1.

1 INTRODUCCIÓN AL SISTEMA
INMUNITARIO
1.1.1 UNA APROXIMACIÓN A LOS
CONCEPTOS DE LA INMUNOLOGÍA
Los animales superiores son atacados por microorganismos y
partículas extrañas. Pero poseen sistemas defensivos frente a
tales patógenos; dichos mecanismos tienden a distinguir lo
propio de lo extraño

Concepto de inmunidad: Conjunto de mecanismos de defensa

de los animales frente a agentes externos extraños. Se adquiere
al nacer, y va madurando y consolidándose durante los primeros
años de vida.

Inmunología: Ciencia biológica que estudia todos los

mecanismos fisiológicos de defensa de la integridad biológica del
organismo. Dichos mecanismos consisten esencialmente en la
identificación de lo extraño y su destrucción. La inmunología
también estudia los factores inespecíficos que coadyuvan a los
anteriores en sus efectos finales.

Respuesta inmune: Actuación integrada de un gran número de

mecanismos heterogéneos de defensa contra sustancias y
agentes extraños. En general, a las sustancias extrañas se las
denomina como antígenos, y son ellos los que desencadenan
en el organismo una serie de eventos celulares que provocan la
producción\n de los mecanismos de defensa. Como veremos, los
mecanismos de respuesta tienen una componente celular y otra
molecular.

1.1.2 DESARROLLO HISTÓRICO DE LA

INMUNOLOGÍA
La inmunología es, en la actualidad, una ciencia autónoma y
madura, pero sus orígenes han estado estrechamente ligados a
la Microbiología. Su objeto consiste en el estudio de las
respuestas de defensa que han desarrollado los animales frente
a la invasión por microorganismos o partículas extraños, aunque
su interés se ha volcado especialmente sobre aquellos
mecanismos altamente evolucionados e integrados, dotados de
especificidad y de memoria, frente a agentes reconocidos por el
cuerpo como no propios, así como de su neutralización y
degradación.

Como tantas otras ciencias, la Inmunología presenta un

prolongado período pre-científico, de observaciones y
aproximaciones meramente empíricas. La resistencia a
ulteriores ataques de una enfermedad infecciosa fue ya recogida
en escritos de la antigüedad; el historiador griego Tucídides
(464-404 a.C.) narra que en una epidemia acaecida durante la
guerra del Peloponeso, los enfermos eran atendidos solo por
aquellos que habían sobrevivido previamente a la enfermedad,
en la seguridad de que éstos no volverían a ser contagiados.

Igualmente, en la antigua China se había observado que las

personas que en su niñez habían padecido la viruela no la
adquirían más adelante en su vida. Los mismos chinos, en el
siglo XI a. C., fueron los primeros en intentar una aplicación de
estas observaciones que indicaban la inducción de un estado
protector por medio de una forma suave de la enfermedad: la
inhalación de polvo de escaras de viruela provocaba un ataque
suave que confería resistencia ante infecciones posteriores. Una
modificación\n fue introducida en Occidente en el siglo XVIII por
Pylarini y Timoni, y fue popularizada en Gran Bretaña por Lady
Mary Wortley Montagu, esposa del embajador inglés en
Constantinopla, tras una serie inicial de pruebas sobre
"voluntarios" (prisioneros). Sin embargo, este tipo de prácticas
no llegaron a arraigar ampliamente, ya que no estaban exentas
de riesgos, entre los cuales figuraba la posibilidad de
transmisión de otras enfermedades.

El primer acercamiento a la inmunización con criterios racionales

fue realizado por el médico inglés Edward Jenner (1749-1823),
tras su constatación de que las vaqueras que habían adquirido
la viruela vacunal (una forma benigna de enfermedad que sólo
producía pústulas en las manos) no eran atacadas por la grave y
deformante viruela humana. En mayo de 1796 inoculó a un niño
fluido procedente de las pústulas vacunales de Sarah Nelmes;
semanas después el niño fue inyectado con pus de una pústula
de un enfermo de viruela, comprobando que no quedaba
afectado por la enfermeda. Jenner publicó sus resultados en
1798 ("An enquiry into the causes and effects of the variolae
vaccinae..."), pronosticando que la aplicación de su método
podría llegar a erradicar la viruela. Jenner fue el primero en
recalcar la importancia de realizar estudios clínicos de
seguimiento de los pacientes inmunizados, consciente de la
necesidad de contar con controles fiables.

La falta de conocimiento, en aquella Época, de las bases

microbiológicas de las enfermedades infecciosas retrasó en casi
un siglo la continuación de los estudios de Jenner, aunque
ciertos autores, como Turenne, en su libro "La syphilization"
(1878) lograron articular propuestas teóricas de cierto interés.

El primer abordaje plenamente científico de problemas

inmunológicos se debió, a Louis Pasteur. Estudiando la bacteria
responsable del cólera aviar (más tarde conocida
como Pasteurella aviseptica), observó (1880) que la inoculación
en gallinas de cultivos viejos, poco virulentos, las protegía de
contraer la enfermedad cuando posteriormente eran inyectadas
con cultivos normales virulentos. De esta forma se obtuvo la
primera vacuna a base de microorganismos atenuados. Fue
precisamente Pasteur quien dio carta de naturaleza al término
vacuna, en honor del trabajo pionero de Jenner. En los años
siguientes Pasteur abordó la inmunización artificial para otras
enfermedades; concretamente, estableció de forma clara que
cultivos de Bacillus anthracis atenuados por incubación a 45
grados C conferían inmunidad a ovejas expuestas a contagio por
carbunclo. Una famosa demostración pública de la bondad del
método de Pasteur tuvo lugar en Pouilly le Fort, el dos de junio
de 1881, cuando ante un gentío expectante se pudo comprobar
la muerte del grupo control de ovejas y vacas no inoculadas,
frente a la supervivencia de los animales vacunados. Años
después, abordaría la inmunización contra la rabia, enfermedad
de la que se desconocía el agente causal. Pasteur observó que
éste perdía virulencia cuando se mantenían al aire durante
cierto tiempo extractos medulares de animales infectados, por lo
que dichos extractos se podían emplear eficazmente como
vacunas. Realizó la primera vacunación antirrábica en humanos
el 6 de julio de 1885, sobre el niño Joseph Meister, que había
sido mordido gravemente por un perro rabioso. A este caso
siguieron otros muchos, lo que valió a Pasteur reconocimiento
universal y supuso el apoyo definitivo a su método de
inmunización, que abría perspectivas prometedoras de profilaxis
ante muchas enfermedades. Estos logros determinaron, en
buena medida, la creación del Instituto Pasteur, que muy pronto
reunió a un selecto grupo de científicos, que enfocarían sus
esfuerzos en diversos aspectos de las inmunizaciones y de sus
bases biológicas. A su vez, los norteamericanos Salmon y Smith
(1886) perfeccionaron los métodos serológicos de Pasteur, lo
que les permitió producir y conservar más fácilmente sueros
tipificados contra la peste porcina.

A finales del siglo XIX existían dos teorías opuestas sobre los
fundamentos biológicos de las respuestas inmunes. Por un lado,
el zoólogo ruso Ilya Ilich Mechnikov (1845-1916), que había
realizado observaciones sobre la fagocitosis en estrellas de mar
y pulgas de agua, estableció, a partir de 1883, su "Teoría de los
fagocitos", tras estudiar fenómenos de englobamiento de
partículas extrañas por los leucocitos de conejo y de humanos.
Informó que existían fenómenos de eliminación de agentes
patógenos por medio de "células devoradoras" (fagocitos) que
actuaban en animales vacunados contra el carbunco, y explicó
la inmunización como una "habituación" del hospedador a la
fagocitosis. Más tarde, ya integrado en el Instituto Pasteur,
propugnó la idea de que los fagocitos segregan enzimas
específicos, análogos a los "fermentos" digestivos (1900). Esta
teoría de los fagocitos constituyó el núcleo de la teoría de la
inmunidad celular, de modo que la fagocitosis se consideraba
como la base principal del sistema de defensa inmune del
organismo.
Por otro lado, la escuela alemana de Koch hacía hincapié en la
importancia de los mecanismos humorales (teoría de la
inmunidad humoral). Emil von Behring (1854-1917) y
Shibasaburo Kitasato (1856-1931), a resultas de sus trabajos
sobre las toxinas del tétanos y de la difteria, observaron que el
cuerpo produce "antitoxinas" (más tarde conocidas como
anticuerpos) que tendían a neutralizar las toxinas de forma
específica, y evidenciaron que el suero que contiene antitoxinas
es capaz de proteger a animales expuestos a una dosis letal de
la toxina correspondiente (1890). La intervención de Ehrlich
permitió obtener sueros de caballo con niveles de anticuerpos
suficientemente altos como para conferir una protección eficaz,
e igualmente se pudo disponer de un ensayo para cuantificar la
"antitoxina" presente en suero. Ehrlich dirigió desde 1896 el
Instituto Estatal para la Investigación y Comprobación de
Sueros, en Steglitz, cerca de Berlín, y, a partir de 1899, estuvo
al frente del mejor equipado Instituto de Terapia Experimental,
en Frankfurt. Durante este último periodo de su vida, Ehrlich
produce una impresionante obra científica, en la que va
ahondando en la comprensión de la inmunidad humoral. En
1900 da a luz su "Teoría de las cadenas laterales", en la que
formula una explicación de la formación y especificidad de los
anticuerpos, estableciendo una base química para la interacción
de éstos con los antígenos. Por su lado, R. Kraus visualiza por
primera vez, en 1897, una reacción antígeno-anticuerpo, al
observar el enturbiamento de un filtrado bacteriano al mezclarlo
con un suero inmune específico (antisuero). Durante cierto
tiempo se creyó que el suero posee distintas actividades
inmunes humorales, cada una denominada de forma diferente:
antitoxina (neutralización de toxinas), precipitina (precipitación
de toxinas), aglutinina (aglutinación de bacterias) y
bacteriolisina (lisis de bacterias). Hubo que esperara a los años
30 para caer en la cuenta que todas estas actividades se debían
a un único tipo de entidad, que fue bautizado como anticuerpo.

