 D+)*) G*F B"#5: NHG
of the atomic bomb, and was a reference to the gaming city in Monaco.
@

&`"JB 7%+7*7 77*@(+ #"A ;

)(?5:+,
 Monte Carlo Method
8#*"B B+BB+57 ] )E M"" 7"!%e+,:
&&11`&.1&&``1Y131 ?+) <(%%
• The method of random sampling :
@ @ @

make random selections from the

samples that use of computer
software via simulation platforms to
‘expand’ the sample size to provide
predictions of the likely result of
different therapeutic approaches.

• MCS is a technique that incorporates the variability in PK among potential

J*B @h((D7i5h YJ J+ /
hJ*B7 @ \ *)*%*+%", ?+%P*) %J,*557
patients (between-patient variability) when predicting antibiotic exposures, and
@ @

allows calculation of the probability for obtaining a critical target exposure that
drives a specific microbiological effect for the range of possible MIC values
 Monte Carlo Simulation for drug
optimization
+5#" ") U

แบบจาลอง Monte Carlo เป็นกระบ นการที่ใช้ทานาย

ประ ิทธิภาพในการฆ่าเชื้อของยาต้านจุลชีพจาก ลักการทาง %7()+B* B"#:5*)A
คณิต า ตร์โดยอา ัยค ามรู้ทาง PKPD ประกอบกับข้อมูลทาง
จุลชี ิทยา (MIC) มาจาลองผลลัพธ์ที่ต้องการเพื่อกา นดขนาด
ยาต้ า นจุ ล ชี พ ที่ เ มาะ มโดย ึ ก าค ามน่ า จะเป็ น ของแต่ ล ะ
dosage regimen ที่ทาใ ้บรรลุเป้า มาย (PK/PD target) โดย
การจาลองผู้ป่ ยจาน น 5,000 - 10,000 ราย
b+,#:)7 D*(

1) Pop PK model (แบบจาลองเภ ัชจลน า ตร์ประชากร):

/

ค่า PK parameters ได้แก่ Vd, CL ของยาและค่าค ามผัน

แปรระ ่างบุคคล (inter-individual variability)
2) PK/PD target ของยาต้านจุลชีพ =" 5*7% *)
4H= ]

3) MIC distribution or MIC breakpoint <8= F+) V"

<8= #*7%,*6(%*") (7 ]
)" <8= F+,*:7

)*)o+ <8= *7 <8=

6,:+P9"*)% J*

J Antimicrob Chemother 2011; 66: 227–231

 Monte Carlo Simulation

ผลลัพธ์ที่ได้จาก Monte Carlo Simulation คือ

eee@()#"75)*%+,A:%5[L[\%+,A:%%%*7*)"%@7*

o"A*
4

• %Probability of target attainment (PTA) มายถึง ร้อยละของค ามน่าจะเป็นของ

@

/ /

ประชากรที่ได้ค่าตามเป้า มาย PKPD ที่ต้องการจากค่า MIC ที่กา นด bHG &1;111<% >

/
:@ @
U U @

`Y ;
""" +(%" %+,A:%

• %Cumulative fraction of response (CFR) มายถึง ร้อยละค ามน่าจะเป็นที่จะได้คา่

เป้า มายที่ต้องการ เมื่อใช้ขนาดยาในกลุ่มประชากรของเชื้อนั้น ๆ E% )*?:, VW 455)(%% [84
?+) R

\@ *75+)#7 % [84 5""% 5*# $1& Le+ ()*") ,:A*B:) 8D4

/
@ @

• เป้า มายของ PTA และ CFR คือ 90%

- PTA จะช่ ยใ ้ทราบขนาดยาที่เ มาะ มในการรัก าแบบเฉพาะเจาะจง (documented therapy) ใน
กรณีที่ทราบ MIC

8)%,"
<8= "+7*7E7
=Nf :B9*,*? 5e*7*)*55(EV
- CFR จะช่ ยใ ้ทราบขนาดยาต้านจุลชีพที่เ มาะ มในการรัก าแบบ empirical therapy เมื่อทราบการ
กระจายของค่า MIC <+#J+F "+7*7E7 <8=

ภก.รศ.ดร.วิชยั สันติมาลีวรกุลว; วงการแพทย์ (P1-8)

 bE "! #"7: ; 3`13Y&`1&

คาถาม: ยาและ dose regimen ทีเ่ หมาะสาสาหรับ empirical treatment ต่อเชือ้ P. aeruginosa ในผูป้ ว่ ย ICU ?
/
/ /
/
()+ ]
#"7+A: ,:A*B:) *)*% F+,- #"7: 8%
J* =Nf &`&&`
c

dB9*,*?

