Tuberculosis:Quhayque

saberhoy?

A pesar de un tratamiento barato y efectivo, la tuberculosis

(TBC) sigue generando millones de casos de enfermedad activa
y muertes a nivel mundial. Afecta en forma desproporcionada a
las personas ms pobres, tanto en los pases de altos ingresos
como en los pases en desarrollo. Sin embargo, los ltimos
avances en el diagnstico, medicamentos y vacunas, como as
la mejor implementacin de las intervenciones ya existentes,
han favorecido la atencin mdica y el control global de la TBC.
Epidemiologa
En 2011 haba 8,7 millones de casos nuevos de TBC activa en
todo el mundo (13% de los cuales estaban asociados a la
coinfeccin con el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH]),
y 1,4 millones murieron, incluyendo 430.000 pacientes
infectados con el VIH, lo que representa una escasa disminucin
del nmero pico de mediados de la dcada del 2000.
Se ha calculado que hubo 310.000 casos incidentes de TBC
resistente a mltiples frmacos, causados por organismos
resistentes, al menos a la isoniazida y la rifampicina, entre los
pacientes informados como tuberculosos en 2011. Ms del 60%
de esos pacientes eran de China, India, Federacin Rusa,
Pakistn y Sudfrica.
Un total de 84 pases ha informado casos de TBC ampliamente
resistente a los frmacos, un subgrupo de TBC multirresistente
que tambin es resistente a todas las fluoroquinolonas ms
cualquiera de los 3 frmacos antituberculosos inyectables,
kanamicina, amikacina y capreomoicina.

El frica subsahariana ha mostrado las tasas ms elevadas de

TBC activa por persona, impulsada principalmente por la
epidemia de VIH. El nmero absoluto de casos es ms elevado
en Asia, mientras que India y China tienen la carga ms grande
de enfermedad, en trminos globales. En EE. UU. y la mayora
de los pases de Europa occidental, gran parte de los casos
ocurre en residentes de origen extranjero e inmigrantes
recientes de pases con TBC endmica.
Patognesis
La fuente de Mycobacterium tuberculosis se halla en los
pacientes con TBC pulmonar activa. En ms del 90% de las
personas infectadas con M. tuberculosis, el patgeno se
encuentra en estado latente, en forma asintomtica. Estudios
recientes han mostrado que es posible que algunas personas
adquieran y eliminen la infeccin aguda con M. tuberculosis.
Se calcula que el riesgo de enfermedad activa para el resto de la
vida es de aproximadamente 5%. Se estima que unos 2 mil
millones de personas en todo el mundo tienen infeccin latente
y estn en riesgo de reactivacin. La infeccin latente reduce el
riesgo de reinfeccin por la exposicin repetida, mientras que la
TBC activa se asocia con mayor riesgo de un segundo episodio
de TBC en la reexposicin.
Las cepas resistentes de M. tuberculosis provienen de
mutaciones cromosmicas espontneas, las que ocurren con
una frecuencia baja predecible. La presin de seleccin est
causada por la mala seleccin de frmacos antituberculosos, la
monoterapia y el agregado de frmacos nicos a regmenes que
han fallado, lo que da como resultado la emergencia de
mutantes resistentes (resistencia adquirida).
La transmisin de tales cepas resistentes a otra persona puede
provocar infeccin y finalmente la enfermedad (resistencia
primaria). En varios lugares, especialmente donde la prevalencia
de VIH es elevada, se han documentado brotes de infeccin
resistente altamente fatal. La existencia de TBC totalmente
resistente a los frmacos todava requiere confirmacin. La
incapacidad para detectar la resistencia farmacolgica da lugar
a la prescripcin de regmenes inapropiados, la falta de

