I interferones Tipo (IFN) son polipptidos que son secretadas por las clulas

infectadas y tienen tres funciones principales. En primer lugar, inducen estados

antimicrobianos de clulas intrnseco en las clulas infectadas y vecinos que
limitan la propagacin de agentes infecciosos, particularmente patgenos
virales. En segundo lugar, que modulan la respuesta inmune innata de una
manera equilibrada que promueve las funciones de presentacin de antgenos
y clulas asesinas naturales, mientras que restringir las vas proinflamatorias y
la produccin de citoquinas. En tercer lugar, que activan el sistema inmune
adaptativo, promoviendo as el desarrollo de de alta afinidad T especfica de
antgeno y respuestas de clulas B y la memoria inmunolgica ( Fig. 1 ). Tipo I
IFN son de proteccin en las infecciones virales agudas, pero puedo tener
papeles, ya sea de proteccin o nocivos en las infecciones bacterianas y
enfermedades autoinmunes.
IFN y IFN unen un receptor transmembrana heterodimeric denomina el IFN
receptor (IFNAR), que se compone de IFNAR1 y IFNAR2 subunidades. En el
tipo cannico I IFN-inducida va de sealizacin descrita hace ms de 25 aos,
compromiso IFNAR fue mostrado para activar las protenas tirosina quinasas
asociadas al receptor Janus quinasa 1 (JAK1) y la tirosina quinasa 2 (Tyk2), que
fosforilan los factores de transcripcin latentes citoplasmticos transductor de
seal y activador de transcripcin 1 (STAT1) y STAT2.
Imagen 2
En compromiso, el interfern receptor (IFNAR, que se compone de las
subunidades IFNAR1 y IFNAR2) activa Janus quinasa 1 (JAK1) y la tirosina
quinasa 2 (TYK2). La fosforilacin del receptor por estas quinasas resultados en
el reclutamiento de transductor de seal y activador de la transcripcin (STAT)
protenas, la fosforilacin, la dimerizacin y translocacin nuclear. Los tres
complejos STAT predominantes que se forman en respuesta a interfern de tipo
I (IFN) controlar los programas de expresin gnica distintas. El factor de
interfern estimulado gen 3 (ISGF3) complejo (que se compone de STAT1,
STAT2 y el factor regulador de IFN-9 (irf9)) se une a IFN-estimulado elemento
de respuesta (ISRE) secuencias para activar genes antivirales clsicos,
mientras que los homodmeros STAT1 se unen a secuencias gamma activado
(GASS) para inducir genes pro-inflamatorios. Homodmeros STAT3 suprimen
indirectamente a favor de la expresin de genes inflamatorios, probablemente
por la induccin de represores transcripcionales que an no desconocidos.
Escriba STAT3 activada-IFN que est obligado por el co-represor complejo de
transcripcin Sin3 homlogo regulador A (Sin3A), que suprime la induccin de
genes diana STAT3 directos mediante la promocin de-acetilacin de histonas y
STAT3. IFNs de tipo I tambin activan STAT4 y pueden activar STAT5 y STAT6 de
una manera dependiente del contexto (no representado). CXCL9, ligando de
quimiocina CXC-9; MX1, IFN-inducida de unin a GTP protenas Mx1; OEA, 2'-5'oligoadenilato sintasa; P, fosfato.
Las respuestas celulares a IFNAR ligadura son clulas de tipo y dependiente del
contexto y varan durante el curso de una respuesta inmune 13 . Esta variacin

