CARATULA

DEDICATORIA
A nuestros padres por su apoyo incondicional
en nuestros estudios para asi lograr culminar
satisfactoriamente

INDICE

DEDICATORIA
INTRODUCCIN
FARMACOCINETICA EN EL EMBARAZO
1. DEFINICION.............................................................................................6
2. CAMBIOS FARMACOCINTICAS DURANTE EL EMBARAZO..............7
3. FACTORES DEPENDIENTES DE LA MADRE........................................11
3.1 ABSORCIN ORAL............................................................................11
3.2 ABSORCIN PULMONAR.................................................................12
3.3 DISTRIBUCIN..................................................................................13
3.4 METABOLISMO..................................................................................14
3.5 EXCRECIN.......................................................................................15
4. FACTORES NO DEPENDIENTES DE LA MADRE..................................16
4.1 LIPOSOBULIDAD...............................................................................17
4.2 GRADO DE IONIZACIN...................................................................17
4.3 PESO MOLECULAR...........................................................................17
4.4 UNIN A PROTENAS PLASMTICAS.............................................17
5. MODIFICACIONES EN LA FARMACOCINTICA DE MEDICAMENTOS Y
DROGAS...................................................................................................18
5.1 ABSORCIN ......................................................................................18
5.2 DISTRIBUCIN..................................................................................18
5.3 BIOTRANSFORMACIN....................................................................18
5.4 EXCRECIN RENAL .........................................................................19
5.5 PLACENTA.........................................................................................19
5.6 FETO...................................................................................................23
6. USO DE MEDICAMENTO EN EL EMBARAZO.......................................25
6.1 CATEGORIA A....................................................................................25
6.2 CATEGORIA B....................................................................................26
6.3 CATEGORIA C....................................................................................29
6.4 CATEGORIA D....................................................................................33
6.5 CATEGORIA X....................................................................................33
7. MODELOS FARMACOCINETICOS PARA LA UNIDAD MATERNO
FETAL ......................................................................................................34
CONCLUSIONES...........................................................................................37
BIBLIOGRAFIA...............................................................................................39

INTRODUCCIN
El embarazo supone una etapa especial desde el punto de vista
teraputico tanto por la frecuencia de la toma de frmacos durante dicho
periodo como por las repercusiones que dicha toma puede ocasionar.
Durante la gestacin se producen una serie de cambios fisiolgicos y
farmacocinticas que pueden alterar tanto la eficacia como la seguridad de los
mismos. Adems, la mayora de los frmacos habitualmente empleados
atraviesan la barrera placentaria pudiendo interferir el desarrollo embrionario.
Todo

profesional

que

atienda

gestantes

debera

conocer

las

modificaciones farmacocinticas acontecidas en dicho periodo y los frmacos

seguros o potencialmente teratognicos para realizar una correcta utilizacin
de los mismos.
Sin lugar a dudas, una de las situaciones ms crticas y peligrosas es la
prescripcin de medicamentos durante el embarazo, debido a los riesgos que
puede representar para el feto, la madre, o ambos.

FARMACOCINETICA EN EL EMBARAZO
1. DEFINICION
El empleo de medicamentos constituye la forma de atencin a la salud ms
frecuente. Dentro de los principales consumidores de frmacos se
encuentran las mujeres durante la gestacin, en trabajo de parto y durante
la lactancia.
Segn Pacifici GM dice:
Durante el embarazo se producen cambios fisiolgicos que
modifican la farmacocintica. Estos cambios pueden condicionar
la dosificacin, no slo en la madre sino tambin a nivel fetal 1.
La informacin farmacocintica disponible durante el embarazo es limitada,
debido a la dificultad de realizar estudios en esta poblacin.
Por otra parte, segn Loebstein R, Lalkin A:
La farmacocintica puede variar significativamente entre el primer
y el noveno mes de gestacin2.
Durante el embarazo se produce un incremento en el peso y en el
porcentaje de tejido adiposo. Tambin se produce un incremento del
volumen plasmtico y del agua corporal total. Paralelamente, se produce
una reduccin en el contenido de albmina y un incremento en los cidos
grasos libres. Todas estas modificaciones conducen a un incremento en el
volumen aparente de distribucin, tanto de frmacos hidrosolubles como
liposolubles. Por otra parte, se produce un incremento en el gasto cardiaco,
el flujo sanguneo renal y la filtracin glomerular que conduce a un aumento
en el aclaramiento renal.
Como norma general, es vlida la frase que dice: "no administrar
medicamentos durante el embarazo" (sobre todo durante el primer
trimestre); sin embargo, cuando se requieren, hay que tratar de usar el
1 Pacifici GM, Nottoli R. Placental transfer of drugs administered to the
mother. Clin Pharmacokinet 1995; 28:235-69.
2 Loebstein R, Lalkin A,Koren G. Pharmacokinetic changes during pregnancy
and their clinical relevance. Clin Pharmacokinet 1997; 33:328-43
5

menor nmero posible de ellos y en las dosis eficaces ms bajas. A pesar

del riesgo que conlleva el empleo de medicamentos durante esta etapa,
existen algunos medicamentos que son relativamente seguros y se prefiere
su

empleo

cuando

son

necesarios.

