EL TEXTO EN COLOR ROJO HA SIDO MODIFICADO proceso y el método de validación usados se deben incorporar en

Con fundamento en el numeral 4.11.1 de la Norma Oficial las condiciones del proceso, límites de temperatura superior e
Mexicana NOM-001-SSA1-2010, se publica el presente inferior y límites de tiempo.
proyecto a efecto de que los interesados, a partir del 1º de Cuando la esterilización de envases sellados llenos de
agosto y hasta el 30 de septiembre de 2016, lo analicen, líquidos permite el uso del método de sobremuerte, éste se
evalúen y envíen sus observaciones o comentarios en idioma considera el método preferido y se encuentra descrito en la
español y con el sustento técnico suficiente ante la CPFEUM, sección de Esterilización con vapor de agua por contacto
sito en Río Rhin número 57, colonia Cuauhtémoc, código directo de este capítulo. Ante la posibilidad de que los
postal 06500, Ciudad de México. Fax: 5207 6890 atributos de calidad del producto se vean perjudicados por el
Correo electrónico: consultas@farmacopea.org.mx. calor excesivo, el proceso de esterilización deberá durar
menos tiempo o utilizar una temperatura menor para
minimizar los efectos adversos sobre los materiales. El
tiempo-temperatura de esterilización o condiciones F0 (F0 se
ESTERILIZACIÓN CON CALOR HÚMEDO define como el tiempo de esterilización equivalente con
respecto a una temperatura base de 121 °C) incluye límites
DE LÍQUIDOS ACUOSOS inferiores (relacionados con la esterilidad) y superiores
(relacionados con la estabilidad).1 Los fabricantes
INTRODUCCIÓN
comúnmente emplean los métodos de biocarga/indicador
La esterilización con vapor de agua de líquidos acuosos biológico (BB/BI, por sus siglas en inglés) o de biocarga
(incluidas las suspensiones y emulsiones que se reconstituyen cuando las limitaciones con respecto a la capacidad del
mezclando), también conocida como esterilización de cargas material para soportar el proceso hacen necesario el uso de
no porosas, es el mejor método para productos parenterales condiciones menos agresivas. Este enfoque requiere controles
acuosos, líquidos acuosos del proceso, medios de laboratorio apropiados sobre la biocarga previa a la esterilización y/o los
y materiales de desecho biológicos. Este tipo de esterilización valores D relacionados con el producto en conjunto con
funciona principalmente con envases cerrados. Durante la indicadores biológicos con un recuento o resistencia menor
esterilización con vapor de agua por contacto directo de las esporas para asegurar la esterilización.
(también denominada esterilización con vapor de agua de
piezas, materiales durables o materiales porosos) el vapor de Esterilización terminal de productos
agua en la cámara entra en contacto directo con la superficie La conservación de los atributos del producto puede requerir
de los artículos de carga para lograr la esterilización (véase la el uso de condiciones de esterilización menos agresivas, así
sección Esterilización con vapor de agua por contacto como equipo, ciclos y métodos de validación de esterilización
directo de este capítulo). En contraste, la esterilización de adaptados a tales circunstancias más restringidas. Las
líquidos en envases se logra aplicando calor al envase, variaciones sustanciales en los diseños del equipo y en los
calentando la pared del envase y, en última instancia, métodos de esterilización terminal nos no permiten proveer
calentando el volumen de líquido interno. Esto se puede una descripción integral de un ciclo típico. Todos los
lograr usando vapor de agua, agua sobrecalentada y aire en esterilizadores terminales calientan la carga, aunque lo logran
diversas combinaciones. Algunos líquidos acuosos son de distintas maneras: vapor de agua saturado; mezclas de
susceptibles al sobreprocesamiento, lo que podría volverlos vapor de agua-aire; mezclas de vapor de agua-aire-agua; y
inadecuados para su uso previsto. Los fabricantes deben agua sobrecalentada. Se puede usar sobrepresión de aire para
tomar en cuenta la influencia de estas diferencias al momento mantener la integridad del envase y para enfriar los envases,
de establecer un proceso adecuado. así como agua para calentar/enfriar la carga, dependiendo del
Durante la esterilización de envases llenos de líquido, las tamaño de la autoclave, de las expectativas de rendimiento y
presiones diferenciales entre el interior de los envases y la del envase en sí.
cámara de esterilización pueden tener un impacto potencial
en la integridad del envase. La sobrepresión del aire se usa Fluidos del proceso
para minimizar las diferencias de presiones entre el envase y Los fluidos del proceso se usan para propósitos de ajuste del
el esterilizador con objeto de proteger la integridad del envase, pH, dilución a un volumen especificado, lubricación, entre
especialmente las jeringas prellenadas y los envases plásticos. otros. En muchas instancias, estos líquidos se esterilizan en
Antes de esterilizar los envases de los productos, los conjunto con artículos que se deben esterilizar mediante
fabricantes deben considerar las potenciales consecuencias contacto directo con vapor de agua, por lo que el proceso de
adversas del exceso de calor sobre los materiales. Para poder esterilización debe asegurar que todos los artículos se
asegurar la esterilidad y la funcionalidad, la definición del esterilicen adecuadamente.

