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Aunque el cáncer ha sido una enfermedad inescrutable durante mucho tiempo, la
semilla del conocimiento se plantó en 1911 cuando PEYTON RUS descubrió que
un filtrado libre de células procedente de ciertos sarcomas de pollo podía causar
nuevos tumores cuando se inoculaba a animales sanos, sugiriendo así la posible
etiología vírica de determinadas neoplasias. Su idea se acogió con general
escepticismo, pero su trabajo fue reconocido con elpremio Nobel 56 años
después.
Las técnicas de biología molecular permiten examinar directamente el papel de las
alteraciones del DNA y explorar la naturaleza del daño causado. Todo
un conjunto de avances ha permitido llegar a afirmar que el cáncer es
fundamentalmente una enfermedad genética (que procede de distintas
alteraciones: mutaciones recesivas, dominantes, reacoplamientos de DNA,
mutaciones puntuales, etc., que pueden alterar la expresión o
la funciónbioquímica de los genes afectados).
Hay que destacar, sin embargo, que el cáncer no es una enfermedad hereditaria
en la gran mayoría de los casos. Las alteraciones genéticas asociadas a tumores
son casi siempre de tipo somático, es decir, se adquieren durante la vida
del individuo y no por herencia, esto es que el cáncer es una enfermed genética
pero generalmente no hereditaria es decir que el tumor se debe a la expansión
clonal de una sola célula progenitora que ha sufrido una lesión genética (así pues
los tumores son monoclonales). Esta clonalidad es valorada muy fácilmente en
mujeres heterocigotos para los marcadores polimorfos ligados al cromosoma
X, como la enzima Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PD) o por polimorfismos
con el cromosoma X.
 
  
 
 

La historia del descubrimiento de los oncogenes está ligada con la de la
identificación del agente viral que causa el llamado sarcoma de Rous en las aves.
Hace cerca de 80 años el patólogo Francis Peyton Rous decidió inyectar a
docenas de gallinas con el filtrado que obtuvo al tamizar, a través de
unamalla muy fina, una suspensión de células de un tumor obtenido
por autopsia de una gallina de la misma raza. Con este procedimiento logró
reproducir el tumor y sospechó que el agente causal debería ser de menor tamaño
que las células y que las bacterias, por lo que podría corresponder a un virus,
aunque no lo designó así sino como un agente tumoral.
Cabe mencionar que el doctor Rous recibió el premio Nobel
de Medicina por susdescubrimientos en 1966.
Más recientemente el doctor J. Michael Bishop, galardonado en 1989 también con
el Premio Nobel de Medicina, informó que el gen v-src, el cual permite al virus
causante del sarcoma de Rous inducir el tumor, también está contenido en las
células normales no tan sólo de la gallina sino de algunos vertebrados, incluyendo
al ser humano.
Logró este descubrimiento gracias al empleo de las nuevas tecnologías de la
llamada ingeniería genética, que permitieron, en primer lugar, copiar al gen v-src
mediante una enzima que puede generar una versión de ADN a partir de la hebra
de ARN del genoma viral (transcriptasa reversa). El siguiente paso consistió en
multiplicar el número de copias del gen v-src, marcándolas con un isótopo
radioactivo parapoder seguir su destino. Finalmente las puso en contacto con el
ADN desnaturalizado (separado en sus dos hebras) extraído de los distintos
tiposcelulares. Esto trajo como resultado la formación de algunas cadenas híbridas
(que contenían una hebra de ADN marcado, la copiada del genoma viral, y otra
sin marcar, proveniente de la célula donadora), que revelaron zonas de homología
y descubrieron la misma secuencia en las células normales.
El estudio de la secuencia de nucleótidos del gen src permitió, además, descubrir
que, por su organización (presencia de secuencias conocidas como exones e
intrones típicas de los genes animales pero no virales), ese gen no pertenecía al
virus, sino que debió ser arrastrado por éste después de unirse y desprenderse
del material genético de alguna célula hospedera (Figura 7). Más aún, sus
homólogos en las células normales resultaron ser genesactivos y fue también
el grupo del doctor Bishop quien descubrió la proteína codificada por el gen src
(llamado c-src porque corresponde a la versióncelular de ese gen), a la que
denominaron pp60c-src, y que, sorprendentemente, resultó ser una proteína
fuertemente unida a la superficie interior de la membrana celular y capaz de
fosforilar a las tirosinas.
  
  
    
Hoy se sabe que en las células cancerosas que contienen activo el oncogén c-src:
está presente una proteína pp60c-src a la que, curiosamente, le falta, en
un sitio peculiar, una tirosina, que en su versión normal es fosforilada, como
mecanismo para bloquear la propia actividad fosforilante de la proteína pp60c-src.
Tal parece ser la explicación por la cual esa proteína está permanentemente
funcionando e introduciendo grupos fosfato en otras proteínas, en el caso de las
células tumorales.
 