Existen

muchas

causas

de

malformaciones congnitas y no todas pueden atribuirse a la administracin

de un frmaco durante el embarazo.
Segn Altshuler Lori, dice:
Las malformaciones ms severas y peligrosas son las que se
producen durante el perodo embrionario, cuando se estn
formando los principales rganos y sistemas3.
2. CAMBIOS FARMACOCINTICAS DURANTE EL EMBARAZO
Los cambios farmacocinticos durante el embarazo deben considerarse en
el contexto de una unidad integrada de mltiples compartimentos: madreplacenta-membranas extraamniticas-lquido amnitico-feto. Cada uno tiene
funciones propias, con caractersticas genticas o celulares y controles
diferentes.La mayor parte de los estudios de disposicin materno-fetal de
frmacos proviene de estudios realizados utilizando el modelo de oveja
embarazada.
Segn Szeto HH, Mann LI dice:
En este modelo animal, se colocan catteres fijos en los vasos
maternos y fetales lo cual permite obtener muestras sanguneas
de la madre y del feto repetidamente despus de la administracin
de frmacos a ambos.4
Las fisiologas materna y fetal pueden ejercer una influencia compleja sobre
la biodisponibilidad de un frmaco y, por lo tanto, sobre la respuesta a la
terapia.
3 Altshuler Lori, Cohen Lee, Szuba Manin, 8urt Vivien. Gitlin Michael y Mintz
limo Pharmacologic mangement of psychiatric illness during pregnancy:
Dilemmas and Guidelines. Am. J Psychiatry 1996; 153 (5) : 592-606.
4 Szeto HH, Mann LI, Bhakthavathsalan A, Liu M, Iturrisi CE. Meperidine
pharmacokinetics in the maternal-fetal unit. J Pharmacol Exp Ther 1978;
206: 448-459
6

Cuando a la madre se le administran frmacos por va intravenosa, la

concentracin en el plasma fetal se incrementa debido a que se establece
un gradiente materno-fetal con tendencia al equilibrio, momento que
coincide con el pico de la concentracin fetal.
Conforme el frmaco se depura del plasma materno, el gradiente de
difusin se revierte y la concentracin fetal declina. As, los niveles fetales
de un frmaco dependen no slo de la transferencia placentaria sino
tambin de la velocidad de eliminacin materna del frmaco. Si la velocidad
de transferencia placentaria es ms lenta con relacin a la velocidad en la
que el frmaco se elimina de la madre, entonces las concentraciones del
frmaco no alcanzarn niveles altos en el feto.
La velocidad y extensin de la distribucin del frmaco al feto puede
modificarse por la va de administracin a la madre, siendo menor la
exposicin con la va intramuscular en relacin a la va intravenosa.
Cuando los frmacos se administran repetidamente a la madre, la
concentracin de la droga alcanza un estado estable tanto en la madre
como en el feto.

Segn Szeto HH.:

De aqu que bajo condiciones de estado estable o estacionario,
adems de la permeabilidad placentaria y la eliminacin materna
de frmacos, sea importante considerar la unin a protenas y la
eliminacin fetal del frmaco.5
El feto es un sitio de localizacin o fijacin, metabolismo y excrecin
seleccionado. Adems de un sitio para la accin de una sustancia qumica,
puede constituir un depsito.

5 Szeto HH. Maternal-fetal pharmacokinetics: Summary and future

directions. NIDA Res Monogr 1995; 154: 203-217.
7

Se debe considerar la posibilidad de que el frmaco y sus metabolitos se

excreten por el rin fetal y, por tanto, recirculen del feto a la orina y de sta
al lquido amnitico, a la va gastrointestinal o piel fetal (el feto humano
produce 15 a 20mL/h de orina y deglute 5 a 7 mL/h de lquido amnitico).
Segn Sohawane BR :
En consecuencia, el lquido amnitico puede funcionar como un
reservorio, especialmente para metabolitos polares. 6
Para frmacos liposolubles la velocidad de eliminacin del frmaco est
determinada por las caractersticas de eliminacin materna, lo cual sugiere
que la depuracin placentaria es la va predominante de eliminacin fetal de
frmacos liposolubles.
Por otra parte, se ha demostrado que la placenta tiene la capacidad de
metabolizar frmacos a compuestos ms activos o txicos; tambin puede
actuar como un depsito.
Por tanto, es posible que la placenta module la eliminacin del frmaco
produciendo metabolitos y reteniendo grandes cantidades para su liberacin
de regreso al feto.
No se puede suponer que todos los frmacos se transferirn rpidamente a
la madre; ms bien, es posible que estos agentes se distribuyan de
preferencia a los rganos fetales, por ejemplo al encfalo, con base en su
liposolubilidad y fijacin especfica en sitios receptores fetales. Muchos
receptores en el sistema nervioso central y otros rganos fetales aparecen
tempranamente durante el desarrollo.
LA MADRE:
Durante el embarazo la absorcin de los frmacos administrados por va
oral se modificar debido a la combinacin tanto del retraso en el
vaciamiento gstrico como de la disminucin de la motilidad intestinal.

