DOSSIER CIENTFICO

Evolucin y metstasis del cncer

El estudio de la evolucin de las clulas tumorales hacia la metstasis est arrojando luz sobre las bases moleculares, genticas y biolgicas de este proceso, proporcionando estrategias para poder combatirla. Uno de los marcos conceptuales que ha permitido este desarrollo se basa en Darwin y su planteamiento sobre los procesos evolutivos.

n el cncer, las clulas se multiplican sin control, invaden los tejidos prximos y se diseminan hacia rganos distantes reproduciendo all el tumor en el proceso denominado metstasis. Cada una de estas fases de la progresin tumoral conlleva condiciones adversas que eliminan a la mayora de las clulas cancerosas. Sin embargo, y en virtud de su heterogeneidad gentica, los tumores malignos albergan minoras de clulas con los rasgos necesarios para vencer estos obstculos. As pues, en cada estadio del desarrollo tumoral nuevas minoras quedan seleccionadas, convirtindose en la estirpe dominante. Si dicha estirpe, adems, retiene la capacidad propagadora del tumor actuando como clula madre de cncer, el tumor se propaga. En definitiva, se trata de la seleccin del ms fuerte, bajo presiones ambientales, de entre una poblacin de individuos celulares genticamente diversificados que habitan el ecosistema reactivo de nuestros tejidos. Estas caractersticas propias de un proceso de evolucin darwiniano se hacen particularmente patentes durante el desarrollo de las metstasis. La cascada biolgica

de las metstasis involucra pasos concretos como prdida de adhesin celular, incremento en la capacidad motora e invasiva, entrada en la circulacin, salida hacia el parnquima de rganos distantes y, finalmente, colonizacin de dichos rganos. Aunque todas las clulas de un tumor contienen alteraciones oncognicas, solamente unas pocas llegan a acumular todas las funciones necesarias para completar la metstasis. Uno de los conceptos subyacentes de nuestros estudios es que las clulas metastsicas provienen de la evolucin de una poblacin de clulas cancerosas genticamente modificadas por la presin selectiva de un entorno, que impone unas normas muy estrictas sobre el comportamiento celular.

irrupcin de herramientas oncogenmicas que permiten descifrar la heterogeneidad molecular de los tumores est abriendo paso a problemas como el de la metstasis y, con ello, a la necesidad de recurrir al marco conceptual de la evolucin de poblaciones.2 Heterogeneidad gentica La evolucin demanda diversidad gentica en una poblacin determinada, a partir de la cual seleccionar individuos aptos para adaptarse a una presin ambiental concreta. En tumores, esta heterogeneidad la proporciona la inestabilidad genmica propia de las clulas cancerosas, aumentando la probabilidad de que algunas clulas de un tumor adquieran competencias metastsicas. Las distintas etapas de metstasis no necesariamente representan la adquisicin individual de mutaciones especializadas, pero s el acmulo al azar de rasgos que proporcionan la ventaja necesaria para adaptarse al microambiente de un rgano distinto al del que provienen. Los tumores se inician por alteraciones genticas, que crean clulas en estadios premalignos, y por mutaciones adicionales que convierten a algunas de estas clu-

El paradigma de Darwin en la evolucin tumoral

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Colonizacin cerebral Barrera hematoenceflica

Infiltracin cerebral

Clulas tumorales de mama diseminadas

Infiltracin sea

Colonizacin pulmonar

Colonizacin sea

finitamente, as que tampoco todas las que han accedido al lugar de metstasis son capaces de reiniciar el tumor. An as, por un mecanismo u otro, un subgrupo de clulas tumorales tiene la capacidad de actuar como clulas propagadoras del tumor.11 Esta capacidad las define como clulas madre tumorales o clulas de propagacin tumoral, que ayudarn al mantenimiento de los tumores primarios y sern esenciales para el establecimiento de colonias metastsicas. En el cncer de colon, la evidencia actual apunta fuertemente a que estos tumores se inician en las clulas madre del tejido de origen, en este caso la mucosa intestinal.12,13 En otros casos, los tumores se originan en clulas ms desarrolladas. En cualquier caso, las clulas propagadoras de tumor pueden o no compartir otros rasgos de clula madre, como por ejemplo, ser minoritarias o ser resistentes a agentes farmacolgicos. Un tumor no selecciona para estos rasgos, sino que solamente selecciona clulas que son capaces de propagarlo. Por ejemplo, en los melanomas, una mayora de clulas son competentes para reiniciar el tumor. En leucemias mieloides y en adenocarcinomas de pulmn, la resistencia a frmacos como imatinib (glivec) y gefitinib se debe a mutaciones secundarias en las dianas de estos frmacos (BCR-ABL y EGFR, respectivamente) y no a una resistencia intrnseca de las clulas a agentes externos. Diseminacin metastsica