 

   
Hoy se conocen tres grupos de genes de gran relevancia en el proceso canceroso.
Los oncogenes, cuya expresión o activación anormal o excesiva en la célula
puede conducir a la transformación cancerosa; se originan por diversos
mecanismos a partir de genes celulares normales conocidos como
protooncogenes.
El segundo tipo corresponde a los denominados genes supresores del cáncer u
oncosupresores o antioncogenes u oncogenes recesivos, cuya expresión normal
inhibe el desarrollo del fenotipo canceroso. La inactivación o deleción de ambos
alelos puede conducir a la célula a la transformación neoplásica, es decir, el tumor
sólo se manifiesta cuando ambos alelos están alterados.
Un ejemplo es el descrito con el retinoblastoma. Este tumor ha sido clásicamente
considerado como el prototipo de cáncer humano que se transmite por
herencia autosómica dominante, por fallo de oncogenes supresores o
antioncogenes.

El tercer tipo de genes, denominados moduladores, determinan propiedades como

la invasividad, la metastatización o la capacidad de generar una respuesta
inmune. El fenotipo metastásico es independiente del tumorigénico. En este grupo
se incluyen los metastogenes, que potencian o aumentan el fenotipo metastásico,
los genes supresores de metástasis, que pueden inhibir la metastatización, y los
que modifican la inmunogenicidad de las células tumorales.

En general los protooncogenes pueden pasar a oncogénicos mediante la

transducción retroviral (v-oncs) o por influencias que alteren su comportamientos
in sito transformándolos en oncogenes celulares (c-oncs) dando dos interrogantes,
la primera acerca de las funciones de losproductos de los oncogenes y
la segunda como es que protooncogenes "civilizados" se convierten en "enemigos
internos"
˜
 
 

 
 

Estas proteínas se llaman oncoproteínas se diferencia de los productos normales
de los oncogenes:
v Las oncoproteínas carecen de algunos elementos reguladores importantes.
v Su producción por las células transformadas no depende de sus factores de
crecimiento u otras señales externas.
En condiciones fisiológicas la proliferación celular pasa por los siguientes pasos:
v Unión de un factor de crecimiento a su receptor específico existente en la
membrana celular.
v Activación transitoria y limitada del receptor del factor de y crecimiento que, a
su vez. activa a varias proteínas transductoras de señales existentes en la capa
interna de la membrana plasmática.
v Transmisión por el citosol de la señal transducida hasta que llega al núcleo
transportada por segundos mensajeros,
v Inducción y activación de los factores reguladores de núcleos que inician la
transcripción de! DNA,
v Paso de la célula al ciclo celular, por el que progresa hasta que se produce su
división.

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En esta figura se puede observar cómo el factor de crecimiento transformante de
tipo beta (FCT- ß) al unirse a su receptor, activa la expresión del oncogén c-sis, el
cual determina la síntesis del factor de crecimiento plaquetario (FCP). Este factor,
a su vez, se une a su receptor e induce la activación de la fosfolipasa C,
probablemente a través de una proteína G (¿p-21 codificada por el oncogén ras?).
La fosfolipasa rompe al fosfatidil inositol difosfato (FID) liberando al inositol
trifosfato (IF3) y al diacilglicerol (DAG), lo cual conduce a la activación de la
proteína cinasa C, a la formación de ácido araquidónico y prostaglandinas. La
prostaglandina E se une a un receptor e induce la síntesis del adenosín
monofosfato cíclico y la activación del oncogén rnyc, todo lo cual provoca la
síntesis de proteínas, del ADN y la división celular, junto con la reorganización de
las proteínas del citoesqueleto (actina y vinculina), bajo la influencia del
incremento del calcio citoplásmico y de la elevación del pH intracelular. Por
su parte, el oncogén erb-B determina la síntesis del dominio interno del receptor
del factor de crecimiento epidérmico, el cual es regulado por la acción fosforilante
de la proteína C inducida Por FCP.
c 

   
Existen varios factores de crecimiento polipeptídicos que estimulan la proliferación
de las células normales y se sospecha que muchos de ellos intervienen en el
origen del tumor. Las mutaciones de los genes que codifican los factores de
crecimiento pueden convertirlos en oncogénicos. Así sucede con el protooncogen
c-sis, que codifica la cadena ȕ del factor de crecimiento derivado de las plaquetas
(FDGV.platelel-derived growth factor). Este oncogen se descubrió primero como
oncogen viral contenido en v-sis. Posteriormente se comprobó que varios tumores
humanos, sobre todo astrocitomas y osteosarcomas, producen PDGF. Además,
parece que el mismo tumor expresa también receptores para el propio PDGF,
sometiéndose a una estimulación autocrina.
Aunque se considera que el bucle autocrino es un elemento importante en la
patogenia de varias neoplasias, en la mayoría de los casos el gen del factor de
crecimiento no esta alterado ni mutado. Por el contrario, lo mas frecuente es que
los productos de otros oncogenes, por ejemplo ras (situado a lo largo de la vía de
transducción de señales),
induzcan una expresión excesiva de los genes de los factores de crecimiento,
forzando a las células a secretar grandes cantidades de factores de crecimiento,
tales como el factor transformador de crecimiento Į (TGF-Į), que estĮ relacionado
con el factor de crecimiento epidȚrmico (EGF, epidermal growth factor) y que
induce la proliferación uniéndose al receptor de aquél. En los carcinomas que
expresan niveles elevados de receptores del EGF suele detectarse TGF-Į.
AdemĮs de c-sis en varios tumores gastrointestinales y mamarios hay activaciın
de un grupo de oncogenes relacionados entre sí (hst-1 y hst-2) que codifican
proteínas homologas a los factores de crecimiento de los fibroblastos (FGF); los
melanomas humanos expresan bFGF, un miembro de la familia de los factores de
crecimiento de los fibroblastos que sin embargo, no es expresado por los
melanocitos normales. Los carcinomas de células pequeñas del pulmón producen
péptidos similares a la bombesina que estimulan su proliferación.
° 