6 Sohawane BR, Yaffe SS. Physiologic disposition of drugs in the fetus and
newborn. In: Drug and chemical action in pregnancy. Fabro S, Scialli AR (Eds)
Marcel Dekker. New York, 1986, 103-113.
8

La consecuencia de un vaciamiento gstrico ms lento puede ser una

reduccin en el ritmo de absorcin del frmaco, en relacin con el
retardo en el ingreso al intestino delgado.
Segn Ward RM dice:
El paso ms lento a travs del intestino delgado puede, sin
embargo, aumentar la absorcin de ciertos frmacos.7
El volumen aparente de distribucin de varios frmacos se incrementa
durante el embarazo conforme se expande el volumen plasmtico,
aproximadamente un 40-50%, desde el inicio de la gestacin hasta
alcanzar su punto mximo a las 32 semanas. Se presentan cambios
concomitantes en el gasto cardiaco y en la tasa de filtracin glomerular.
La expansin del volumen aparente de distribucin junto con un
incremento en la depuracin renal lleva a una disminucin en la
concentracin materna circulante del frmaco. El flujo sanguneo
heptico permanece constante, de modo que el porcentaje del gasto
cardiaco total destinado al hgado disminuye, con lo que puede reducirse
el metabolismo de primer paso heptico de algunos frmacos, lo que
puede provocar una elevacin en su concentracin plasmtica. La
colestasis se desarrolla frecuentemente durante el embarazo y puede
causar una disminucin en la depuracin de frmacos que sufren
excrecin biliar.
Segn Cupit GC:
La absorcin en sitios diferentes al tracto gastrointestinal
tambin puede afectarse; por ejemplo, la absorcin
pulmonar se incrementa como resultado de un incremento
en la superficie y en el flujo sanguneo. 8
7 Ward RM, Mirkin BL. Perinatal/neonatal pharmacology. In: Human
pharmacology. Molecular to clinical. Brody TM, Larner J, Minneman KP, Neu
HC (Eds.) Mosby-Year Book, Inc St Louis MO, 1993: 843-854.
8 Cupit GC, Rotmensch HH. Principios de la teraputica medicamentosa en
el embarazo. En: Medicina clnica en obstetricia. Gleicher N (Ed.) Editorial
Mdica Panamericana. Argentina, 1989: 110-125.
9

3. FACTORES DEPENDIENTES DE LA MADRE

Bsicamente durante el embarazo se producen cambios en cuatro niveles:
absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin.
3.1 ABSORCIN ORAL
La disminucin de la motilidad gastrointestinal va a favorecer que exista
un contacto durante ms tiempo entre el medicamento y la mucosa
gastrointestinal, logrndose una mayor tasa de absorcin del frmaco,
sobre todo en aquellas formas farmacuticas de lenta disolucin o
liberacin del principio activo.
As, en la mujer gestante se produce un aumento en la absorcin de Ca
y Fe por este mecanismo.
Adems, en la embarazada existe una disminucin de la produccin de
ClH, lo que va a producir un incremento relativo del pH (se har ms
alcalino), con lo que los medicamentos cidos se encontrarn
principalmente ionizados y tendrn dificultad para atravesar la barrera
intestinal (dificultad de absorcin).
Por el contrario, en pH alcalino, las bases se encontrarn no ionizadas y,
por tanto, difundirn con mayor facilidad a travs de la barrera intestinal
(mayor absorcin). Otro aspecto que interviene en la absorcin oral de
medicamentos en la embarazada es el ligero retraso en la velocidad de
vaciado gstrico que experimentan stas.
Por lo general, el vaciado gstrico est reducido en las embarazadas.
Esta disminucin es particularmente acentuada durante la labor de
parto, por lo que no es aconsejable administrar medicamentos por va
oral, pues su biodisponibilidad est reducida.
3.2 ABSORCIN PULMONAR
En administracin pulmonar (inhaladores...) hay que esperar un
aumento de la absorcin del frmaco, motivado en parte por el aumento
del flujo sanguneo pulmonar y en otra por el estado de hiperventilacin
provocado por la taquipnea fisiolgica.
10

Se incrementa como resultado de un incremento en la superficie y en el

flujo sanguneo.
El volumen aparente de distribucin de varios frmacos se incrementa
durante el embarazo conforme se expande el volumen plasmtico,
aproximadamente un 40-50%, desde el inicio de la gestacin hasta
alcanzar su punto mximo a las 32 semanas.
Aumenta el Flujo sanguneo pulmonar
Hiperventilacin
3.3 DISTRIBUCIN
La distribucin del medicamento en el organismo de una mujer
embarazada se ve influido por dos factores que van a producir efectos
opuestos:
Aumento del volumen plasmtico circulante: al haber una mayor
cantidad de plasma, habr una menor concentracin de frmaco
por unidad de volumen tras la administracin de una dosis fija de

medicamento.
Proteinuria fisiolgica que conduce a una hipoproteinemia o
disminucin de la tasa de protenas en plasma (principalmente
albmina). La disminucin de los niveles de albmina va a hacer
que se incremente la fraccin libre de los medicamentos, siendo
especialmente importante en aqullos con una elevada tasa de
unin a protenas plasmticas. Ya sabemos que la fraccin de
frmaco libre es la farmacolgica y toxicolgicamente activa, por
ser la nica que puede atravesar membranas, ya sea para
acceder a sus puntos de accin o para ser eliminada.

