TEMA 4. LA ENFERMEDAD DEL PARKINSON.

1. Introduccin a la Enfermedad del Parkinson. 1.1.Historia. 1.2. Epidemiologa. 1.3. Qu es la Enfermedad de Parkinson? 2. Fisiopatologa del Parkinson. 2.1. Circuito de los Ganglios Basales. 3. Los pacientes de Parkinson. 3.1.Caractersticas Clnicas de los pacientes de Parkinson. 3.2. Evolucin de la Enfermedad. Progresin Topogrfica 3.3.Tratamiento 4. Taxonoma EP. 5. Etiologa de EP. 6. Modelos de EP. 6.1. Modelo Txico. 6.1.1 Uso de 6 hidroxidopamina. 6.1.2 Uso de MPTP. 6.1.3 Uso de Ratenona. 6.1.4 Uso Paraquat. 6.2. Modelo Gentico. 7. 8. Muerte celular. Investigaciones sobre Parkinson.

TEMA 4. LA ENFERMEDAD DEL PARKINSON.

1. Introduccin a la Enfermedad del Parkinson.

1.1. Historia. La Enfermedad del Parkinson fue descrita en 1817 por el mdico ingls James Parkinson (1755-1824). En su monografa An Essay on the shaking palsy, La descripcin de la enfermedad fue la siguiente: Movilidad involuntaria temblorosa, con disminucin de la fuerza muscular, en partes del cuerpo que estn en reposo. Hay tendencia a inclinar el tronco adelante y a que el paseo se convierta de pronto en carrera. No se afectan los sentidos o la inteligencia. En el mismo prlogo de su ensayo, Parkinson reconoca que lo publicado eran unas sugerencias precipitadas porque haba utilizado conjeturas en lugar de una investigacin exhaustiva, y admita a su vez, que ni siquiera haba realizado exmenes anatmicos rigurosos.

Hoy en da sabemos que la descripcin es incompleta, pero el mrito de James Parkinson fue cohesionar una serie de sntomas que aparecan aislados.

Pero no fue hasta 1880 cuando se habla por primera vez de rigidez asociada a la enfermedad de Parkinson. Jean-Martin Charcot (1825-1893), padre de la neurologa clnica, describi tras explorar meticulosamente a sus pacientes que los parkinsonianos tenan rigidez. Fue Charcot quien rebautiz a la parlisis agitante haciendo honor al nombre de Parkinson, denominndola Enfermedad de Parkinson. En 1919, Tretiakoff descubri que la lesin bsica asentaba en la sustancia nigra, una pequea zona del mesencfalo (la parte alta del tronco cerebral) que se llama as por el color oscuro que le da su alto contenido en hierro. En particular, la sustancia nigra va perdiendo

pigmento conforme van muriendo sus neuronas. Esta poblacin de neuronas producen un determinado neurotransmisor: la dopamina. Carlsson y Hornikyewicz, a finales de los aos 50, descubrieron que en el cerebro de los parkinsonianos haba poca dopamina, y fue a partir de entonces cuando se investig centrndose en la bsqueda de frmacos que pudieran aumentar la concentracin de este neurotransmisor en el sistema nervioso. La Levo-dopa (LDOPA), un precursor de la dopamina, comenz a ser utilizada en pacientes de EP en 1961. 2

Su uso comenz a ser prescrito porque cuando se ingiere L-DOPA se convierte en pocos minutos en dopamina, y sta puede ser utilizada por el cerebro. De esta forma, se puede compensar la deficiencia que existe y por lo tanto mejora la movilidad del enfermo, sobre todo en los primeros aos de tratamiento (Ver apartado de tratamiento). De esta manera, la enfermedad de prkinson es el primer trastorno degenerativo del sistema nervioso en el que se consigue un tratamiento sintomtico eficaz.

1.2.Epidemiologa. La Enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa ms frecuente despus de la Enfermedad de Alzheimer (EA). Globalmente, la incidencia de la Enfermedad de Parkinson es de 5-24 nuevos casos por cada 100.000 habitantes, pero la alta esperanza de vida que suelen presentar los pacientes hace que la prevalencia de la enfermedad en la poblacin sea cuantitativamente mayor que la incidencia, registrndose unos 57-371/100.000 casos (la prevalencia de EP es de 1,43% en las personas que superan los 65 aos de edad). Curiosamente un 35% a 42% de los casos no han sido diagnosticados. La incidencia aumenta con la edad de la poblacin. La edad de inicio media suele rondar los 62.4 aos, aunque puede tener un inicio temprano en pacientes que estn por debajo de los 40 aos, su prevalencia es de un 4-10 de casos por cada 100.000 habitantes (estos casos suelen estar relacionados con un origen gentico).

1.3. Qu es el Parkinson? La enfermedad de Parkinson (EP), tambin denominada parkinsonismo idioptico o parlisis agitante, es un trastorno neurodegenerativo crnico que conduce con el tiempo a una incapacidad progresiva, producido a consecuencia de la destruccin, por causas que todava se desconocen, de las neuronas pigmentadas de la sustancia negra. Esta enfermedad es frecuentemente clasificada como un trastorno del movimiento pero, a su vez, puede desencadenar alteraciones en la funcin cognitiva, en la expresin de las emociones y en la funcin autnoma. En la actualidad, el diagnstico est basado en la clnica, puesto que no se ha identificado ningn marcador biolgico de la enfermedad. Por ello, el diagnstico de la 3

misma se apoya en la deteccin de la caracterstica trada rigidez-temblor-acinesia y en la ausencia de sntomas atpicos, aunque tambin tiene importancia la exclusin de otros posibles trastornos por medio de tcnicas de imagen cerebral o de analticas sanguneas. Es importante destacar que hasta el momento la ciencia mdica no ha conseguido dar con un mtodo definitivo que cure la enfermedad, aunque cierto es que por medio del tratamiento farmacolgico, e incluso quirrgico, se pueden paliar algunos de los sntomas ms molestos. En el ao 1997, la Organizacin Mundial de la Salud estableci que el 11 de abril se celebrara el da mundial del Parkinson, con el objetivo de acrecentar la concienciacin de las necesidades de las personas aquejadas de esta dolencia. Esta fecha fue escogida al coincidir con el nacimiento de James Parkinson, el mdico britnico que describi por vez primera la parlisis agitante, trmino que l mismo acu. 2. Fisiopatologa del Parkinson.

La Enfermedad de Parkinson se define como la prdida progresiva de poblaciones especficas de las neuronas. En concreto, de neuronas de proyeccin dopaminrgicas que tienen su soma en la Sustancia Negra pars compacta (SNpc) y sus terminales en el Ncleo Estriado (compuesto del ncleo caudado y el putamen).

A su vez, se observa la presencia de agregados Cuerpos de Lewy en la substancia Negra (en el citoplasma, compuesto por la alpha-sinucleina, marcada con ubiquitina pero que no se ha podido degradar).