 
 

   
En el siguiente grupo en la cadena de la transducción de la señal intervienen los
receptores de los factores de crecimiento; no resulta, pues varios de los
oncogenes descubiertos codifiquen algunos de estos receptores. Para comprender
la forma en que la mutación afecta a la función de los mismos, debe recordarse
que varios receptores de los factores de crecimiento son proteínas transmembrana
con un ligando de unión situado fuera de la célula y un dominio intracitoplasmático
formado por tirosina cinasa. En las formas normales de estos receptores, la
actividad cinasa sufre una activación transitoria cuando el receptor capta a su
factor de crecimiento específico, a lo que sigue rápidamente la dimerización del
receptor y la fosforilación por la tirosina de varios sustratos que forman parte de la
cascada de la mitosis. Las versiones oncogénicas de estos receptores sufren
dimerización y activación persistentes sin necesidad de unirse al factor de
crecimiento correspondiente. De esta forma, el receptor mutante libera hacia la
célula continuas señales que estimulan la mitosis.
En los tumores humanos, la activación de los factores de crecimiento se produce a
través de varios mecanismos, entre los que se encuentran mutaciones,
reordenamientos de los genes o su expresión excesiva. El protooncogen ret, un
receptor de tirosina cinasa, puede servir como ejemplo de la conversión
oncogénica a través de mutaciones y reordenamientos de genes. La proteína ret
es un receptor para el factor neurotrófico derivado de la línea celular glial,
expresado normalmente por las células neuroendocrinas, como las células C
parafoliculares del tiroides, las de la médula suprarrenal y las precursoras de las
células paraliroideas, En las MEN tipos 2A y 2B y en los carcinomas medulares del
tiroides familiares (Capitulo 26), se encuentran mutaciones puntuales de!
protooncogen reí que se transmiten de forma autosómica dominante.
En la MEN 2A, las mutaciones puntuales del dominio extracelular provocan la
dimerización y activación constitutivas, mientras que en la MEN 2B, las
mutaciones puntuales del dominio catalítico citoplásmico provocan la activación
del receptor. En lodos estos tumores familiares, las personas afectadas heredan la
mutación reí en la línea germinal. Por e! contrario, los carcinomas papilares
esporádicos del tiroides se asocian a reordenamientos somáticos del gen ret.
En estos rumores, el dominio de la tirosina cinasa del gen ret se yuxtapone
a uno de cuatro genes compañeros distintos. Los genes fusionados codifican
proteínas híbridas en las que el dominio de tirosina cinasa está activado de forma
constitutiva, lo que hace que, para la célula, es como si el receptor ret estuviese
siendo activado continuamente por su ligando correspondiente. Las conversiones
oncogénicas por mutaciones y reordenamientos afectan también a otros genes
que codifican receptores de factores de crecimiento. En las leucemias mieloides
se han detectado mutaciones puntuales que activan a c-fms, el gen que codifica al
receptor del factor estimulador de tas colonias 1 (CSF-1). En algunas leucemias
mielomonociticas crónicas que contienen la translocación 1(13;9) la totalidad del
dominio citoplasmico del receptor de PDGF se fusiona con un segmento del factor
de transcripción de la familiaETS, con la consiguiente dimerización permanente
del receptor de PDGF.
Mucho más frecuente que las mutaciones de estos protooncogenes es la
expresión excesiva de formas normales de receptores de factores de crecimiento.
Los que se afectan con mayor frecuencia son tres miembros de la familia de
receptores del EGF8. En hasta el 80 % de los carcinomas epidermoides del
pulmón y, con menos frecuencia, en los carcinomas de la vejiga urinaria, el
apáralo gastrointestinal y los astrocitomas, se produce una expresión excesiva de
la forma normal de c-erb B1, el gen del receptor del EGF. En algunos casos, el
aumento de la expresión del receptor provoca la amplificación del gen. En la
mayoría de los casos restantes, se desconoce la base molecular que justifica el
aumento de la expresión del receptor. Por el contrario, el gen c-erb B2 (también
llamado c-neu), el segundo miembro de la familia de receptores del EGF se halla
amplificado en un alto porcentaje de adenocarcinomas humanos de la mama, el
ovario, el pulmón, el estómago y las glándulas salivales. En los cánceres de mama
también se observa sobreexpresión de un tercer miembro de la familia de
receptores del EGF, c-erb B3. Podría sospecharse que los tumores que muestran
una expresión excesiva de los receptores de factores de crecimiento, por ejemplo
de c-erb B2, deberían ser muy sensibles a los efectos estimulantes del crecimiento
de una pequeña cantidad de los factores implicados, lo que tos haría más
agresivos. La observación de que la existencia de concentraciones elevadas de
proteína c-erb B2 en las células del cáncer de mama es una señal
de mal pronóstico respalda esta hipótesis.
˜