En 1898 Jules Bordet (1870-1961) descubre otro componente

sérico relacionado con la respuesta inmunitaria, al que bautiza
como "alexina", caracterizado, frente al anticuerpo, por su
termolabilidad e inespecificidad. (Más tarde se impondría el
nombre de complemento, propuesto por Ehrlich). El mismo
Bordet desarrolló, en 1901, el primer sistema diagnóstico para
la detección de anticuerpos, basado en la fijación del
complemento, y que inició una larga andadura, que llega a
nuestros días.

La conciliación de las dos teorías (celular y humoral) se inició

con los trabajos de Almorth Wrigth y Stewart R. Douglas,
quienes en 1904 descubren las opsoninas, anticuerpos
presentes en los sueros de animales inmunizados y que, tras
unirse a la superficie bacteriana, incrementan la capacidad
fagocítica de los leucocitos. En los años 50 se reconoce que
los linfocitos son las células responsables de los dos
componentes, humoral y celular, de la inmunidad.

El área de la inmunopatología inicia su andadura con la

descripción del fenómeno de anafilaxia producido por
introducción en un animal de un suero de una especie distinta
(Portier y Richet, 1902; Arthus, 1903), lo que a su vez abriría la
posibilidad de métodos de serodiagnóstico, con aplicaciones
múltiples en Medicina, Zoología y otras ciencias biológicas. En
1905 Pirquet sugiere que la enfermedad del suero (un fenómeno
de hipersensibilidad) tiene relación directa con la producción de
anticuerpos contra el suero inyectado, introduciendo el término
de alergia para referirse a la reactividad inmunológica alterada.

La inmunoquímica cobra un gran impulso en las primeras

décadas del siglo XX con los trabajos de Karl Landsteiner (1868-
1943). Su primera contribución de importancia había sido la
descripción, mediante reacciones de aglutinación, del sistema de
antígenos naturales (ABC0) de los eritrocitos humanos (1901-
1902), completada (en colaboración con Von Dungern y
Hirzfeld), con las subdivisiones del grupo A y el estudio de su
transmisión hereditaria. Estos trabajos sirvieron de estímulo
para avanzar en el desentrañamiento de la especificidad química
de los antígenos que determinan la formación de anticuerpos.
Landsteiner estudió sistemáticamente las características de
inmunogenicidad y especificidad de reacción de antígenos con
anticuerpos, valiéndose de la modificación química de antígenos,
denominando haptenos a aquellos grupos químicos que por sí
mismos no desencadenan formación de anticuerpos, pero sí lo
hacen tras ser conjugados a proteínas portadoras.

La cuestión de las reacciones antígeno-anticuerpo se convirtió

en otra polémica entre escuelas hasta finales de los años 20.
Mientras Ehrlich y sus seguidores mantenían que estas
reacciones tienen una base puramente química, Bordet y sus
discípulos las explicaban como fenómenos físicos de reacciones
entre coloides. La resolución del debate debió aguardar hasta
finales de los años 30, al incorporarse avances técnicos como la
electroforesis, la cromatografía en papel, la ultracentrifugación y
el microscopio electrónico. Heidelberg y Kendall (1936)
purificaron anticuerpos a partir de sueros por disociación de
precipitados. Tiselius (1939) demostró que los anticuerpos
constituyen la fracción gamma-globulínica del suero. Veinte
años después R.R. Porter y G.M. Edelman establecen la
estructura de las inmunoglobulinas. Durante este lapso de
tiempo se descubre que la síntesis de anticuerpos ocurre en las
células plasmáticas, aunque éstas no son puestas en relación
aún con los linfocitos; durante muchos años se siguió creyendo
que los linfocitos eran células pasivas, sin función inmune. Por
aquella época se describe, también, la diversidad de
inmunoglobulinas, llegándose al establecimiento de una
nomenclatura. Enseguida comienza la era de los múltiples
experimentos sobre timectomía en ratones neonatos y sobre
bursectomía en aves, así como los de reconstitución de animales
irradiados, con timocitos y células de la medula ósea, y que
permiten afirmar el papel esencial de los linfocitos, encuadrarlos
en tipos funcionales T y B, y relacionarlos con las respuestas
inmunes celular y humoral, respectivamente.

Una importante faceta de la inmunología de la primera mitad del

siglo XX fue la obtención de vacunas. Se lograron toxoides
inmunogénicos a partir de toxinas bacterianas, en muchos casos
por tratamiento con formol: toxoide tetánico (Eisler y
Lowenstein, 1915) y toxoide diftérico (Glenny, 1921). En 1922
se desarrolla la vacuna BCG contra la tuberculosis, haciendo uso
de una cepa atenuada de Mycobacterium tuberculosis, el bacilo
de Calmette-Guérin. La utilización de coadyuvantes se inicia en
1916, por LeMoignic y Piroy.

La inmunogenética nace cuando Bernstein describe en 1921 el

modelo de transmisión hereditaria de los cuatro grupos
sanguíneos principales, basándose en el análisis estadístico de
sus proporciones relativas, y con el descubrimiento por
Landsteiner y Levène (1927) de los nuevos sistemas MN y P.
Los experimentos de transfusiones sanguíneas interespecíficas
permitieron distinguir la gran complejidad de los antígenos
sanguíneos, explicables según unos 300 alelos múltiples.

Otra de las grandes controversias de los primeros tiempos de la

Inmunología se refería al tipo de mecanismos postulados para
explicar la especificidad de la reacción antígeno-anticuerpo. Se
propusieron dos tipos de teorías: la selectiva y la instructiva.
La primera formulación de tipo instructivo se debió a Paul
Ehrlich (teoría de las cadenas laterales): suponía que las células
inmunes expresan en su superficie una gran variedad de
cadenas laterales preformadas; la unión de un agente patógeno
determinado con una cadena lateral adecuada sería análoga a la
complementariedad entre una llave y su cerradura; dicha
interacción originaría la liberación de la cadena lateral, e
induciría a la célula a producir y liberar más cadenas laterales
de ese tipo concreto. Como se ve, esta teoría supone que la
selectividad de la cadena lateral está determinada previamente
a la exposición al antígeno, que sólo actúa seleccionando la
producción y liberación de la cadena adecuada.

En cambio, durante los años 30 y 40 se daba más crédito a las

teorías instructivas. En ellas, el antígeno juega un papel central
a la hora de determinar la especificidad del anticuerpo
correspondiente. Se sugería que el antígeno serviría como un
molde alrededor del cual se plegaría la molécula del anticuerpo,
que de esta forma adquiriría su especificidad. Estas teorías,
popularizadas sobre todo por Linus Pauling, podían encajar en
aquellos tiempos en que aún existían muchas lagunas de los
conocimientos, pero en los años 50, tras los nuevos
descubrimientos en Biología Molecular (ADN, ARN, código
genético, etc.), fueron descartadas.
Una contribución esencial a las ideas sobre el mecanismo de
formación de los anticuerpos la realizó el australiano Macfarlane
Burnet (1899-1985), al establecer su teoría de la selección
clonal; ésta argumenta que cada linfocito B, previamente al
contacto con el antígeno, sintetiza un único tipo de anticuerpo,
específico para cada antígeno determinante antigénico), de
modo que la unión del antígeno causa la proliferación clonal del
linfocito B, con la consecuente síntesis incrementada de
anticuerpos específicos. Esta teoría resucitó las ideas selectivas,
y actualmente es el paradigma aceptado por todos los
inmunólogos. Más recientemente Niels Jerne ha realizado
nuevas aportaciones y refinamientos a la teoría de la selección
clonal, proponiendo un modelo de regulación inmune conocido
como teoría de las redes idiotípicas.