1
La cinética de degradación puede diferir con respecto a la de la
muerte microbiana, además de que los valores de F0 pueden no ser
suficientes para evaluar completamente los "peores" efectos.

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Medios de laboratorio
Los medios de laboratorio a menudo se esterilizan en
autoclaves estándar de vapor de agua con adaptaciones
menores. Proporcionar una salida de vapor lenta (para reducir
la tensión sobre la integridad del envase y minimizar los
derrames) y enfriar la camisa puede ayudar a mejorar el
diseño y la operación del esterilizador básico de vapor de
agua para ajustarse de mejor manera a los materiales. El
proceso de esterilización puede ser específico para envases de
medios o para una combinación de envases llenos de líquidos
y materiales durables. Este proceso puede ser similar a los
métodos usados para productos sometidos a esterilización
terminal (véase la sección anterior). La esterilización de
medios de laboratorio puede implicar el procesamiento de
envases distintos que contengan diferentes materiales. Los
fabricantes deben estar al tanto de la posibilidad de
subprocesamiento o sobreprocesamiento en toda la carga y Figura 5. Resistencia y población relativas de una biocarga
deben considerar el tamaño del envase, su contenido y su de microorganismos y un indicador biológico típicos.
ubicación. Cuando se combinen envases llenos de líquido con
materiales durables en la misma carga, los fabricantes El método de biocarga/indicador biológico es aquel en el que
deberán considerar los aspectos únicos de cada uno de éstos la destrucción incompleta (o destrucción de una población
para asegurar que todos los artículos se esterilicen de manera modesta) de un indicador biológico resistente puede usarse
apropiada. Puesto que los medios de laboratorio se consideran para demostrar la capacidad del proceso para destruir
autoindicadores con respecto a la esterilidad, no se requiere el cualquier biocarga de manera confiable. Esto se logra
uso de indicadores biológicos durante la validación. mediante conocimientos detallados de las poblaciones de la
biocarga y del indicador biológico y su resistencia relativa.
Esterilización de desechos biológicos Los microorganismos típicos de la biocarga sólo tienen una
La esterilización de desechos biológicos en envases sellados resistencia mínima en comparación con los indicadores
derivados del uso en el laboratorio o en la producción es biológicos, lo cual se puede confirmar mediante la selección
similar a la esterilización de partes. El proceso debe definirse por calor de aislados de la biocarga. La población de la
para asegurar un tiempo-temperatura de exposición mínimos biocarga se controla mediante etapas de filtración para el
o la consecución de un valor F0 especificado en todos los fluido, límites de tiempo del proceso, controles ambientales,
artículos de la carga. Dependiendo de los contaminantes sistemas de crecimiento, entre otros. Los indicadores
potencialmente presentes, el diseño de la autoclave puede biológicos convencionales para esterilización terminal
incorporar la recolección/esterilización de condensado o usando el método de biocarga/indicador biológico son
filtros de evacuación esterilizables para asegurar la contención Clostridium sporogenes ATCC 7955 y Badilas subtilis
adecuada de patógenos. Puesto que el objetivo de la esteri- ATCC 5230, aunque se pueden usar otras cepas. El uso de
lización de desechos biológicos es lograr que dichos materiales Geobacillus stearothermophilus para esterilización terminal
sean seguros para su eliminación y contacto, se emplea el es poco común con el método de biocarga/indicador
método de sobremuerte descrito en la sección Esterilización biológico, dado que la gran resistencia del organismo al calor
con vapor de agua por contacto directo de este capítulo. húmedo lo vuelve poco adecuado para esta aplicación.
La confirmación de una probabilidad de una unidad no estéril
MÉTODO DE BIOCARCA/INDICADOR BIOLÓGICO (PNSU, por sus siglas en inglés) aceptable se puede lograr
La aplicación del método de biocarga/indicador biológico usando mediciones físicas y la respuesta del indicador
requiere un entendimiento cabal del tipo, población y biológico (los cuales definen la letalidad del proceso) en
resistencia de la biocarga típicamente presente en el envase conjunto con los límites de procesamiento para la población y
preesterilizado lleno del producto. El método se basa en las resistencia de la biocarga (que definen el N0 y el valor D). El
diferencias sustanciales entre la resistencia al calor húmedo y valor D es el tiempo (por lo general en minutos) requerido
la población de la biocarga presente y del indicador biológico para reducir la población microbiana en un 90 % o un ciclo
usado durante la validación (figura 5). de 1 log10 (es decir, a una fracción sobreviviente de 1/10) y
debe asociarse con las condiciones letales específicas en las
que se determinó. Por ejemplo, D121 es el valor D a 121 °C.
Los artículos destinados para ser estériles deben lograr una
Probabilidad de Una Unidad No Estéril de <10-6, es decir,
una probabilidad menor o igual a 1 en 1 millón de que se

