Conociendo y Comprendiendo La Célula Cancerosa

CONOCIENDO Y COMPRENDIENDO LA CÉLULA CANCEROSA: FISIOPATOLOGÍA DEL CÁNCER
Nombre: CONDORI LOPEZ, DANIEL
1) SINTESIS DEL ARTÍCULO

Conocer y describir los mecanismos fisiopatológicos del cáncer es una tarea compleja.
El término “cáncer” agrupa entidades clínicas de diverso origen, como cáncer de
mama, neuroblastomas, osteosarcomas o leucemias entre otras. A pesar de las
distintas manifestaciones clínicas de esta enfermedad, ha sido posible generar un
consenso en ciertos principios comunes que se observan en las distintas entidades
clínicas, cuya complejidad se ha ido descifrando gracias a los avances tecnológicos.
Durante los últimos años, el desarrollo de nuevas tecnologías ha permitido conocer
diversos aspectos de la fisiología celular. El estudio de las células cancerosas tanto a
nivel celular, molecular, metabólico y genético ha permitido mejorar de manera
significativa el manejo de los distintos aspectos clínicos de esta enfermedad, como el
crecimiento tumoral, invasividad y metástasis y entregando antecedentes que
permitan predecir la sensibilidad a distintos tipos de terapia
¿Cómo se originan las células tumorales?

El proceso por el cual las células normales se transforman en cancerosas se denomina
carcinogénesis. La comprensión de este proceso se logró principalmente por el
desarrollo de técnicas de estudio genético. Mediante estas, se estableció que la
transformación progresiva de células normales a derivados altamente malignos se
originaba en alteraciones en el material genético (mutaciones). Normalmente, las
células del sistema inmune son capaces de eliminar a estas células tumorales, en un
proceso denominado inmunovigilancia tumoral. Sin embargo, algunos de estos clones
pueden adquirir nuevas capacidades que les permiten evadir estos mecanismos de
control y se desarrolla una neoplasia.
El rol de las alteraciones genéticas en la carcinogenesis fue puesto de manifiesto al
descubrir en el genoma humano, genes homólogos a genes retrovirales relacionados
previamente con el desarrollo de tumores. En células humanas normales estos genes
se denominaron protooncogenes y se relacionan con el crecimiento y proliferación de
las células normales. Cuando se encuentran mutados se denominan oncogenes y su
mutación es de tipo dominante, es decir, sólo es necesario que uno de los alelos sufra
una mutación para que la proteína que codifica, gane funcionalidad. Esto
generalmente se traduce en aumento de sobrevida y proliferación.
Se presume que en una célula normal ocurren diariamente alrededor de 20.000
eventos que dañan el ADN y cerca de 10.000 errores de replicación. Las células poseen
mecanismos complejos y a veces redundantes para la reparación de alteraciones o
daño en el ADN, en los que están involucrados los genes de reparación del ADN.
Para que estas mutaciones iniciadoras o promotoras de tumores logren persistir en
una célula y dar origen a un clon tumoral, a nivel de la célula y su microambiente
deben darse dos eventos fundamentales, que son comunes a todos los tipos
tumorales: la inestabilidad genómica que favorece la adquisición de mutaciones y la
inflamación tumorigénica.
Capacidades comunes de las células tumorales

Hanahan y Weinberg el año 2000 describieron 6 características que son compartidas
por las células tumorales:
1. Independencia de señales de crecimiento.

2. Insensibilidad a estímulos que inhiben el crecimiento.
3. Invasividad y metástasis.
4. Invasividad y metástasis.
5. Potencial ilimitado de replicación.
6. Angiogenesis sostenida
1) Independencia de señales de crecimiento

Normalmente, las células son estimuladas por señales externas de proliferación
(principalmente factores de crecimiento) que activan receptores presentes en la
superficie celular, los que contienen típicamente dominios de tirosina quinasa
intracelular. Este evento permite la activación consecutiva de vías de señalización
intracelular que regulan la progresión a través del ciclo celular, el crecimiento de la
célula, favoreciendo la supervivencia celular.
Mutaciones en la vía de señalización MAPK (proteína quinasas activadas por
mitógenos) que se encuentra río abajo de los receptores tirosina quinasa, explican el
desarrollo de una serie de tumores. El oncogen RAS (HRAS, NRAS y KRAS), que
pertenece a esta vía, es el oncogen más frecuentemente mutado en canceres
humanos (33%), por lo que su inhibición representa un gran desafío en la terapia del
cáncer. Esta se ha logrado a través de la inhibición farmacológica de proteínas
efectoras de RAS, en particular Raf y MEK, con fármacos ya aprobados como sorafenib
y vemurafenib y otros muchos en estudio. Otra vía de señalización comúnmente
alterada en tumores es la vía PI3K-Akt-mTOR, relacionada con la proliferación y
sobrevida, en la que generalmente se pierde la función de la proteína PTEN (supresora
de tumor). Actualmente, se encuentran disponibles para la inhibición de mTOR las
drogas temsirolimus y everolimus y otras se encuentran bajo estudio
2) Insensibilidad a estímulos que inhiben el crecimiento