respuesta teraputica, una mortalidad creciente y la posterior

transmisin de TBC resistente.
Manifestaciones clnicas
Las manifestaciones clnicas clsicas de la TBC pulmonar son la
tos crnica, la produccin de esputo, la anorexia, el
adelgazamiento, la fiebre, los sudores nocturnos y la hemoptisis.
La TBC extrapulmonar ocurre en el 10 al 42% de los pacientes,
dependiendo de la raza o la etnia, la edad, la presencia o
ausencia de otra enfermedad subyacente, el genotipo de las
cepas de M. tuberculosis y el estado inmunolgico. Esta TBC,
que puede afectar muchos rganos, ha variado y tiene
manifestaciones proteiformes, por lo que requiere un elevado
ndice de sospecha.
Los pacientes con TBC activa y coinfeccin con VIH presentan
un desafo especial para el manejo clnico. El riesgo de TBC
activa aumenta rpidamente luego de la infeccin con VIH y en
este estadio, las manifestaciones de la TBC pulmonar son
similares a las de las personas VIH negativas. Con un recuento
de CD4 <200/mm3, la presentacin de la TBC puede ser atpica,
con infiltrados tenues, derrame pleural, linfadenopatas hiliares y
otras formas de TBC extrapulmonar (50% de los pacientes).
Cuando el recuento de CD4 es <75 /mm3, los signos
pulmonares pueden estar ausentes y la TBC diseminada, siendo
sus manifestaciones las de una enfermedad febril crnica
inespecfica, con compromiso orgnico y micobacteriemia, y lo
que es ms frecuente, con una elevada mortalidad precoz;
tambin se ha descrito la enfermedad policlonal. Tales casos
pueden ser diagnosticados errneamente como otra enfermedad
infecciosa y a menudo el diagnstico correcto solo se hace con
la autopsia.
Un cuadro comn de la TBC asociada a la infeccin con VIH es
la TBC subclnica asintomtica, con hallazgos negativos en el
esputo y la radiografa de trax, y con cultivos positivos, como
se observa en el 10% de los casos de regiones donde la TBC es
endmica. En estas regiones, la TBC activa es subdiagnosticada
en casi el 25% de los pacientes que consulta al mdico por
infeccin por VIH. Por lo tanto, se recomienda hacer estudios de

deteccin de la TBC en todos los pacientes con infeccin por

VIH, con el fin de identificar la enfermedad activa y antes de
comenzar el tratamiento preventivo con isoniazida del resto.
La presencia de cualquiera de alguno de los siguientes
sntomas, tos, fiebre, sudores nocturnos o adelgazamiento, tiene
una sensibilidad del 80% para identificar a los pacientes a
quienes se deber seguir investigando, aun en regiones de
bajos recursos. En las zonas donde la TBC es altamente
endmica se recomienda hacer el cribado proactivo de la
enfermedad ya que en los pacientes con infeccin por el VIH o
con enfermedades no comunicables (diabetes mellitus y
enfermedad pulmonar crnica relacionada con el tabaco)
pueden superponerse a la TBC subclnica.
Diagnstico
Infeccin latente
La deteccin y el tratamiento de la infeccin por M. tuberculosis
estn indicados para los grupos en los que la prevalencia de la
infeccin latente es elevada (por ej., extranjeros procedentes de
regiones donde la TBC es endmica), las personas con riesgo
elevado de reactivacin de la enfermedad (por ej., pacientes con
infeccin por el VIH o diabetes, y los pacientes que recibieron
inmunosupresores) y, los pacientes con ambos factores (por ej.,
contacto reciente con pacientes tuberculosos).
La infeccin latente puede ser diagnosticada mediante la prueba
cutnea de la tuberculina o un anlisis de liberacin de
interfern . Para detectar la infeccin latente por M.
tuberculosis en diferentes edades y grupos de riesgo, las guas
especficas de los Centros para el Control y Prevencin de las
Enfermedades (CDC) de EE. UU., el Instituto Nacional de Salud
y Excelencia Clnica en el Reino Unido (NICE) y el Centro
Europeo para la Prevencin y el Control de las Enfermedades
recomiendan el uso de ambos estudios. La prueba cutnea de
la tuberculina es ms barata y por lo tanto es de preferencia en
las regiones de bajos ingresos. Es tan sensible como el anlisis
de liberacin de interfern , pero menos especfica.
Tuberculosis activa
En la actualidad, los mtodos estndar para el diagnstico de