 

 
  

Se han encontrado varios ejemplos de oncoproteínas con funciones similares a las
de las proteínas citoplásmicas normales que intervienen en la transducción de
señales.
La mayoría de estas proteínas se encuentran estratégicamente situadas en la
parle interna de la membrana plasmática, donde reciben las señales procedentes
del exterior de la célula (por ejemplo mediante la activación de los receptores de
factores de crecimiento) y las transmiten al núcleo celular. Bioquímicamente, las
proteínas de transducción de señales son heterogéneas. El ejemplo mejor
conocido y estudiado de una oncoproteína de transducción de señales es la
familia ras de las proteínas de unión trifosfato de guanina .(OTP)
El descubrimiento inicial de las proteínas ras se hizo en forma de oncogenes
virales. Alrededor del 10 al 20 % de todos los tumores humanos contienen
versiones muladas de proteínas ras9. En algunos (por ejemplo carcinomas de
colon, páncreas y tiroides), la incidencia de la mutación ras es incluso superior. La
mutación del gen ras es la anomalía más frecuente de los oncogenes dominantes,
identificada en los tumores humanos. Varios estudios indican que ras desempeña
un papel importante en la mitogénesis inducida por los factores de crecimiento.
Por ejemplo, el bloqueo de la función de ras mediante microinyección de
anticuerpos específicos interrumpe la respuesta proliferativa a EGF, PUCF y CSF-
1. Las proteínas ras normales están unidas a la parte citoplásmica de !a
membrana celular, y oscilan atrás y adelante entre una forma activada de
transmisión de señales y un estadoinactivo y quiecente. En este último estado, las
proteínas ras captan difosfato de guanosina (GDP); cuando la célula es estimulada
por los factores de crecimiento o por otras interacciones entre ligandos y
receptores, ras se activa intercambiando GDP por GTP. La activación de ras
provoca, a su vez, la excitación de la vía MAP cinasa mediante el reclutamiento de
la preoteína raf-1 existente en el citosol. Las MAP cinasas activadas tienen como
dianas a factores nucleares de transcripción, por lo que estimulan la mitogénesis.
En las células normales, el estado activado de transmisión de señales de la
proteína ras es transitorio porque su actividad intrínseca GTPasa hidroliza GTP y
la conviene en GDP, lo que hace que ras recupere su estado quiescente.