resulta de linaje celular y diferencias de desarrollo que alteran cmo las clulas
interpretan seales inducidas-IFNAR, y de la modulacin de la sealizacin de
IFNAR y expresin ISG por seales concurrentes inducidos por patgenos, PRRs
y factores inmunolgicos y ambientales. Estas seales regulan las respuestas
de clulas heterlogas a IFNAR ligadura en varios niveles. En primer lugar, que
regulan la expresin y modificacin post-traduccional de IFNAR y JAK-STAT
componentes de sealizacin, modulando as la magnitud y el patrn de
sealizacin IFNAR. En segundo lugar, inducen factores de transcripcin
que cooperan con estadsticas y modulan los estados de la cromatina en el
objetivo de genes loci, especificando tanto la expresin ISG aguas abajo. En
tercer lugar, modificar los factores que median la traduccin, regulando as el
patrn de expresin de la protena.
Los patgenos pueden utilizar algunos de los mismos mecanismos supresores
de evadir las acciones antimicrobianas de los IFN tipo I
El tipo I IFN cannica de sealizacin va componentes IFNAR, JAK1, TYK2,
STAT1, STAT2 y irf9 se expresa ampliamente, y por lo tanto la mayora de los
tipos de clulas son competentes para montar respuestas de tipo I IFNdependientes. Las clulas inmunes pueden responder rpidamente a los bajos
niveles de IFN tipo I, una capacidad que se mantiene en condiciones
homeostticas por un bucle autocrino en el que pequeas cantidades de IFN
mantienen altos niveles de expresin basales de STAT1 y irf9 , que son en s
mismos ISGs 14 .
IFN basal en condiciones homeostticos es impulsado en parte por la flora
microbiana comensal, que por lo tanto puede calibrar sistmicamente IFN tipo I
respuestas.
Sealizacin ITAM Tonic activa de la protena tirosina quinasa 2 (PYK2; tambin
conocido como PTK2) para amplificar IFN de tipo I inducida por la activacin de
JAK. Al mismo tiempo, la magnitud
de la sealizacin de IFNAR basal est restringido por los mecanismos que
limitan la expresin de los componentes de sealizacin IFNAR-JAK-STAT
opuestas. Estos mecanismos supresores incluyen la pausa de la ARN
polimerasa II (Pol II) en genes que codifican componentes de la va de IFN 19 y
la induccin de microRNAs (miRNAs) que desestabilizan o suprimen la
traduccin de las transcripciones correspondientes 20 , 21 , 22 , 23 . Durante el
curso de una respuesta inmune, las respuestas de clulas recin a los IFN tipo I
son modificadas por mecanismos de retroalimentacin que son activados por
los IFN de tipo I y por seales heterlogas que se generan por factores
microbianos y las citoquinas producidas anfitrionas.
Aumento de IFN de tipo I de sealizacin. Mecanismos que amplifican IFN de
tipo I de sealizacin incluyen la induccin de STAT1 y la expresin irf9, el
aumento de la fosforilacin de la tirosina STAT por la tirosina quinasa de bazo
(SYK) y PYK2 y la mejora de STAT1 actividad transcripcional por la fosforilacin
de serina ( Fig . 3 ). STAT1 y irf9 son ISGs, y su expresin es inducida por IFN

de tipo I, IFN y otras citoquinas que activan STAT, tales como interleucina-6
(IL-6) 24 , 25 , 26 , 27
Notablemente, bajas concentraciones picomolares de IFNs son suficientes para
aumentar la expresin de STAT1, con lo que los macrfagos de imprimacin
para mejorar la capacidad de respuesta a los IFN tipo I durante las fases
tempranas de la infeccin, cuando las cantidades de esta citocina son
limitativos.
Este mecanismo de cebado tambin es operativo durante factor de necrosis
tumoral (TNF) inducida por la activacin de los macrfagos, en la que TNF
induce concentraciones picomolares de IFN que aumentan la expresin de
STAT1, resultando en una alta induccin de ISGs.
Adems de aumentar la expresin de STAT, el cebado de macrfagos con
bajas concentraciones de IFN funcionalmente acopla la quinasa SYK con
IFNAR para amplificar la sealizacin y la activacin de STAT1; esta mejora
depende de la sealizacin por inmunorreceptores ITAM asociada 26 .
la actividad transcripcional STAT1 y la induccin ISG aguas abajo estn
moduladas por un gran nmero de factores del husped que activan PKC y
MAPKs, incluyendo citoquinas inflamatorias y quimiocinas
Esto mejora la movilizacin de acogida mediada por IFN tipo I respuestas
durante las infecciones y favorece las funciones antimicrobianas y proinflamatorias de IFN tipo I.
Represin de tipo I IFN sealizacin. Los mecanismos que suprimen tipo I
respuestas mediadas por IFN incluyo regulacin a la baja de la superficie
celular IFNAR expresin, la induccin de los reguladores negativos (como
supresor de la sealizacin de citoquinas (SOCS) protenas y ubiquitina
carboxiterminal hidrolasa 18 (USP18), y la induccin de miRNAs
Estos incluyen vas de sealizacin activadas por las citocinas pro-inflamatorias
tales como IL-1, los receptores de tipo Toll ( TLRs), receptores y oxidativo o
estrs metablico asociado ITAM- 31 , 33 , 34 , 35 . Un mecanismo inhibitorio
es la quinasa p38 mediada por fosforilacin de cebado de IFNAR que facilita la
posterior casena quinasa II (CK2) de fosforilacin mediada de una secuencia
degron en el IFNAR dominio citoplsmico, lo que aumenta la internalizacin del
receptor, ubiquitylation y la degradacin de 31 clulas.
Adems de inducir la internalizacin IFNAR, TLR estimulacin y de alta avidez
reticulacin de los receptores asociados-ITAM tambin puede suprimir la
sealizacin de IFNAR mediante la contratacin de PKC y PKCd a IFNAR; la
activacin de la protena que contiene el dominio SH2-tirosina fosfatasa 2
Tipo I IFN inducen SOCS1, SOCS3 y USP18 como parte de un bucle de
retroalimentacin negativa para limitar el alcance y la duracin de IFN tipo I
respuestas 39 , 40 . Protenas SOCS compiten con estadsticas de la unin a