El volumen sanguneo aumenta en un tercio durante el embarazo,

mientras que el volumen plasmtico promedio aumenta de 2,5 litros
hasta casi 4 litros al final del embarazo. Tambin, se sabe que el agua
corporal total est aumentada como consecuencia del incremento en el
volumen de algunos rganos (tero, senos) y del crecimiento del nio.
Estos factores podran incidir ms sobre frmacos polares con
pequeos volmenes de distribucin.
11

Adems, Boobs Alan y Lewis Peter dice que:

pueden hacer que los niveles plasmticos de la droga se
reduzca al aumentarse su volumen de distribucin, pero es
compensado con el aumento en la vida media del frmaco
dado por una reduccin en su aclaramiento 9.
Durante el embarazo, hay una disminucin de las protenas plasmticas,
lo cual podra ser importante para drogas muy unidas a las protenas
como los antiepilpticos, los anticoagulantes y las benzodiaeepinas, por
ejemplo; pero, en la mayora de los casos es de poca importancia, pues
la concentracin de droga libre casi no se modifica.
3.4 METABOLISMO
El metabolismo heptico de primer paso no experimenta grandes
cambios en la embarazada y salvo excepciones, no va a ser un factor
que modifique el comportamiento previsto de un medicamento.
Lo que s se puede esperar es que se produzca un aumento de los
fenmenos de induccin enzimtica de forma endgena, motivados
fundamentalmente, por el incremento de la tasa de progesterona en la
gestante. La progesterona, comportndose como inductor enzimtico,
va a aumentar la tasa y la velocidad del metabolismo de otros frmacos
(sobre todo, los que tienen un elevado ndice de metabolismo heptico),
conduciendo a una disminucin de su semivida y, por consiguiente, de
su accin.
Tambin hay que tener presente que se pueden producir otras
interferencias que vienen a distorsionar en sentido contrario lo
comentado.
As, el aumento de los niveles de glucocorticoides que ocurren en la
embarazada (ver cambios fisiolgicos endocrinos) va a producir un
aumento en el metabolismo de stos, con lo que, de forma competitiva,
9 Boobs Alan y Lewis Peter. Farmacocintica en el embarazo. En:
Farmacologa clnica en obstetricia de Lewis. Buenos Aires: Editorial
Panamericana. 1983.pg. 17-25.
12

los glucocorticoides van a robar recursos de metabolizacin a otros

medicamentos, incrementndose la concentracin de stos en el
organismo.
Generalmente, las embarazadas gozan de un aumento en el
metabolismo heptico, en parte como resultados de los altos niveles de
progesterona, la cual puede actuar como un inductor enzimtico. Se
sabe que clulas hepticas de mujeres embarazadas muestran
hiperplasia del retculo endoplasmtico liso. La placenta tambin es
responsable del metabolismo de frmacos durante el embarazo, por lo
cual puede tener una funcin protectora en este sentido, al disminuir la
cantidad del medicamento que llega al nio.
Por otro lado, la gran mayora de frmacos logra penetrarla y llega al
feto. Hay frmacos regidos por un modelo farmacocintico de dos
compartimientos, que tienden a acumularse en el compartimiento
profundo, por lo que su concentracin en el feto es mayor que en el
compartimiento central. Ejemplos de estos frmacos son: gentamicina y
ampicilina.
El metabolismo heptico fetal tambin es importante para algunos
frmacos, como es el caso de la fenitona, pues el hgado fetal la
metaboliza a una sustancia mutagnica llamada epxido de fenitona.
3.5 EXCRECIN
En la embarazada, los cambios en la funcin renal van a condicionar el
ritmo y la cantidad de frmaco excretado. El aumento de volumen minuto
va a conducir a un notable incremento del flujo sanguneo renal,
elevando, por consiguiente, el ritmo de filtracin glomerular.
La consecuencia lgica va a ser un aumento de la cantidad de
medicamento excretado, con la consiguiente disminucin de su
concentracin plasmtica y de su semivida. Este aspecto es muy
importante para aquellos medicamentos que tienen un elevado
porcentaje de eliminacin renal, sirviendo de ejemplos caractersticos los
digitlicos y los antibiticos.
13

Hay que recordar que la excrecin renal se va a ver, adems, favorecida

por el aumento de la fraccin libre de frmaco que ocurre por la
hipoproteinemia fisiolgica. Si adems nos encontramos en presencia de
un medicamento hidrosoluble y con bajo peso molecular, las condiciones
sern las ptimas para un aclaramiento eficaz y rpido del frmaco.
Durante el embarazo, el flujo sanguneo renal casi se duplica y la
velocidad de filtracin glomerular aumenta.
4. FACTORES NO DEPENDIENTES DE LA MADRE
Hasta ahora, hemos comprobado cmo los cambios que experimenta una
mujer embarazada en su organismo son capaces de modificar la respuesta
o el comportamiento de un medicamento. Ahora bien, de igual importancia
son aquellos otros factores que no dependen de la madre directamente,
sino de circunstancias ajenas a ella.
Por ejemplo, la placenta, que es el intermediario entre la madre y el feto
en el intercambio de sustancias, va a jugar un papel primordial en el paso
de medicamentos a travs suyo. Dicho de otra forma, del comportamiento y
las propiedades de la placenta va a depender, en gran medida, que un
medicamento alcance la circulacin fetal y all pueda ejercer sus efectos
(teraputicos, secundarios, teratgenos...).
Como norma general, podemos establecer que cuanto mayor superficie y
menor grosor tenga la placenta, mejor se producir la difusin de
medicamentos a travs suyo, y viceversa.
El pH del cordn umbilical tambin va a contribuir a conformar la respuesta,
o bien, el comportamiento de un medicamento. El pH de la sangre del
cordn es ligeramente ms cido que el de la sangre materna, por
consiguiente, se producir un mayor atrapamiento de los medicamentos
bsicos en el cordn, donde se encontrarn ms ionizados.
Por tanto, es tambin bastante seguro que los medicamentos bsicos
accedan antes, y de forma ms eficaz que los cidos, a la circulacin fetal.
4.1 LIPOSOBULIDAD
14