Los avances en Inmunología durante los últimos años han sido

espectaculares, consolidando a ésta como ciencia independiente,
con su conjunto propio de paradigmas, ya relativamente
escindida de su tronco originario microbiológico. Entre los hitos
recientes hay que citar la técnica de producción de anticuerpos
monoclonales a partir de hibridomas, desarrollada
originalmente por Cesar Milstein y Georges Kohler en 1975, y
que presenta una enorme gama de aplicaciones en biomedicina,
o el desentrañamiento de los fenómenos de reorganización
genética responsables de la expresión de los genes de
inmunoglobulinas, por Susumu Tonegawa.

1.2 VISIÓN GENERAL DEL

SISTEMA INMUNITARIO
El sistema inmunitario consta de varias "líneas de defensa"
principales:

Inmunidad innata (= natural o inespecífica): es una línea de

defensa que permite controlar a mayor parte de los agentes
patógenos. Inmunidad adquirida (= adaptativa o específica):
suministra una respuesta específica frente a cada agente
infeccioso. Posee memoria inmunológica específica, que
tiende a evitar que el agente infeccioso provoque enfermedad
en una segunda infección. Pero incluso antes de que actúe la
inmunidad inespecífica, el organismo posee una serie
de barreras naturales que lo protegen de la infección de los
agentes patógenos, así como una protección biológica por
medio de la microflora (microbiota) natural que posee.
Comenzaremos nuestro estudio de la inmunidad precisamente
por estas primeras líneas defensivas.

1.2.1 Barreras anatómicas y físicas

1.2.1.1 Barreras anatómicas (superficies corporales): la
piel y membranas mucosas

La parte externa de la epidermis está compuesta de varias

capas de células muertas, recubiertas de la proteína queratina,
resistente al agua. Dicha capa se renueva cada 15-30 días. La
dermis subyacente contiene tejido conectivo con vasos
sanguíneos, glándulas sebáceas y sudoríparas, y folículos
pilosos. La piel es una auténtica barrera infranqueable para la
mayor parte de los microorganismos. El papel de barrera de la
piel se pone de manifiesto por contraste, por ejemplo al
comprobar lo fácilmente que se producen infecciones a partir de
quemaduras. Pero como contrapartida, en un organismo sano,
las heridas se cierran rápidamente por coágulos. Algunos
patógenos pueden obviar la barrera de la piel debido a que son
inoculados por artrópodos vectores (ácaros, mosquitos,
chinches, etc.).

Por otro lado, existen zonas de la superficie del cuerpo no

recubiertas por piel:

ojos intestino tracto respiratorio tracto urinario En estas zonas

hay fluidos (y en su caso tapizado ciliar) que colaboran a la
eliminación de microorganismos

Algunos microorganismos han desarrollado estructuras para

invadir el cuerpo del hospedador a partir de las mucosas. Por
ejemplo, el virus de la gripe posee una molécula que le capacita
para unirse firmemente a las células de la membrana mucosa y
así escapar al efecto de las células ciliadas. Muchas bacterias
patógenas logran adherirse a las mucosas a través de sus
fimbrias, que se unen con ciertas glucoproteínas o glucolípidos
de los epitelios de tejidos determinados.

1.2.1.2 Función del pH

Por ejemplo, en el estómago, el pH bajo (alrededor de pH 2)

impide que lo atraviese la mayoría de microorganismos, excepto
algunos patógenos (p. ej., Salmonella, Vibrio cholerae, etc.).

pH ligeramente ácido de la piel y de la vagina.

1.2.1.3 Función de la temperatura

Muchas especies no son susceptibles a ciertos microorganismos

sencillamente porque su temperatura corporal inhibe el
crecimiento de éstos. Así, los pollos presentan inmunidad innata
al ántrax debido a que su temperatura es demasiado alta para
que el patógeno pueda crecer.

1.2.1.4 Sustancias antimicrobianas del organismo

La lisozima aparece en muchas secreciones (nasofaringe, lágrimas,

sudor, sangre, pulmones, tracto genitourinario...).
beta-lisina, producida por las plaquetas.
Espermina en el semen.

1.2.1.5 Secuestro de hierro,

que hace que el Fe libre en el organismo sea muy escaso (del

orden de 10-8M). En las células, el Fe está "secuestrado"
formando complejos con moléculas como hemoglobina,
mioglobina, citocromos, ferritina, etc. En la sangre, el Fe está
unido a la transferrina. Sin embargo, algunos patógenos han
evolucionado mecanismos para obtener Fe a partir de algunas
de estas proteínas: se trata de un tipo de moléculas
llamadas sideróforos, que pueden captar Fe a partir de la
transferrina. Como ejemplo, la enterobactina de miembros de
la familia Enterobacteriáceas.

1.2.2 Protección de la microbiota normal

La microbiota normal del organismo evita la colonización del
hospedador por microorganismos exógenos.

Esa es la razón por la que una limpieza exagerada de la piel y de la vagina puede ser
causa de infecciones por microbios exógenos. Recuérdese el papel de protección que
confiere la bacteria Lactobacillus acidophilus en el hábitat de la vagina. Por otro lado,
un abuso de antibióticos suministrados por vía oral puede llegar a alterar el equilibrio
ecológico de la microflora intestinal.

En la piel existen dos tipos principales de "hábitat":

la superficie de la piel propiamente dicha es un medio relativamente
"hostil", ya que es seca y muy salada, de modo que normalmente
sólo la pueden colonizar algunas bacterias bien
adaptadas: Micrococcus, Staphylococcus epidermidis, S. aureus.
Las glándulas: sudoríparas y sebáceas. En estas últimas, durante la
adolescencia se desarrolla el típico acné (espinillas), producido por
el ataque de Propionibacterium acnes.
La boca posee una población heterogénea de bacterias, donde son
importantes los representantes orales del género Streptococcus: S.
salivaris (en la lengua), S. mitis(en los carrillos) y S. mutans (en los
dientes). Este último es uno de los principales responsables de la
placa dental y de la caries.
El intestino grueso posee una abundantísima flora microbiana, con
una concentración del orden de 1010 bacterias/ml. Funciona como si
fuera un quimiostato.

1.2.3 Sistema inmunitario (propiamente

dicho)
1.2.3.1 Sistema de inmunidad innata, natural o
inespecífica

Elementos del sistema de inmunidad natural. Si el microorganismo o

partícula extraños logran atravesar la piel y los epitelios, se
pone en marcha el sistema de inmunidad natural (inespecífica o
innata), en el que participan los siguientes elementos:

Células:

Fagocitos (o sea, leucocitos del sistema retículo-endotelial, que se

originan en la medula ósea):en la sangre: los PMN neutrófilos (de
vida corta) y los monocitos; en los tejidos: los macrófagos, que se
diferencian a partir de los monocitos. Todos ellos fagocitan y
destruyen los agentes infecciosos que logran atravesar las superficies
epiteliales.
Células asesinas naturales (células NK): son leucocitos que se
activan por interferones inducidos en respuesta a virus. Reconocen y
lisan células "enfermas", infectadas por virus o malignizadas
(cancerosas).

Factores solubles:

Proteínas de fase aguda: aumentan su concentración rápidamente

unas 100 veces ante una infección Una de ellas (la proteína C-
reactiva) se une a la proteína C de la superficie del neumococo,
favoreciendo que éste sea recubierto por el sistema de proteínas del
complemento (al que aludiremos enseguida), lo cual a su vez facilita
la fagocitosis por los fagocitos.
Sistema del complemento: se trata de un conjunto de unas 20
proteínas del suero que interaccionan entre sí y con otros
componentes de los sistemas inmunes innato y adquirido. En el
sistema de inmunidad innata el sistema se activa por la llamada ruta
alternativa. He aquí un resumen de sus efectos:

El complemento se activa por ruta alternativa al contacto con la

superficie del microorganismo. El hecho de que el complemento
quede activado tiene una serie de consecuencias:

lisis directa del microorganismo

quimiotaxis sobre fagocitos
recubrimiento del microorganismo con una de las proteínas del complemento (la
C3b), lo que facilita la fagocitosis (a este fenómeno se le llama opsonización)
la activación del complemento controla también la reacción de
inflamación aguda.

Funcionamiento del sistema de inmunidad natural

Endocitosis
La endocitosis es la ingestión de material soluble
(macromoléculas) del fluido extracelular por medio de
invaginación de pequeñas vesículas endocíticas. La endocitosis
puede ocurrir de dos maneras distintas:

A) Pinocitosis

La internalización de las macromoléculas ocurre por

invaginación inespecífica de la membrana plasmática. Debido a
esa inespecificidad, la cuantía de la internalización depende de
la concentración de las macromoléculas.

B) Endocitosis mediada por receptor

Las macromoléculas son selectivamente internalizadas debido a

su unión a un receptor específico de la membrana.