IFNAR y suprimir la actividad de JAK, mientras que USP18 desplaza JAK1 de

IFNAR2.
Por lo tanto, los patgenos pueden usar estos reguladores negativos de
escapar de IFN tipo I mediada por acciones antimicrobianas. Tipo I IFN
respuestas estn regulados an ms por miRNAs 41 .
STAT1 expresin en T helper 1 (T H clulas 1) est estrechamente regulada por
miR-146a 21 , 23 . miR-155 es altamente inducida durante la activacin celular
y por pro-inflamatorio y PRR sealizacin 22 , 42 , y un informe reciente
muestra que el miR-155 suprime ampliamente expresin de componentes de la
va IFNAR-JAK-STAT en CD8 + clulas T. Esta supresin mejora CD8 +
respuestas de clulas T a patgenos virales y bacterianas mediante la
regulacin negativa de los efectos negativos de los IFN de tipo I sobre la
proliferacin de clulas T 22 .
Un mecanismo que explica cmo IFNAR de sealizacin puede activar
diferentes patrones de expresin de genes aguas abajo es la activacin de
STAT diferencial que tienen genes diana distintas y funciones biolgicas
Por lo tanto, la induccin preferencial de expresin STAT1 por IFNs y
citoquinas, como ocurre en los sistemas de imprimacin descritos
anteriormente, se asocia con aumento de tipo I de activacin de homodmeros
STAT1 y la expresin de genes pro-inflamatorias que contiene gas (similar a los
activados por inducida por IFN- IFN ) 25 , 26 , 27 .
En contraste con STAT1, STAT3 activa los genes que suprimen la respuesta
inflamatoria 43 , lo que sugiere que los IFN tipo I puede activar una va de
sealizacin STAT3 mediada paralelo que los saldos y restringe las vas
proinflamatorias inducidas por IFN tipo I.
Del mismo modo, los experimentos en los que STAT3 fue suprimido en clulas
mieloides mostraron que STAT3 restringe respuestas antivirales inducidos
IFNAR 45
en la sealizacin de IFNAR activacin de STAT1 a la activacin de STAT4 en
CD8 + clulas T en el virus de la coriomeningitis linfoctica (LCMV) infeccin
46 , 47 . Este interruptor en la activacin de STAT permite ptima CD8
especficas de antgeno + expansin de clulas T y promueve la inmunidad a
LCMV.
el equilibrio entre la activacin y ISGF3 homodmero STAT1 tambin est
regulada por el inhibidor de NF-kappa B quinasa (IKK ) 48 , 49 . IKK
fosforilacin mediada de STAT1 suprime la formacin homodmero STAT1,
facilitando as ISGF3 formacin y aumentar las respuestas antivirales.
La transcripcin inducida por IFN de tipo I del Reglamento
En el modelo clsico de la sealizacin JAK-STAT, el determinante predominante
de la activacin de genes es la translocacin nuclear de estadsticas y su unin