Sinusoide en mdula sea

Vaso capilar pulmonar

Figura 1 Barreras rgano-especficas para la infiltracin metastsica. Las clulas de cncer de mama en circulacin se infiltrarn en rganos distantes si contienen las funciones necesarias para superar las barreras especficas.

las en individuos abiertamente malignos.3 Inestabilidad genmica y heterogeneidad de las clulas cancerosas se evidencian en las prdidas, ampliaciones y reordenamientos cromosmicos de los tumores. La integridad del DNA queda comprometida por una progresin aberrante del ciclo de vida celular,4,5 crisis de los telmeros,6 desactivacin de genes de reparacin del DNA, y mecanismos de control epigentico alterados.7 Por ejemplo, la mitad de los cnceres humanos sufren mutaciones en el supresor tumoral p53, una protena intracelular que responde al dao celular eliminando a la clula afectada. La prdida de p53 permite a la clula con DNA daado sobrevivir y acumular mutaciones adicionales.8 Mutaciones heredadas en ciertos genes de reparacin del DNA es-

tn asociadas a alto riesgo de desarrollar cncer, por ejemplo, en el cncer colorrectal hereditario no polipsico (HNPCC),9 y en los cnceres de mama causados por mutaciones en BRCA1 o BRCA2.10 Sobre esta base, alteraciones epigenticas se suman al proceso de diversificacin de la poblacin celular tumoral, creando un sinfn de oportunidades para la seleccin de individuos adaptables a diversos entornos. Clulas madre tumorales Para progresar, las metstasis necesitan que las clulas tumorales tengan la habilidad de reiniciar el crecimiento tumoral una vez han accedido, en pequeo nmero, a un tejido distinto. No todas las clulas en un tumor son capaces de dividirse in-

Para diseminarse, las clulas tumorales deben ser capaces de romper sus lazos con la estructura cohesiva del tejido de origen. La adhesin entre clulas se reduce por la prdida de protenas de anclaje que las une, por ejemplo, E-cadherina. La prdida de esta protena en tumores puede darse por varios mecanismos, incluyendo mutaciones genticas o silenciamiento epigentico del gen que la codifica.14,15 La prdida de accin de E-cadherina tambin ocurre como parte de la transformacin de clulas cancerosas de un estado epitelial a un estado de mayor movilidad; un cambio conocido como epithelial-mesenchymal transition o EMT.16,17 Las clulas normales se mantienen en su lugar gracias a la accin de la matriz extracelular, una estructura formada por colgeno y otras protenas que forman fibras a las que las clulas se unen a travs de receptores denominados integrinas. Estos contactos pueden retener a las clulas en su lugar, pero tambin pueden estimularlas a formar extensiones para el movimiento migratorio.18 Varias protenas involucradas en

