INSIGHT INTRODUCTION

NATURE|Vol 438|1 December 2005|doi:10.1038/nature04394

Las membranas son ms mosaico que fluido

Donald M. Engelman1
La gran cantidad de nuevos datos sobre las estructuras de protenas de membrana y funciones est cambiando
nuestra visin general de la arquitectura de la membrana. Algunos de los temas principales que estn surgiendo
son que las membranas son poco uniformes con regiones separadas de la estructura y la funcin, que las
regiones de lpidos varan en grosor y composicin, y que el hacinamiento y los ectodominios limitan la
exposicin de los lpidos a las regiones acuosas adyacentes.
Traduccin para uso interno USMP: Csar Amanzo
Dada su importancia biolgica, las membranas han sido
sorprendentemente descuidadas por los bioqumicos
hasta hace poco. Tal vez esto es comprensible en vista
de los obstculos tcnicos que se presentan para
trabajar con ellas. La mayora de los mtodos requieren
la purificacin y la observacin en ambientes acuosos
ajenos al diseo molecular de la membrana, por lo que el
terreno tena que depender de puntos de vista simplistas
que todava dominan los textos y la enseanza en esta
rea. Pero ahora tenemos un nmero creciente de
estructuras alta resolucin, una gran cantidad de datos
funcionales y una base conceptual evolucionando para la
formulacin de preguntas puntuales. Esto est dando
lugar a una gran expansin del inters en el rea. Los
artculos en esta perspectiva exponen puntos de vista
actuales de la importancia de los hallazgos y conceptos
de biologa de la membrana en algunas regiones del
escenario emergente.
La visin reduccionista de la biologa, a la que muchos se
adhieren, descansa en parte en la hiptesis de
estructura-funcin: de que las estructuras que
encontramos estn ah por razones funcionales
especficas seleccionadas por la evolucin. En el caso de
las membranas, podramos empezar con el origen de la
vida, teniendo en cuenta que la compartimentacin es
esencial para el organismo, y que con la
compartimentacin deben llegar formas especficas para
superar la barrera que define el lmite del compartimiento:
la membrana. Por lo tanto, la bicapa lipdica, que forma
espontneamente barreras de permeabilidad que rodean
interiores
acuosos,
debe
ser
modificada
por
macromolculas para la absorcin de nutrientes y la
eliminacin de los desechos. Otras mejoras condujeron a
la utilizacin de la barrera por sus propiedades de
almacenamiento de energa y para la creacin de modos
para transmitir informacin entre una clula y su entorno.
Para encuadrar el contexto de los comentarios que
siguen, algunos puntos de vista generales son
presentados brevemente a continuacin. Para desarrollar
estos temas completamente sera necesario un texto
mucho ms amplio (quizs un libro?), de modo que slo
referencias representativas se dan aqu, y se hace uso
de las referencias de los tratados ms extensos de otros
autores.
Distribucin irregular en el plano de la membrana
Un paso influyente en el estudio de las membranas fue
tomada con el desarrollo por Singer y Nicholson en 1972
del "modelo de mosaico fluido"1, que junt las
conclusiones e ideas de la dcada anterior.
El modelo se ha convertido en la conceptualizacin de la
arquitectura estndar de la membrana y se muestra
redibujada en la Fig. 1a tal como aparece en casi todos

los textos de bioqumica. Tan importante y profundo

modelo ha sido debilitado en sus generalizaciones que
contiene con el surgimiento de nuevos hallazgos durante
el transcurso de 33 aos y ahora es preciso examinar
algunas de ellas ms de cerca. El modelo incluye la idea
que las protenas de membrana estn dispersas, se
encuentran en baja concentracin y que coinciden con la
dimensin hidrofbica de una bicapa lipdica
imperturbable con cinturones perifricos de las cadenas
laterales hidrofbicas expuestas. Los lpidos se
consideran como un mar en el que principalmente
protenas monomricas flotan sin trabas, y la superficie
de la bicapa est directamente expuesta al medio
ambiente acuoso.
Cada una de estas ideas es engaosa. La mayora de los
autores de los siguientes comentarios escribe sobre las
asociaciones preferenciales de las molculas en el plano
de la membrana, y como introduccin sugiero que tales
asociaciones son esperadas, que las membranas estn
por lo general hacinadas y que sus bicapas varan
considerablemente de espesor.