?+) &32+B #(7%7 G:A

@
@

P
/
7*)A + 011 *7"5+%: &$1&Y #,*)P 8)(

#,*9

P
%*)- $1Y1P

ภก.รศ.ดร.วิชยั สันติมาลีวรกุลว; วงการแพทย์ (P1-8)

 E

*%7 W,*A*)+5 9+9:, ^+F+ [*9 V+,"

/
be+) e .112

o+ ?5*)*?+5 "(%?"B: 11 @
8% 4[4=Md 7?",:
L"A* ; 7:F:,: M# 7:F:,: = RR 8

• Evaluates the clinical implications of extended infusion of piperacillin- tazobactam therapy for
critically ill patients using the dosage regimen from Monte Carlo simulation
+*)E%
%:)A: "! g%+-
=7 ]W E55 "(7e @
>

Clin Infect Dis. 2007;44:357-363.

Result: Monte Carlo Simulation
• Dosage regimen of 3.375 g was given as a 4-hour infusion every 8 hours, the probability
of reaching optimal target attainment, defined as greater than 90%, was achieved with
b+ [7:(#" <8= /

/
&l

MICs up to 16 mg/mL for P. aeruginosa.

87 M"% A"

v 9
4V <8= t0 . 5"5 H. 8 D D(+)

Result: clinical outcome

• Extended infusion was statistically
significant among patients with an
APACHE II score ≥ 17: 14-day mortality
(P 0.04) and median LOS (P 0.02).
*%7 [,"5")A:# #,*9
D"J) @%)
B",%+5*%- ,+%:
?+) +) + @ F"(7 e

The figure : the probability of achieving free piperacillin concentration in excess of the MIC for 50% of the dosing interval (50% f TMIC)

Clin Infect Dis. 2007;44:357-363.

Loading dose and prolong infusion of β-lactam

Hobbs AL, et al. Pharmacotherapy 2015;35(11):1063–1075

 [+9:, G+)+*B"

)E
*7

8=H d+,5- 9J+7:

/

Y1&$Y&$$12 h*5# G" %J*")+%: &11&&.1

h"" ] +%%+*) %+,A:% %*) <8= *))7

<8=g `'&. c ?+) &`1&&` ()*")7

N"7 %" &`&11 5(+(
] ",%"5+)

PKPD applied to fosfomycin

#@
dose optimization
3`1
Results

MIC of study isolates \

• The MIC50 and MIC90 values were defined as the lowest concentration
of fosfomycin at which 50% and 90% of the isolates were inhibited,
respectively.
*@ %,*+5 $31$1$1
The MIC50 = 64 mg/L
The MIC90 = 128 mg/L J"(7*)A ;
 <8= #*7%,*6(%*") 6+)P % [V4 4V E# % =Nf
%"

Three regimens of fosfomycin covered the pathogen with

Results MIC 128 mg/L (MIC90) at Day1 for 70%T>MIC
- 4 g LD then 24 g infuse 24 h
- 8 g LD then 8 g infuse 4 h q 8 h
- 8 g LD then 8 g infuse 4 h q 12 h

Probability of target attainment (PTA) for fosfomycin regimens

*75+)#7 %" c %+,A:% c b")#* e*7J
?+) c +%%+*) %+,A:% %"97"*5
;
/

()*")7 ; eee@)7@7*")**
<8= $1t&.`

84 .Y c <+K #"7: c B- %,+*) /&l g8d c !*))+ Z M-9" c )+% N"7!"""*5(7 # #*:
,#"7:5#+-
@ @ @