TBC activa recomendados son la microscopa del esputo y el

cultivo en medio lquido. En los pases de bajos recursos, el
cultivo en medio slido es ms rentable. El ensayo de liberacin
de interfern y las pruebas cutneas de tuberculina no tienen
ningn papel en el diagnstico de TBC activa.
Estas evaluaciones se pueden complementar con las pruebas
de amplificacin del cido nucleico, las imgenes y el examen
histopatolgico de las muestras de biopsia. Se calcula que en
los lugares con recursos limitados y una elevada prevalencia de
TBC e infeccin por VIH, el 30% de los pacientes con TBC y
ms de 90% de los pacientes con TBC multirresistente y
ampliamente resistentes no son diagnosticados.
Una prueba nueva de diagnstico molecular llamada Xpert
MTB/RIF detecta el complejo M. tuberculosis en
2 horas, con una sensibilidad mucho mayor que la sensibilidad
de la microscopia del frotis. En los pacientes infectados por el
VIH, la prueba tiene una tasa de deteccin un 45% ms elevada,
comparada con el frotis. Este ensayo molecular tiene el
potencial de mejorar el rendimiento de los programas nacionales
de TBC y actualmente se hace en los laboratorios distritales de
67 pases con una prevalencia elevada de TBC. Est disponible
en Europa y pronto ser aprobado en EE. UU.
Tuberculosis farmacorresistente
El estndar actual en los antibiogramas de frmacos de primera
lnea es un sistema automatizado de cultivo en medio lquido
que tarda de 4 a 13 das en dar resultados. Los anlisis
moleculares con lneas de sonda que hay en el comercio
pueden dar resultados en 24 horas, una vez que han sido
validados con cultivo automatizados en lquido.
El ensayo Xpert MTB/RIF, en 2 horas informa sobre la
resistencia a la rifampicina; esta resistencia tambin representa
la multirresistencia de la TBC en mbitos donde la prevalencia
de resistencia medicamentosa es elevada, ya que la resistencia
a la rifampicina en ausencia de resistencia a la isoniazida es
infrecuente. El ensayo ha sido modificado para reducir los
resultados positivos falsos con respecto a la resistencia a la
rifampicina.

La OMS recomienda que para confirmar la resistencia a la

rifampicina y la sensibilidad de los aislados de M. tuberculosis a
otros frmacos, adems del antibiograma estndar se realice el
Xpert MTB/RIF. Otras pruebas de deteccin de la resistencia a
los medicamentos son la observacin microscpica (MODS) del
antibiograma, el anlisis de la nitrato reductasa y, los mtodos
colorimtricos para la reductasa.
El MODS permite detectar al mismo tiempo la presencia de M.
tuberculosis, sobre la base de la formacin de cordones y la
resistencia a la isoniazida y la rifampicina. Como la mayora de
estos mtodos no est disponible actualmente en los pases
donde la TBC es altamente endmica, se estima que en todo el
mundo solo se diagnostica el 10% de los casos de TBC
multirresistente y que solo la mitad de ellos recibe el tratamiento
adecuado.
Tratamiento
Infeccin latente
Las personas con infeccin por M. tuberculosis que tienen un
riego mayor de TBC activa requieren tratamiento preventivo. El
rgimen de preferencia es la isoniazida sola durante 9 meses, o
ms si la persona est infectada con el VIH en zonas donde la
prevalencia de TBC es elevada.
En la actualidad, en los adultos sin infeccin por VIH de los
pases con una baja carga de TBC, la administracin bajo
observacin directa de isoniazida + rifampicina, 1 vez por
semana durante 12 semanas, ha mostrado ser tan efectiva
como la isoniazida sola. Este rgimen se asoci con menos
efectos adversos graves que el rgimen de 9 meses de
isoniazida sola, aunque la discontinuacin del tratamiento por
fenmenos adversos fue ms comn.
Actualmente la OMS recomienda que todas las personas
infectadas con VIH o con resultados desconocidos de la prueba
cutnea de tuberculina, o que no sufren TBC activa y viven en
pases de escasos recursos y elevada prevalencia de la
enfermedad reciban tratamiento preventivo con isoniazida
durante al menos 6 meses. Existen 3 regmenes efectivos para
la prevencin de la TBC activa en personas infectadas con VIH:

isoniazida diaria durante 6-9 meses; rifampicina diaria ms

isoniazida durante 3 meses y, rifampicina ms isoniazida, 2
veces por semana durante 3 meses.
Los regmenes con rifampicina tienen mayores tasas de
toxicidad farmacolgica que los que no incluyen dicho frmaco.
La dificultad para diagnosticar la TBC activa en los pacientes
coinfectados con VIH es responsable, en parte, de la baja
prescripcin de isoniazida preventiva en la prctica clnica.
Solo los pacientes con una prueba cutnea de tuberculina
positiva que estn recibiendo tratamiento preventivo con
isoniazida han disminuido las tasas de TBC activa y de muerte;
la proteccin contra la TBC disminuye a los pocos meses de
haber cesado el tratamiento con isoniazida. Un trabajo reciente
realizado en Botswana mostr que 36 meses con isoniazida
preventiva, comparado con los cursos teraputicos de 6 meses,
redujo la TBC subsecuente en un 43%. Sin embargo, la
adherencia a este rgimen fue escasa. Tambin se investig un
rgimen diario de rifapentina ms isoniazida durante 1 mes.
Tratamiento de la enfermedad activa sensible a los
medicamentos
El tratamiento efectivo de la TBC requiere el diagnstico
confirmado y precoz, la bsqueda de la resistencia
farmacolgica y del VIH, la administracin de regmenes
efectivos supervisados y el apoyo para la adherencia de los
pacientes, a travs de cursos sobre el tratamiento.
El tratamiento estndar actual de 4 frmacos de primera lnea
(isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol) logra tasas de
curacin del 95% en trabajos de investigacin y del 90% en los
programas de tratamiento supervisado. El tratamiento requiere
un mnimo de 6 meses en 2 fases: 2 meses con los 4 frmacos
(fase intensiva) y 4 meses con isoniazida y rifampicina.
Los factores de riesgo de recada son la cavitacin, la
diseminacin de la enfermedad, la inmunosupresin y la
persistencia a las 8 semanas de la positividad del cultivo de
esputo. Si cualquiera de estos factores de riesgo est presente,
el tratamiento puede extenderse hasta 9 meses.
Los problemas con la terapia actual son la calidad de los

frmacos, la necesidad de la administracin del medicamento

bajo observacin directa y otros apoyos para el paciente, las
interrupciones del tratamiento y los cambios de medicamentos
debido a los efectos colaterales o txicos, interacciones
farmacolgicas (particularmente con la terapia antirretroviral en
los pacientes coinfectados con el VIH), y los problemas de
adherencia, propios de los tratamientos prolongados. Varios
estudios aun no finalizados estn agregando o sustituyendo por
fluoroquinolonas, o probando dosis ms elevadas, con el
objetivo de acortar la duracin del tratamiento estndar a 4
meses.
Tuberculosis y coinfeccin con el VIHLa TBC favorece la
replicacin del VIH y acelera la progresin de la infeccin por
VIH, asocindose a mayor mortalidad. La iniciacin precoz de la
terapia antirretroviral reduce la mortalidad; en el grupo de
pacientes con TBC que no reciben antirretrovirales, aquellos que
tienen un recuento muy bajo de clulasCD4 tienen un riesgo
mayor de muerte a corto plazo.
La OMS recomienda iniciar la terapia antirretroviral dentro de las
8 primeras semanas que siguen al comienzo del tratamiento
antituberculoso, y que los pacientes con un recuento de clulas
CD4 <50/mm3 reciban tratamiento antirretroviral en las 2
primeras semanas. Una excepcin son los pacientes con
meningitis tuberculosa en quienes el inicio precoz del
tratamiento antirretroviral no mejor los resultados y quedan en
mayor riesgo de efectos adversos.
El sndrome inflamatorio de reconstitucin inmunolgica (SIRI)
ocurre en casi en el 10% de los pacientes infectados con el VIH
y que durante el tratamiento antituberculoso comienzan con
terapia antiretroviral. Los casos de SIRI incluyen casos nuevos
de TBC activa detectada despus del comienzo del tratamiento
antirretroviral (denominado SIRI enmascarado); empeora
durante el tratamiento antituberculoso, luego de la iniciacin del
tratamiento antirretroviral (SIRI paradjico).
Las manifestaciones ms comunes del SIRI son la aparicin de
sntomas respiratorios nuevos o el empeoramiento de los ya
existentes como as el aumento de las linfadenopatas. El SIRI