directa a elementos GAS afines ( Fig. 2 ); en el caso de los IFN tipo I, esto
incluye la formacin de ISGF3 y su unin a ISREs 7 .
Ha quedado claro que este modelo es incompleto y que STAT- y ISGF3 inducido
por la transcripcin de genes se regula a varios niveles: primero, por
modificacin post-traduccional de STAT en el ncleo; segundo, a travs de la
cooperacin de STAT con otros factores de transcripcin; tercero, por factores
epigenticos y los estados de la cromatina en loci de genes diana que modulan
el acceso de las estadsticas para sus genes diana; cuarto, a travs de la
interaccin de STAT con co-activadores, represores co, complejos de la
cromatina y la modificacin de factores de elongacin de la transcripcin; y
quinto, por la unin de STATs a distal elementos reguladores, tales como
potenciadores
Cooperacin con otros factores de transcripcin. La interaccin ms
establecida de STAT con otros factores de transcripcin se ha demostrado que
los miembros de la familia IRF 57 . Las secuencias de ADN reconocidas por la
mayora de los FIR se solapan con la ISRE, y por lo tanto los FIR pueden unirse
a y activan muchos de los mismos genes diana que ISGF3 hace. Adems, la
expresin de IRF1, IRF7, IRF8 y irf9 es inducida por IFN a travs de mecanismos
STAT-dependiente, y muchos ISGs contiene gas y ISRE o IRF elementos.
IFN-en el que estadsticas y ISGF3 activan directamente ciertos ISGs,
incluyendo IRF1 , IRF7 , IRF8 y irf9 , y estas FIR activar un segundo grupo de
ISGs, la induccin de la que depende de novo la sntesis de protenas 13 .
Es importante destacar que, STAT, ISGF3 y FRI cooperan en la induccin de
muchos ISGs por coordinado unin a secuencias afines en los promotores de
genes.
Trabajos recientes han demostrado en todo el genoma co-ocupacin de
promotores y potenciadores de STAT1 y IRF1 despus de la estimulacin con
IFN o lipopolisacrido (LPS, que induce la produccin autocrina IFN), lo que
sugiere que la amplia cooperacin entre estos factores se extiende ms all de
la induccin de ISGs clsicos 60
STAT tambin cooperan con los factores de transcripcin que se activan por
vas de sealizacin heterlogas: por ejemplo, estadsticas interactan con NFkappa B, que se activa por mltiples PRRs y citoquinas inflamatorias 13 . Esto
permite aumentar o induccin sinrgica de los genes diana y est mediada en
parte por coordinar la unin de estadsticas y NF-kB a los sitios GAS y NF-kB en
los promotores de genes diana.
Decker y sus colegas describen un nuevo mecanismo por el tipo de seales
mediadas por IFN me PRR y cooperan para inducir la expresin de la xido
ntrico sintasa 2 ( NOS2 ) durante la Listeria monocytogenes infeccin.
Activacin mediada por PRR de NF-kB ceba la NOS2 promotor mediante la
contratacin de la TFIIH factor de transcripcin basal y la Pol II activacin de la
quinasa CDK7 (Ref. 62 ). Posteriormente, autocrina IFN activa ISGF3, que

recluta Pol II a la NOS2 promotor, donde Pol II es fosforilada y activada por

reclutado-NF-kB CDK7.
Promieloctica protena leucemia zinc dedo (PLZF; tambin conocido como
ZBTB16) ha surgido como un factor de transcripcin que se requiere para la
expresin de un subconjunto de ISGs, y es particularmente importante para la
funcin de las clulas asesinas naturales en el contexto de las infecciones
virales.
Un reciente informe de elementos de ADN identificado reglamentarias para la
caja de la protena factor de transcripcin forkhead O3 (FOXO3) en varios
promotores ISG, incluyendo IRF7
La naturaleza estocstica de la expresin de ISG parece estar relacionada a la
induccin bimodal de STAT2 y IRF7, que puede conducir altas cantidades de
transcripcin ISG en un subconjunto particular de clulas, mientras que otras
clulas expresan cantidades mucho ms bajas de las transcripciones de ISG.
Estos productores de IFN masivos ayudan a combatir la infeccin, pero
tambin pueden ser ms susceptibles a la muerte celular, mientras que se
conservan de los productores de IFN bajos "con el fin de mantener la viabilidad
de los tejidos.
La induccin de ISGs de tipo I IFN requiere remodelacin de la cromatina, que
se produce a travs de STAT1-, STAT2- y reclutamiento mediada IRF de
enzimas-nucleosoma remodelacin y acetiltransferasas histonas (HAT).
El reclutamiento de BAF est mediada al menos en parte por la asociacin de
STAT2 con la subunidad BRG1 de BAF, lo que resulta en un aumento de la
accesibilidad en loci ISG y se correlaciona con aumento de la transcripcin de
ISGs
BAF tambin es importante para la induccin de un subconjunto de ISGs y otros
genes de respuesta secundaria despus de la activacin mediada por TLR de
las clulas mieloides
Acetilacin de histonas lisina, particularmente en las histonas H3 y H4 en
nucleosomas en la vecindad de las regiones reguladoras, se asocia con la
actividad transcripcional 78 . En la induccin, los promotores ISG asocian con
los sombreros y exhiben mayores niveles de acetilacin de histonas; esta
acetilacin est mediada en parte por el reclutamiento de los sombreros p300,
crebbp (CBP) y GCN5 (tambin conocido como KAT2A) a travs de la
interaccin con los dominios de activacin de la transcripcin de STAT1 y STAT2
median STAT extensa acetilacin de histonas despus de IFN de tipo I
estimulacin tambin. Uno de los mecanismos por los cuales acetilado histonas
aumento de la transcripcin es a travs de la contratacin de bromodomain
(BRD) que contienen protenas, como BRD4, que a su vez reclutan el factor b
elongacin de la transcripcin positivo (pTEFb) compleja para promover la
transcripcin de elongacin 8