A mayor liposolubilidad, mayor difusin a travs de membranas y mayor

distribucin hacia los tejidos con alto contenido lipdico (recordar que en
la embarazada est aumentada la tasa de lpidos corporales).
4.2 GRADO DE IONIZACIN
Los medicamentos ionizados estn atrapados y no difunden a travs de
membranas (cidos en medio bsico y bases en medio cido).
4.3 PESO MOLECULAR
Cuanto menor sea el Pm tanto mejor difundir y se filtrar el frmaco, y
viceversa. Esta es la razn por la que la insulina, con un elevado peso
molecular, no es capaz de atravesar la barrera placentaria y no alcanza
al feto, convirtindose en el tratamiento de eleccin de la embarazada
diabtica.
4.4 UNIN A PROTENAS PLASMTICAS
La fraccin de frmaco unida a las protenas plasmticas no es
susceptible de difundir, actuar ni eliminarse del organismo. Slo la
fraccin libre es la farmacolgica y toxicolgicamente til; por tanto,
habr que prestar gran atencin a los desplazamientos de sus puntos de
unin con protenas plasmticas o a estados de hipoproteinemias.
5. MODIFICACIONES EN LA FARMACOCINTICA DE MEDICAMENTOS Y
DROGAS
5.1 ABSORCIN

5.2 DISTRIBUCIN

15

5.3 BIOTRANSFORMACIN
Los sistemas enzimticos fetales destinados a la biotransformacin se
detectan desde las semanas 5 a 8 de gestacin y su actividad se
incrementa hasta las semanas 12 a 14, cuando alcanza alrededor del
30% de la actividad del adulto. No es sino aproximadamente hasta el
primer ao de vida posnatal que el sistema enzimtico heptico se
compara con el del adulto. El primer sistema que se expresa es el
citocromo P450; ms activo en la glndula adrenal fetal que en el hgado
y tambin est presente en el rin e intestino.
5.4 EXCRECIN RENAL
El Rin presenta un aumento de peso y agrandamiento renal. El
Sistema colector: est muy alterado; existe paresia de los elementos
musculares del urter, edematizacin de la mucosa, dilatacin,
alargamiento y formacin de codos que facilitan la infeccin. La vejiga
sufre hipertrofia de la capa muscular y congestin de la mucosa,
disminucin de su capacidad por el aumento del tero, dando lugar a
incontinencia y polaquiuria.
La uretra presenta hipotona, se encuentra distendida y se hace ms
permeable, lo que aumenta el acceso de grmenes a la vejiga. Aumenta
la diuresis (1.400-1.500 ml/da) y disminuye la densidad. El Flujo
sanguneo renal: hay un aumento de hasta un 40% del flujo sanguneo
renal, motivado por el aumento del volumen minuto cardaco; esto va a
provocar un aumento de la diuresis. Desde el punto de vista
farmacocintico, el aumento del flujo sanguneo renal tiene una
importancia capital, ya que se producir un aumento de la filtracin de
aquellos medicamentos susceptibles de utilizar la va renal para su
eliminacin

(hidrosolubilidad

fraccin

no

unida

protenas

plasmticas).
16

Como consecuencia, se producir una mejor y mayor eliminacin de

frmacos por va renal, con la consiguiente disminucin de su
concentracin plasmtica y de su semivida.
5.5 PLACENTA
La transferencia placentaria de casi todas las drogas y agentes
xenobiticos se atribuye principalmente a la difusin. Para las drogas
lipoflicas, su transferencia estar principalmente limitada por el flujo
sanguneo.
Para las drogas hidroflicas, la transferencia depende del paso
restringido a travs de canales y en consecuencia dependen
directamente de su peso molecular. En general, los frmacos solubles
en agua con un peso molecular menor de 800 daltones parecen
transferirse por difusin.
Los procesos bsicos por los que una sustancia atraviesa la placenta y
accede al feto son muy semejantes a los que ocurren en los adultos. La
ecuacin de Fick describe la transferencia de sustancias por difusin
simple:
Velocidad de difusin= Dx Dc x A/d
Donde D es la constante de difusin de la droga, Dc es la concentracin
del frmaco a travs de la placenta (concentracin plasmtica maternaconcentracin plasmtica fetal); A es el rea a travs de la que ocurre la
transferencia, y d es el grosor de la membrana.
Durante la fase de crecimiento placentario, la superficie vellosa perifrica
se incrementa de 3.7 m2 en la semana 25 a 11m2 durante el ltimo mes
de gestacin.
Sin embargo, Teasdale F dice:
La superficie real de intercambio entre la madre y el feto
disminuyen de 92 m2 a 67 m2 en el mismo periodo, a