ms comn en los pacientes con bajo nivel de clulas CD4+ y

en aquellos en quienes la terapia antirretroviral fue iniciada
tempranamente durante el curso del tratamiento antituberculoso.
En los pacientes con clulas CD4+ <50/mm3 y en los que
comenzaron el tratamiento antirretroviral dentro de las 4
semanas de haber iniciado el tratamiento antituberculoso, la
tasa de SIRI es casi del 50%. Para el tratamiento antirretroviral
de los pacientes con TBC activa se prefieren los regmenes con
inhibidores de la transcriptasa reversa no nucletidos y el
efavirenzs, el frmaco de primera eleccin.
La rifampicina reduce significativamente las concentraciones
sricas de los inhibidores de la proteasa. Para evitar esta
reduccin se estn haciendo estudios para sustituir la rifabutina
por rifampicina y aumentar las dosis de los inhibidores
reforzados de la proteasa. Los pacientes con TBC asociada al
VIH tambin deben recibir trimetoprimasulfametoxazol.
En 2 trabajos clnicosPrevention of Early Mortality by
Presumptive Tuberculosis Treatment (PROMPT) y Reducing
Early Mortality and Morbidity by Empiric Tuberculosis Treatment
(REMEMBER)los investigadores evaluaron el tratamiento
antituberculoso emprico precoz, con el objetivo de reducir la
tasa de mortalidad en los pacientes que viven en pases con
TBC endmica y que tienen <50/mm3 de clulas CD4+ pero sin
TBC probable o confirmada.
Tuberculosis multirresistente
El tratamiento de la TBC multirresistente est basado en la
opinin de expertos y requiere la creacin de regmenes
combinados, elegidos de 5 grupos jerrquicos de frmacos de
primera y segunda lnea. Este tratamiento se asocia con un
riesgo elevado de intolerancia y efectos txicos graves.
Los regmenes pueden elegirse con un criterio emprico o
estandarizado y luego cambiarse a un tratamiento
personalizado, basado en el antibiograma. Sin embargo, los
antibiogramas no estn ampliamente disponibles en las regiones
en las cuales la TBC es endmica, en particular para los
medicamentos de segunda lnea.
Para el tratamiento de la TBC multirresistente, la OMS

recomienda que la fase intensiva del tratamiento sea de al

menos 8 meses. Para administrar un rgimen que tenga al
menos 4 frmacos de segunda lnea con cierta seguridad de
efectividad se debe agregar sistemticamente una
fluoroquinolona y un agente inyectable, adems de la
pirazinamida. En los pacientes que previamente no han recibido
tratamiento de la TBC multirresistente, esta terapia debe
administrarse al menos durante 20 meses.
Un estudio de observacin mostr que en una poblacin que
antes no haba estado expuesta a ningn medicamento de
segunda lnea, un rgimen ms corto, de 9 a 12 meses
(denominado rgimen de Bangladesh), tuvo una eficacia
aceptable, con menos efectos adversos. Este rgimen ha sido
ampliamente evaluado en el estudio Standardized Treatment
Regimen of Antituberculosis Drugs for Patients with MultidrugResistant Tuberculosis (STREAM). Debido a que la mayora de
los medicamentos recomendados tiene efectos secundarios
graves, que hacen particularmente difcil del tratamiento,
siempre es aconsejable consultar con un especialista en
tratamiento farmacolgico.
En los pases con TBC endmica, la TBC ampliamente
resistente es en extremo difcil de diagnosticar y tratar. Entre las
personas infectadas con el VIH, las tasas de mortalidad
alcanzan al 98%. Los primeros estudios sobre varios
medicamentos nuevos con actividad contra la TBC
multirresistente y la TBC ampliamente resistente muestran
resultados prometedores y siguen en vas de investigacin.