inhibidores, tales como I-BET y JQ1, que bloquean la interaccin de

bromodomains con histonas acetiladas 82 , 83 , aunque la interaccin directa
de BRDs con pTEFb en ISGs no se ha demostrado, y BRDs podra promover ISG
la transcripcin por mecanismos alternativos. Paradjicamente, la induccin
ISG tambin puede ser bloqueada por inhibidores de HDAC, pero este bloqueo
es indirecta y es probable que sea causada por la inhibicin de HDAC en loci no
ISG 84 .
ISGF3 interacta con protenas co-activador o co-represores que median las
interacciones con la maquinaria transcripcional general y tambin facilitan el
reclutamiento de enzimas que modifican la cromatina: por ejemplo, sombreros,
HDACs y histonas methyltransferases. STAT1 interacta con la subunidad CDK8
del complejo Mediador co-activador, mientras que STAT2 dentro de ISGF3 se
une a la subunidad 14 de Mediador (MED14; tambin conocido como DRIP150)
y para protenas RVB 53 , 86 , 87
ISGF3 interacta con protenas co-activador o co-represores que median las
interacciones con la maquinaria transcripcional general y tambin facilitan el
reclutamiento de enzimas que modifican la cromatina: por ejemplo, sombreros,
HDACs y histonas methyltransferases. STAT1 interacta con la subunidad CDK8
del complejo Mediador co-activador, mientras que STAT2 dentro de ISGF3 se
une a la subunidad 14 de Mediador (MED14; tambin conocido como DRIP150)
y para protenas RVB 53 , 86 , 87
El paradigma actual es que durante la diferenciacin celular, factores de
transcripcin linaje determinar crean un paisaje reguladora especfica de tipo
celular, permitiendo el acceso a ciertos elementos reguladores (promotores y
potenciadores); a su vez, el panorama normativo de la cromatina accesible
determina el patrn de unin de factores de seales activadas, como STAST1
puede alterar el paisaje epigentico, lo que sugiere que IFNs tienen el potencial
de alterar las respuestas celulares a los estmulos posteriores.
La regulacin de traduccin de IFN tipo I respuestas
Un mecanismo antiviral bien establecida de IFN de tipo I es la supresin global
de la traduccin, lo que sirve para inhibir la produccin de protenas virales y la
replicacin viral por lo tanto. Tipo I IFNs suprima la conversin en parte por
ISGs que inducen que suprimen directamente traduccin 10 , como la protena
quinasa activada por RNA (PKR; tambin conocidos como eIF2AK2), que
fosforila e inactiva el factor de traduccin tecla traduccin eucaritica factor de
iniciacin 2A (eIF2a).
Aunque sealizacin mTOR normalmente promueve selectivamente la
traduccin de las transcripciones que contienen oligopyrimidine conservada
terminal (TOP) y / o el elemento de traslacin (prte) secuencias de pirimidina
ricos en sus regiones no traducidas 5 '(UTRs) 102 , 103 , sealizacin IFNARmTOR tambin promueve la traduccin de seleccione ISGs travs de la
activacin de p70 S6 quinasa y la iniciacin de traduccin eIF4 factores de

IFNs de tipo I tambin aumentan la frecuencia de los ciclos de actividad de

traduccin y detencin que se producen en las clulas que estn infectadas
con el virus de ARN que activan PKR, y esta actividad parece facilitar la
traduccin de protenas del husped que son importantes para la supervivencia
celular
IFN induce la expresin de varios miRNAs que pueden contribuir a un estado
antiviral por la orientacin viral y posiblemente albergar transcripciones, lo que
resulta en una disminucin de la traduccin y aumento de la degradacin
(revisado en Ref. 23 ). Varios miRNAs celulares que se dirigen a STAT1, STAT2 y
IFN transcripciones son inducidos por IFN de tipo I, incluyendo miR-146a, que
tambin es inducida por PRR y citoquina inflamatoria de sealizacin.
Supresin generalizada de la maquinaria de traduccin general ha sido
documentado para la protena inducida por IFN-con tetratricopeptide repite 1
(IFIT1) y IFIT2, que se unen e inhiben la formacin de eIF3-mediada de la
ribosomal pre-iniciacin complejo 106 , 107 , mientras que PKR fosforila e
inhibe la eIF2 compleja, que es importante para la funcin ribosomal.
El general represor traslacional 4E-BP, que est regulado por tipo de
sealizacin que IFN-mTOR, puede suprimir la traduccin IRF7 104 , lo que
podra servir como una medida preventiva para limitar la expresin IRF7 en
ausencia de seales reguladoras positivas.
la traduccin IRF7 es suprimida por la de 2'-5'-oligoadenilato protena
compaero ISG-sintasa como 1 (OASL1) de una manera inducible y altamente
especfico.
Por lo tanto, la traduccin de ISGs durante un IFN de tipo I respuesta puede ser
regulada por secuencias nicas que estn presentes en sus ARNm.