El hecho de que el ciclo de la proteína ras sea ordenado depende de dos

reacciones: el intercambio de nucleótidos (GDP por GTP) que activa la proteína
ras, y la hidrólisis de GTP, que convierte a la forma activa de ras ligada a GTP en
una forma inactiva ligada a GDP10.11. Esos dos procesos están regulados
enzimáticamente. Durante la activación de ras, la separación de GDP y sus
sustitución por GTP está catalizada por una familia de proteínas liberadoras del
nucleótido guanina, que proceden de la parte cilosólica de los receptores de factor
de crecimiento activados por las proteínas de adaptación, De mucha mayor
importancia es que las proteínas activadoras de la GTPasa (GAP) determinan una
espectacular aceleración de la actividad GTPasa intrínseca de las proteínas ras
normales. Estas proteínas, de distribución muy amplia, se unen a ras activo y
aumentan su actividad GTPasa más de 1000 veces, provocando una hidrólisis
rápida de GTP a GDP, con la consiguiente interrupción de la transmisión de las
señales, De esta forma, las GAP actúan como «frenos» que evitan una actividad
no controlada de ras. Parece que la respuesta a esta acción de frenado de las
GAP se tambalea cuando las mutaciones afectan al gen ras.
Las proteínas ras mutantes se unen a las GAP, pero esta unión no va
acompañada de la actividad de la GTPasa. Por tanto, las proteínas mutantes
quedan "atrapadas" en su forma excitada, unida a GTP lo que a su vez causa una
activación patológica de la v(a de señalización de la actividad mitógena. El hecho
de que una mutación incapacitante de la neurofibromina (NF-1) una proteína
activadora de la GPTasa, se asocie también a las neoplasias subraya la
importancia de la activación de la GPTasa en el control del crecimiento normal.
Estudios recientes han revelado que, junto a su función en la transducción de
señales de activación iniciadas por factores de crecimiento, ras interviene también
en la regulación del ciclo celular. Como se describirá más adelante, el paso de las
células de la fase G0 a la fase S está modulado por una serie de proteínas
llamadas ciclinas y cinasas dependientes de la ciclina (CDK). Según parece, ras
controla el nivel de CDK a través de mecanismos aún desconocidos .
Para bloquear la actividad de ras alterada, los investigadores han aprovechado el
hecho de que, para recibir señales de activación procedentes de los receptores de
factores de crecimiento, ras debe permanecer fijado a la parte interna de la
membrana celular, cerca del dominio citoplásmico de dichos receptores. Este
anclaje se efectúa mediante la unión de un grupo lipídico isoprenilo a la molécula
de ras a través de la intervención de la enzima farnesil transferasa. La porción
farnesil es la que establece el puente entre ras y la membrana lipídica. Los
inhibidores de la farnesil transferasa pueden incapacitar a ras, impidiendo que se
sitúe en su ubicación normal.
Además de ras. existen otras tirosina cinasas no asociadas a receptores que
intervienen en las vías de transducción de señales, Las formas mutantes de las
tirosinas cinasas no asociadas a receptores y que han adquirido potencial de
transformación suelen encontrarse como v-oncs en retrovirus de animales
(ejemplos: v-abl. v-src, v-fyn, v-fes y muchos otros).
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Las señales de las vías de transducción ingresan al núcleo y entran en contacto
con diferentes genes que responden a ellas. La replicación del DNA y la división
celular es regulado por una familia de genes cuyos productos se encuentran en el
núcleo, donde controlan la transcripción de los genes relacionados con el
crecimiento. Los factores de transcripción contienen secuencias específicas de
aminoácidos o motivas que les permiten unirse a! DNA o dimerizar sus enlaces.
Entre estos motivos se encuentran la hélice-asa-hélice, cremallera de leucina, los
dedos de cinc y los homeodominios de cinc. Muchas de estas proteínas se unen al
DNA en lugares específicos, desde los que pueden activar o inhibir la transcripción
de genes adyacentes.
En el núcleo se ha localizado un lote completo de oncoproteínas, entre ellas los
productos de los oncogenes myc, myh, jim y fos. De ellos, el gen myc es el que
con mayor frecuencia está implicado en los tumores humanos, lo que justifica una
breve revisión de su función.
 El protooncogen c-myc se expresa en prácticamente todas las células
eucarióticas y pertenece a los genes de respuesta de crecimiento precoz e
inmediata, genes que se activan rápidamente cuando las células en reposo
reciben la señal que promueve su división. Tras un aumento transitorio del mRNA
del c-myc, la expresión vuelve a descender a sus valores iniciales.
Los experimentos en tos que la inhibición específica de la expresión de c-myc por
oligonucleótidos contrasentido evita que la célula pase a la fase S subrayan la
importancia de este gen en la proliferación celular.
No se conocen por completo las bases moleculares de la función de c-myr en la
replicación celular, pero sí se han dilucidado algunos principios. Tras latraducción,
la proteína c-myc pasa rápidamente al núcleo.
Bien antes o bien después de su transporte hasta el núcleo, la proteína forma un
heterodímero con otra proteína, llamada max. El heterodímero myc-max se une a
secuencias específicas del DNA (llamadas zonas E) convirtiéndose en un potente
activador. Las mutaciones que alteran la capacidad myi: para unirse al DNA o a
max abolen su actividad oncogénica. Además de formar un heterodímero con myc,
la proteína max puede formar heterodímero sin actividad para la transcripción,
además, max, otro miembro de la superfamifia myc de reguladores de la
transcripción, también puede unirse a max para formar un dímero. El heterodímero
mad-max actúa como represor de la transcripción. Por tanto, lo que parece
deducirse es que el grado de activación de la transcripción por c-myc depende no
sólo de los niveles de proteína myc, sino también de la abundancia y
disponibilidad de proteínas max y mad. En este complejo, el heterodímero myc-
max favorece la proliferación, mientras que mad-max inhibe el crecimienlo celular.
þ !   
 
 

Se ha mencionado ya que la integración de los virus en el ADN de
las células hospederas puede modificar la estructura o función de los
protooncogenes, activándolos y convirtiéndolos en oncogenes.
En las células que no han sido infectadas por virus y en las que ocurre la
activación anormal de los protooncogenes, se ha visto que ésta puede
producirse como resultado de tres mecanismos:
v Una mutación puntual, que cambia la secuencia de bases en el gen y que se
refleja en un cambio en la secuencia de aminoácidos de la proteína
oncogénica.
v Una movilización (translocación) del onocogén a otro cromosoma, al que se
ubica en vecindad con un gen continuamente activo que lo estimula a
manifestarse,
v La multiplicación en el número de copias del oncogén (amplificación).

Se ha visto que la activación de los oncogenes ras y neu, mediante mutaciones

puntuales, puede ocurrir en tumores inducidos en animales mediante elempleo de
sustancias cancerígenas o por rayos X. Así, por ejemplo, se ha encontrado el
oncogén H-ras-1 en carcinomas de células escamosas inducidos en la piel de
ratones por la aplicación de dimetilbenz (a) antraceno (DMBA), seguida de
la administración de ésteres de forbol, y en cánceres mamarlos producidos
durante el desarrollo sexual por N-nitroso-N-metilurea (NMU). También se ha visto
que el oncogén ras puede activarse en adenomas y carcinomas "espontáneos" en
el ratón (cepa B6C3FI empleada en bioensayos de carcinogénesis).