Idnticas lesiones aparecen en otros ncleos pigmentados y no pigmentados del sistema nervioso, como los ncleos dopaminrgicos hipotalmicos, sistema noradrenrgico 4

(neuronas coeruleo-cortico-lmbicas), sistema serotoninrgico (proyeccin ascendente de los ncleos de rafe) y sistema colinrgico, as como tambin corteza cerebral, asta intermediolateral simptica y ganglios simpticos.

Se puede observar mediante Tcnicas de Neuroimagen (PET, SPECT) la disminucin dopaminrgica en la zona de proyeccin (Ncleo estriado).

2.1. Circuito de los Ganglios Basales. En la enfermedad del Parkinson existe una degeneracin parcial de los ganglios basales que causa una carencia de dopamina en esta zona del cerebro. Esto impide que los ganglios basales modifiquen las vas nerviosas que controlan la contraccin muscular. En consecuencia, se produce una hipertona muscular, temblor, rigidez articular y lentitud de movimientos. La mayora de los medicamentos aumenta el nivel de dopamina en el cerebro o se opone a la accin de la acetilcolina. A continuacin se explicarn los circuitos de los Ganglios Basales en una situacin normal y, a su vez, la modificacin del circuito en la Enfermedad del Parkinson. Funcionamiento del Circuito de los Ganglios Basales.

El Ncleo Estriado (EST) constituye la entrada al circuito de los Ganglios Basales (GB). El mismo recibe mltiples aferencias, la mayora de ellas glutamatrgicas de la 5

corteza cerebral. A su vez, el segmento interno del globo plido (GPi) y la sustancia nigra pars reticulata (SNr) representan los principales ncleos de salida del circuito. Estas dos ltimas estructuras ejercen una influencia inhibitoria tnica mediada por GABA sobre las neuronas premotoras excitatorias localizadas en la lamina ventral del tlamo.

Entre el ncleo de entrada (STN) y las estructuras de salida (GPi y SNr) existen dos sistemas paralelos de proyeccin originados en diferentes poblaciones neuronales del Ncleo Estriado denominados como "va directa" y "va indirecta".

La va directa originada de neuronas gabargicas y Peptidrgicas estriatales proyecta mono-sinpticamente sobre el complejo GPi/SNr. La va indirecta originada de subpoblaciones gabargicas y encefalinrgicas estriatales proyecta polisinpticamente sobre el complejo GPi/SNr pasando previamente por el segmento externo del globo plido (GPe) y ncleo subtalmico (STN). Esta secuencia indirecta est dada inicialmente por eferencias inhibitorias gabargicas del Ncleo estriado sobre el Gpe, de este ltimo sobre el STN y una eferencia final excitatoria glutamargica sobre el complejo GPi/SNr .

Funcionamiento del Circuito de los Ganglios Basales en Parkinson.

la Enfermedad del

A nivel del Ncleo Estriado la dopamina aparecera como facilitadora de la transmisin sobre la va directa e inhibitoria de la indirecta, y este efecto aparentemente opuesto estara mediado por agonismo de los receptores dopaminrgicos D1 (Excitador) y D2 (Inhibitorio) respectivamente.

La caracterstica esencial es la hiperactividad del SNT y el aumento de la actividad neuronal de GPi/SNr que lleva a una excesiva inhibicin tlamo cortical y sistema motor del tronco cerebral. La reduccin de la activacin de receptores dopaminrgicos causada por la deficiencia dopaminrgica, reduce la inhibicin de la va indirecta y disminuye la excitacin de la va directa.

La Inhibicin reducida de la va indirecta lleva a un exceso de inhibicin de GPe, desinhibiendo al SNT y aumentando la excitacin de GPi/SNr. Disminuida activacin de la va directa causa una reduccin en la inhibicin de GPi/SNr. El resultado es un exceso de activacin de output de ganglios basales que lleva a una sobre inhibicin talmica y sistemas motores. Como consecuencia, la excesiva inhibicin tnica sobre tlamo y la reducida activacin cortical seran responsables de la

hipoquinesia/hipocinesia.

3. Los pacientes de Parkinson. Los pacientes que sufren de la Enfermedad de Parkinson presentan heterogeneidad clnica; en la edad de inicio, en las manifestaciones motoras y/o no motoras, la evolucin clnica de su enfermedad, la respuesta a la terapia farmacolgica y las reacciones adversas a los frmacos.

La enfermedad reduce la esperanza de vida (en los casos de demencia es mayor), pero gracias a la L-dopa se aumenta (se trataran posteriormente los efectos adversos). Las causas ms frecuentes de muerte de estos pacientes son; la infeccin

pulmonar/aspiracin, las infecciones urinarias, el embolismo pulmonar y las complicaciones por cadas y fracturas.

3.1. Caractersticas Clnicas de los pacientes de Parkinson. Los sntomas iniciales de la enfermedad se relacionan con la prdida del 70% (aproximadamente) de las neuronas dopaminrgicas en la sustancia negra de proyeccin a los Ganglios Basales. La intensidad de la prdida de DA se correlaciona con la Bradicinesia, que es la caracterstica cardinal de la enfermedad.

Se puede observar mediante el PET la enervacin de los cuerpos estriados. Para ello, se utiliza el radiomarcador de dopamina Fluor-18. Los cuerpos estriados tienen forma de coma las cabeza es el caudado y la cola el putamen. Las primeras neuronas que degeneran son las neuronas del putamen.

La imagen que observamos en el centro se ha detectado Parkinson, ha desaparecido como vemos el putamen. La sustancia nigra no se observa por densidad de DA, respecto a otros neurotransmisores.

Los sntomas Motores que presenta la enfermedad; rigidez, bradicinesia, temblor en reposo, inestabilidad postural, bloqueo de la marcha, Hipofonia, micrografa.

1. Rigidez. Se produce un aumento del tono y por lo tanto de la resistencia al movimiento pasivo. 2. Bradicinesia. es la lentitud y prdida de movimiento espontneo y automtico. Afecta principalmente a la cara. Es el responsable de la dificultad para comenzar algunos movimientos como pasear, o girar en la cama. 3. Temblor en reposo. temblor grosero, que desaparece con el sueo y que aumenta con el estrs. Afecta principalmente a las manos y es frecuentemente unilateral. (A pesar de que esta sea la caracterstica ms notoria o representativa (comnmente) la mitad de los pacientes de Parkinson no presentan agitacin) 4. Inestabilidad postural y bloqueo de la marcha. Alteracin de los reflejos posturales que afecta a la estabilidad y el equilibrio del paciente dando lugar a una postura de retropulsin al andar o un caminar inclinado hacia delante de hombros y cabeza, lo que provoca cadas frecuentes. 5. Hipofonia. Debilidad anormal en el volumen o timbre de la voz debido a una falta de coordinacin de los msculos del habla.