La regulacin de las respuestas IFN crnicas

Un tipo crnico I IFN respuesta est asociada con la enfermedades
autoinmunes lupus eritematoso sistmico (SLE), sndrome de Sjogren,
esclerosis sistmica, miositis y la artritis reumatoide.
Funciones de tipo I IFNs en las enfermedades autoinmunes. Generalmente, se
cree que los IFN de tipo I a tener un papel patognico en enfermedades
autoinmunes mediante la promocin de la presentacin de antgeno y
respuestas de linfocitos y la induccin de la expresin de quimioquinas
Adems, las clulas mieloides en varias enfermedades autoinmunes, como
lupus eritematoso sistmico, expresan niveles de STAT1, sugerentes de los
mecanismos de cebado descritos anteriormente que las respuestas IFN.
Sin embargo, IFNs tambin pueden tener un papel protector en las
enfermedades autoinmunes 118 . Una variante allica de la protena tirosina
fosfatasa-tipo no receptor 22 (PTPN22) que se ha asociado con el desarrollo de

la autoinmunidad en los seres humanos y modelos de ratn se demostr

recientemente para conferir tipo I IFN disminucin de la produccin de 119 , lo
cual es consistente con un papel protector para tipo I IFNs.
Adems, de tipo I IFNs son protectores en modelos animales de artritis y
enfermedad inflamatoria del intestino y son teraputicamente eficaces en la
esclerosis mltiple. Son propensos a mediar la proteccin en estas situaciones
mediante la supresin de la produccin y la funcin de citoquinas inflamatorias,
la supresin de la proliferacin de tipos de clulas patgenas, la supresin de T
H 17 respuestas de las clulas y la regulacin de la barrera sangre-cerebro.
Cruz-regulacin entre las vas de sealizacin del TNF e IFN. Cruz-regulacin
entre los IFN tipo I y las citoquinas pro-inflamatorias que impulsan la
patognesis de la enfermedad es probable que ayude a dar forma al papel de
tipo I IFN en las enfermedades autoinmunes.
Con base en los hallazgos que IFN tipo I y TNF puede suprimir mutuamente
expresin de cada uno, que el bloqueo de TNF puede provocar una IFN tipo I
firma en la sangre de los pacientes y que la produccin de TNF es baja en el
modelo de ratn / W NZB del LES, Banchereau y colegas propuesta que un
desequilibrio entre estas dos citoquinas conduce a la accin excesiva
incontrolada de TNF o IFN de tipo I, que resulta en fenotipos distintos de
enfermedad autoinmune.
el TNF conduce la expresin ISG en macrfagos sinoviales de pacientes con
artritis reumatoide 123 , pero al mismo tiempo que limita escriba la
sealizacin mediada por IFN I y modula el patrn de expresin de ISG (LTD, G.
Kalliolias y LBI, resultados no publicados). Por lo tanto, la regulacin de tipo I
IFN respuestas de TNF podra determinar el equilibrio entre los posibles roles
de patgenos y de proteccin para los IFN tipo en la patognesis de la artritis
reumatoide
La inmunosupresin mediada por IFN tipo I. Varios estudios recientes en
ratones y seres humanos han demostrado que el IFN tipo I pueden tener un
papel predominante de supresin en la fase crnica de la infeccin con LCMV,
Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium leprae
os factores supresores son dominantes, como IFN de tipo I bloqueo o
deficiencia IFNAR1 resultados en disminucin de la expresin de PDL1 y IL-10 y
el aclaramiento concomitante de infeccin viral, que es dependiente de CD4 +
clulas T y el aumento de IFN produccin. Augmented IL-10 mediada por la
produccin de IFN tipo I tambin contribuye a la exacerbacin de la
enfermedad en un modelo de ratn de M. tuberculosis infecci.
Mecanismos inmunosupresores incluyen la induccin de IL-10, que antagoniza
el IFN programa antimicrobiano mediada que impulsa aclaramiento patgeno
y la resolucin de la enfermedad en las lesiones tuberculoides de autocuracin.
En conjunto, estos estudios sugieren que, cuando las infecciones virales o
bacterianas no se pueden borrar, sostenida tipo I IFN sealizacin asume un

papel predominantemente inmunosupresor, posiblemente para limitar la

toxicidad de acogida y por lo tanto limitar la morbilidad durante la infeccin
persistente.
Los estudios antes mencionados muestran cmo las funciones de los IFN tipo I
pueden cambiar de ser principalmente antimicrobiana e inmune-estimulante en
la naturaleza durante la infeccin aguda de ser predominantemente
inmunosupresor en adelante, las etapas crnicas de la infeccin.