En cualquiera de estos dos casos, tras la internalización, las

vesículas endocíticas se fusionan entre sí y después con los
endosomas. En el caso de endocitosis, el contenido ácido de los
endosomas hace que se disocie la macromolécula de su
receptor. El endosoma se fusiona con el lisosoma primario, para
dar el lisosoma secundario. Los lisosomas primarios derivan del
aparato de Golgi y transportan grandes cantidades de enzimas
hidrolíticos (proteasas, nucleasas, lipasas, etc.). Dentro de los
lisosomas secundarios, las macromoléculas ingeridas son
digeridas hasta productos hidrolizados (péptidos, aminoácidos,
nucleótidos y azúcres), que finalmente son eliminados de la
célula.

Fagocitosis

La fagocitosis es la unión del microorganismo (o, en general, un

agente particulado, insoluble) a la superficie de una célula
fagocítica especializada (PMN, macrófago), por algún
mecanismo inespecífico, de tipo primitivo (ameboide): emisión
de pseudópodos y englobamiento, para crear un fagosoma (10-
20 veces mayor que el endosoma) al que se unen lisosomas; a
partir de aquí el proceso es similar al descrito anteriormente. La
fusión de los gránulos de los fagocitos origina la destrucción del
microbio en unos pocos minutos. La expansión de la membrana
en la fagocitosis (emisión de pseudópodos) requiere la
participación de los microfilamentos, cosa que no ocurre en la
pinocitosis-endocitosis.

La destrucción del microorganismo en los lisosomas secundarios

de los fagocitos se produce por dos tipos de mecanismos:

Mecanismos dependientes de oxígeno: Se activa una ruta

metabólica (hexosa monofosfato) que consume grandes
cantidades de oxígeno, lo que a su vez produce grandes cantidades
de radicales tóxicos antimicrobianos (como el O2-, H2O2, OH-,
O21), que a su vez pueden reaccionar para dar otras sustancias
tóxicas, como hipocloritos y cloruros. Estas sustancias provocan una
intensa halogenación que afecta a muchas bacterias y virus.
Mecanismos dependientes de óxido nítrico (NO).
Mecanismos independientes de oxígeno: Liberación de enzimas
hidrolíticos: lisozima, proteínas catiónicas, proteasas, etc., que
ejecutan un efecto bactericida o bacteriostático.

Pero como hemos dicho, el paso inicial de la fagocitosis implica

que el fagocito debe ser capaz de unirse al microorganismo y
activar la membrana para poder englobarlo. Para ello, cuenta
con una ayuda evolutiva que se ha "añadido" al sistema
primitivo ameboide, y que aumenta su eficacia: el sistema de
activación del complemento por la vía alternativa.

Activación del complemento por la ruta alternativa: Como ya

dijimos, el complemento es un conjunto de 20 proteínas del
plasma, que interactúan entre sí y con otros elementos de los
sistemas inmunitarios innato y adquirido, para mediar una serie
de importantes respuestas inmunológicas. El complemento se
activa por dos rutas diferentes: la ruta clásica, (que corresponde
al sistema de inmunidad específica, y que depende de
interacciones antígeno-anticuerpo), y la ruta alternativa
(perteneciente al sistema natural). Ambas rutas consisten en un
sistema de activación enzimática en cascada, que sigue la
lógica de que el producto de una reacción es a su vez una
enzima para la siguiente reacción, produciéndose una
respuesta rápida y amplificada del estímulo inicial.
En la ruta alternativa podemos distinguir dos grandes fases: la
iniciación por el componente C3 y el ensamblaje del complejo de
ataque a la membrana (CAM).

a) Iniciación de la ruta alternativa por el componente C3.

La acción concertada del polisacárido microbiano y de la

properdina del hospedador estabiliza a la C3-convertasa, que
de esta forma comienza a producir grandes cantidades de C3b
que se fijan a la superficie del microorganismo; a su vez, el C3b
fijado provoca la producción y fijación de mayores cantidades de
convertasa (C3bBb).

b) Ensamblaje sobre la membrana del microorganismo del

complejo de ataque a la membrana (CAM), por la "vía post-C3":

Ahora comienzan a juntarse, junto al C3b, y en orden

secuencial, una serie de otros componentes del sistema
complemento, que finalmente constituyen el llamado complejo
de ataque a la membrana (CAM), que representa un canal
totalmente permeable a iones y agua. Como lo que acabamos
de describir ocurre en toda la superficie del microorganismo, el
resultado son innumerables complejos CAM ensamblados en la
membrana citoplásmica, por los que entran grandes cantidades
de agua con iones Na+, que pueden provocar la lisis del
microorganismo.

En este proceso se liberan algunos componentes solubles del

complemento, de los cuales los más importantes son el C3a y el
C5a.

Funciones biológicas del complemento activado por la ruta

alternativa:

a) Como acabamos de ver, una primera secuela (aunque no

siempre ocurre en todos los microorganismos) es la lisis celular
por el CAM. El recubrimiento del microorganismo por numerosas
unidades de C3b es un ejemplo de opsonización: facilita la
unión de los fagocitos al agente extraño, para su inmediata
fagocitosis. Papel de los pequeños péptidos solubles C3a y C5a:
b) estimulan la tasa respiratoria de los PMN neutrófilos, lo
que supone una activación de sus mecanismos destructivos
dependientes de oxígeno (citados más arriba). estos péptidos
son anafilotoxinas, es decir, estimulan la desgranulación de
los mastocitos y de los PMN basófilos, lo cual supone la
liberación de una variedad de sustancias

i. histamina: provoca vasodilatación y aumento de la

permeabilidad de los capilares sanguíneos.
ii. heparina: efecto anticoagulante.
iii. factores quimiotácticos que atraen a PMN neutrófilos y
eosinófilos.

Todo ello, como se puede ver, va encaminado a congregar hacia

el foco de infección a las células fagocíticas, parte de las cuales
se activan para mecanismos defensivos. Pero además, estas
anafilotoxinas inducen el que los mastocitos
sinteticen prostaglandinas (PG) y leucotrienos (LT), cuyos
papeles fisiológicos son:

intervenir en el mecanismo fisiológico del dolor

favorecer aún más la quimiotaxis de los PMN
favorecer más la vasodilatación.

Reacción de inflamación aguda:

La inflamación es una reacción ante la entrada de un

microorganismo a un tejido, con síntomas de dolor (debido a PG
y LT), enrojecimiento, hinchazón y sensación de calor, con un
edema debido a la acumulación de líquido rico en leucocitos.
Esta reacción deriva de algunos de los componentes citados en
el anterior epígrafe:

Los péptidos C3a y C5a, junto con los factores quimitácticos

segregados por los mastocitos atraen hacia el tejido afectado a
los PMN que están circulando por la sangre, que atraviesan los
capilares ayudados por el efecto de vasodilatación de la
histamina. Al llegar al foco del microorganismo invasor, las
células atraídas despliegan todo su arsenal: los PMN neutrófilos
reconocen (por medio de unos receptores específicos) a los
microorganismos "opsonizados" (recubiertos) por C3b, los
fagocitan, y en el fagolisosoma formado descargan su "artillería
química", entre ella los mecanismos dependientes de oxígeno,
que han sido activados por C3a y C5a.

La vasodilatación y el incremento en la permeabilidad capilar

facilitan la entrada al tejido dañado de las enzimas del sistema
de coagulación sanguínea: se activa una cascada enzimática que
conduce a la acumulación de cadenas insolubles de fibrina, que
constituyen el coágulo sanguíneo.

Una vez ocurrida la respuesta de inflamación aguda, y eliminado

el microorganismo por los fagocitos, tiene lugar la reparación
del tejido dañado y la regeneración con tejido nuevo. La
reparación comienza con el crecimiento de vasos capilares en el
entramado de fibrina del coágulo sanguíneo. Conforme el
coágulo se disuelve, va siendo sustituido por fibroblastos
nuevos. La cicatriz es el resultado de la acumulación de nuevos
capilares y de fibroblastos.

Otros mecanismos de inmunidad inespecífica:

A) Mecanismos humorales:

Proteínas de fase aguda. Estas proteínas incrementan su

concentración espectacularmente cuando se produce una
infección. Una de las m<s importantes es la proteína C-reactiva
(CRP), que se produce en el hígado ante daño en tejidos. Se une
al llamado polisacárido C de la pared celular de una amplia
variedad de bacterias y de hongos. Esta unión activa a su vez al
complemento, lo que facilita su eliminación, bien sea por lisis
dependiente del complemento (por el complejo de ataque a la
membrana, CAM), bien sea por potenciación de la fagocitosis
mediada por el complemento.

Interferones (consultar lo estudiado en Virología). Los

interferones modulan, además la función de las células NK.