6. Micrografa. Disminucin del tamao de la escritura. Se puede observar en algunas enfermedades de los ganglios basales. Los sntomas No Motores; Trastornos cognitivos, trastornos del sueo, alteraciones psiquitricas, alteraciones autonmicas, alteraciones sensitivas y otras. 1. Trastornos cognitivos (Deterioro cognitivo, demencia). A) DEFICITS COGNITIVOS: Se objetivan a travs de diferentes pruebas neuropsicolgicas en la EP una serie de dficits de diferentes funciones mentales bsicas (memoria, atencin, percepcin, agilidad mental, planificacin de estrategias, etc), de diferente presentacin por intensidad y globalidad en cada paciente, pero casi siempre presentes. Pueden ser detectados tales sntomas cognitivos deficitarios, de forma muy leve, desde el principio del diagnstico del cuadro en pacientes an no tratados mdicamente. Aunque sin mostrar una relacin totalmente directa, los problemas cognitivos suelen ir en paralelo con la progresin y gravedad de la enfermedad. Cuando aparecen muy tempranamente, es un mal ndice pronstico para el curso del mal, o que reralmente no se trata de una genuina EP sino de una enfermedad afn (enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, atrofia crtico-basal, etc). * BRADIPSIQUIA. Los pacientes con EP muestran casi todos ellos de moderada a intensa lentificacin de la velocidad del pensamiento y del procesamiento de la informacin, con tiempo de reaccin neurolgica aumentada (potenciales evocados de ondas P300). Por ello tardan en entender una cuestin y a generar una respuesta a una pregunta, aunque la lgica bsica aplicada no se encuentra muy alterada. * MEMORIA. Las quejas subjetivas de "mala memoria" son frecuentemente reportadas por los pacientes de EP, pero no aparece el sndrome amnsico completo tpico del Alzheimer. La memoria a largo plazo se encuentra ms daada que la memoria a corto plazo, al revs por ejemplo que en la Enfermedad de Alzheimer. El reconocimiento de lo aprendido (evocacin con guas o ayudas) supera con creces a lo recordado libre y espontneamente, lo que ocurre igualmente en la Parlisis Supranuclear (PSP) pero no en el Alzheimer (enfermedad que ya no se beneficia de "pistas" para el recuerdo guiado). La memoria episdica (localizacin de eventos en 9

un contexto espacio-temporal) se encuentra algo lastrada, asimismo menos que en el Alzheimer. La memoria semntica (recuerdo de datos generales), y la implcita (procedimental, priming) estn notoriamente mas preservadas que en el Alzheimer. * SINDROME DIS-EJECUTIVO. Se conoce con tal nombre a los dficits cognitivos de resolucin de problemas: planificacin y definicin de objetivos, secuenciacin de pasos para lograrlos, puesta del plan en accin, auto monitoreo del proceso (autoevaluacin), toma de decisiones para modificar los planes... La EP muestra tambin escasa flexibilidad mental y gran rigidez cognitiva, le cuesta cambiar de estrategias rpidamente, tiende a la perseveracin de ideas (patrn tipo obsesivo), no le es nada fcil manejar dos problemas a la vez, escasa creatividad... Estos sntomas se ponen en relacin con disfunciones de los lbulos frontales, y se dan con menos intensidad y ms tardamente que en la enfermedad de Huntington o en la PSP. * ATENCION. Muestra la EP dficit en mantener una atencin activa y concentracin durante mucho tiempo. Se fatiga pronto, y colabora la desmotivacin emocional que frecuentemente muestra el paciente. Ello contribuye tambin a los problemas de memoria, porque no se recuerda bien a lo que no se prest atencin (por procesos de deficiente codificacin), y a la disminucin de la capacidad de aprendizaje. * TRASTORNOS PERCEPTIVOS. La percepcin visuo-espacial es la que ms se encuentra alterada centralmente, aparte de los problemas oculomotores perifricos. Los pacientes con EP no perciben bien las distancias, la posicin relativa entre varios objetos, la visin en tres dimensiones, la claridad de las imgenes, incluso parece que hay mayor perseveracin de las percepciones visuales de lo debido (no se "borra" rpidamente la memoria sensorial visual, y pueden interferir unas sensaciones visuales anteriores con otras nuevas). Adems, el enfermo de EP muestra, al igual que la PSP, dificultades para atender a canales "multisensoriales" a la vez (ejemplo; ver y or simultneamente), interfirindose poderosamente estos canales, anulndose mutuamente o creando confusin.

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B) DEMENCIA. Didcticamente, se puede diferenciar dos tipos de demencias: la cortical (tipo Alzheimer) y la subcortical o frontosubcortical (tipo Huntington). Sin embargo la prctica clnica muestra numerosos pacientes con sntomas mixtos y cuadros de transicin. Sintetizando, diramos que la Enfermedad de Alzheimer es el representante clsico de la demencia cortical, la Enfermedad de Cuerpos de Lewy Difusos mostrara una demencia mixta tanto cortico como subcortical, y la Enfermedad de Parkinson la representante de las demencias subcorticales.

* DEMENCIA FRONTOSUBCORTICAL. Con la evolucin de la enfermedad de muchos aos, casi uno de cada tres pacientes de EP mostrar problemas dis-ejecutivos, bradrifrnicos, y de atencin-memoria tan intensos que interfieren con su vida personal y social de una forma clnicamente significativa, pudindoseles dar el diagnstico de "demencia subcortical" con una cierta consistencia conceptual. Este tipo de demencia se da con menor incidencia en el Parkinson genuino (idioptico) que en Parkinsonismos tales como las Atrofias multisistmicas (sndromes tipo Shy-Drager). * DEMENCIA CORTICAL. Son raros en la EP los sntomas clsicos corticales tales como amnesia profunda, apraxia, afasia, agnosia y desorientacin completa, por lo que este diagnstico de "demencia tipo Alzheimer" no se da ms all de en un 10% de los pacientes de EP, aunque s aparecen sntomas corticales parciales o incompletos. Solamante apuntar que, dado la edad avanzada de los EP, puede concurrir en un mismo paciente a la vez sta enfermedad junto con el Alzheimer, debiendo recibir entonces ambos diagnsticos. La demencia suele estar relacionada con la acetilcolina, que regula la actividad en reas del cerebro relacionadas con la atencin, la memoria y el aprendizaje. Normalmente existe un equilibrio entre la dopamina (que inhibe la actividad motora) y la acetilcolina (que la estimula). Sin embargo, debido a la reduccin de la dopamina en la enfermedad de Parkinson, la acetilcolina puede tener un efecto excesivo.

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La acetilcolinesterasa es una enzima que degrada ACh. Por lo visto, suele ser elevada en pacientes con demencia y Parkinson, dando como resultado deplecin colinrgica cortical.