En la deteccin de patgenos, clulas infectadas producen interferones tipo I (IFN). Las clulas
inmunes innatas, tales como macrfagos y clulas dendrticas (DCs), producen IFN de tipo I
despus de detectar componentes de patgenos utilizando diversos receptores de reconocimiento
de patrones (PRRS), que se encuentran en la membrana plasmtica, en los endosomas y en todo
el citosol. En particular, los pases en desarrollo plasmocitoides (PDC) producen grandes
cantidades de IFN . Las clulas no inmunes, tales como fibroblastos y clulas epiteliales,
predominantemente producen IFN. En las clulas infectadas y vecinos, de tipo I IFNs inducen la
expresin de genes estimulados con IFN (ISGs), los productos de que inician un programa
antimicrobiano intracelular que limita la propagacin de agentes infecciosos. Clulas inmune innato
tambin responden al tipo I IFNs mediante la mejora de la presentacin de antgenos y la
produccin de mediadores de la respuesta inmune, como las citocinas y quimiocinas. La inmunidad
adaptativa tambin se ve afectada por los IFN de tipo I: por ejemplo, de tipo I IFNs pueden
aumentar la produccin de anticuerpos por las clulas B y amplificar la funcin efectora de las
clulas T. PAMP, patrn molecular asociado a patgenos.

En compromiso, el interfern receptor (IFNAR, que se compone de las subunidades IFNAR1 y

IFNAR2) activa Janus quinasa 1 (JAK1) y la tirosina quinasa 2 (TYK2). La fosforilacin del receptor
por estas quinasas resultados en el reclutamiento de transductor de seal y activador de la
transcripcin (STAT) protenas, la fosforilacin, la dimerizacin y translocacin nuclear. Los tres
complejos STAT predominantes que se forman en respuesta a interfern de tipo I (IFN) controlar
los programas de expresin gnica distintas. El factor de interfern estimulado gen 3 (ISGF3)
complejo (que se compone de STAT1, STAT2 y el factor regulador de IFN-9 (irf9)) se une a IFNestimulado elemento de respuesta (ISRE) secuencias para activar genes antivirales clsicos,
mientras que los homodmeros STAT1 se unen a secuencias gamma activado (GASS) para inducir
genes pro-inflamatorios. Homodmeros STAT3 suprimen indirectamente a favor de la expresin de
genes inflamatorios, probablemente por la induccin de represores transcripcionales que an no
desconocidos. Escriba STAT3 activada-IFN que est obligado por el co-represor complejo de
transcripcin Sin3 homlogo regulador A (Sin3A), que suprime la induccin de genes diana STAT3
directos mediante la promocin de-acetilacin de histonas y STAT3.IFNs de tipo I tambin activan
STAT4 y pueden activar STAT5 y STAT6 de una manera dependiente del contexto (no
representado). CXCL9, ligando de quimiocina CXC-9; MX1, IFN-inducida de unin a GTP protenas
Mx1; OEA, 2'-5'-oligoadenilato sintasa; P, fosfato

Varias vas de los receptores de cross-regulan el interfern de tipo I (IFN) de respuesta; esto altera
los niveles de expresin y estados de activacin de los componentes de sealizacin de
IFN. Varios mitogen-activated protena quinasa (MAPK) vas -activating, tales como los inducidos
por receptores de reconocimiento de patrones (PRRS), mejoran transductor de seal y activador de
transcripcin 1 (STAT1) la actividad transcripcional a travs de la fosforilacin de una serina
carboxi-terminal conservada. Bajo nivel de sealizacin basal por motivo inmunoreceptor basado
en tirosina de activacin (ITAM) receptores -Con tambin aumenta Janus quinasa 1 (JAK1)
actividad a travs de la activacin de la tirosina quinasa del bazo (SYK) y la protena tirosina
quinasa 2 (PYK2). Por el contrario, una fuerte activacin de los receptores que contienen ITAM-por
reticulacin de alta avidez suprime IFN receptor (IFNAR) sealizacin a travs de la protena
quinasa C (PKC) mediada por el reclutamiento de SH2 que contiene el dominio de la protena
tirosina fosfatasa 2 (SHP2), que desfosforila intermedios de sealizacin . Las vas de sealizacin
de citoquinas, incluyendo el (IL-1) y la va de interleucina-1, inhiben IFN de tipo I mediante la
promocin de respuestas directamente facturacin receptor IFN a travs de la quinasa p38 y la
casena quinasa II (CK2). Varias citocinas que sealan a travs de vas JAK-STAT, incluyendo de
tipo I IFNs, regulan los niveles de expresin de ambos reguladores positivos y negativos de las vas
de respuesta al IFN. Reguladores positivos inducidos JAK-STAT-incluyen STAT1 y el factor-IFN
regulador 9 (irf9), mientras que los reguladores negativos incluyen el supresor de la sealizacin de
citoquinas (SOCS) familia de protenas y ubiquitina carboxiterminal hidrolasa 18 (USP18). Inhibidor
de NF-kappa B quinasa (IKK ) mediada por la fosforilacin de STAT1 inhibe la

homodimerizacin STAT1, promoviendo as la activacin del factor de IFN-estimulado gen 3

(ISGF3) complejo en lugar de homodmeros STAT1 en respuesta a IFN de tipo I. IKK expresin
es inducida por diversas vas, incluyendo el factor de necrosis tumoral (TNF) - y las vas inducida
PRR. Los microARNs inducidas por citoquinas y PRR vas downregulate la expresin de la
respuesta IFN protenas de sealizacin: por ejemplo, miR-146a suprime la expresin STAT1, y
miR-155 causa una reduccin colectiva en diversas protenas de sealizacin de IFN. AGO2,
Argonauta 2; RISC, complejo de silenciamiento inducido por ARN

En las clulas no estimuladas, gen (ISG) de transcripcin interfern-estimulado es suprimida por

factores de transcripcin represivas como la protena cuadro forkhead O3 (FOXO3), de alta
ocupacin nucleosoma debido al bajo contenido de GC de nucletidos y complejos represivas
unidos a las histonas metiladas. En interfern de tipo I (IFN) la estimulacin, el factor de gen IFNestimulado 3 (ISGF3) complejo (que contiene transductor de seal y activador de transcripcin 1
(STAT1), STAT2 y IFN-regulador factor de 9 (irf9)) se une a promotores y ISG potenciadores,
reclutando varios remodelacin de la cromatina y los complejos activadoras de la
transcripcin. Estos complejos incluyen el (CBP) acetiltransferasa crebbp histonas, el factor de
remodelacin de la cromatina BRG1, el multi-subunidad complejo Mediador co-activador, el
asociado-II Pol el factor 1 homlogo (pAF1) factor de elongacin y protenas que contiene

bromodomain-(BRD ), tales como BRD4 que se unen a las histonas acetiladas. BRD reclutan factor
de elongacin de la transcripcin b positivo (pTEFb), que aumenta la transcripcin mediante
fosforilacin ARN polimerasa II (Pol II). CDK8, quinasa dependiente de ciclina 8; EHMT1,
euchromatic histona-lisina N-metiltransferasa 1; H4ac, la histona H4 acetilacin; H3K9me2; histona
H3 lisina 9 dimethylation.

En las enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistmico (LES), tipo crnico I
interfern (IFN) de produccin se perpeta en parte por la estimulacin dysregulated o persistente
de las clulas presentadoras de antgeno (APC), incluyendo clulas dendrticas plasmacitoides
(PDC), por inmunolgico complejos y por las molculas de patrones moleculares asociados a
daos (amortigua). Tipo persistente I IFN resultados de exposicin en el aumento de la funcin T y
B efector celular, dando lugar a la produccin de autoanticuerpos y la enfermedad autoinmune en
ltima instancia. La estimulacin crnica por complejos inmunes y DAMPS (y potencialmente IFNs)
tambin aumenta la produccin de monocitos de la interleucina-10 (IL-10), que suprime la
inmunidad innata y adaptativa. IFNs de tipo I tambin pueden suprimir la produccin de citoquinas
por las clulas inmunes innatas. Aunque los IFN tipo I son generalmente considerados para
promover algunas enfermedades autoinmunes, tales como SLE, su funcin supresora de equilibrio
podra ser dominante en otras enfermedades autoinmunes tales como la esclerosis mltiple. Las
propiedades inmunosupresoras de tipo I IFN podran contribuir a una mayor susceptibilidad a las

infecciones particulares en LES. b | Durante las infecciones virales o bacterianas crnicas, las
clulas producen continuamente tipo I IFN. Tipo crnica I IFN exposicin de las clulas inmunes
innatas en ltima instancia induce vas inmunosupresor con IL-10 y la muerte celular programada 1
ligando 1 (PDL1), que suprimen la funcin de las clulas T y se alimentan de nuevo a suprimir
tambin las clulas inmunes innatas. En el virus de coriomeningitis linfoctica crnica (LCMV)
y Mycobacterium leprae infecciones, el tipo persistente I IFN exposicin suprime vas de
aclaramiento patgeno eficaces que implican IFN . IFNR, receptor de IFN; PD1, la muerte celular
programada 1.