B) Mecanismos celulares: dependen de células que destruyen

"desde fuera" (no por fagocitosis):
células NK (asesinas naturales): son linfocitos grandes, distintos
de los B y T que veremos más adelante, y que a diferencia de
estos poseen gránulos citoplásmicos. Su papel es reconocer
células tumorales o infectadas con virus, se unen a ellas y
liberan al espacio que queda entre ambas el contenido de sus
gránulos.

una perforina, proteína que se ensambla en la superficie de la

célula enferma y origina un canal parecido al de CAM,
provocando la lisis. factores citotóxicos, que matan a la célula
enferma PMN eosinófilos: especializados en atacar grandes
parásitos, incluyendo helmintos.

1.2.3.2 El sistema de inmunidad adaptativa o específica

Algunos microorganismos no desencadenan activación del

complemento por la ruta alternativa, y no pueden ser lisados
porque no llegan a quedar opsonizados por la proteína C3b.
Incluso existen microbios que escapan al control de los
fagocitos. Para poder enfrentarse con estos "invasores", la
evolución ha desarrollado en los vertebrados, y principalmente
en los mamíferos, una barrera defensiva adicional, aún más
sofisticada, consistente en un tipo de moléculas que funcionan
como "adaptadores flexibles", que por un lado se unen a los
fagocitos, y por el otro se unen al microorganismo, no importa
de qué tipo se trate. Este tipo de adaptadores son los
anticuerpos.

En cada tipo de anticuerpos existen 3 regiones:

una que reconoce específicamente a cada invasor dos con

funciones biológicas: unión al complemento, activándolo por la
ruta clásica;

unión a fagocitos.

En la inmunidad específica se dan dos tipos de respuesta:

inmunidad específica humoral

inmunidad específica celular. A continuación se expone un

breve resumen de ambas respuestas, que nos servirá para
"abrir boca" de cara al estudio con más detalle que
emprenderemos más tarde.

Los anticuerpos son los mediadores de la inmunidad específica humoral.

La unión entre el antígeno (Ag) y el anticuerpo específico (Ac)

provoca:

la activación del complemento por la ruta clásica, que puede

conducir, al igual que en la ruta alternativa, a la lisis del
microorganismo invasor;
opsonización (recubrimiento) de los fagocitos con complejos Ag-Ac,
lo cual facilita la fagocitosis;
neutralización directa de ciertas toxinas y virus por la simple unión
Ag-Ac. Obsérvese que los dos primeros efectos son formas que tiene
el sistema específico de "aprovechar" elementos del sistema de
inmunidad innata, mediante los cuales determinados elementos de
este sistema inespecífico son "encarrilados" mediante los anticuerpos
(que son específicos) hacia el foco de la infección de un determinado
microorganismo, para su eliminación.

Los Ac están producidos por las células plasmáticas,

diferenciadas a partir de los linfocitos B.

Los Ag son las moléculas del microorganismo o partícula extaña

que evocan y reaccionan con los Ac. Son los Ag los que
seleccionan el Ac específico que les hará frente. Sin
embargo, cada tipo de Ac está preformado antes de entrar
en contacto por primera vez con el Ag. Cada linfocito B que
se diferencia en la médula ósea está programado
genéticamente para sintetizar un solo tipo de Ac, a la
espera de contactar con el Ag específico.

Tras su primer contacto con el Ag específico, cada linfocito B se

multiplica y diferencia hasta dar un clon de células
plasmáticas, que fabrican y excretan grandes cantidades
del Ac específico para el que estaba programado el
linfocito original. A este fenómeno se le conoce con el nombre
de selección y expansión clonal. En cada individuo existen
cientos de miles, o millones de tipos de linfocitos B, cada uno
preparado para originar un clon productor del correspondiente
Ac.

La respuesta de formación de Ac provocada tras el primer

contacto de cada Ag con el linfocito B se llama respuesta
primaria. Este primer contacto confiere al individuo
una memoria inmunológica, de forma que el cuerpo se
encuentra preparado para afrontar la eventualidad de una
segunda infección por el mismo agente. En la respuesta
secundaria la formación de Ac es más rápida y más
intensa. Ello se debe a que a partir del linfocito primario que
tuvo el primer contacto, aparte del clon de células plasmáticas
(responsable de la respuesta primaria), se generó en paralelo
otro clon de células B de memoria: cuando el Ag entre por
segunda vez, hay en el cuerpo m<s células preparadas que las
que encontró en la primera ocasión. Además, estos
linfocitos cebados de memoria necesitan menos divisiones
celulares antes de poder diferenciarse a su vez en células
plasmáticas productoras de Ac.

La memoria inmunológica es específica para cada antígeno. Su

base es que cada anticuerpo reconoce un solo antígeno (aún
más: como veremos, reconocen porciones concretas de cada
antígeno, denominadas epitopos).

Cómo puede el organismo reconocer tan específicamente

moléculas "extrañas", a las que ataca, y discriminarlas respecto
de sus propias moléculas, a las que respeta? En 1960 Burnett y
Fenner propusieron un hipótesis que se demostraría
b<sicamente correcta años más tarde: El cuerpo desarrolla
ontogenéticamente un sistema para distinguir lo propio y
evitar reaccionar contra él. Cuando el sistema linfoide se está
desarrollando (desde la fase fetal a la perinatal) van llegando a
él componentes circulantes de las moléculas de las distintas
partes del cuerpo; así, el sistema inmune "aprende" a
reconocer a estos componentes, y se provoca una incapacidad
permanente para reaccionar contra ellos (se "suprimen" o
inactivan los clones de linfocitos que reconocen "lo propio").

La inmunidad celular es la otra rama de la inmunidad

específica

La inmunidad humoral, por sí misma, sería de poca utilidad frente

a patógenos intracelulares, bien sea los estrictos (virus) o
facultativos (como los Mycobacterium o muchos protozoos, como
las Leishmania). Para ello ha evolucionado un sistema de inmunidad
celular, que está mediatizado por linfocitos T, parecidos
citológicamente a los B, pero que se diferencian en el timo.
Los linfocitos T reconocen al Ag extraño siempre que esté
situado sobre la superficie de células del propio organismo
hospedador. Pero no pueden reconocer al Ag por sí solo, sino que
éste ha de estar en combinación con una molécula marcadora de
la superficie celular, que le "dice" al linfocito que está en contacto
con una célula "enferma".
El receptor de los linfocitos T (TCR) es diferente a los Ac, aunque
ambos comparten algunos rasgos estructurales.
Las moléculas marcadoras de superficie pertenecen al
llamado sistema principal de histocompatibilidad (MHC, de
"Major Histocompatibility Complex").
Los linfocitos T, al igual que los B, se seleccionan y se activan
combinándose con el antígeno (aunque necesitan junto a él moléculas
MHC), lo que provoca su expansión clonal.

Funcionalmente, existen dos tipos de linfocitos T:

linfocitos T citototóxicos o matadores (T C);

linfocitos T colaboradores o coadyuvantes ("helper") (TH);

Los linfocitos T citotóxicos son los principales efectores de la

inmunidad específica celular: destruyen células del propio
organismo infectadas por virus. En el cuerpo existe multitud de
clones distintos de TC, cada uno de los cuales posee en su
superficie receptores distintos de los Ac, aunque con
porciones parecidas a las de los Ac.

Cada clon de TC está programado para fabricar un solo tipo

de receptor, y reconoce la combinación de un
determinado Ag junto con una molécula MHC de clase
I, situados sobre la superficie de la célula diana enferma. De
esta forma, el TC entra en estrecho contacto con la célula diana,
tras de lo cual le da el llamado "beso de la muerte", consistente
en la secreción de sustancias citotóxicas, que la matan. También
secreta interferón gamma (IFN-(), que tiende a reducir la
diseminación del virus en caso de que éste no induzca bien el
IFN-" o el IFN-8.

Los linfocitos T colaboradores no tienen actividad matadora,

sino que ocupan un papel central en el sistema inmune,
activando a otras células: macrófagos, linfocitos TC y B.

Se unen a una combinación de {Ag + MHC de clase II} presente

en la superficie de macrófagos que tengan en su interior
algún parásito que ha logrado sobrevivir intracelularmente. (En
estos casos, el macrófago, aunque no ha logrado vencer por sí
mismo al parásito, ha logrado al menos procesar y enviar a la
superficie antígenos del invasor). Al unirse al macrófago de esta
manera, se induce en el TH la producción de IFN-gamma y
de linfocinas, que activan las funciones del macrófago,
provocando la muerte intracelular del parásito. De nuevo nos
encontramos con otro ejemplo de conexión entre el sistema de
inmunidad natural y el adquirido. (El sistema de inmunidad
adquirida, que es muy específico, y que supone un logro
evolutivo "reciente" -apareció en los vertebrados- aprovecha lo
que ya sabía hacer el más primitivo sistema de inmunidad
natural, mejorándolo y confiriéndole especificidad de modo
indirecto; esto es un buen ejemplo de que la evolución no suele
desechar logros antiguos, sino que los reutiliza y modifica para
integrarlos en sistemas cada vez más complejos y perfectos).