ONCOGENES EN TUMORES INDUCIDOS POR CARCINÓGENOS QUÍMICOS

Porcentaje de
Especie
Carcinógeno Tumor Oncogén tumores con el
animal
oncogén activado

Rata NMU Carcinoma mamario H-ras 1 86

DMBA Carcinoma mamario H-ras 1 23

DMN Carcinoma renal K-ras 2 40

ENU Neuroblastoma neu 100

NMU Schwanomas neu 70

NMS Carcinomas nasales ? 100

Ratón DMBA Carcinomas de piel H-ras 1 90

Varios Hepatomas H-ras 1 100

Rayos X Linfomas K-ras 2 57

NMU Linfomas N-ras 1 85

3-MCA Fibrosarcoma K-ras 2 50

NMU = Nitroso metil urea,

DMBA = Demitilbenz (a) antraceno,

DMN = Dimetil nitrosamina,

ENU = Etil nitroso urea,

MMS = Metil metano sulfonato.

3-MCA = 3 - Metil colantreno

Lo anterior muestra que se puede inducir la activación de oncogenes tanto por

la exposición a agentes físicos, químicos y virales, como probablemente por la
intervención de factores endógenos que hacen a algunos individuos más
propensos a desarrollar "espontáneamente" cáncer. Un gen normal puede
convertirse en un gen del cáncer al ser alterado por agentes ambientales o
generados dentro de nuestro organismo cuando fallan los mecanismos de
protección de los que disponemos. Algunas personas tienen mecanismos de
protección ineficientes que las hacen más propensas a padecer cáncer.



 " 

Tumores Tumores
Localización asociados con asociados con
Gen Función
subcelular mutaciones mutaciones
somáticas hereditarias

Receptor de Inhibición del Carcinoma

Desconocidos
TGF-ȕ crecimiento de colon
Superficie celular
Carcinomas de
Adherencia Cáncer gástrico
Cadherina E estómago
celular familiar
ymama

Bajo la Inhibición de
Schwannomas Neurofibroastosis
membrana NF-1 la trasducción
y meningiomas tipo 1 y sarcomas
citoplasmática de la señal ras

Carcinoms de Neurofibromatosis
estómago, tipo 2;
Citoesqueleto NF-2 Desconocida colon, meningiomas y
páncreas; schwannomas del
melanoma acústico

Retinoblastoma,
Poliposis coli
Inhibición de osteosarcoma,
adenomatosa
Citosol APC la trasducción carcinoma de
familiar, cáncer
de la señal mama, colon,
de colon
pulmón
 Regulación Casi todos los
Retinoblastoma,
Rb del ciclo cánceres
osteosarcoma
celular humanos

Regulación
Síndrome de Li-
del ciclo
Fraumeni;
celular y Tumor de
P53 numerosos
apoptosis en Wilms
carcinomas y
respuesta a la
sarcomas
lesión de DNA

Cáncer de
Trasncripción
WT-1 páncreas, Tumor de Wilms
nuclear
estómago
Núcleo
Regulción del
ciclo celular
por inhibición Melanoma
p16 (INK4a)
de las cinasas maligno
dependientes
de las ciclinas

Carcinomas de la
Reparación
BRCA-1 mama femenina y
del DNA
del ovario

Carcinomas en
Reparación
BRCA-2 mama femenina y
del DNA
masculina

Productos proteicos de los genes supresores del cancer

Finalmente las señales positivas y negativas convergen en el núcleo, lugar donde
se decide si la célula se divide o no. Por tanto es lógico que en el núcleo se
encuentren los genes supresores del cáncer. Tenemos para este proceso:
v Moléculas que regulan la transcripción nuclear y el ciclo celular.
v Gen Rb.
v Gen p53.
v Genes BRCA-1 y BRCA-2.
v Moléculas que regulan la transducción de señales.
v Receptores de la superficie celular.
v Otros genes.
h # $

Durante cada ciclo de división celular se produce un acortamiento (se pierden
unos 50-200 nucleótidos) de tas extremos de los cromosomas, llamados
telómeros. Ello se debe a la incapacidad de la DNA polimerasa de replicar los
extremos de las moléculas de DNA Hoy se cree que este mecanismo esparte del
"reloj" celular que cuenta el número de divisiones y es responsable de la limitación
de la vida de las células. Al llegar a un punto crítico de acortamiento de los
telómeros las células entran en un proceso de senescenda y pierden la capacidad
de dividirse.
La telomerasa es un complejo constituido por un RNA y varias proteínas que evita
el acortamiento de los télamenos.
No es el único mecanismo, peroposiblemente sí el más importante. La telomerasa
es muy activa en células fetales, que mantienen un alto nivel de proliferación, pero
muy poco en células de los tejidos en adultos. La observación de que las células
tumorales expresan niveles elevados de tetomerasa ha llevado a especular que su
reactivación puede ser necesaria para el crecimiento tumoral, y que su inhibición
podría suponer un nuevo tipo de terapia contra el cáncer. Elmantenimiento de los
telómeros juega un papel Importante en la inmortalización de las células, como se
deduce de la observación de que ratones que carecen de telomerasa muestran un
acortamiento de su vida, algunos sintonías de envejecimiento prematuro, una
menor capacidad de cicatrización de heridas, y una mayor incidencia de cánceres-
Aunque por si sola no causa transformación de células normales en cancerosas, la
reactivación de la telomerasa coopera durante tumorogénesis con mutaciones en
oncogenes como ras y genes supresores como p53 y Rb.
La eliminación de la telomerasa. y por tanto el acortamiento de los telómeros,
causa inestabilidad cromosómica, errores en la segregación y aparición de
anomalías y diversos tipos de mutaciones. En esta situación, la inducción del
gen supresor p53 parece ser importante para provocar la muertecelular y evitar así
la acumulación de mutaciones y malignización de las células. Si la expresión de
p53 se anula por mutación se produce lo que se ha denominado la
catástrofe genética, con masiva acumulación de mutaciones.
Lo expuesto indica al interés del estudio de la telomerasa y de otros posibles
mecanismos de mantenimiento de los telómeros por la posible utilidad de
inhibidores o activadores de estos procesos en el tratamiento del cáncer.
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Como ya se explico anteriormente el crecimiento del tejido depende del balance
entre la proliferación renovadora de células y la muerte de éstas. Elpaso de
la información contenida en la célula madre a su descendencia se hace durante el
ciclo celular por un proceso que garantiza máxima fidelidad. Este ciclo consta
de 4 etapas G1, S, G2 y mitosis, pero sólo en G1, bajo la influencia de factores
extracelulares (mitogéneticos), una célula prolifera osale del ciclo hacia el reposo
(G0) (tomando como modelo células estables); una vez superado este punto de
restricción, mecanismos intrínsecos conducen a la división
El mantenimiento en el orden de las fases del ciclo es indispensable; si mitosis
comenzara cuando la síntesis de ADN no hubiese concluido se generarían
alteraciones de imprevisibles resultados. La progresión y el control del ciclo celular
son realizados por vías bioquímicas. De forma general, una familiade kinasas
(CDK), cuya acción catalítica es dependiente de la unión a proteínas ciclinas,
induce la fosforilación de sustratos que a su vez controla la función de una familia
de 5 reguladores transcripcionales llamados E2Fs. Los factores E2Fs transactivan
genes cuyos productos son importantes en la entrada a la fase S del ciclo celular
(dehidrofolato reductasa, timidina, kinasa, timidilato sintetasa, ADN polimerasa
alfa, CDC2, que participan directamente en la sisaseis del nuevo ADN), pero
además, promueven a la propia producción de algunas ciclinas (E,A) y
autoinducen al E2F1.
Aunque se reconocen varios sustratos de las holoenzimas CDK-ciclinas,
la atención se centra sobre la proteína sel retinoblastoma (RB) la cual es
elproducto de un gen supresor que inhibe la proliferación celular manteniendo
inactivo a EF2 mediante su unión en un complejo (38) (39). La fosforilación de RB,
por CDK-6 y CDK-4 unidos a ciclinas D y al complejo CAK (ciclina H más CDK-7),
libera a EF2 y permite la entrada a la fase S del ciclo celular. El complejo de
kinasas es regulado negativamente por la familia de inhibidores INK4, (40) (41).
La fosforilación de Rb dependiente de esta vía es inducida por factores de
crecimiento que actúan a través de ciclinas D; el cese de la acción de éstos retira
a la célula del ciclo. Los pasos que continúan y mantienen la activación son
autorregulables e independientes de los estímulos externos y se realizan con la
participación del complejo ciclinas ECDK-2 y ciclinas Ay B que fosforilan RB
durante más tiempo. Varias proteínas inhiben este segundo paso y la p27KIP1
puede ser la más comprometida en la regulación a juzgar por los altos niveles
observados en células quiescentes que disminuyen con la activación. Otras
transiciones en ciclo como G2 mitosis son dependientes también de ciclinas y
regulables en puntos de control. (42-45).
Una célula que sale del ciclo celular está destinada a madurar o a diferenciarse.
La eliminación fisiológica de una célula es también programada y puede ocurrir,
además, bajo circunstancias apropiadas por apoptosis sin afectación de los tejidos
vecinos. Dada la importancia de estas vías en proliferación celular, no sorprende
que éstas constituyan las dianas en el estudio de la acción de oncogenes y genes
supresores involucrados en la carciogénesis.
Existen 2 rutas mutacionales: La primera es realizada por genes estimuladores
con efecto dominante; la segunda es la de inactivar un gen inhibitorio
decarácter recesivo, (8) (14) (46) (47). Aproximadamente se reconocen 100 proto-
oncogenes en el hombre; muchos de ellos codifican elementos como receptores
trasmembrana, proteínas de secreción, proteínas unidoras de GTP, proteínas
quinasas y proteínas reguladoras que controlan la conducta"social" de las células
(36) (37). Un proto-oncogen puede "activarse" por delaciones o mutaciones
puntuales en la secuencia codificante, amplificación génica o reordenamiento
cromosómico que incluye la traslocación (14).
La mutación de un protocongen frecuentemente perpetua la activación de la
cascada constitutiva existente entre el receptor hasta el ultimo eslabón de la
división celular. La traslocación de la ciclina D1 es un factor que puede conducir a
la directa del sistema. La amplificación de esta ciclina aparece en el 43% de
tumores de cabeza y cuello, 34% de esófago y 13% de mama. En esta última
localización, sin embargo, hay un 50% de casos con incremento de la proteína sin
correlación directa a la amplificación génica lo que supone mecanismos
alternativos.
Las mutaciones que dañan los mecanismos reparadores del ADN
impiden sus funciones y aumentan el ritmo habitual de mutaciones espontaneas
que llevan al cáncer.
Se ha observado un aumento de neoplasias en enfermedades con deficiencias en
la reparación del ADN como por ejemplo, en la anemiade Fanconi, elementos
como la P53 detienen el ciclo celular en ciertas fases y permiten la reparación del
ADN hasta que sea viable o en su defecto inducen a la muerta celular (34) (37)
(48).
Se ha pensado que en los fallos que ocurren durante la diferenciación participan
cambios genéticos específicos. Los oncogenes c-myb han sido implicados en la
progresión celular y se ha observado su disminución durante la diferenciación
terminal de una célula. Su expresión constitutiva bloque la maduración de células
mieloides que son inducidas a diferenciarse. MYB es una proteína enlazante de
ADN que activa promotores de la transcripción en un numero de genes. Dada
esta propiedad es posible que conduzca a patrones anormales de expresión
génica, a expresión truncada de proteínas o a la producción de proteínas
fusionadas (47).
En resumen, los cambios ocurridos desde la transformación primaria de la célula
hasta el establecimiento de un tumor maligno se acompañan de alteraciones
moleculares. En nuestra opinión, la extrapolación de modelos experimentales de la
carciogénesis, como fue en sus inicios el modelo en "pasos múltiples", encuentra
fundamentación en estos eventos; por ejemplo, la iniciación en algunos tumores
incluye la alteración de la vía de trasnducción de señales en que se afecta el
oncogen ras y que establece una relación entre señales que provienen del medio
extracelular con el núcleo.
Durante la progresión se observa a la inactivación de la P53.
En la última etapa de conversión maligna, se observa la sobreexpresion de
la actividad transcripcional del AP-1, amplificación genética, y otros cambios que
facilitan la posterior migración e invasión del tumor. Por otra parte las relaciones
comprendidas entre las vías del ciclo celular y los factores externos e internos que
la modulan han revelado tantas conexiones que se hace difícil delimitar pasos en
la formación de los tumores cuando varias vías se afectan a la vez y se descubren
constantemente nuevos elementos en el sistema.
Es importante identificar que tan avanzado está el cáncer para poder determinar,
en conjunto con tu médico y familiares, que medidas son las que más te
convienen.
El avance del cáncer se mide en las siguientes etapas de desarrollo:
& ' El cáncer se encuentra en las primeras fases de desarrollo. Esto significa
que está concentrado en un área específica.
&  El cáncer se ha extendido a otras áreas cercanas, pero sigue estando
concentrado dentro del tejido u órgano de origen.
&  El cáncer se ha extendido a otros tejidos u órganos cercanos, pero no ha
atacado nodos de linfa cercanos.
&  El cáncer ha atacado nodos de linfa cercanos pero aún no ha afectando
otras áreas del cuerpo.
& (. El cáncer ha avanzado y está atacando áreas más remotas del cuerpo y
órganos lejanos al punto de origen.
Recurrente. El cáncer se vuelve a desarrollar después del tratamiento.
El cáncer cervicouterino se puede controlar en sus etapas tempranas, la forma
más efectiva para detectarlo es a través del Papanicolaou
Una vez confirmado el diagnóstico, el médico realizará varias pruebas para
determinar el grado de avance del cáncer. Esta revisión se hace para poder
administrar el tratamiento adecuado.