17

causa

de

una

disminucin

en

la

densidad

de

microvellosidades.10
La distancia que separa a las sangres materna y fetal disminuye durante
la gestacin por una disminucin en el rea de seccin transversal de la
vellosidad desde 170 mm al inicio de la gestacin hasta 40 mm en la
gestacin tarda. El grosor del sinciciotrofoblasto disminuye de 10 mm a
1.7 mm al final del embarazo.
Las membranas vasculosinciciales se desarrollan al trmino y es en
estas regiones donde el trofoblasto adelgazado est en contacto
estrecho con la pared vascular fetal.
La placenta humana contiene diversos sistemas enzimticos incluyendo
aqullos responsables de la conjugacin, hidrlisis, reduccin y
oxidacin de frmacos.
Estos sistemas estn involucrados principalmente con el metabolismo de
esteroides endgenos.
Segn Makowski EL:
Durante el embarazo existe un incremento importante en el
flujo sanguneo uteroplacentario, con una distribucin
proporcional hacia cotiledones, endometrio y miometrio, de
modo que cerca del trmino el flujo sanguneo cotiledonario
representa el 90% del flujo sanguneo uterino total. 11
Estas modificaciones seguramente afectan la difusin de frmacos a
travs de la placenta. La depuracin placentaria est determinada por la

10 Teasdale F, Jean Jaques G. Morphometric evaluation of the microvillous

surface enlargement factor in the human placenta from mild gestation to
term. Placenta 1985; 6: 375-381.
11 Makowski EL, Meschia G, Droegemueller W, Battaglia FC. Measurement of
umbilical arterial blood flow to the sheep placenta and fetus in utero. Circ Res 1968;
23: 623-631.

18

liposolubilidad, tamao, unin a protenas y grado de ionizacin del

frmaco.
Transportes en la Placenta
Difusin Simple: utilizado principalmente para la transferencia de O2
CO2, electrolitos y nutrientes. El movimiento es proporcional a la
gradiente de concentracin del medicamento a travs de la placenta.
Difusin facilitada: mecanismo de transferencia placentaria mediada por
un transportador (carrier), pero no dependiente de energa. Permite la
transferencia de compuestos endgenos como la glucosa. No utilizado
para el transporte de frmacos.
Transporte

Activo:

mecanismo

de

transferencia

mediante

un

transportador (carrier), que requiere de energa para transportar

compuestos en contra de una gradiente de concentracin. Utilizado para
el transporte de nutrientes esenciales como aminocidos y calcio.
TRANSPORTE POR ARRASTRE PARA molculas mayores (>800d).
FACTORES DEL FARMACO PARA ATRAVEZAR LA PLACENTA
Alta solubilidad en lpidos: los frmacos liposolubles cruzan ms
rpidamente que los hidrosolubles
Tamao de la molcula:
PM < de 100: transferencia rpida
PM hasta 1000 transferencia lenta
PM sobre 1000 no cruzan
Grado de ionizacin: medicamentos no ionizados a pH fisiolgico,
difunden ms rpido que los compuestos ms bsicos o cidos.
FARMACOS QUE NO ATRAVIEZAN LA PLACENTA
F hidroflicos
F unidos a protenas plasmticas
F de alto peso molecular
Heparina
Insulina
5.6 FETO
19

Desde la perspectiva de la distribucin fetal del frmaco es conveniente

resaltar que, dado que los frmacos que atraviesan la placenta llegan al
feto va la sangre venosa umbilical y que el 50% de sta entra en la
circulacin heptica y el resto atraviesa el ducto venoso, entonces la
mitad del frmaco transportado es susceptible de metabolismo heptico
y la otra mitad ingresa a la circulacin fetal directamente.
La distribucin de un frmaco en el feto constituye un factor
determinante en el grado de exposicin fetal y es en gran parte regulado
por variaciones en el pH y en la unin a protenas.
Segn Nau H, Scott WJ. Dice:
Al inicio del embarazo, el pH intracelular en el feto es
mayor que en la madre, lo cual resulta en el secuestro de
cidos dbiles y en la acumulacin potencial de frmacos
cidos en los tejidos fetales, como sucede con el cido
valproico.12
Conforme avanza la edad gestacional, el pH intracelular fetal se hace
ms cido, con el potencial atrapamiento de bases dbiles tales como el
verapamil.
Durante el embarazo tambin pueden ocurrir variaciones en la unin a
protenas fetales. La concentracin de la glucoprotena cida-a1 la cual
une frmacos lipoflicos cidos, disminuye en el feto en relacin con la
madre a lo largo del embarazo, siendo insignificante a las 16 semanas
de gestacin y correspondiendo a un tercio de la concentracin materna
al momento del parto. La albmina, la cual se une a frmacos cidos
lipoflicos, est presente desde las semanas 12 a 15 de gestacin, no
obstante las concentraciones maternas superan en 3 a 4 veces las
fetales.