Los linfocitos TH juegan un papel importante en la activación y

expansión clonal de los linfocitos B para producir anticuerpos, y
de los linfocitos T citotóxicos.

Como se ve, la inmunidad innata y la adquirida no se dan

independientes una de la otra, sino que interactúan
estrechamente entre sí en toda respuesta inmune. Como ha
quedado indicado, los macrófagos y otras células del sistema
innato de inmunidad intervienen en la activación de la respuesta
inmune específica (adquirida); por otro lado, varios factores
solubles del sistema de inmunidad adquirida (citoquinas,
componentes del complemento) potencian la actividad de las
células fagocíticas del sistema innato.

Resumiendo, podemos expresar así las principales

características de las respuestas inmunes específicas:

Especificidad hacia antígenos distintos. De hecho, como veremos

oportunamente la especificidad es hacia porciones concretas del
antígeno o partícula extraña, denominados epitopos o
determinantes antigénicos. Dicha especificidad es anterior al
contacto con el antígeno, y se produce durante las primeras fases de
vida del individuo, en las que se originan clones diferentes de
linfocitos T y B, cada uno con un tipo de receptor capacitado para
enfrentarse ulteriormente a epitopos concretos.
Diversidad: el repertorio de linfocitos en cada individuo es
gigantesco (se calcula que en humanos es al menos de mil millones),
y se deriva de variaciones en los sitios de unión para el antígeno en
los correspondientes receptores de células T y B. El origen de dichas
variantes reside en un complejo conjunto de mecanismos genéticos.
Memoria inmunológica, de modo que el organismo guarda recuerdo
de cada agente o partícula extraña tras su primer contacto con él. En
los ulteriores encuentros del sistema inmune con cada antígeno se
producirá una respuesta secundaria más rápida, más intensa y en el
caso de los anticuerpos, cualitativamente superior a la respuesta
primaria. La memoria inmunológica se aprovecha para las técnicas
de vacunación activa, que tan importantes son en la profilaxis de
enfermedades infecciosas.
Autolimitación, de modo que la respuesta va decayendo con el
tiempo, conforme se va eliminando el agente extraño, debido a unos
sistemas de retrorregulación que devuelven el sistema inmune a su
nivel basal, preparándolo para nuevas respuestas. Existen varias
patologías por hipersensibilidad, en las que se produce una
reacción excesiva del sistema inmune, que puede ser lesiva para el
hospedador.
Discriminación entre lo propio y lo ajeno: durante las primeras
fases ontogenéticas del individuo el sistema inmune específico
"aprende" a reconocer lo propio, de modo que se induce un estado de
autotolerancia (incapacidad de atacar a los componentes del propio
individuo). Esto supone que los trasplantes de tejidos procedentes
de donadores genéticamente distintos sean rechazados. Los fallos en
este sistema de discriminación entre lo propio y lo ajeno puede
 desembocar en enfermedades por autoinmunidad (ataque a
componentes propios).

En los próximos capítulos veremos:

la base celular del sistema inmune

los desencadenantes de la respuesta: antígenos
Anticuerpos y reacciones antígeno-anticuerpo
Base genética de la diversidad de los anticuerpos
Otras moléculas del sistema inmune que interactúan con los
antígenos, así como el procesamiento de éstos
Origen y selección de células T y sus papeles
Visión global de la respuesta inmune (humoral y celular), incluyendo
el contexto anatómico donde se producen
Las citoquinas como factores solubles de la inmunidad adquirida
Respuestas inmunes mediatizadas por inmunoglobulina IgE
Regulación de la respuesta inmunitaria y origen de la tolerancia
Cómo se imbrica el sistema complemento en las respuestas inmunes

A partir de este último punto entramos en aspectos más

"aplicados" de la inmunología: trataremos las estrategias del
sistema inmune frente a agentes externos concretos (virus,
bacterias, protozoos, etc.), o hacia células cancerosas, así como
diversas patologías derivadas de alteraciones del sistema
inmune (hipersensibilidad, autoinmunidad, inmunodeficiencias),
sin olvidar los métodos que la técnica nos suministra para
manipular el sistema inmune (vacunas, injertos).

Resumen de inmunología.

Sistema inmunitario.

La respuesta inmune es el conjunto de fenómenos mediante los cuales el sistema inmune

reconoce los elementos extraños (antígenos) al organismo para destruirlos mediante la
acción de células organizadas en los tejidos y órganos linfoides (respuesta
celular: leucocitos o glóbulos blancos) y moléculas solubles (respuesta
humoral: anticuerpos, interferón, complemento) que son transportados mediante el flujo
sanguíneo a todos los rincones del organismo. La inmunidad puede ser innata
(inespecífica) o adquirida (específica):

La inmunidad innata se relaciona con los mecanismos inespecíficos y es siempre natural.

La inmunidad adquirida supone la aparición de mecanismos específicos de protección

desarrollados tras el contacto con los organismos patógenos.

Mecanismos de defensa inespecíficos: se encuentran presentes antes de que se produzca

ningún contacto con los organismos patógenos. Pueden ser externos o internos:

Externos:
a) Barreras físicas.
– La piel en los animales, que gracias a la capa de queratina, que sufre continuas
descamaciones, evita que penetren o proliferen colonias de microorganismos.

b) Barreras químicas.

– Los orificios naturales están tapizados por mucosas que segregan mucus con la
finalidad de englobar partículas extrañas para su expulsión.

– También, la presencia de fluidos en ciertas zonas, por ejemplo: las lágrimas, en los
ojos o la saliva en la boca, que lavan y arrastran los microorganismos impidiendo que
se instalen o que penetren. Además, estos fluidos contienen sustancias antimicrobianas;
por ejemplo: la saliva contiene lisozima, el semen, espermina, etc.

– Las secreciones de sustancias que modifican el pH dificultan la supervivencia de los

gérmenes. Un ejemplo es el HCl del estómago que no tiene una función digestiva sino
antimicrobiana o la secreción de ácidos grasos en la piel o de ácido láctico.

c) Flora autóctona: “barrera ecológica”

– Los microorganismos presentes de una manera natural en ciertas partes de nuestro

organismo, por ejemplo, las bacterias que forman la flora intestinal, impiden que otros
se instalen segregando sustancias o estableciendo competencia por los nutrientes.

Internos:
a) El sistema de complemento es un conjunto de proteínas presentes en el plasma
pertenecientes al sistema inmune innato (se encuentran en el organismo antes de que este se
vea expuesto por primera vez a los patógenos). Se conocen 21 proteínas pertenecientes al
sistema de complemento que se sintetizan en el hígado para mantener unos niveles
plasmáticos constantes y también por los macrófagos a nivel local. Algunas actúan como
enzimas encontrándose habitualmente en forma de proenzimas inactivas.

La activación de estas proenzimas supone su rotura en dos o más fragmentos con un

mecanismo de amplificación en cascada en el cual cada molécula activa actúa a su vez
sobre muchas moléculas de sustrato provocando su activación.

Su mecanismo de acción se produce en varias fases:

– Las proteínas del complemento se unen a proteínas antigénicas (estructuras extrañas) o

bien a complejos antígeno anticuerpo. En ambos casos la reacción es inespecífica
y provoca el efecto amplificador de activación en cascada.
– Se produce la formación del “complejo de ataque a membranas” que tiene un efecto
lítico sobre la célula atacada ya que forma poros en su membrana provocando su lisis.
– También puede provocar la opsonización del patógeno atrayendo quimiotácticamente
a células fagocíticas y provocando la reacción inflamatoria.

b) Inflamación: la reacción inflamatoria es una reacción local provocada por la penetración

de gérmenes patógenos. La respuesta inflamatoria se caracteriza por una serie de síntomas:

o Rubor: enrojecimiento de la zona.

o Calor: aumento de la temperatura en la zona.
o Tumor: la zona se endurece.
o Dolor: porque se afectan las terminaciones nerviosas de la zona.
Estos síntomas se deben a la vasodilatación y al aumento de la permeabilidad de los
capilares sanguíneos, que favorece la llegada de fagocitos a la zona.

Las etapas de la respuesta inflamatoria son:

– Producción del estímulo desencadenante: entrada de un germen o de una sustancia
extraña.
– Producción y liberación de mediadores de inflamación: histaminas, serotoninas,
componentes del complemento, liberados por las células lesionadas o algunas células
inmunes.
– Acciones desencadenadas por los mediadores:
– Vasodilatación con aumento del flujo sanguíneo (produce enrojecimiento o rubor)
y llegada de leucocitos, anticuerpos, componentes del complemento…
– Aumento de la permeabilidad de los capilares facilitando la salida de los fagocitos,
anticuerpos, etc. Hacia los tejidos lesionados y produciendo edema y dolor.
– Migración y activación de los fagocitos que son atraídos hacia el foco de infección.

b) Fagocitos:
En la respuesta inmune tienen un papel importante los fagocitos, células de movimiento
ameboide con capacidad fagocítica que destruyen sustancias
extrañas mediante fagocitosis. Estas células son tanto los leucocitos neutrófilos
polimorfonucleares como los macrófagos, cuyas funciones son:

– Destrucción de gérmenes.

– Reconocimiento del antígeno.

– Activación: proliferación y diferenciación de los linfocitos.

– Efectora: eliminación del antígeno.

 Los neutrófilos presentan abundantes granulaciones en su citoplasma que no son

otra cosa que lisosomas cargados de enzimas hidrolíticos para destruir los gérmenes
fagocitados. Acuden al lugar de la infección donde atraviesan los capilares, llegando a los
tejidos para fagocitar los gérmenes patógenos.
 Los macrófagos se producen por diferenciación de los monocitos circulantes
cuando pasan a los tejidos para llevar a cabo la destrucción de los gérmenes
mediante fagocitosis. Tienen receptores de membrana que les permiten unirse a los
antígenos, a las partículas o a las células que contienen dichas sustancias, e ingerirlos por
fagocitosis. También actúan como células presentadoras de antígeno y liberan
interleuquina. Los macrófagos también realizan misiones de limpieza al fagocitar células
muertas, material intercelular alterado y partículas inertes.
 Mecanismos de respuesta específicos: La inmunidad específica es aquella que se basa en
el reconocimiento específico del agente patógeno mediante el reconocimiento específico de
determinantes antigénicos o epítopos generalmente localizados en la superficie del germen
o bien en las toxinas producidas por este. La respuesta inmune específica incluye dos tipos
de respuestas:

Tipos de respuesta inmunitaria:

 La respuesta inmunitaria humoral: se realiza mediante moléculas solubles que son

transportados mediante el flujo sanguíneo a todo el organismo. Se basa en la síntesis de
anticuerpos específicos por los linfocitos B que en presencia del antígeno se transforman en
células plasmáticas que son las que producen los anticuerpos los cuales son liberados al
torrente sanguíneo. Además de los anticuerpos actúan también moléculas no específicas
como el interferón, complemento, etc…
 La respuesta inmunitaria celular: se realiza mediante la acción de células organizadas en
los tejidos y órganos linfoides (leucocitos o glóbulos blancos) destacando la acción
específica de los linfocitos T: Tc (citotóxicos, destruyen células extrañas portadoras del
antígeno o células propias infectadas por microorganismos), Th (colaboradores, activan
otros linfocitos desencadenando la respuesta inmune) y Ts (supresores, atenúan la respuesta
inmunitaria).
Células de la respuesta inmune específica:
Los linfocitos T son los responsables de la respuesta inmune celular específica y
colaboran con la humoral. Pero los linfocitos T solo pueden reconocer y responder a los
antígenos de los agentes patógenos situados sobre la superficie de las células presentadoras
de antígeno.

Existen tres tipos de poblaciones de linfocitos T:

 Linfocitos T auxiliares: reconocen las cadenas peptídicas de las proteínas capturadas por
los fagocitos produciento citoquinas y linfoquinas que promueven la inflamación asi como
la proliferación y diferenciación de linfocitos T citotóxicos y la activación de los linfocitos
B.
 Los linfocitos T citotóxicos: reconocen y atacan directamente péptidos víricos presentes en
células infectadas a las que lisan. También atacan a las células cancerosas y transplantadas.
 Los linfocitos T supresores: se encargan de atenuar o detener la respuesta inmunitaria de
las células colaboradoras cuando el patógeno ha sido destruido.
Los linfocitos B se producen en la médula ósea a partir de las células madre
hematopoyéticas que dan lugar a todos los tipos de células sanguíneas, pero maduran en
los órganos linfoides periféricos, como el bazo y los nódulos linfáticos.

También forman células B con memoria, menos numerosas que las células plasmáticas,
que guardan recuerdo del antígeno y en el caso de que se produzca un segundo contacto con
él (respuesta secundaria) producen células plasmáticas que producirán anticuerpos
específicos. Tienen una vida indefinida siendo los responsables de la memoria
inmunológica.

Cuando los linfocitos B reconocen un determinado antígeno dan lugar a células

plasmáticas, más grandes y con el retículo endoplasmático muy desarrollado, ya que
producen una gran cantidad de anticuerpos. Los linfocitos B desarrollan la respuesta
inmunitaria humoral mediante estos anticuerpos, moléculas solubles que son
transportados mediante el flujo sanguíneo a todo el organismo. Cada linfocito fabrica un
solo anticuerpo. Los linfocitos T son los encargados de presentar los antígenos a los
linfocitos B.

Cooperación celular:

La respuesta inmunitaria específica se basa en el reconocimiento del agente patógeno

mediante el reconocimiento específico de antígenos generalmente localizados en la
superficie del germen o bien en las toxinas producidas por este. La respuesta inmune
específica incluye:
La respuesta inmunitaria específica incluye:

– Identificación y reconocimiento del antígeno extraño: la llevan a cabo los linfocitos T

(respuesta celular), que reconocen los antígenos localizados en la membrana de las células
presentadoras de antígeno (fagocitos).

– Activación: Los linfocitos T se activan y desencadenan la activación también de los

linfocitos B, además de actuar sobre otros componentes del sistema inmunitario.

– Desencadenamiento de la respuesta inmunitaria: los linfocitos T presentan los antígenos a

los linfocitos B (respuesta humoral), que tras activarse se transforman en células
plasmáticas que producen gran cantidad de anticuerpos específicos contra el antígeno
correspondiente. Los linfocitos T atacan a las células portadoras del antígeno y a células
infectadas por virus.
– Ante un nuevo contacto con el antígeno se produce la respuesta inmune secundaria.
Esta respuesta es siempre más rápida e importante en lo que se refiere a la aparición y
cantidad de anticuerpos, y más duradera en cuanto a la presencia de estos en sangre (un
número variable de años), por lo que ya no se padece ningún síntoma de la enfermedad.

Esta inmunidad adquirida se debe a la existencia de un sistema de memoria

inmunológico que “recuerda” al antígeno mediante la producción de los
llamados linfocitos B de memoria que permanecen en el organismo tras superar la
infección y haber eliminado por completo el antígeno. Esta inmunidad adquirida se produce
en enfermedades como el sarampión o la varicela.

Respuesta inmune primaria y secundaria:

La respuesta inmunitaria primaria es el conjunto de fenómenos mediante los que

un antígenocondiciona la formación de células (respuesta celular) o anticuerpos (respuesta
humoral) capaces de unirse específicamente a él para su neutralización cuando se produce
un primer contacto. Tras una fase de latencia se llega a la fase de crecimiento que lleva a la
aparición exponencial de anticuerpos en la sangre del individuo. Tras un máximo de
producción se produce el decrecimiento de las anticuerpos en el plasma hasta su
desaparición.

La respuesta inmune secundaria se produce ante un nuevo contacto con un antígeno que
haya producido una respuesta primaria. Esta respuesta es siempre más rápida e importante
en lo que se refiere a la aparición y cantidad de anticuerpos, y más duradera en cuanto a la
presencia de estos en sangre (un número variable de años).

Un ejemplo de respuesta inmune primaria se produce en enfermedades como el sarampión

o la varicela. La respuesta inmune primaria se produce mientras se padece la enfermedad y
la secundaria en posteriores contactos con los mismos microorganismos en los cuales ya no
se padece ningún síntoma de la enfermedad. Esto se debe a un sistema de memoria
inmunológico que “recuerda” al antígeno mediante la producción de los
llamados linfocitos B de memoria que permanecen en el organismo tras superar la
infección y haber eliminado por completo el antígeno.

Cuando tiene lugar una nueva exposición al antígeno se produce una activación muy rápida
de estas células de memoria, lo que permite una respuesta muy rápida, la llamada respuesta
secundaria. Además los anticuerpos se producen en mayor cantidad y, gracias al
mecanismo de hipermutación, tienen mayor afinidad por el antígeno.

La respuesta secundaria es tan rápida y eficaz que muchas veces se produce la eliminación
del antígeno antes de padecer ningún síntoma, es por tanto la causa de la inmunidad
adquirida y la base de las vacunas.

Respuesta inmune humoral:

Se basa en la síntesis de anticuerpos específicos por los linfocitos B. Además de los
anticuerpos actúan también moléculas no específicas como el interferón, complemento, etc.

Antígenos:

Se denomina antígenos a las moléculas que generan una respuesta inmune estimulando la
producción de anticuerpos por los linfocitos B y reaccionando con ellos o con los
linfocitos T. Fundamentalmente son proteínas, polisacáridos complejos, etc. Dentro de estas
moléculas se encuentran los determinantes antigénicos o epítopos, pequeños fragmentos
(cinco o diez aminoácidos o unidades de hexosa) por donde este se une al anticuerpo
correspondiente

Anticuerpos:

Los anticuerpos o inmunoglobulinas son moléculas fabricadas por los linfocitos B en

respuesta al contacto con un antígeno. Químicamente son proteínas globulares plasmáticas
que detectan y se unen de forma específica al antígeno, dando lugar a la respuesta inmune
humoral. Esto les permite detectar y neutralizar directamente microorganismos, como
bacterias o virus, o bien aglutinarlos para que puedan ser fagocitados por los macrófagos.