Medicamentos nuevos
Se han investigado 5 clases de medicamentos nuevos, de las
cuales, 2 clases (nitroimidazoles y oxazolidinonas) y 2 frmacos
(bedaquilina y SQ-109) tienen mecanismos de accin nuevos
para la TBC. Los estudios en fase 2 de bedaquilina o
delamanida agregadas al resto del tratamiento de la TBC
multirresistente han mostrado que a las 8 semanas de
tratamiento se produjo un aumento importante de la tasa de
conversin de los cultivos de esputo.

Ya se han iniciado estudios en fase 3 de cada frmaco, y cada

fabricante ha conseguido rpidamente las licencias para su
comercializacin. La Food and Drug Administration ha aprobado
aceleradamente el uso de la bedaquilina para la TBC
multirresistente.
Estn en planeamiento o ejecucin varios estudios de frmacos
combinados, aunque estos trabajos se enfrentan a barreras
como las interacciones farmacocinticas, la dependencia de los
resultados clnicos en lugar del uso de los puntos finales
sustituidos y, el incentivo financiero relativamente bajo para que
las compaas farmacuticas lleven a cabo tales ensayos.
La evaluacin eficiente de las combinaciones de frmacos
nuevos requiere una estrecha cooperacin entre la industria
farmacutica y los patrocinantes sin fines de lucro de los
estudios clnicos. La combinacin de 3 frmacos, moxifloxacina,
pyrazinamida y PA-824, tiene una actividad bactericida a los 14
das similar a la del tratamiento estndar con 4 frmacos.
Recientemente se ha comprobado que la lenezolida logra la
conversin del cultivo de esputo en los pacientes con TBC
ampliamente resistente y ya se estn haciendo evaluaciones
adicionales.
BCG y vacunas nuevas
En la mayora de las regiones donde la TBC es endmica, los
recin nacidos siguen recibiendo la vacuna de CalmetteGurin
(BCG) con bacilo M. bovis, Segn un metaanlisis de estudios
clnicos controlados, para la prevencin de la TBC, la vacuna
tiene una eficacia general estimada de aproximadamente 50%.
Debido a que en los inmunosuprimidos la vacuna BCG puede
causar una infeccin diseminada fatal, no se debe vacunar a los
recin nacidos infectados con el VIH. Aunque en EE. UU. esta
vacuna nunca ha sido aplicada en forma sistemtica, su uso es
cada vez ms frecuente en los adultos con test cutneo de
tuberculina negativo que estn por viajar a zonas con una
elevada prevalencia de TBC multirrresistente. En la actualidad
se estn estudiando otras opciones de inmunizacin.
Conclusiones
La TBC sigue siendo una causa importante de muerte en todo el

mundo. El surgimiento y a propagacin de la resistencia a los

medicamentos y la interaccin sinrgica con la epidemia de VIH
plantean retos difciles y amenazas a los esfuerzos mundiales
por controlar la enfermedad.
Los diagnsticos moleculares nuevos permiten el diagnstico
preciso y precoz de la posible TBC activa. Se requieren
laboratorios con experiencia y recursos para hacer estas
pruebas y que estn disponibles en todo el mundo en desarrollo.
Los medicamentos antituberculosos ms nuevos prometen
regmenes teraputicos ms cortos con frmacos sensibles y
eficaces para el tratamiento de la enfermedad resistente a los
medicamentos y la infeccin latente.
Las nuevas vacunas contra la TBC que ya estn en ensayos
clnicos avanzados ofrecen una esperanza para el control futuro
de la TBC. Aunque estos avances cientficos son prometedores,
la crisis econmica mundial sigue dificultando el control de la
TBV.
Traduccin y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti