1

Estudio sinttico de un anablico andrognico, la oxandrolona.

D. F. Vargas*
Grupo de sntesis de medicamentos, facultad de ciencias bsicas, Universidad del Atlntico, km 7 antigua va
a Puerto Colombia, espacio 205a, a.a. 1890, B/quilla, Colombia. Presentado el 3 de Diciembre 2012
*difava16@hotmail.com


Abstract: The virtual screening computational methods of large databases are considered in models using
structure-biological activity relationships (QSAR) which become an interesting alternative for the selection of
high performance and as a major tool for discovery of new drugs such as oxandrolone which is a steroid
useful in medicine today, in the present work is presented as the study has been performed on this synthetic
drug.
Keywords: Anabolic androgenic, steroids, testosterone, QSAR design.
Introduccin.
Los esteroides son un grupo de sustancias
estructuralmente afines que se encuentran
ampliamente distribuidas en plantas y animales.
Son bien conocidas sus diversas aplicaciones
como frmacos. Su importancia hoy da an est
vigente desde que se conocieran hace ms de 40
aos, dado principalmente por su potente efecto
biolgico, su gran valor comercial y su estabilidad
en el mercado. Esto ha provocado un verdadero
reto para los farmacuticos y qumicos sintticos
que da a da intentan encontrar nuevos
compuestos con una mayor potencia y un menor
efecto indeseable
1
.
.
Es por este motivo que an se trabaja en la sntesis
qumica de estructuras con una mayor
especificidad en su accin farmacolgica,
teniendo en cuenta cambios en la estructura base
de la molcula y en la presencia de determinados
grupos en posiciones claves del esqueleto de
ciclopentanoperhidrofenantreno 1 (Colesterol).
Los andrgenos son esteroides que regulan las
caractersticas fisiolgicas y el comportamiento
sexual en varones. Ellos tienen tres funciones
principales: regulan la funcin de la prstata
(glndula para la secrecin de semen) y de la
vescula seminal (cavidad de acumulacin de
semen), son responsables de la expresin de los
caracteres sexuales secundarios y tambin actan
como agentes anablicos. Ellos desempean un
papel fundamental en el tratamiento hipogonadal
de los hombres y tienen un efecto beneficioso en
la prevencin de la osteoporosis. Sin embargo, su
efectividad todava no est esclarecida en el
suplemento de andrgenos en hombres de
avanzada edad, con deseos sexuales disminuidos.
Adems, se conoce que en los ltimos aos se ha
empleado este tipo de compuestos en el
tratamiento del cncer, VIH y enfermedades de
obstruccin pulmonar crnica, debido a sus
propiedades anablicas

. Se conoce que los esteroides anablicos
producen retencin de nitrgeno, calcio, cloro,
fosfato, agua y crecimiento de los huesos. En
pacientes con VIH, estos frmacos ayudan a ganar
masa muscular, as como a prevenir la depresin
del sistema inmune. Se utilizan para promover la
ganancia de peso despus de infecciones crnicas
y severos traumas y se indican en el tratamiento
de anemias causadas por deficiencias en la
produccin de lbulos rojos
1, 2
.

A partir del descubrimiento del marcado carcter
anablico de la testosterona 2, se comenz un
estudio encaminado a la bsqueda de nuevos
agentes con menor actividad andrognica, a que
esto es un inconveniente a la hora de emplear
estos medicamentos en mujeres y nios. As,
surgieron compuestos tales como la 19-
nortestosterona 3, dihidrotestosterona 4,
2

oxandrolona 5, prostanozol 6, metilandrostalona
7, desoxymetiltestosterona 8, metiltestosterona 9;
que tiene una gran actividad anablica y menor
actividad andrognica que la testosterona.
Actualmente, existe y est comercialmente
disponible un importante grupo de esteroides
anablicos sintticos, que presentan una elevada
relacin anabolismo-androgenismo, pero es un
reto y una necesidad para la prctica mdica
encontrar nuevas rutas sintticas para la obtencin
de esteroides que presenten una mayor actividad
anablica e insignificante actividad andrognica
3
.
H
H
H H
O
H
H H
OH
O
H
H H
OH
O
H
H H
OH
O
H
H H
OH
O
H
H H
OH
H
H H
OH
O
O
H
H
H H
OH
H
H
H H
OH
N H
N
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1
3
4
5
2
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17

Figura 1. Esteroides derivados de la testosterona.

Recientes acontecimientos en la qumica
combinatoria y la seleccin de un elevado
rendimiento (SAR) han aumentado
dramticamente la escala de los programas de
descubrimiento de frmacos que se llevan a cabo.
Junto con estos avances surge la necesidad de
utilizar mtodos automatizados para determinar
cmo a partir de una biblioteca deben ser
escogidos dos para ser sintetizados los nuevos
compuestos
4
.

Los mtodos computacionales de cribado virtual
de grandes bases de datos se tienen en cuenta en el
uso de modelos de relacin estructura-actividad
biolgica (QSAR), los que se convierten en una
alternativa interesante para la seleccin de elevado
rendimiento (SAR) y como una importante
herramienta de descubrimiento de nuevos
medicamentos
4,5
.
Debido a esto, en lugar de ensayar un gran
nmero de compuestos qumicos en una serie de
pruebas biolgicas, lo que se hace es un ensayo
virtual de estos compuestos mediante la
evaluacin de sus actividades con modelos
desarrollados para este fin, proceso que se conoce
hoy como cribado computacional
6
.

Oxandrolona como tratamiento de
recuperacin de enfermedades.

Oxandrolona 5 (17-hidroxi-17-metil-2-oxa-5-
androstan-3-ona), tambin conocido
como Oxandrin, es un frmaco sintetizado por
primera vez por Raphael Pappow en los
Laboratorios Searle , ahora Pfizer Inc. , bajo la
marca comercial Anavar, y se introdujo en los
Estados Unidos en 1964
7
. Es un esteroide sinttico
anablico derivado de la dihidrotestosterona 4 con
3

un tomo de oxgeno sustituyendo el carbono 2 y
metilacin en la posicin 17. Este anablico es
administrado en condiciones que incluyen la
prdida de peso debido a una rigorosa ciruga,
infecciones crnicas, trauma, etc. actualmente,
para la actividad en el aumento de sntesis de
protenas del msculo esqueltico, la oxandrolona
es empleado para mitigar la prdida de peso
asociada con la progresin de la enfermedad,
calidad de vida reducida y aumento de la
mortalidad, en pacientes con VIH (virus de
inmunodeficiencia humana)
8,9
.

Sntesis de la oxandrolona.

En 1963 Pappo y Jung
10
prepar el intermedio
apropiado, el cido 17-hidroxi-17-metil-1-oxo-
1 ,3-seco-2-ni-5-androstan-3-oico b, a partir de
la deshidroepiandrosterona g para la sntesis de la
lactona 5, abriendo el anillo de 17-hidroxi-17-
metil-1-androsten-3-ona c con tetrxido de osmio
o acetato de plomo. La eleccin de estos
oxidantes, aunque txico y caro, proporciona la
ventaja de una funcionalizacin diferente de C-1 y
C-3
11
. ltimamente se realiza un proceso de
fabricacin a escala del anablico oxandrolona 5
la cual es una sntesis que se inicia desde la
metilandrostalona 7 (figura 4) un esteroide
andrognico que se consigue comercialmente,
inicialmente se broma con perbromuro para
originar el intermediario 2-bromocetona d con un
80% de rendimiento, posteriormente la
eliminacin del bromuro con Li
2
CO
3
/LiBr para
formar la cetona , insaturada c con un
rendimiento 70% y una mnima formacin de
metiltestosterona 9. El intermediario c se somete a
un proceso de ozonolisis originando se b y
finalmente una reduccin originando nuestro
esteroide con un rendimiento global del 45% en
comparacin al de Searle de 8%
13
.

Figura 2. Anlisis retrosinttico del anablico oxandrolona.
O
O
H
H
H H
OH
O H
O
H
H
H H
OH
O H
H
O
H
H
H H
OH
O H
O
O
H
H
H H
OH
O
H
H
H H
OH
Br
O
H
H
H H
OH
O H
H
H
H H
OH
O H
H
H
H H
O
O H
H
H H
O
5
IGF IGF
IGF
IGF
IGF
IGF
IGF
a b
Ozonolisis
c
d 7
e
f
g
Eliminacin
Oxidacion
Bromacin
C-C 1,1 dix
4

O H
H
H H
O
g
O H
H
H
H H
O
f
O H
H
H H
OH
e
O
H
H
H H
OH
O
H
H
H H
OH
d
H
2
CH
3
MgBr
CrO
3
1. Br
2
2,.CaCO
3
H
O
H
H
H H
OH
O H
O
b
Pb(OAc)
2
O
O
H
H
H H
OH
OH
O
O
H
H
H H
OH
5
NaBH
4
c
7

Figura 3. Sntesis de oxandrolona plateada por Pappo y Jung
12
.
O
H
H
H H
OH
7
O
H
H
H H
OH
d
c
H
O
H
H
H H
OH
O H
O
b
O
O
H
H
H H
OH
5
1.Br
2
, NaOAc/AcOH, rt
OsO
4
/PbO
4
AcOH, H
2
O, rt
NaBH
4
, NaOH
2. LiBr, Li
2
CO
3
, DMF, reflux

Figura 4. Sntesis de oxandrolona plateada por John E. et al
13
.


5

Cribado Virtual.

Para el cribado virtual, la molcula del esteroide
oxandrolona se dibujo mediante un programa para
la modelacin molecular. El clculo del descriptor
Log P (coeficiente de particin octanol-agua) se
realiz con el programa HYPERCHEM 7.24 Los
clculos qumicos cunticos semiempricos del
tipo PM3 se efectuaron con el programa MOPAC,
versin 6.0.25 En todos los casos, se a optimiz
totalmente la geometra de la molcula, usando el
algoritmo eigenvector following con una precisin
que rebaja la norma del gradiente hasta 0,001
kcal/. El calor de formacin de las molculas
(CF), la energa electrnica (EE), la energa del
LUMO, as como las cargas parciales (q` 1 hasta
q`,
19
) sobre cada tomo de carbono del ncleo
esteroidal se obtuvieron de los ficheros de salida
del programa MOPAC
4
.

Los estudios de estructura-actividad realizado a
travs del cribado, da lugar a importantes
conclusiones acerca de la sntesis de oxandrolona:
en el grupo 3-ceto en el anillo A del esteroide: El
tomo de oxgeno del grupo ceto en la posicin
C-3 tiene un par solitario de electrones y por lo
tanto, puede actuar como un aceptor de enlace de
hidrgeno capaz de establecer una fuerte
interaccin con aminocidos polares o cargados.
La reduccin del grupo ceto a un alcohol en la
posicin C-3 (ya sea o ismeros) no es
favorable para la unin. Un grupo 17-hidroxi en
el anillo D del esteroide: El tomo de hidrgeno
del grupo 17-hidroxi lleva una carga positiva que
permite la interaccin con un tomo muy
electronegativo debido a un residuo de amino
cido adyacente. Cualquier modificacin o
eliminacin del grupo 17-hidroxi reduce la
afinidad de unin con el RA (receptor de
andrgenos). El grupo metilo C-19 del esteroide:
La eliminacin de este grupo reduce en gran
medida las propiedades andrognicas y ofrece, en
parte, la disociacin de las actividades
andrognicas y anablicas de una molcula. En la
figura 5 se puede apreciar la interacion de la
oxandrolona con el AR
4, 13
.

La identidad de la oxandrolona se determin por
medio de anlisis de
1
H RMN y
13
C RMN
logrando la caracterizacin de este esteroide
tambin se obtuvo utilizando una combinacin de
1D y 2D (COSY, HSQC) experimentos
registrados en piridina a 338 K, como este
disolvente dio la mejor difusin de las resonancias
de protones.


La figura 5. Oxandrolona-AR anlisis QSAR.

Figura 6. Seleccin de correlaciones NOESY
14

Figura 7. Diagrama generados por ordenador
ORTEP de rayos X, estructura de oxandrolona ,
los tomos de hidrogeno se colocan montando
modelo
14
.

La Espectrometra de masas de ionizacin de
electrones (HREI-MS) mostraron un M + a m/z
306,2126, correspondiente a la frmula C
19
H
30
O
3
.
El espectro de
1
H RMN y
13
C RMN mostr las
seales de cada uno de los carbonos e hidrgenos.
Adems, el desplazamiento campo abajo del
C-9 ( 57,7) y C-12 ( 43,8). Espectro HMBC
(Correlacin heteronuclear de enlace mltiple), las
correlaciones de H-8 ( 1,49), H-9 ( 0,89) y H 2-
12-( 1,26 y 1,79) con C-11 ( 69,1), mientras que
el H-11 ( 3,91) mostraron correlaciones con C-10
( 37,4), y C-12 ( 43,8), que tambin apoy con
COSY 45 espectro mostr correlaciones de H-11
con ambos H 2-12 y 9-H. La estereoqumica de la
estructura se dedujo por un solo cristal estudios
de difraccin de rayos X-(Fig. 2) y correlaciones
NOESY
14
.

6

Conclusin.
En general, el diseo y la sntesis de esteroides
anablicos y con mayor disminucin de la
actividad andrognica, principalmente a travs de
modificaciones en la estructura del andrgeno
testosterona natural, ha sido un reto para los
equipos de investigacin durante muchas dcadas
y esto a sido de gran relevancia ya que se han
encontrado esteroides que no solo llaman la
atencin solo para la produccin de msculos sino
que tambin sea de gran ayuda par tratar otras
enfermedades. El diseo QSAR es de gran
utilidad para los investigadores ya que permite la
planeacin de frmacos con actividad deseada.

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