2. Trastornos del sueo. (Insomnio, hipersomnolencia, Trastornos del sueo REM, apnea del sueo). El trastorno del sueo ms caracterstico de la EP, es el trastorno de la conducta del sueo REM. Las personas con este trastorno no tienen la normal falta de tono muscular que se produce durante el sueo REM, en lugar de ello, tienen exceso de actividad muscular. 3. Alteraciones psiquitricas. (depresin, ansiedad, psicosis, trastorno del control de impulsos). La presencia de un estado de nimo anormalmente bajo es muy comn en los pacientes con EP. La depresin se presenta en el 40% de los pacientes. La aparicin de esta

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sintomatologa depresiva parece relacionada con los siguientes mecanismos fisiopatolgicos: Dficit dopaminrgico en la va mesolmbica por la prdida de neuronas dopaminrgicas en el rea tegmental central. Se producira una disminucin de la dopamina en el sistema lmbico y la corteza orbitofrontal. Estudios de tomografa por emisin de positrones (PET) han demostrado hipometabolismo en el caudado y en el crtex orbitofrontal en los pacientes con EP deprimidos (comparados con controles sanos y parkinsonianos no deprimidos).

Dficit noradrenrgico en el locus coeruleus. Se altera la transmisin en regiones cerebrales implicadas en la regulacin del estado de nimo y la motivacin (corteza orbitofrontal). El papel noradrenrgico puede relacionarse con la clara respuesta que presentan los pacientes con EP a los antidepresivos noradrenrgicos. Dficit serotoninrgico. En la EP existe una alteracin de las neuronas serotoninrgicas de los ncleos de rafe y disminuye la capacidad de decarboxilar aminocidos, entre ellos, el triptfano.

Locus coeruleus

medial talamus

left ventral striatum

right amygdala

4. Alteraciones sudoracin).

autonmicas.

(digestivas,

genito-urinarias,

cardiovasculares,

5. Alteraciones sensitivas. (dolor, parestesias, visuales, olfatorias), 6. Otras alteraciones. (fatiga, diplopa, seborrea).

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3.2. Evolucin de la Enfermedad. Progresin Topogrfica. En primer lugar, se inicia la enfermedad en una fase que consideraramos premotora, en la que las reas afectadas son las que estn en las zonas ms bajas del troncoencfalo. Los sntomas, sutiles, que aparecen son: depresin, hiposmia (Disminucin de la percepcin de los olores), trastorno de conducta de sueo REM (sntoma clnico especfico de la Enfermedad de Parkinson; aparecen rfagas de contraccin muscular durante el sueo cuando debera haber atona muscular) y estreimiento.

En segundo lugar, la fase considerada inicial es aquella en la que los sntomas ms especficos aparecen, tales como: temblores, rigidez y Bradicinesia. Sera en esta fase en la que se diagnstica y por lo tanto se prescribe el tratamiento (L-DOPA) provocando una mejora en los sntomas. Esta fase dura alrededor de 1 a 5 aos aproximadamente y se ve la afectacin al nivel del mesencfalo. Una vez pasados cinco aos del diagnstico hay fluctuaciones motoras, como podran ser ms o menos discinesias (movimiento involuntario anormal), hablaramos entonces de la fase intermedia de la enfermedad. Por ltimo, la fase avanzada supone la propagacin a la corteza cerebral provocando posibles demencias, psicoticismo, cadas, etc.

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3. 3. Tratamiento.

A) Criterios del diagnstico clnico: Enfermedad Progresiva. Presencia de dos de las tres caractersticas tpicas (bradicinesia, rigidez, temblor en reposo). Tpico inicio asimtrico. Mejora con L-DOPA. Ausencia de desencadenantes (lesiones cerebrales, frmacos). Ausencia de signos incompatibles (alteraciones neurolgicas diferentes)

B) Tratamiento.

Los tratamientos actuales para la Enfermedad de Parkinson tratan de mejorar las manifestaciones clnicas, pero no previenen la muerte neuronal. Podemos describir los mltiples tratamientos en:

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***Tratamiento Sintomtico***

1. Farmacolgico:

Medicamentos basados en la Dopamina.

La utilizacin a partir de los aos 60 de la Levodopa (sustancia que se transforma en Dopamina una vez llega al cerebro) signific un gran avance en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Las medicinas que aportan Levodopa al organismo mejoran todos los sntomas motores cardinales, ya que tienen la virtud de suplir el dficit del neurotransmisor Dopamina que padecen estos enfermos. En muchos pacientes el tratamiento con Levodopa produce una supresin total o casi completa de los sntomas.

Se suele aadir a la Levodopa un inhibidor perifrico de dopamina, unas veces Carbidopa y otras veces Benserazida, para que la eficacia de la Levodopa sea mayor al evitar la degradacin de Levodopa fuera del cerebro. Se ha desarrollado un nuevo compuesto en el que se junto a Levodopa se administran dos inhibidores de la degradacin de esta en dos enzimas distintas, la Carbidopa y adems entacapone (inhibidor de la degradacin de L-Dopa perifrico va COMT), mejorando de esta forma la biodisponibilidad de levodopa en el cerebro y logrando disminuir los sntomas de deterioro de fin de dosis y mejorando la calidad de vida de los pacientes con enfermedad de prkinson.

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Los pacientes reciben un importante beneficio con el tratamiento de Levodopa durante unos 5-7 aos, pero luego aparecen complicaciones motoras derivadas del tratamiento:

Fenmenos on/off (desaparicin/aparicin muy brusca de los sntomas propios del prkinson)

Deterioro rpido de fin de dosis (wearing off) Discinesias (movimientos involuntarios anormales) y distonas fin de dosis (contracciones involuntarias y sostenidas de grupos musculares), entre otros.

Como efectos secundarios propios de la medicacin con Levodopa se pueden citar: hipotensin, nuseas y vmitos, temblor paradjico, depresin, insomnio, psicosis txica (delirios, alucinaciones, confusin), estreimiento, hipo y edema.

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Agonistas Dopaminrgicos.

Son frmacos que estimulan los receptores dopaminrgicos. Estos frmacos aparte de estimular estos receptores, tienen actividad sobre otros sistemas neuroqumicos, principales responsables de sus efectos secundarios o de la mejora de sntomas no motores, como la depresin.

Son el tratamiento de eleccin de muchos neurlogos en el paciente con prkinson de inicio, sobre todo en pacientes jvenes. Aunque finalmente ser necesario asociar Levodopa para el control de los sntomas motores en casi todos los pacientes, estos frmacos retrasan el inicio del tratamiento con Levodopa y por tanto sus complicaciones a largo plazo. Los agonistas, aunque en menor grado que la Levodopa producen complicaciones motoras a largo plazo, aunque tambin son menos eficaces en el control de los sntomas que esta.

Estos frmacos se administran va oral, va transdrmica o va subcutnea. La administracin transdrmica de agonistas es posible con la rotigotina en parches, esta forma de administracin permite niveles relativamente constantes de estimulacin dopaminrgica, lo que ha demostrado que retrasa la aparicin de complicaciones motoras.

La apomorfina es el agonista ms potente existente en la prctica clnica, cuando se administra en una nica dosis su efecto empieza muy rpido y dura muy poco. El tratamiento intermitente con apomorfina administrada con un bolgrafo va subcutnea, se utiliza para mejorar de forma rpida los fenmenos off en determinados pacientes.