Cada molécula de anticuerpo está formada por cuatro cadenas polipeptídicas (tetrapéptido)
unidos por puentes disulfuro intercatenarios, con forma de Y. Se distinguen:

– Cadenas pesadas (cadenas H en la figura): cada molécula de anticuerpo presenta dos

cadenas pesadas o mayores idénticas.
– Cadenas ligeras (cadenas L en la figura): cada anticuerpo presenta dos cadenas
ligeras o menores también idénticas.
Dentro de las cadenas se distinguen distintas regiones:
– Regiones variables (regiones V en la figura): se sitúa en el extremo NH2-terminal de
cada cadena, lo que les confiere especificidad, al ser distintas en los distintos
anticuerpos.
– Regiones constantes (regiones C en la figura): presenta un pequeño número de
estructuras que es característico de cada clase de anticuerpos.
– Regiones de unión al antígeno: cada molécula de anticuerpo presenta dos lugares de
unión con el antígeno, situados en las hendiduras entre las dos cadenas de cada uno de
los brazos de la Y, por lo que se podrán ligar dos antígenos idénticos.

Tipos de inmunidad:
Un organismo puede adquirir inmunidad bien por un proceso biológico natural o bien
provocada por al intervención humana (artificial). Se puede hablar de inmunidad activa o
pasiva, según sea o no activado el sistema inmune de la persona.

Inmunidad natural activa: Es la resistencia que presentan los organismos frente a

infecciones causadas por la invasión de macromoléculas extrañas y gérmenes patógenos. Se
debe al sistema inmune, en su respuesta celular (linfocitos) y humoral (anticuerpos). Este
sistema presenta memoria inmunológica, lo que permite que una vez que se ha producido la
respuesta inmune frente a un antígeno determinado, las respuestas siguientes son más
rápidas y eficaces. Se consigue frente a enfermedades como el sarampión, varicela, etc…

Inmunidad natural pasiva: Se adquiere durante el desarrollo embrionario y durante la

lactancia al recibir los anticuerpos maternos.

Inmunidad artificial activa: Es la que se adquiere mediante la administración de una

vacuna que contiene antígenos del agente infeccioso. La vacuna puede contener el propio
microorganismo muerto o debilitado o bien simplemente toxinas bacterianas inactivadas.
Ejemplos de vacunas son las del sarampión, la polio, la meningitis, la hepatitis B, etc…

Inmunidad artificial pasiva: Se adquiere por inoculación al individuo de un antisuero con

los anticuerpos contra un determinado agente infeccioso. El antisuero suele producirse en
un animal al que se le inyectan los antígenos correspondientes (normalmente a un caballo).
Se extrae y purifica del suero del animal solo la fracción de inmunoglobulinas . Esta
 inmunidad no es permanente. Antisueros contra el tétanos, la rubéola, el botulismo, algunos
venenos de serpientes,…

Vacunas y sueros:

Las vacunas son preparados antigénicos constituidos por microorganismos no virulentos o

muertos o por moléculas de los mismos desprovistas de toxicidad, que inducen al individuo
de forma artificial, a generar una inmunidad adquirida activa frente a los agentes
inoculados. Las vacunas deben ser inocuas y eficaces.

Un suero es un preparado farmacológico que contiene plasma (menos el fibrinógeno) con

los anticuerpos producidos por algún animal o por seres humanos. Su inoculación supone
un método de inmunización artificial pasiva. Por ejemplo los sueros para el tétanos o el
botulismo.

Las vacunas pueden prepararse por distintos métodos. En este caso como la vacuna que se
quiere preparar es contra una toxina (la tetánica) se puede hacer:

 Mediante toxinas bacterianas modificadas químicamente o toxoides. Un toxoide es la

forma inactivada, o no tóxica, de la toxina bacteriana, pero que conserva la capacidad de
estimular la producción de anticuerpos. Vacunas de este tipo son la antitetánica y la
antidiftérica.
 Mediante las técnicas del ADN recombinante se pueden clonar los genes de la toxina del
patógeno para el que se quiere producir la vacuna y modificarlo para producir una variedad
no tóxica.

Alteraciones del sistema inmune:

Inmunodeficiencias:

Las inmunodeficiencias son enfermedades causadas por defectos en uno o más

componentes del sistema inmunitario, lo que produce predisposición a padecer infecciones.
Las inmunodeficiencias pueden clasificarse:

 Inmunodeficiencias congénitas o primarias, debidas a defectos del sistema

inmunitario determinados genéticamente.
  Inmunodeficiencias adquiridas o secundarias, debidas a factores externos como
fármacos, radiaciones, malnutrición o infecciones.
Un ejemplo de inmunodeficiencia adquirida es el sida (síndrome de inmunodeficiencia
adquirida), enfermedad causada en los seres humanos por el VIH (virus de
inmunodeficiencia humana). Tras la infección se produce un periodo asintomático, que
puede durar entre dos y diez años, tras el cual los linfocitos T(CD4+) disminuyen
bruscamente produciéndose entonces el sida. Este puede adoptar varias formas según las
enfermedades oportunistas que aparezcan, siendo las más frecuentes neumonías,
tuberculosis, tumores…, además de manifestar alteraciones del sistema nervioso.

Enfermedad autoinmune: se produce cuando falla el reconocimiento de lo propio frente a

lo ajeno, de manera que se produce una reacción del sistema inmunitario frente al propio
organismo.

Ejemplo de enfermedades autoinmunes son la artritis reumatoide, el lupus eritematoso

sistémico o la esclerosis múltiple.

Una enfermedad autoinmune se produce cuando fallan los mecanismos de

reconocimiento de los determinantes propios y no propios de forma que se producen
fenómenos de autorreconocimiento desencadenándose una reacción del sistema inmunitario
frente al propio organismo.

Las enfermedades autoinmunes se clasifican en dos grupos principales: órgano-específicas,

en las que la respuesta autoinmunitaria se dirige contra antígenos localizados en
determinados órganos, y no órgano-específicas, que afectan a distintos órganos por todo el
cuerpo. Ejemplo de este segundo grupo es el lupus eritematoso sistémico.

Ejemplo de enfermedad órgano-específica es la esclerosis múltiple. Esta enfermedad

humana es afecta a la sustancia blanca del cerebro y la médula espinal (sistema nervioso
central) y produce, entre otros síntomas, hormigueos y dolores de piernas y brazos,
anomalías de la visión, problemas de equilibrio y falta de fuerzas en piernas y brazos.
Todos estos síntomas son debidos al deterioro de la vaina de mielina que recubre los axones
de las neuronas, debido al no reconocimiento de las células propias, productoras de mielina.

Hipersensibilidad: Es una respuesta inadecuada o exagerada del sistema inmunitario que

causa fenómenos inflamatorios y lesiones en los tejidos. Se denominan alergias y los
antígenos desencadenantes de estas reacciones alérgenos. Los alérgenos pueden ser tanto
patógenos como más frecuentemente sustancias inocuas.

Un caso extremo de la alergia es la reacción anafiláctica en la que se produce una

disfunción en una serie de órganos alejados del lugar de entrada del alérgeno, debido a que
este, transportado en sangre, alcanza a los mastocitos distribuidos por todo el organismo.
En los casos graves, el choque anafiláctico puede llegar a producir la muerte del individuo.

Rechazo inmunológico: Se produce rechazo inmunológico cuando el receptor no

reconoce el tejido trasplantado como propio produciéndose una respuesta inmune que
destruye el injerto.

Este fenómeno se debe a los antígenos del CMH (complejo mayor de

histocompatibilidad) presentes en las membranas celulares, principalmente en los
linfocitos T. Se llama también a estas proteínas complejo HLA (siglas inglesas de
antígenos de los linfocitos humanos). Si los antígenos de los complejos HLA de donante y
receptor no coinciden, los linfocitos Tc (citotóxicos) causan la lisis de las células del tejido
trasplantado mediante la acción de las perforinas.

El rechazo es una reacción inmunitaria que induce memoria específica al trasplante.

Las medidas utilizadas en la prevención del rechazo inmunológico son:

 Realización de pruebas de compatibilidad de antígenos del complejo HLA del donante

y del receptor antes de la realización del trasplante.
 Utilización de fármacos inmunorepresores que inhiben la respuesta inmunitaria. estos
fármacos suelen ser antimitóticos que actúan sobre las poblaciones de linfocitos, pero
tienen la contraindicación de hacer susceptibles a los pacientes de sufrir infecciones
oportunistas.
 Algunas zonas del cuerpo humano no necesitan inmunosupresión en los trasplantes,
como la córnea y los cartílagos.