Figura 1 | Modelos generales para la estructura de la

membrana. a, El "modelo de mosaico fluido" de SingerNicholson (ref. 1). b, Una versin modificada y actualizada.

Es la membrana un lquido bidimensional al azar? En el

modelo de Singer-Nicholson, las molculas se distribuyen
al azar en dos dimensiones. Pero sabemos de los
primeros principios y de la observacin experimental que
la no aleatoriedad es la regla. Considere la posibilidad de
una mezcla de n componentes de lpidos y protenas en
la membrana. La distribucin plana puede ser al azar
slo si todas las energas de interaccin por pares de las
diferentes especies moleculares n estn dentro de las
energas trmicas (aproximadamente 0,6 kcal mol-1 a
temperatura ambiente) de uno al otro. En una membrana
plasmtica hay muchas especies de lpidos y protenas.
El genoma de Escherichia coli, por ejemplo, cdifica ms
de mil supuestas protenas transmembrana helicoidales2,
dando ms de medio milln de tipos de combinaciones
de pares. Un estrecho rango de energas de interaccin
es una condicin muy improbable dada la variedad de
interacciones intermoleculares conocidas de enlaces de
hidrgeno, el empaquetamiento, la electrosttica y el
efecto hidrfobo. De hecho, una simple rotacin de un
par de hlices idnticos, el uno contra el otro o el cambio
de una sola cadena lateral interfacial, puede resultar en
variaciones de interaccin de varias veces kT (refs 3, 4).
Por lo tanto, se debera haber esperado que las regiones
de composicin parcial existiran y que los entornos de
las protenas deben modificarse, debido a que es
altamente improbable que las energas de interaccin
coincidan entre s a travs de todas las protenas y
especies de lpidos de una membrana. Los complejos
invariables en el tiempo, las asociaciones transitorias y
distribuciones parciales deberan ser la norma. La
evolucin, cada vez que tratan de explotar las tendencias
naturales de las molculas, ha aprovechado la
oportunidad para elaborar asociaciones funcionales, y es
evidente que no son complejos de protenas funcionales,
las zonas de composicin de lpidos separados y
regiones de especializacin funcional, a pesar de que
todava no conocemos su magnitud.
Muchas observaciones experimentales apoyan ahora la
agregacin de las membranas como principio. Un caso
claro es que las protenas son principalmente oligmeros.
En la base de datos recopilada por White
(http://blanco.biomol.uci.edu/Membrane_Proteins_xtal.ht
ml), casi todas las estructuras son nicas oligomrica, y
muchos son hetero-oligmeros. Tales oligmeros se
forman usando asociaciones fuertes y son resistentes a
la disociacin por el detergente. La excelente discusin
de plegado que se ofrece aqu por Bowie (vase la
pgina 581) implica que las asociaciones de hlice de
lado a lado que guan el plegado tambin guan la
formacin de oligmeros. Ms asociaciones deben ser
revelados cuando se encuentran mejores medios para
extraerlos u observarlos en una membrana, y mtodos
perfeccionados que revelen los complejos ms grandes
que van apareciendo5. Consideraciones de la
participacin de las protenas de membrana en la
organizacin de grandes complejos funcionales
comienzan a surgir6. En comn con las protenas, los
lpidos tambin tienden a agruparse entre s, formando
interacciones lpido-lpido e interacciones lpido-protena.
Muchos lpidos se observan en estructuras de cristal para
formar complejos con protenas especficas, la ms
famosa estructura nica de una membrana completa que
conocemos - es la membrana prpura de Halobacterium
salinarium7. Un amplio conjunto de la bibliografa muestra
que los lpidos en sus propias regiones de formacin