La tasa de proliferación aumentada de las células tumorales también se encuentra
favorecida por la evasión de los mecanismos de regulación negativa de la división
celular, controlados por los genes supresores de tumor. Estos genes actúan a distintos
niveles, limitando el crecimiento tumoral y la proliferación.
La proteína RB integra señales externas e internas de proliferación, decidiendo si la
célula está en condiciones de progresar en el ciclo celular, en particular en la transición
G1/S. Además regula la expresión génica de proteínas que participan en la mitosis.
Mutaciones en esta proteína se observan en un 100% de los retinoblastomas y en
menor proporción en cáncer de pulmón, vejiga, hígado, esófago.
Por otra parte, p53 censa distintas formas de stress intracelular (por ejemplo, daño en
el ADN, cantidad de nutrientes), activando dos vías respuestas principales: arresto en
el ciclo celular en la transición G1/S para permitir la reparación del ADN o la apoptosis
cuando el daño es demasiado o irreparable. P53 se encuentra mutado en alrededor del
50% de los tumores humanos. Su mutación se puede originar por la exposición a
agentes cancerígenos como radiación, químicos y virus como el papiloma humano
(HPV). Por otra parte, la presencia de una proteína p53 funcional en un tumor es un
predictor de buena respuesta a terapia en pacientes que reciben tratamientos que
inducen apoptosis.
3) Evasión de apoptosis
El crecimiento de los tumores no sólo depende de cuanto se dividen las células que lo
componen sino que también está condicionado por la tasa de muerte celular. La
disminución del número de células ocurre principalmente por apoptosis, un
mecanismo normal que mantiene la homeostasis tisular. La apoptosis es gatillada por
diversos estímulos, los que confluyen en vías moleculares comunes y que culminan con
la activación de un grupo de cisteínas proteasas llamadas “caspasas”, las que llevan a
cabo la degradación celular hasta formar pequeños corpúsculos (cuerpos apoptóticos)
que son fagocitados por otras células.
4) Invasión y metástasis
Las células tumorales con capacidad invasiva cambian su fenotipo haciéndose más
parecidas a las células mesenquimáticas, en un proceso denominado transición
epitelio-mesenquimática (TEM). Las células pierden las uniones adherentes, cambian
su morfología epitelial pareciéndose a los fibroblastos, aumentan la expresión de
enzimas que degradan la MEC y aumentan su motilidad, lo que favorece la invasión.
Por otra parte, los fibroblastos que rodean a las células tumorales también se
modifican favoreciendo el proceso carcinogénico y TEM, generando un microambiente
pro-tumoral, denominado “estroma reactivo”.
El proceso invasivo que lleva al desarrollo de una metástasis “exitosa” es un proceso
poco eficiente. En cáncer de mama sólo el 0,01% de las células que salen
efectivamente a circulación (células tumorales circulantes, CTCs) podría producir una
metástasis ósea, y al menos 10.000 CTCs se requieren para el desarrollo de una
metástasis exitosa.
5) Activación de un potencial de replicación inmortal

La mayor parte de las células pueden pasar por un número limitado de divisiones
celulares, lo que se ha denominado límite deHayflick. Cuando las células alcanzan este
punto, pueden entrar en dos estados no-proliferativos: la senescencia y la muerte por
apoptosis (crisis).
6) Angiogénesis sostenida
La angiogénesis está regulada por diversas vías en las que participan moléculas anti- y
pro-angiogénicas que en tejidos normales se encuentran en balance. La pérdida de
este balance en el tejido tumoral favorece el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos a
partir de células precursoras endoteliales.
7) Reprogramación del metabolismo energético

En condiciones normales aeróbicas, las células procesan glucosa hasta su degradación
completa a dióxido de carbono en la mitocondria. En células tumorales, ciertas
mutaciones y la presencia de un medio pobre en oxígeno conducen al efecto Warburg,
una reprogramación del metabolismo energético hacia la glicólisis a pesar de tener
oxígeno disponible.
8) Evasión de la destrucción inmune
Cuando se desarrollan clones tumorales, estos son normalmente detectados y
eliminados por mecanismos inmunológicos (vigilancia inmunológica) que incluyen el
sistema inmune innato (monocitos, macrófagos, células natural killers (NK), etc.) y
adaptativo (inducción de linfocitos T y B). Fallas en la inmuno vigilancia tumoral podría
explicar la mayor incidencia de ciertos tipos de tumores en individuos
inmunocomprometidos.

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Capacidades comunes de las células tumorales

1. Independencia de señales de crecimiento.

1) Independencia de señales de crecimiento

2) Insensibilidad a estímulos que inhiben el crecimiento

5) Activación de un potencial de replicación inmortal

7) Reprogramación del metabolismo energético

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