@
@

Applied CLSI breakpoints for

E. coli : MIC ≤ 64 mg/L considered
susceptible and ≥ 256 mg/L
considered resistant.

The first day of treatment, the favorable T>MIC parameters of fosfomycin in critically ill
patients were observed in high dose (24 g/day) with prolonged or continuous infusion
regimens
z N"7!" [7:(#"

=fd R
&``&()*") 5%*5")+))*7)( f:7(5% )*J*5"
@
@
 Site-Specific Considerations

PK/PD consideration Lung C

6%(",A+))e) @ ?"B95*?+%:
D ?:55
)#*+5F:"5+,

&&11&Y. )+*)+E7 9:):%,+%: d55+)# 5""9*)A

ELF/Plasma concentration ratio C

• ELF to plasma concentration ratios of >1 /

+)A*)+

- macrolides, fluoroquinolones, linezolid

• ELF to plasma concentration ratios of ≤1
*,")7

dK%,+?:55(5+,
/

[@44@=4v55:67*:55+&5a(
<-?"95+7B+ /&&0&' 8)%,+?:55(5+,
;

- β-lactams, aminoglycosides, vancomycin

D"- @o"v@7[L[\G))@f)(*5(*D"++"o( ]

No studies to correlate PKPD index in ELF with clinical outcomes

O N*",*)+ /
***""#"7:
Clin Pharmacokinet. 2011 Oct;50(10):637-64.
Penetration of Anti-Infective Agents into ELF

+7 7"5(%*") b*)+ *)%" +5"*) &' 9):(B")*+ 5"5"5 8#e+5 e: @ %,:+% 9):(B")*+ e(**77)@F)
MdxN )* e*)

Clin Pharmacokinet. 2011 Oct;50(10):637-64.

 n(*)"5"):

J% @
8=H

:77)/(B5(#+++@MG
)7*+77)*("%5(%++)*5"*)"*oF +) 8! 6,")?J"7?"9: J*7 dxN V(B

/
%J,(
bx [):(B")*+

1
8) 8% x:K* V(%",*+5
@

?"B9
 )" @
M4[ G4 [ V 7:F:,: WE D) 8% #"7: M"e %J: +*,
@

Meropenem

#,*9 c 0 c J, @

A"
CLSI2020
n @
M* V+)) D"6
,
@

8% *! ( ?"B6*)+%*") %" #"7: *)*% 7

/
c /
 Case study
J"e %e" ]
7:F:,:

ผู้ป่ ยอายุ 65 ปี ได้รับ ินิจฉัย HAP มีภา ะ sepsis และ respiratory failure จึงรัก าอยู่ใน อ
;

C ,

ผู้ป่ ย ิกฤตแพทย์ ง ัยจากการติดเชื้อ P.aeruginosa จึงใ ้ยา piperacillin- tazobactam

C

3.375 g drip 4 hr. q 8 hr. เป็น empirical treatment ลังจากได้รับยาผู้ป่ ยอาการไม่ดีขึ้นมี

BP drop ต้องได้รับยา dobutamine โดยผลเพาะเชื้อพบ ่าผู้ป่ ยติดเชื้อ P.aeruginosa โดยมี
MIC ของยา piperacillin- tazobactam = 32 mg/L และ MIC ของยา fosfomycin = 64
mg/L แพทย์จึงถามเภ ัชกรถึง dosage regimen ที่เ มาะ ม า รับผู้ป่ ยรายนี้
Pharmacist’s Note
……………………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………………………………
 Summary
95"% () @
J"e #"7+A: ,:A*B:) L*))*7")

• การประยุกต์ใช้แบบจาลอง Monte Carlo มีประโยชน์ า รับ PKPD study

/

• ค ามรู้ทาง PKPD มีประโยชน์ในการกา นด dosage regimens ที่เ มาะ มกับ

ผู้ป่ ยแต่ละราย (ICU, Severe infections, MDR infections)
• Dosing strategies for optimizing PK/PD target

- Prolonged administration of beta-lactam

- Loading dose + prolong infusion of beta-lactam

6%e 4H= 8# J*7 9,"5")A:#
k

- Loading dose and maintenance dose of colistin