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encuentre presente una biocarga de microorganismos viables. controlarse minuciosamente con aspecto a la población y su
La Probabilidad de Una Unidad No Estéril se puede resistencia debe ser monitoreada.
determinar a partir de la ecuación 1.
Control del ciclo de esterilización
log 𝑁𝑢 = − 𝐹 ⁄𝐷 + log 𝑁0 [1]
El equipo de procesamiento para esterilización terminal a
Donde: menudo se controla mediante sensores calibrados de presión
𝑁𝑢 = PNSU. ubicados dentro o sobre la cámara/equipo. Durante los
D = Valor D de la biocarga natural. periodos de exposición del ciclo, para sustentar la letalidad
F0 = Valor F0del proceso (letalidad). del proceso se usa la consecución de un tiempo de
𝑁0 = Población de biocarga por envase. permanencia mínimo a una temperatura predefinida. Por lo
El siguiente ejemplo indica la Probabilidad de Una Unidad regular, la letalidad del ciclo de esterilización terminal se
No Estéril resultante en condiciones definidas de validación y mide usando F0, que se define como un tiempo real de
operación rutinaria (tabla 1). exposición a una temperatura de proceso variable la cual es
La determinación de la resistencia de la biocarga se logra equivalente a una exposición a 121 °C, basándose en un
microorganismo ideal con un valor z de 10 °C. Esto puede
mediante un proceso de selección por calor durante el cual un
incluir la letalidad conseguida durante las fases de
cultivo puro (un cultivo de laboratorio que contenga especies
calentamiento y enfriamiento del proceso de esterilización. El
individuales de esporas de organismos con una cantidad
mínima de células vegetativas) se calienta a ebullición a valor z se define como el número de grados de cambio de
100 °C durante varios periodos. Si el microorganismo de la temperatura necesario para modificar el valor D por un factor
biocarga es viable después de la exposición, su resistencia a de 10. El enfoque F0 se usa para evaluar contra un solo
estándar los procesos de esterilización que operan en
121 °C puede estimarse para su uso en el cálculo de la
condiciones variables de temperatura. Se puede calcular la
probabilidad de una unidad no estéril (tabla 2).
letalidad del proceso a temperaturas distintas a 121 °C para
Tabla 1. Ejemplos de cálculo de la probabilidad de una determinar una letalidad equivalente a la provista a 121 °C.
unidad no estéril. Los sistemas de control del esterilizador para esterilización
terminal generan condiciones dentro de un intervalo de
Validación Uso rutinario tiempo-temperatura F0 previamente definido para evitar el
F0 = 8.0 min F0 = 8.0 min sobreprocesamiento.
D121 de indicador biológico = D121 de biocarga = 0.005 min Se pueden usar cálculos matemáticos simples para calcular la
0.5 min letalidad total en el transcurso del proceso. En el caso de la
N0 del indicador biológico = 106 N0 de biocarga = 100 (o 102) temperatura de referencia específica de 121c y un valor z de
Probabilidad de una unidad No Probabilidad de una unidad 10.0 °C, el cálculo de F0 se puede determinar mediante la
Estéril para el Indicador No Estéril para Biocarga = 10- ecuación 2:
-10 1598
Biológico = 10
𝑡 𝑇−121 𝑡 𝑇−121
𝐹0 = ∫𝑡 𝑠 10 ( ) 𝑑𝑡 = ∑𝑡𝑠1 10 [ ] ∆𝑡 [2]
1 10 10