12 Nau H, Scott WJ. Weak acids may act as teratogens by accumulating in

the basic milieu of theearly mammalian embryo. Nature 1986; 323: 276278.
20

Sin embargo, conforme transcurre el embarazo, las concentraciones

fetales de albmina se incrementan en comparacin con las maternas y
a trmino son aproximadamente 20% mayores que las concentraciones
maternas.
Las monooxigenasas estn compuestas de un conjunto de formas
inducibles y puede dividirse en dos grupos principales de acuerdo a las
sustancias que inducen su actividad: fenobarbital o hidrocarburos
aromticos policclicos. La alcohol deshidrogenasa se expresa durante
las primeras seis semanas de gestacin.
Los fetos humanos generalmente tienen bien desarrolladas la actividad
enzimtica de conjugacin, excepto por la glucuronidacin, la cual
contina baja hasta poco despus del trmino. El metabolismo fetal
puede generar intermediarios txicos indicando la participacin del feto y
de su estructura gentica como factores en la susceptibilidad al
desarrollo de toxicidad. La presencia de frmacos en los lquidos fetales
y amnitico resulta de su paso a travs de la orina, la cual se excreta
dentro del lquido amnitico o sacos alantoicos, por transferencia a
travs de la piel fetal o por transporte directo desde la madre a las
membranas corioalantoicas.
Sensibilidad embriofetal a los frmacos a travs de embarazo:
El momento ms crtico para cualquier rgano es cuando est creciendo
y formando sus estructuras particulares. Los diferentes rganos tienen
diferentes periodos crticos, no obstante, de que el periodo del
embarazo comprendido entre los das 15 y 60 es crtico en la mayora
de los rganos. El corazn se forma principalmente durante las
semanas 3 y 4, mientras que los genitales externos son ms sensibles
durante las semanas 8 y 9. El cerebro y el esqueleto son sensibles
siempre, desde el inicio de la tercera semana hasta el final del
embarazo y durante la vida posnatal.
Periodo pre-embrionario y de implantacin: Se considera que esta
etapa es poco sensible a los frmacos, al no existir unin circulatoria
21

madre-feto. Es vlida la Ley del todo o nada. Si hay dao, este es

incompatible con la vida.
Periodo embrionario: Primer trimestre- Organognesis: Existe ms
posibilidades que se produzcan malformaciones estructurales siendo,
incluso, abortivos.
Periodo fetal: Segundo y el 3 trimestre - Algunos frmacos pueden
afectar al crecimiento y desarrollo funcional del feto, originar anomalas
morfolgicas de menor gravedad o inducir complicaciones en el parto.
6. USO DE MEDICAMENTO EN EL EMBARAZO
Segn la clasificacin que la Food and Drug Administration (FDA) ha
establecido para los frmacos cinco categoras de riesgo (A, B, C, D, X)
para indicar el nivel de riesgo que poseen sobre el feto. Las categoras se
basan en hasta qu punto la informacin disponible ha descartado el riesgo
fetal, comparndolo con los beneficios potenciales para la madre.
6.1 CATEGORIA A
Los estudios controlados realizados en mujeres embarazadas no han
demostrado un aumento en el riesgo de anormalidades fetales en
ningn trimestre del embarazo. Pueden prescribirse en cualquier
trimestre del embarazo, ya que la posibilidad de dao fetal parece
remota. El nmero de frmacos incluidos en esta categora es muy bajo
al no poder garantizar que no aparezcan efectos nocivos.

6.2 CATEGORIA B
Los estudios realizados en animales no han demostrado riesgo fetal,
pero no hay estudios adecuados, ni bien controlados, en mujeres
22

embarazadas; o bien los estudios en animales han mostrado un efecto

adverso, pero los estudios realizados en mujeres embarazadas no han
podido demostrar riesgo sobre el feto en ningn trimestre del embarazo.
En este grupo se incluyen los frmacos sobre los que no existe
evidencia de riesgo fetal. El uso de estos medicamentos se acepta,
generalmente, durante el embarazo.

23

6.3 CATEGORIA C
Los estudios realizados en animales han demostrado efectos adversos
en el feto, pero no hay estudios adecuados, ni bien controlados, en
mujeres embarazadas, o bien no se han realizado estudios en animales,
ni existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres
embarazadas.
Estos medicamentos deben ser administrados solamente si el posible
beneficio deseado justifica el riesgo potencial en el feto.
24

En esta categora se incluyen un gran nmero de medicamentos,

especialmente los de reciente comercializacin, de los que se carece de
informacin.

25

26

6.4 CATEGORIA D
Los estudios controlados y observacionales realizados en mujeres
embarazadas han demostrado un riesgo para el feto. Sin embargo, el
beneficio de su uso en mujeres embarazadas puede aceptarse a pesar
del riesgo. Por ejemplo, si la vida del paciente est en riesgo o en
enfermedades graves para las cuales los medicamentos ms seguros
no pueden usarse o son inefectivos.

27

6.5 CATEGORIA X
Los estudios controlados y observacionales realizados en animales o en
mujeres embarazadas han demostrado una clara evidencia de
anormalidades o riesgo para el feto.
El riesgo de la utilizacin del medicamento en la mujer embarazada
sobrepasa claramente cualquier posible beneficio. El medicamento est
contraindicado en la mujer que est o que puede quedar embarazada.