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Los efectos secundarios propios son similares que los de la Levodopa, pero en todos los casos ms frecuentes con los agonistas. Los derivados de la estimulacin perifrica (no cerebral) de los receptores dopaminrgicos son nauseas, vmitos, hipotensin ortosttica, mareo y los derivados de la estimulacin cerebral son alucinaciones, psicosis y somnolencia excesiva. Hay que destacar que el grupo de agonistas derivados de ergticos (bromocriptina, pergolida, caberglina) producen fibrosis pleuropulmonares, retroperitoneales as como fibrosis valvular cardiaca, lo que ha hecho que no se recomienden como tratamiento de primera eleccin en la enfermedad de prkinson. En los frmacos administrados de forma transdrmica puede existir adems fenmenos de irritacin local.

Otros medicamentos antiparkinsonianos.

IMAO-B. Inhiben una enzima que degrada la Dopamina, llamada mono-aminooxidasa, por lo que mantienen activa la dopamina ms tiempo en el cerebro. Estos son eficaces en todos los estadios de la enfermedad, desde la monoterapia en la enfermedad de prkinson incipiente, al tratamiento complementario en los pacientes con enfermedad avanzada y con fluctuaciones motoras.

Sus efectos positivos sobre los sntomas parkinsonianos son slo leves, pero se le atribuye un efecto neuroprotector por lo que el tratamiento con estos frmacos retrasara tericamente el desarrollo de la enfermedad al evitar la muerte celular. Por esta caracterstica son frecuentemente usados en monoterapia en la enfermedad de prkinson incipiente que no produce discapacidad al paciente.

Son frmacos bien tolerados y con mnimos efectos secundarios, pueden aumentar los efectos secundarios de la Levodopa, cuando se administran conjuntamente. La selegilina al degradarse produce un derivado de las anfetaminas que puede producir insomnio cuando no se administra a primeras horas del da, con la rasagilina no existe este problema.

ICOMT. Bloquean otra enzima que degrada la Dopamina, llamada catecol-o-metiltransferasa. No tienen efecto administrados solos, hay siempre que administrarlos

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asociados a Levodopa. Mejora sensiblemente los sntomas antiparkinsonianos, lo que permite reducir a veces notablemente la dosis diaria de Levodopa.

Hay dos tipos de ICOMT el entacapone y el tolcapone, este ltimo es ms potente, aunque slo se puede administrar si al paciente se le somete a vigilancia estricta por el riesgo de dao heptico grave que puede ocurrir en los primeros meses de de la administracin.

Los efectos secundarios de Levodopa pueden aumentar al asociar estos frmacos, adems est descrito diarrea.

AMANTADINA. Es un antiguo frmaco antiviral, al que se le descubri que tena un discreto efecto antiparkinsoniano y un llamativo efecto reductor de las molestas discinesias.

Medicamentos anticolinrgicos.

Son un grupo de medicamentos cada vez menos usados hoy da. Inhiben la actividad de otro neurotransmisor conocido como Acetilcolina, cuyos efectos son opuestos a la Dopamina. Son efectivos sobre el temblor, menos sobre la rigidez, y poco sobre la bradicinesia. Los numerosos efectos secundarios los hacen poco atractivos para los ancianos: visin borrosa, estreimiento, prdida de memoria, sequedad de boca, ginecomastia, edema y desorientacin. Estos frmacos casi no son usados en la enfermedad de prkinson, excepto raramente en pacientes con temblor.

Sistemas de infusin farmacolgica contina.

Los pacientes con enfermedad de prkinson avanzada padecen fluctuaciones motoras complejas y discinesias graves. Los frmacos administrados mediante infusores suponen una aproximacin a la estimulacin dopaminrgica continua, que es la mejor estrategia en el tratamiento de la enfermedad de prkinson con fluctuaciones motoras. La reduccin de la variabilidad de los niveles de Levodopa en sangre produce una reduccin de las fluctuaciones motoras y una mejora de las discinesias segn los resultados de los ensayos clnicos disponibles. 20

Estos frmacos reducen considerablemente el tiempo off diurno y permiten reducir o retirar del todo la medicacin antiparkinsoniana.

Existen dos sistemas disponibles en la actualidad:

Infusin subcutnea de apomorfina: mediante un perfusor programable al paciente se le administra de forma continua aporfina a travs de una aguja subcutnea. Los efectos secundarios son los de los agonistas dopaminergicos. Hay que vigilar los glbulos rojos y hacer una buena educacin del paciente para evitar ndulos subcutneos en el sitio de puncin de la aguja.

Infusin intraduodenal de levodopa: mediante una gastrostomia se administra a travs de un perfusor programable levodopa al duodeno de forma continua. Los efectos secundarios son los de la Levodopa y los derivados de la tcnica.

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2. Quirrgico:

Las operaciones neuroquirrgicas slo estn indicadas en casos muy determinados de enfermos de Parkinson (no ms del 20% son buenos candidatos). Es el equipo de mdicos y neurlogos el que debe seleccionar tales candidatos, despus de un estudio detallado y riguroso de cada caso.

Los primeros tipos de ciruga para la enfermedad de Parkinson implicaron la destruccin selectiva de partes especficas del cerebro (ablativas) que contribuyen a los sntomas de la enfermedad. Actualmente los investigadores han refinado mucho el uso de estos procedimientos. El ms comn de estos procedimientos es la palidotoma. En este procedimiento, un cirujano destruye selectivamente una porcin del cerebro llamada globo plido.

La palidotoma puede mejorar los sntomas de temblor, rigidez y bradicinesia, posiblemente interrumpiendo las conexiones entre el globo plido y el cuerpo estriado o el tlamo. Algunos estudios tambin han encontrado que la palidotoma puede mejorar la marcha y el equilibrio y reducir la cantidad de levodopa que necesitan los pacientes, reduciendo as las discinesias inducidas por medicamentos y la distona. Un

procedimiento relacionado llamado talamotoma implica la destruccin quirrgica de parte del tlamo cerebral. La talamotoma se usa principalmente para reducir el temblor. Debido a que estos procedimientos causan la destruccin permanente de tejido cerebral, han sido mayormente reemplazados por la estimulacin cerebral profunda en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

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La estimulacin cerebral profunda usa un electrodo implantado quirrgicamente en una parte del cerebro. Los electrodos estn conectados por un cable bajo la piel a un pequeo dispositivo elctrico llamado generador de pulsos que se implanta en el trax bajo la clavcula. El generador de pulsos y los electrodos estimulan el cerebro de forma indolora de una manera que ayuda a detener muchos de los sntomas de la enfermedad.

La estimulacin cerebral profunda puede usarse en uno o ambos lados del cerebro. Si se usa en un lado solamente, afectar los sntomas en el lado opuesto del cuerpo. La estimulacin cerebral profunda se usa principalmente para estimular una de tres regiones cerebrales: el ncleo subtalmico, el globo plido o el tlamo. Sin embargo, el ncleo subtalmico, un rea pequea ubicada por debajo del tlamo, es el objetivo ms comn. La estimulacin del globo plido o del ncleo subtalmico puede reducir el temblor, la bradicinesia y la rigidez. La estimulacin del tlamo es principalmente til para reducir el temblor.