Tabla 2. Estimación de D121 a partir de los resultados de la Donde:

prueba de ebullición. t = Tiempo.
Tiempo exposición Aproximado valor D121 T = Temperatura.
La suma de las contribuciones de letalidad instantáneas
1 min 0.01 min
durante todo el proceso de esterilización permite calcular la
10 min 0.1 min letalidad general del proceso o el F0 generado en el transcurso
20 min 0.2 min de todo el proceso en condiciones variables.
100 min 1.0 min Validación de la esterilización de envases llenos de
líquido
Conforme a lo explicado anteriormente, el método preferido
Método de biocarga
para la esterilización con vapor de agua es el método de
En la mayoría de los puntos, el método de biocarga es similar
sobremuerte según se define en las secciones de Esteri-
al método de biocarga/indicador biológico. La diferencia
lización de insumos para la salud y de Esterilización con
yace en el aislamiento y caracterización del microorganismo
vapor de agua por contacto directo de este capítulo. No
más resistente de la biocarga. El aislado en las condiciones
obstante, cuando los materiales procesados sean susceptibles
más exigentes se usa como indicador biológico en la
de daños por el calor húmedo en las condiciones de
evaluación del proceso, por lo que debe cultivarse para
sobremuerte, resulta más adecuado el método de
producir una población de desafío adecuada. Cuando se usa
biocarga/indicador biológico puesto que utiliza menos calor y
este método, la biocarga de cada ciclo del proceso debe
alcanza el mismo grado de eficacia del proceso, aunque con