tiene una composicin separada en el plano de las

vesculas lipdicas puras, como se discute aqu en la
revisin realizada por Maxfield y Tabas (p. 612), que
tambin examina el papel de los lpidos en la
enfermedad. El actual debate sobre las "balsas lipdicas"
es un ejemplo en este punto 8. Adems, las distorsiones
del grosor de la membrana mediante las interacciones
lpido-protena crearn regiones tensas, como se ha
sealado. Por lo tanto, parecera que la distribucin
irregular es la orden del da.
La distribucin irregular funcional subyace en ideas
desarrolladas en tres de los comentarios que siguen.
McLaughlin y Murray (pg. 605) discuten la idea de la
organizacin espacial impuesta por interacciones
electrostticas como una manera de comprender las
diversas funciones del bisphosphophosphatidylinositol
(PIP2). La discusin de los requisitos creados por la
necesidad de organela de identidad, el mantenimiento y
el funcionamiento, presentada por Behnia y Munro (pg.
597), tambin implica la regionalizacin de membrana.
Que adems podra sostener que las correlaciones
funcionales de la curvatura de la membrana discutidos
por McMahon y Galope (p. 590) depender de la
segregacin planar los componentes de membrana y de
las protenas que inducen la curvatura de membrana al
formarse las vesculas.
Espesor de la membrana
Qu determina el espesor de una bicapa lipdica de
membrana? El modelo de mosaico fluido postula que "las
estructuras de los lpidos en la membrana y de los lpidos
aislados en la dispersin acuosa son muy similares" y
que "las interacciones hidrfobas e hidrfilas estn
maximizadas en el estado de energa libre ms baja es
que deben alcanzarse para la integridad de la membrana
en un medio acuoso "1.

Figura 2 | estructuras conocidas de protenas de

membrana4, 14-28 representan usando la escala de energa de
la ref. 33. a, Protenas de gran medida dentro de la bicapa de
la membrana. b, protenas con regiones extramembrana

grandes. c, Protenas que cubren grandes regiones de

lpidos34. El color verde indica aminocidos con una
interaccin favorable con la regin lipdica hidrofbica, el
color azul indica una interaccin favorable con agua. Los
clculos son de Jonathan Sachs y Michael Strickler.

De ello se desprende que las protenas de membrana

deberan haber desarrollado sus regiones hidrofbicas
para adaptarse a la dimensiones de lpidos
perpendiculares al plano de membrana, puesto que la
exposicin de la superficie hidrofbica al agua es
desfavorable en aproximadamente 25 CAL -2, y la
exposicin de, por ejemplo, alrededor de 5 de la
superficie de la bacteriorrodopsina _ fuera de la
membrana sera desfavorable en aproximadamente 25
kcal mol-1 . La inspeccin de las estructuras conocidas
muestra que ellos varan en la dimensin hidrofbica
alrededor de sus periferias y tambin de una a otra. Algo
debe de ceder - o bien la protena distorsiona el
emparejamiento de la bicapa de lpidos o distorsiona los
lpidos para que coincidan con las protenas, o ambas
cosas. La fluidez de los lpidos aislados y la rigidez
relativa de las protenas9 sugieren que es el lpido
mayormente el que se distorsiona para coincidir con las
protenas, y tanto el modelado y el experimento
sustentan este punto de vista10,11, aunque la distorsin de
la protena puede ocurrir en casos extremos de desajuste
protena- lpidos12.
Si el lpido se distorsiona cubrir el rea hidrfoba de una
protena de membrana, la dimensin transmembrana de
una bicapa en la membrana con un alto ndice de
protena a lpido deber ser variable. Adems, si la
distorsin es asimtrica a travs de una bicapa, la
curvatura puede darse (discutido en la revisin por
McMahon y Galope, p. 590). La distorsin local de la
bicapa probablemente influye en las interacciones de
protenas, por ejemplo, que la energa perifrica de
distorsin de la bicapa puede mejorar las interacciones
que reducen la longitud de contorno perifrico. Cul es el
efecto que la energa de distorsin de la bicapa puede
tener sobre la propia protena no se conoce, pero podra
tener importancia funcional para los casos en que la
protena transmembrana vara su conformacin durante
la actividad13.
Ocupacin de superficie por protenas y lpidos
Cunto de la superficie de la bicapa de membrana est
ocupada por la protena? En general, no sabemos la
respuesta a esta pregunta, pero la respuesta influye
fuertemente en los conceptos de organizacin de la
membrana. Adems, las protenas pueden ocupar zonas
pequeas a nivel de la bicapa, pero tienen grandes
ectodominios cubriendo los lpidos y crean restricciones
estricas. La mayora de los dibujos del modelo de
mosaico fluido exageran enormemente el rea de lpidos
en ambos sentidos - el rea ocupada por la protena y el
rea cubierta por la protena se muestran como
pequeas y nulas, respectivamente.
Las protenas de membrana varan enormemente, como
se muestra en la figura. 2. Algunos estn principalmente
contenidas dentro de la bicapa4, 14-18, como en los
ejemplos en la figura. 2a. Muchos complejos de
protenas, tales como del ATP sintasa, tienen estructuras
grandes fuera de la regin lipdica que va a crear
contactos estricos y otras interacciones fuera de la la
bicapa19-26 (Fig. 2b). Estos pueden ocupar reas ms
grandes de proyeccin sobre la membrana que lo hecho
por de la regiones transmembrana. Por ejemplo, de la