7. MODELOS FARMACOCINTICOS PARA LA UNIDAD MATERNO-FETAL

Los modelos farmacocinticos representan simplificaciones del modelo
biolgico real que facilitan la comprensin del fenmeno y permiten realizar
predicciones exactas sobre la disposicin del frmaco en el organismo.
Desde

la

perspectiva

de

la

unidad

maternofetal

su

diseo

es

particularmente importante debido a que los efectos de un frmaco en los

tejidos fetales estn en gran parte determinados por el tiempo de exposicin
y ste a su vez por los procesos de distribucin y excrecin de los
compartimentos materno y fetal.
Los frmacos una vez dentro del organismo tienden a desplazarse entre los
distintos compartimentos corporales.
El anlisis del fenmeno inicia con el estudio de los cambios en la
concentracin del frmaco en un compartimento en funcin del tiempo, de
acuerdo a la siguiente frmula:
dC/dt= -kCn

28

En donde, dC/dt significa el cambio en la concentracin en relacin al

tiempo, y kCn se refiere a que la disminucin en la concentracin de un
frmaco es una funcin de tipo exponencial.
Cuando el exponente n es igual a cero, la velocidad de cambio es
independiente de la concentracin del frmaco:
dC/dt= -k
El proceso es de orden cero y es lo que ocurre en los fenmenos
saturables. Cuando el valor del exponente es 1, el proceso es de primer
orden y la velocidad de cambio es proporcional a la concentracin del
frmaco:
dC/dt= -kC
Cuando el frmaco despus de ingresar en el organismo se distribuye en un
compartimento homogneo y despus se elimina siguiendo un proceso de
primer orden, se considera un modelo abierto de un compartimento.
Cuando el sistema biolgico est formado por un compartimento central en
el que el frmaco se absorbe y se elimina, y un compartimento perifrico
comunicado con el anterior en donde la distribucin del frmaco es un
proceso reversible entre dos compartimentos, entonces se trata de un
modelo abierto de dos compartimentos.
En la unidad materno-fetal, un frmaco administrado a la madre se
transfiere de la placenta al feto va la vena umbilical y regresa del feto a la
placenta va las arterias umbilicales.

29

El modelo ms simple para este fenmeno es el de dos compartimentos

representados por la madre y el feto con distribucin bidireccional entre
ellos. Existen dos modelos de este tipo:
1. El frmaco es eliminado slo por la madre.
2. El frmaco es eliminado por la madre y el feto.
Todos los procesos de distribucin y eliminacin siguen cinticas de primer
orden. La eliminacin materna es el resultado tanto de la excrecin del
frmaco como de la distribucin al feto y depende de la concentracin del
frmaco en el compartimento materno.
En el caso de la eliminacin fetal la eliminacin se deriva del proceso de
biotransformacin y de la transferencia feto-materna (Figura 1).
La concentracin fetal del frmaco ser menor que la de la madre slo si:
1. La velocidad de eliminacin materna es mayor que la velocidad de
transferencia materno-fetal.
2. La velocidad de transferencia feto-materna es mayor que la maternofetal.
3. El feto o la placenta biotransforman el frmaco.

Figura 1. Despus de que un frmaco se administra a la madre, ste se transfiere

al feto por va placentaria y regresa del feto a la madre va las arterias umbilicales.
La eliminacin en el modelo materno-fetal es el resultado tanto de los procesos de
biotransformacin y excrecin como de la transferencia bidireccional del frmaco o
sus metabolitos entre la madre y el feto. k= constantes de proporcionalidad
correspondientes a las velocidades de absorcin, distribucin y eliminacin.
30

CONCLUSIONES

La experiencia en embarazadas, tanto para el medicamento como para

medicamentos de la misma clase o con mecanismos de accin similares,

indica que el riesgo embrionario/fetal es muy bajo o inexistente

No existe experiencia en embarazadas o es limitada,

pero

las

caractersticas del medicamento sugieren que no representa un riesgo

embrionario/fetal significativo. Por ejemplo, otros medicamentos de la
misma clase o con mecanismos de accin similares son compatibles o no

alcanzan concentraciones sistmicas significativas

No existe experiencia en embarazadas o es limitada, pero el beneficio

potencial para la madre es muy superior al posible riesgo embrionario/fetal

La experiencia limitada en embarazadas, incluido el primer trimestre, tanto
para el medicamento como para medicamentos de la misma clase o con
mecanismos de accin similares, sugiere que no supone un riesgo
significativo de toxicidad en el desarrollo (retraso en el crecimiento, defectos
estructurales, defectos funcionales/conductuales o muerte), en los defectos

congnitos o en la toxicidad fetal en ningn momento del embarazo

Casi todos los frmacos que entran en la circulacin materna atraviesan la

placenta y alcanzan al feto.

En el primer trimestre del embarazo no administrar frmacos a menos que

se espere que el beneficio a obtener sea mayor que el riesgo terico.

Administrar la dosis mnima eficaz.
Procurar no prescribir frmacos con potencial teratgeno durante la fase
ltea en la mujer en edad frtil, con vida sexual activa y sin un mtodo

confiable de planificacin familiar.

Los efectos de un frmaco pueden no aparecer inmediatamente

(dietilestilbestrol).
Un frmaco puede producir diferentes malformaciones y diferentes

frmacos pueden producir la misma malformacin.

Los datos derivados de estudios en animales pueden ser irrelevantes al feto
humano. Si un frmaco es teratgeno para varias especies animales a dosis
bajas en relacin a las txicas, la sospecha de teratogenicidad humana es
31

alta; pero la ausencia de efectos no constituye garanta para humanos

(talidomida).
An despus del primer trimestre, la exposicin a algunos agentes
farmacolgicos puede provocar alteraciones fisiolgicas y retardos en el

crecimiento (etanol).
Un frmaco puede producir efectos embriotxicos dentro de un rango de

dosis que no sea txico para la madre.

El efecto de un frmaco sobre el feto depender de su concentracin, la
edad gestacional, las propiedades fsicas del agente, la variabilidad
gentica y otras influencias ambientales.

32

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