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controles distintos. Conforme a lo explicado anteriormente, desafío biológico se inocula directamente en un envase lleno
los procesos de esterilización terminal requieren una mayor de líquido o se introduce mediante unidades autocontenidas,
consideración sobre los efectos que tendrá el tratamiento siempre y cuando exista una correlación adecuada entre su
sobre las propiedades del material, lo cual tiene implicacio- resistencia y la resistencia que se presentaría en el fluido del
nes para muchos de los elementos de los ejercicios de proceso. El líquido puede ser el producto o un fluido sustituto.
calificación y validación conforme a lo siguiente. Los requisitos Se debe conocer la resistencia del indicador en el producto (y
de validación para los métodos de biocarga/indicador del fluido sustituto, cuando así se use). Las propiedades físicas
biológico y de biocarga son más rigurosos que aquéllos del sustituto deben ser cercanas a las del producto. Si se
relacionados con el método de sobremuerte. Aunque el presentan superficies dentro del envase que no hayan sido
método de sobremuerte se puede usar de manera confiable previamente esterilizadas, puede ser necesario someter dichas
sin necesidad de consideraciones detalladas sobre la biocarga superficies al desafío biológico.
previa a la esterilización, la aplicación de los métodos de Determinación del valor D en líquidos. Resulta necesario
biocarga/indicador biológico y de biocarga requiere el determinar la resistencia térmica (valor D y valor z) para el
monitoreo y control continuos de la biocarga, específicamente indicador biológico. Esto debe llevarse a cabo en un
de su población y resistencia. Lo anterior se puede lograr Resistómetro para Evaluación de Indicadores Biológicos
analizando envases llenos justo antes de la esterilización y (BIER, por sus siglas en inglés) por duplicado. Asimismo, se
contando el número de unidades formadoras de colonias por debe determinar la resistencia térmica de cada lote de
envase, y confirmando la ausencia de aislados de biocarga resis- indicador biológico en el líquido. Cuando se utilice un líquido
tentes. Cuando se encuentran aislados de biocarga resistentes, sustituto ya sea por conveniencia (por ejemplo, en un enfoque de
se debe determinar su resistencia térmica en el fluido. solución maestra) o debido a la inhibición microbiana del
Efecto del proceso de esterilización. Durante el desarrollo indicador biológico por parte del líquido, se deberá
del producto, se debe llevar a cabo una determinación determinar la resistencia térmica en el líquido sustituto.
preliminar de la capacidad del líquido y del sistema de Mapeo del envase. Se debe realizar un mapeo de los envases
envase-cierre para soportar las condiciones de esterilización llenos de líquido con volúmenes mayores o iguales a 100 mL
esperadas. Esto se puede lograr mediante esterilización en para determinar los puntos fríos internos. El mapeo debe
condiciones que excedan ligeramente el máximo esperado y realizarse orientando los envases de los productos de la
evaluando el efecto de éstas en el material. La evaluación misma manera que dentro de la carga. Las sondas de
debe abarcar los atributos esenciales de calidad centrando su temperatura deben introducirse en los envases usando
atención en las impurezas conocidas y en aquéllas potencial- métodos que mantengan la integridad de los mismos. Puede
mente nuevas. Como parte de esta tarea, la apariencia y ser necesario emplear soportes internos (de materiales con
demás propiedades físicas también deben evaluarse. una termoconductividad mínima) para asegurar la colocación
Calificación del equipo. La calificación del equipo es un correcta de la sonda dentro del envase. Una vez determinadas,
programa predefinido que confirma que el equipo ha sido estas ubicaciones se usan como ubicaciones de monitoreo o
instalado adecuadamente y que opera conforme a lo previsto. se correlacionan con condiciones externas en el envase durante
La calificación del equipo de esterilización provee una línea la validación y el procesamiento de rutina. Los envases de
de base para el mantenimiento preventivo y el control de menor tamaño (menos de 100 mL) tienen menos puntos fríos
cambios en el esterilizador. El equipo de esterilización puede discernibles, cuya importancia es menor conforme se reduce
requerir la calificación del aire, agua, servicios y demás el tamaño del envase. Los envases de menor tamaño (menos
sistemas que tengan un impacto en el desempeño del equipo. de 100 mL) se pueden monitorear con sondas de temperatura
Distribución de la temperatura en la cámara vacía. Las colocadas en su exterior. El "punto frío" debe considerarse
consideraciones sobre esterilidad y estabilidad comúnmente como una "región" y no como un solo punto en el envase.
asociadas con la esterilización de líquidos requieren prestar el Colocación y mapeo de la carga. Puede ser necesario esta-
mismo nivel de atención al subprocesamiento y sobreproce- blecer una posición fija de la carga dentro del esterilizador
samiento de la carga. Por esta razón, puede ser necesario para una esterilización adecuada, con el fin de asegurar un
controlar el gradiente de temperatura en todo el esterilizador calentamiento y enfriamiento uniformes en el uso rutinario.
de manera sustancialmente más estricta que aquél esperado Una vez que se ha determinado la posición adecuada de la
en la esterilización por contacto directo. El objetivo es carga, el tamaño de ésta puede variar dentro de un intervalo
minimizar las diferencias de tiempo-temperatura o F0 en toda definido. Se deben llevar a cabo estudios de mapeo de la
la carga a lo largo del proceso. No se requieren indicadores carga debiéndose quedar un mínimo de 10 sondas
biológicos para la evaluación de la distribución de la funcionales, a fin de determinar los sitios más fríos y más
temperatura en la cámara vacía. calientes dentro de la carga. Estos sitios podrían no ser
envases individuales específicos, sino regiones. Esto asegura
Indicadores biológicos. La selección de un indicador biológico
que los envases no sean subprocesados ni sobreprocesados en
debe considerarse cuidadosamente debido al equilibrio que se
la operación de rutina del esterilizador. La validación de
debe mantener entre lograr la esterilización y mantener los
patrones de carga de tamaño variable se logra usando un
atributos de calidad esenciales del material esterilizado. El
método de interpolación cuyo éxito con cargas máximas y