La estimulacin cerebral profunda generalmente reduce la necesidad de levodopa y medicamentos relacionados, lo cual a su vez disminuye las discinesias. Tambin ayuda a aliviar la fluctuacin on-off de los sntomas. Las personas que inicialmente respondieron bien al tratamiento con levodopa tienden a responder bien a la estimulacin cerebral profunda. Mientras los beneficios de esta estimulacin pueden ser sustanciales, generalmente no es til para los problemas del habla, congelacin, postura, equilibrio, ansiedad, depresin o demencia.

Una ventaja de la estimulacin cerebral profunda comparada con la palidotoma y la talamotoma es que la corriente elctrica puede apagarse usando un dispositivo manual. El generador de pulsos tambin puede ser programado externamente. 23

Pero deben considerarse los posibles efectos adversos, que se observan en las siguientes tablas:

**Manejo de sntomas no motores** (depresin, hipotensin ortosttica, psicosis, demencia).

**Restaurador** Actualmente se est investigando sobre implantacin de clulas madre, del globo carotdeo del propio paciente, de clulas de la glndula suprarrenal Estn en fase experimental de desarrollo.

**Tratamiento Preventivo/ curativo** Los tratamientos actuales mejorar las manifestaciones clnicas, pero

no previenen la muerte neuronal.

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4. Taxonoma EP.

5. Etiologa de EP.

Gentica.

Varios genes ya han sido ligados definitivamente a la enfermedad de Parkinson. El primero en ser identificado fue la alfa-sinuclena. En la dcada de 1990, los investigadores de NIH y de otras instituciones estudiaron los perfiles genticos de una extensa familia italiana y de tres familias griegas con enfermedad de Parkinson familiar y encontraron que su enfermedad estaba relacionada con una mutacin en este gen. Encontraron una segunda mutacin de la alfa-sinuclena en una familia alemana con Parkinson. Estos hallazgos impulsaron estudios sobre el papel de la alfa-sinuclena en la enfermedad, lo que llev al descubrimiento de que cuerpos de Lewy de personas con la forma espordica de la enfermedad contenan agregados de la protena alfa-sinuclena. Su descubrimiento revel un enlace potencial entre las formas hereditaria y espordica de la enfermedad.

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En 2003, investigadores que estudiaban la enfermedad de Parkinson heredada descubrieron que la enfermedad en una familia extensa estaba causada por la triplicacin del gen de alfa-sinuclena normal en una copia del cromosoma 4. Esta triplicacin caus que personas de la familia afectada produjeran demasiada alfasinuclena normal. Este estudio mostr que un exceso de la forma normal de la protena podra producir la enfermedad, igual que lo hace la forma anormal.

Otros genes ligados a la enfermedad de Parkinson son la parkina, DJ-1, PINK1 y LRRK2. Parkina, DJ-1 y PINK-1 causan formas raras y de inicio temprano de la enfermedad de Parkinson.

El gen de parkina se traduce como una protena que normalmente ayuda a las clulas a descomponer y reciclar las protenas.

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DJ-1 normalmente ayuda a regular la actividad del gen y a proteger las clulas del estrs oxidativo. PINK1 codifica a una protena activa en las mitocondrias. Las mutaciones de este gen parecen aumentar la susceptibilidad al estrs celular.

LRRK2, que se traduce como una protena llamada dardarina, fue identificada originalmente en varias familias inglesas y vascas y causa una forma de inicio tardo de la enfermedad. Estudios subsiguientes han identificado este gen en otras familias con Parkinson al igual que en un pequeo porcentaje de personas que aparentemente tena la enfermedad espordica.

Los investigadores continan estudiando las funciones e interacciones normales de estos genes con el fin de encontrar pistas sobre cmo se desarrolla la enfermedad de Parkinson. Tambin han identificado un nmero de otros genes y regiones

cromosmicas que pueden jugar un papel en la enfermedad, pero an no es clara la naturaleza de estos enlaces.

En este esquema se describen las posibles vas de degradacin proteica: la va de la ubiquitina y la va mitocondrial. En concreto, se debe destacar que la Parkina y UCHL1 unen ubiquitina para degradar. Por otro lado, DJ1 mutacin se debera unir a las chaperonas (que reconocen protenas mal plegadas o viejas) y as se produce la

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degradacin por autofagia. Pero al parecer hay un mal funcionamiento de la chaperona y no se une a la protena.

Gentica Mendeliana

Dominate: 1. Alpha sinucleina (PARK 1; cr. 4; rara) 2. Dandarina (PARK 8; LRRK-2; frecuente) Recesiva: 1. Parkina (PARK2; juvenil)

Ambiental.

El estrs oxidativo y Parkinson.

La hiptesis de que los radicales libres (RL) y el estrs oxidativo contribuyen de manera sustancial en la patognesis de la Enfermedad de Parkinson deriva fundamentalmente de los datos bioqumicos e histopatolgicos puestos en evidencia en tejido de pacientes parkinsonianos y se apoya en hallazgos de estudios in vitro y de la experimentacin animal, como el modelo de parkinsonismo inducido por el 1-metil-4-fenil-1,2,3,6tetrahidropiridina (MPTP) o el potencial efecto neurotxico de la L-Dopa.

La dopamina, y las aminas en general, son la fuente ms importante de radicales libres del organismo. Por cada mol de amina oxidado, se forma un mol de perxido de hidrgeno. En la EP, en que existe un aumento del turn-over de dopamina, a lo que se suma el tratamiento adicional con L-Dopa, la produccin de radicales libres txicos estara muy aumentada.

La autoxidacin de la dopamina conduce a la produccin de semiquinonas que son por s mismas txicas y pueden adems generar RL. Pero es an ms decisivo el metabolismo enzimtico de la dopamina, que conduce no slo a la produccin de metabolitos deaminados como el cido homovanlico o el 3,4-dihidroxifenilactico (DOPAC), sino tambin a la formacin de potentes oxidantes celulares como el 28

perxido de hidrgeno (H2O2) y el OH- . En los estados iniciales de la Enfermedad de Parkinson, debido al aumento del turnover de dopamina y con el efecto aadido del tratamiento con L-Dopa, podra producirse un exceso de H2O2. En condiciones normales, el H2O2 es inactivado por el glutatin (GSH) en una reaccin catalizada por el enzima glutatin peroxidasa. Pero si este sistema del GSH no funciona bien, el H2O2 puede transformarse en el radical OH-, desencadenndose as la peroxidacin lipdica de la membrana y la muerte celular.

Aunque los resultados sobre la accin neurotxica de la L-Dopa in vivo son contradictorios, se ha demostrado su accin neurotxica en cultivos de clulas dopaminrgicas. En cualquier caso, el efecto txico de la dopamina no sera el origen de la neurodegeneracin en la EP.