Las diferentes etapas por las que pasa este tipo de cáncer son:
) & ' o carcinoma in situ, que es la fase inicial y en la que las células
anormales solamente se encuentran en los tejidos que recubren el cuello uterino.
) &  * se determina cuando el cáncer afecta todo el tejido del cuello uterino,
pero que no ha llegado a diseminarse a otros tejidos. En esta etapa hay dos
momentos, el IA, que presenta una extensión de tejido canceroso pequeño, que
sólo se ve a travésdel microscopio por presentarse en la parte más profunda del
cuello uterino y la etapa IB, en la que se aprecia una cantidad mayor en el tejido
del cuello uterino.
) 
  +& * cuando el cáncer se ha diseminado a tejidos cercanos
dentro de la región pélvica, es decir en la parte superior de la vagina, etapa IIA, o
alrededor del cuello uterino, etapa IIB.
) &  & * el cáncer se ha diseminado por toda la región pélvica y en
ocasiones también a la parte inferior de la vagina y/o a los uréteres, que son los
tubitos que conectan a los riñones con la vejiga.
) # & ( es obviamente la más peligrosa y generalmente mortal, ya que el
cáncer se ha diseminado (metástasis), a otras partes del cuerpo como pueden ser
la vejiga o el recto en su fase IVA, o a otros órganos distantes como los pulmones
en su fase IVB.