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mínimas (evitando el sobreprocesamiento y el subpro- Asimismo, resulta común el uso de liberación paramétrica en
cesamiento) establece la aceptabilidad de las cargas de la esterilización terminal de envases de productos terminados.
tamaño intermedio. No obstante, la evaluación de tamaños de Este tema se tratará próximamente en una sección sobre
carga intermedios puede resultar ventajosa. En la Productos farmacéuticos con esterilización terminal—
esterilización de productos, únicamente se procesan envases Liberación paramétrica.
de un solo tamaño junto con un solo lote de producto.
Penetración del calor y desafío microbiológico. El centro de
la actividad de validación es confirmar la penetración acep-
table de calor a través de mediciones de temperatura e
inactivación de desafíos microbianos. El número de sondas
para los estudios de penetración de calor y los indicadores
biológicos debe ser mínimo de 10. Las sondas de temperatura
y los indicadores biológicos se colocan dentro de la carga en
las peores ubicaciones (por ejemplo, las partes más frías de la
cámara cargada). La introducción de los termopares no debe
alterar la integridad del envase. Los desafíos biológicos se
colocan en envases adyacentes a los que contienen sondas de
penetración de calor (o la misma unidad con la medición
externa de temperatura).
La evidencia sobre la eficacia del ciclo se obtiene mediante
estudios repetidos en los cuales los indicadores biológicos
tienen un desempeño conforme a lo esperado y las
mediciones físicas corresponden a los valores esperados de
tiempo y temperatura o F0. Si las mediciones microbianas y
físicas no cumplen con los criterios de aceptación
predefinidos, será necesario investigar y aplicar acciones
correctivas para rectificar la discrepancia. Se utilizan
muestras de las regiones más calientes de la carga para la
evaluación de la estabilidad y calidad del material.
Calidad del producto y evaluación de la estabilidad. Los
fabricantes deben llevar a cabo evaluaciones continuas de la
capacidad del producto para soportar las condiciones de
esterilización de rutina, las cuales deben abarcar los atributos
de calidad esenciales con especial atención en las impurezas
conocidas y potencialmente nuevas y en aquellos materiales
que reciben mayor calor. Los fabricantes también deben
evaluar la apariencia, otras propiedades físicas y la integridad
del envase-cierre como parte de esta evaluación. Para los
medios microbiológicos, es indispensable que tengan la
capacidad de satisfacer la promoción de crecimiento y demás
requisitos, tal como se indica en el MGA 0381. Esterilidad

Control rutinario del proceso

Todos los procesos de esterilización deben someterse a
prácticas formalizadas para mantenerlos en un estado
controlado. Las prácticas descritas en la sección de Esteri-
lización de insumos para la salud de este capítulo incluyen
los requisitos generales apropiados para todos los sistemas de
esterilización. Esto se logra mediante una variedad de prácticas
relacionadas que son esenciales para el uso continuo del
proceso durante un periodo prolongado. Las prácticas incluyen:
calibración, mediciones físicas, integradores fisicoquímicos,
indicadores para esterilización, monitoreo de la biocarga,
control continuo del proceso, control de cambios, mantenimiento
preventivo, reevaluación periódica y capacitación.

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