La evidencia del desequilibrio en la Enfermedad de Parkinson puede deberse a la oxidacin del DNA, oxidacin proteica, peroxidacin lipidica, concentracin total de hierro y superoxido dismutasa.

Prionopatia Lenta.

Un grupo sueco plantea la posibilidad de tratar la Da con un implante de clulas embrionarias que producan dopamina en el estriado. Se observa una posible prionopatia lenta; tras la muerte de los sujetos experimentales observamos alpha

sinucleina en las neuronas implantadas. La clula del donante puede estar afectada con alpha sinucleina a nivel del receptor. 29

Posibles Factores Ambientales Involucrados en el Parkinson..

Factores de Riesgo Factores Protectores

Tabaco, simvastatina, caf. Pesticidas, agua de pozo, disolventes, leche.

6. Modelos de EP.

La prdida de neuronas dopaminrgicas (DA) de la sustancia negra compacta (SNc) junto a una disminucin del contenido de dopamina estriatal, cambios en el comportamiento motor y la presencia de cuerpos de Lewy representan las alteraciones histolgicas y neuroqumicas ms importantes de la enfermedad de Parkinson (EP) y son responsables de la mayora de las alteraciones motoras que presentan los pacientes parkinsonianos. Por ello, el desarrollo de modelos animales de EP se ha orientado a inducir modificaciones estructurales o funcionales de la transmisin dopaminrgica nigroestriada. Lgicamente, como modelos que son, ninguno de ellos es superponible a lo que representa la EP desde el punto de vista motor, histolgico o neuroqumico, pero son de gran utilidad para el estudio del funcionamiento de los ganglios basales, la actividad antiparkinsoniana de determinadas sustancias, el estudio de los mecanismos implicados en la muerte de las neuronas dopaminrgicas y la eficacia de posibles tratamientos neuroprotectores.

Aparecen para compensar la falta de un modelo idlico; el modelo txico y el modelo gentico.

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6.1. Modelo Txico; Parkinsonismo inducido por neurotoxinas. En el caso de los modelos txicos se recrea la enfermedad de Parkinson en una fase avanzada, cuando hay una muerte neuronal prominente y mayoritaria de las neuronas dopaminrgicas. En concreto, las neurotoxinas que se inducen bloquean el complejo uno de la cadena respiratoria mitocondrial de las neuronas dopaminrgicas.

Imagen representativa de todos los modelos txicos de la Enfermedad de Parkinson.

A continuacin se describirn las neurotoxinas aplicadas; 6-OHDA, MPTP, ratenona y paraquat. 6.1.1. Uso de 6 hidroxidopamina (6-OHDA). La 6-OHDA es la neurotoxina ms ampliamente utilizada en el desarrollo de modelos experimentales de EP en roedores. Se realiza una inyeccin estereotxica de 6-OHDA en el haz nigroestriado que induce una lesin selectiva de las neuronas DA de SN, puesto que se introduce en ellas a partir del transportador dopaminrgico. La inyeccin de 6-OHDA en el haz nigroestriado, induce una degeneracin neuronal que afecta por igual a las neuronas DA de la sustancia negra pars compacta que proyectan al estriado y a las del rea tegmental ventral que forman parte del sistema dopaminrgico mesolmbico.

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Aunque existen estudios que demuestran que la 6-OHDA posee una potente accin inhibidora de la cadena respiratoria mitocondrial, la muerte neuronal DA inducida por 6-OHDA est ligada fundamentalmente a la formacin de H2O2, radicales libres tipo hidroxilo (OH.) y quinonas que se producen en su metabolizacin. As, sustancias antioxidantes como vitamina E N-acetil-cistena, inhibidores de la MAO y quelantes de hierro como desferoxamina protegen a las neuronas DA de la accin neurotxica de la 6-OHDA. Desde el punto de vista conductual, los animales con lesin unilateral de la SN (se realiza una nica lesin para compara por contraste) presentan inmediatamente despus de la ciruga y de forma espontnea una conducta rotatoria ipsilateral a la lesin que se mantiene durante las 24 horas siguientes. Esta conducta rotatoria es debida al desequilibrio que existe entre el contenido de dopamina en el estriado homolateral y contralateral a la lesin dopaminrgica, de tal forma que el animal tiende a rotar siempre hacia el lado contralateral al estriado dominante. La administracin de 6-OHDA en la SN o en el haz nigroestriado induce una degeneracin esttica, rpida y casi completa de las neuronas DA de la SN. Esta degeneracin difiere sustancialmente de la que ocurre en la EP en la que hipotticamente la prdida neuronal es lenta y progresiva. 6.1.2 Uso de MPTP. La 1-metil-4-fenil-1,2,3,6 tetrahidropiridina (MPTP) es un derivado meperidnico. Su capacidad de inducir un sndrome parkinsoniano fue descubierta de forma accidental en un grupo de heroinmanos que de forma accidental se inyectaron esta sustancia. Estos sujetos mostraban un sndrome parkinsoniano indistinguible desde el punto de vista semiolgico de la EP y toda su sintomatologa reverta con l-dopa o agonistas dopaminrgicos. Posteriormente se comprob que su administracin a animales de laboratorio y fundamentalmente a primates, produca un sndrome parkinsoniano asociado a una degeneracin selectiva de las neuronas dopaminrgicas de la SNc. El MPTP, tras su administracin, desaparece rpidamente de los tejidos biolgicos y es convertido en un derivado piridnico, MPP+ por la accin del enzima monoamino

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oxidasa-B (MAO-B) de las clulas gliales (astrocitos). Una vez convertido el transportador dopaminrgico lo introduce en las neuronas.

Una de las hiptesis propuestas para explicar la muerte neuronal inducida por MPTP sugiere que el dao celular se origina por la produccin intraneuronal de radicales superxido y otros radicales libres citotxicos que se originan durante la oxidacin intracelular del MPP+, en cantidades que exceden la capacidad celular para neutralizalos. Una segunda hiptesis de toxicidad se ha centrado en los hallazgos de que el MPP + es un potente inhibidor de la respiracin celular ligada a NDAH. Los efectos del MPP+ sobre las mitocondrias han sido bien caracterizados. A altas concentraciones bloquea la oxidacin de la NADH, existiendo una perfecta correlacin entre el acmulo de MPP + y la deplecin de ATP. Por otro lado, la inhibicin del transporte de electrones mitocondrial inducira una disminucin en la produccin de APT celular, que dara lugar a una alteracin en la organizacin de los microfilamantos celulares. Finalmente, la deplecin de ATP inducida por MPP+ provocara una alteracin de los potenciales transmembrana y una deplecin de glutation reducido (GSH) extracelular, principal defensa de la clula frente al estrs oxidativo. Aunque la inhibicin del complejo I mitocondrial resulta suficiente para explicar la toxicidad celular, no puede excluirse la posibilidad de que el estrs oxidativo inducido por MPTP y/o MPP+ en el interior de la mitocondria pueda contribuir a la accin txica del MPTP. Por ejemplo, se ha demostrado que el MPP+ induce peroxidacin lipdica en cultivos de clulas DA y sta es bloqueada por inhibidores especficos de la peroxidacin lipdica. 33

Tanto en los modelos de 6-OHDA y de MTPT no hay cuerpos de Lewy.