ectodominios F1 ATPasa ocupan alrededor de cuatro

veces el rea de superficie de la membrana la regin
transmembrana23. Las protenas ancladas por hlices
individuales o por anclajes lipdicos tales como los cidos
grasos pueden cubrir grandes regiones una membrana
con protenas de superficies27,28, como en los ejemplos
que se muestran en la figura. 2c. Las interacciones de las
estructuras ectodominio son conocidos por ser
funcionalmente importantes en muchos casos, tales
como los receptores de la tirosina quinasa 29. La revisin
de los ejemplos en la figura. 2 muestra que la exposicin
de la superficie de lpidos de membrana puede ser
bastante pequea, por ejemplo, cuando una membrana
plasmtica es vista desde ya sea desde el citoplasma o
el medio extracelular. Sin embargo, algunas protenas se
asocian y se disocian con lpidos como parte de su
funcin30, por lo que la exposicin de algunos lpidos
debe ser mantenida. Si la exposicin de lpidos hacia el
citoplasma podra ser usado para controlar o se centrar
tales interacciones en la actualidad est sin explorar.
Fluidez en el contexto del orden
Aunque la mayora de las membranas muestran fluidez,
con la rpida difusin observada para algunas especies
de lpidos y protenas en el plano de una membrana, las
mediciones recientes que utilizan el seguimiento de una
sola partcula revelan un conjunto complejo de
restricciones a la movilidad lateral. Estos incluyen el
movimiento dirigido, movimiento confinado y difusin
anmala31. A pesar de la observacin de que algunas
protenas pueden moverse con relativa libertad sugiere
que un subconjunto no est en conjuntos ms grandes,
hacinados, y con ectodominios colisionando, las
interacciones transbicapa, los sitios de adhesin y la
estructura del citoesqueleto produce una variedad de
restricciones al movimiento de la mayora de las
protenas y lpidos32. Sin considerar las restricciones
adicionales impuestas por las interacciones lpidoprotena a travs de la formacin de complejos y la
perturbacin de espesor. La fluidez debe compatibilizarse
con el orden. De ello se deduce que la distribucin
irregular de muchas membranas debe ser lo
suficientemente local para que haya canales de lpidos
separando regiones de protenas ensambladas, pero esta
limitacin
permitira
todava
grandes
regiones
segregadas. El tamao y la variabilidad de las regiones
segregadas todava no se han establecido.
Consecuencias para los conceptos actuales
Los conceptos desarrollados anteriormente nos llevan a
la visin de una membrana que cuenta con una
distribucin irregular variable, un espesor variable y una
mayor ocupacin de lo que generalmente se ha
considerado. Ser un desafo al inmenso y excelente
conjunto de trabajos en los sistemas de lpidos puros la
asimilacin de las perturbaciones mediante protenas.
Desde luego, habr variabilidad - membranas de mielina
son bajos en contenido de protenas; las membranas
fotosintticas tienen un alto contenido en protenas. Pero,
mientras esperamos la mejora de las mediciones, la
visin modificada esbozada en la figura 1b se propone
como una gua para el pensamiento, y como contexto de
las interacciones funcionales que se describen en los
comentarios que siguen.
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Acknowledgements I thank the members of my laboratory for discussions, and the

US National Institutes of Health and NFCR for support.
Author Information Reprints and permissions information is available at
npg.nature.com/reprintsandpermissions. The authors declare no competing
financial
interests.
Correspondence
should
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D.M.E.
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