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DOSSIER CIENTFICO cambios de forma de las clulas, como RhoC y NEDD9, estn implicadas en la invasin de clulas cancergenas que llevan a la metstasis.19,20 Las clulas cancerosas se pueden diseminar desde estadios muy tempranos, cuando el tumor es pequeo y todava no ha sido diagnosticado. Efectivamente, se han detectado clulas tumorales en la mdula sea de pacientes a los que se diagnostic cncer de mama con tumores pequeos.21,22 Esto no significa que las primeras clulas en salir sean las que progresen hacia una metstasis manifiesta, pero s indica que la diseminacin no es propiedad exclusiva de tumores crecidos o avanzados. Al contrario, bastantes pacientes padecen metstasis aos despus de ser operados de un tumor pequeo, lo cual indica que antes de ser extrado dicho tumor ya haba sembrado clulas malignas en rganos vitales. Clulas tumorales halladas en la mdula sea de pacientes, o en ratones transgnicos, en etapas tempranas de cncer de mama, se pueden activar, trasplantndolas en la mdula sea de ratones, para causar tumores letales.23 En casos como el cncer de mama o de prstata, una vez las clulas diseminadas alcanzan rganos distantes y sobreviven en el nuevo entorno, se mantienen en un estado de latencia. Esto significa que dichas clulas, al salir del tumor primario, ya disponan de las facultades necesarias para diseminarse e infiltrar ciertos rganos, pero todava no reunan todas las condiciones necesarias para la colonizacin agresiva del rgano infiltrado. Este estado de latencia puede durar aos, incluso dcadas, antes de que las clulas tumorales diseminadas evolucionen agresivamente hasta llegar a formar metstasis clnicamente detectables. La diseminacin tambin puede darse desde tumores metastsicos que, a su vez, siembran nuevas metstasis. Es posible que clulas tumorales en circulacin puedan reinfiltrarse en los mismos tumores de los que partieron. De acuerdo con esta hiptesis, los tumores pueden autoenriquecerse con su progenie ms agresiva, ofreciendo un mecanismo que asocia la habilidad metastsica con el crecimiento del tumor.24 Esto explicara la antigua correlacin entre las metstasis y el tamao del tumor.25 Los tiempos y mecanismos de la diseminacin del cncer tambin son materia de enorme inters en la investigacin moderna del cncer. Semillas diferentes para terrenos diferentes Los huesos, los pulmones, el hgado y el cerebro son los rganos donde las metstasis ocurren ms a menudo. Sin embargo, distintos cnceres tienen preferencias distintas para propagarse a estos rganos.26-29 La compatibilidad entre las clulas cancerosas diseminadas (la semilla) y ciertos rganos distantes (el terreno), ya lo adelant Stephen Paget en el siglo XIX, quien promulg la teora de la semilla y del terreno.30 Por ejemplo, el cncer de mama puede propagarse a cuatro lugares: huesos, pulmones, hgado y cerebro, siendo los dos primeros los ms frecuentemente afectados (fig. 1). Las metstasis del cncer de pulmn ocurren preferentemente en cerebro, huesos y pulmn contiguo. Por lo contrario, las metstasis del cncer de prstata ocurren principalmente en los huesos, las del sarcoma principalmente en el pulmn, y las del melanoma ocular en el hgado. Ms an, aunque distintos tipos de cncer se propagan a los huesos, las lesiones pueden ser muy distintas: las metstasis que provienen del cncer de mama y de pulmn son osteolticas, lo que significa que disuelven la matriz del hueso causando fracturas. En cambio, las metstasis por cncer de prstata son osteoblsticas, lo que conduce a una formacin anormal de tejido seo que rellena la cavidad medular. Existe, pues, un fascinante grado de diversidad biolgica en las metstasis segn los rganos, lo cual implica la existencia de susceptibilidades distintas por parte de los tumores, y procesos de adaptacin distintos segn los rganos implicados. Las diferentes condiciones de las diversas islas Galpagos seleccionaron evolutivamente especies diferentes de pinzn, tal como seal Darwin con tanto acierto. Esto nos inspira a postular la teora de la especiacin metastsica de poblaciones tumorales. Las clulas tumorales en la circulacin van a ser capaces de infiltrar un rgano determinado solamente si poseen las funciones necesarias para atravesar las paredes de los capilares de este rgano. De las clulas individuales que pasan esta seleccin, solamente van a ser viables aquellas que, adems, estn equipadas con funciones para sobrevivir en el nuevo entorno. Los entornos de la mdula sea o del parnquima pulmonar son muy distintos en contenido celular, composicin hormonal y propiedades fisicoqumicas, al entorno de un tumor de mama, de donde partieron unas clulas metastsicas, por ejemplo. Finalmente, estas clulas tumorales recin llegadas al nuevo entorno van a dar lugar a metstasis solamente en la medida en que sean capaces de evolucionar adaptndose, cada vez ms provechosamente, al nuevo entorno. El resultado final de estos procesos sera la aparicin de distintas especies de clulas metastsicas segn el rgano en que se desarrollaron. Los paralelismos entre este proceso evolutivo y el de las distintas especies de pinzn en las islas Galpagos nos parecen evidentes. Cules son los determinantes moleculares y genticos de estos tropismos metastsicos tan singulares? Avances recientes en la investigacin sobre la metstasis estn empezando a proporcionar evidencias experimentales y clnicas sobre la identidad de los genes, cuya actividad alterada permite la metstasis.31 Aislar y comparar las diversas clulas metastsicas de un mismo paciente, nos permite discernir los genes y las funciones que favorecen las metstasis a rganos concretos.32-34 Dado que estos genes son mediadores de la metstasis, proporcionan al mismo tiempo dianas para intervenciones farmacolgicas. Contra estos genes y sus productos, podramos desarrollar nuevos frmacos o aplicar frmacos ya existentes en combinaciones dictadas por el perfil de cada tumor.35,36 Trabajando juntos, clnicos y cientficos, podemos generar y aplicar este conocimiento necesario para relegar al cncer a un estado de enfermedad curable o indolente en las prximas dcadas. #

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Joan Massagu DIRECTOR ADJUNTO DEL IRB BARCELONA Y DIRECTOR DEL PROGRAMA DE GENTICA Y BIOLOGA DEL CNCER DEL MEMORIAL SLOAN-KETTERING CANCER CENTER DE NUEVA YORK

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