6.1.3 Uso de Ratenona El insecticida rotenona tambin se puede utilizar para crear un modelo animal. La administracin especficamente inhibe el complejo I de la cadena mitocondrial de transporte de electrones. Las ratas al inyectarles ratenona (por va sistmica, puesto que atraviesa la barrera hematoenceflica, es una sustancia lipoflica) desarrollan degeneracin progresiva de las neuronas estriado, as como inclusiones citoplasmticas parecidas a los cuerpos de Lewy. Tambin se exhibe la bradicinesia, inestabilidad postural y una marcha inestable. Se puede observar su distribucin mediante un marcador TH que sintetiza dopamina tirosina hidrocilasa por inmunohistoqumica. 6.1.4 Uso de Paraquat. El paraquat es otro pesticida que ha sido usado, no tan frecuentemente para la induccin de Parkinson. 6.2. Modelo Gentico. Se han generado modelos genticos para la comprensin de la enfermedad. Los modelos han sido. A) KNOCK-OUT sin alpha sinucleina. 1. Viable y desarrollo normal. 2. Sinpsis de estructura normal. 3. Disminucin de dopamina en el ncleo estriado, actividad locomotora se reduce en respuesta la anfetamina (vacia de dopamina).

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4. no toxicidad por MTPT (curioso); que est relacionado con el estrs oxidativo. B) Knock out con PARK y DJ1. La mutacin de estas proteinas provoca la prdida de la funcin. C) Modelos que sobreexpresan la alpha sinucleina. La alpha-sinucleina: no est claro si pierde la funcin o gana una nueva que es txica. D) Inyeccin de adenovirus. 7. Mecanismos de la muerte neuronal.

1. Disfuncin Mitocondrial. -Inhibicin de la respiracin mitocondrial a nivel del complejo 1. Supone la disminucin de ATP, y por lo tanto habr una crisis energtica en la clula.

2. Dao oxidativo. -Los radicales libres daan a los lpidos de la membrana mitocondrial interna. En condiciones normales el citocromo c est anclado a la membrana interna por lquido cardiolipina participando en la respiracin. Cuando hay un dao oxidativo el citocromo c deja de estar anclado en la membrana, liberndose al espacio extracelular provocando la apoptosis. -El estrs oxidativo tambin afecta al DNA. Se sabe porque en estudios con modelos txicos se observa una mayor actividad de PARP que es una enzima reparadora del DNA.

3. Excitotoxicidad. 4. Degradacin proteica. (ver tema 1)

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5. Inflamacin. Segn parece el uso MPTP verifica la aparicin de citoquinas (contribuyen a la muerte neuronal) gracias a la observacin por marcadores de microgla. 6. Apoptosis. El estudio de MPTP muestra una mayor activacin de Bax que es un gen proapopttico, induce la apoptosis.

8. Investigaciones sobre Parkinson. A) RTP801 AS A NOBEL TARGET IN PARKINSONS DISEASE. Antecedentes.

Se emple el anlisis de serie de la expresin gentica para identificar los cambios de la transcripcin en un modelo celular de la Enfermedad de Parkinson (EP). El modelo consista en neuronalmente diferenciadas las clulas PC12 comparadas antes y despus de la exposicin de 8 horas a 6-hidroxidopamina. Aproximadamente 1.200 transcripciones fueron inducidas de manera significativa por la 6-OHDA y aproximadamente 500 de stas son en la actualidad coinciden con genes conocidos. Posteriormente, pasaron a categorizar los genes regulados para conocer las actividades funcionales y discutir sus posibles funciones en la muerte neuronal y la supervivencia y en la EP. Se encontraron con mltiples genes asociados muerte, as como muchos de ellos con la capacidad para la neuroproteccin.

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Esto sugiere que la supervivencia o la muerte de las neuronas individuales en la EP puede reflejar una respuesta integrada a los cambios en los genes de proteccin y destructivos. Sus resultados identifican un nmero de genes regulados como candidatos en la participacin en la Enfermedad de Parkinson y por lo tanto posibles objetivos para la intervencin teraputica. Esa intervencin podra incluir tanto la inhibicin de la muerte, la promocin de los genes y la mejora de aquellos con actividad neuroprotectora. Planteamiento El hallazgo de los genes implicados en el Parkinson llev a la investigadora Cristina Malagelada Grau a seleccionar uno de los genes , y as, investigar su intervencin en la enfermedad. En concreto, seleccion el gen Rtp801 que se sobreexpresaba. El gen RTP801/REDD1 tiene diversas funciones que cabe indicar, tales como; es el gen responsable de estrs (estrs oxidativo, dao del ADN, estrs del Reticulo endoplasmtico (RE) y el amiolide beta), puede ser pro- o anti-apopttico dependiendo del contexto celular ( protege las clulas PC12 del estrs oxidativo y puede matar las neuronas de las clulas PC12) y, por ltimo, acta promoviendo la inactivacin de la seal mTOR. RTP801 es un regulador de la inhibicin de mTOR . Se puede explicar de la siguiente forma, una vez hay estrs el RTP801 aumenta inhibiendo la kinasa mTOR (implicada en procesos de sntesis de proteinas (sin gasto de energa), pro y/o anti-apoptticas)

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Experimentos. Se basan en la aplicacin de txinas (MPTP, 6-OHDA y Rotenona) para la destruccin de neuronas dopaminrgicas. En particular estas toxinas inhiben la cadena de respiracin mitocondrial, a nivel del complejo 1. Por lo tanto, se deja de sintetizar ATP provocando la muerte celular. Observaron nivel de RTP801 que haba en las clulas tras la inyeccin de las toxinas, descubriendo que los niveles eran elevados, tanto en modelos in vitro como in vivo. A su vez, se mostr que la clonacin de RTPT y transfeccin en las clulas PC12 y en neurona simpticas (SCGs) provocaba en aquellas clulas que lo sobreexpresaban futura muerte celular.

La toxina 6-OHDA inactiva mTOR en las clulas neuronales PC12 y el gen RPTP801 lo inactiva e induce la muerte celular (por ejemplo; en el complejo de esclerosis mltiple en las clulas PC12) . Tras estos resultados se preguntaron si el gen RPTP801 afectaba a la via AKT en la inactivacin de mTOR en los modelos de Parkinson, descubriendo que RTP bloquea la actividad de AKT (protector de la muerte neuronal). Cabe aadir que el complejo TSC 2 es el complejo activo necesario para inhibir MTOR.Si se sobreexpresaba RPTP801 y se noqueaba TSC2 se prevena la muerte neuronal).

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Para Finalizar la super conclusin, RTP801 conlleva la muerte neuronal mediante el mecanismo secuencial que inicialmente inactiva Mtor y posteriormente Akt.

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