Novedades Clsi 2019

Servicio Antimicrobianos - Laboratorio Nacional de Referencia en Resistencia a los Antimicrobianos –
INEI – ANLIS “Dr. Carlos G. Malbrán”
NOVEDADES 2019
CLINICAL AND LABORATORY STANDARDS INSTITUTE (CLSI)
Melina Rapoport
Servicio Antimicrobianos
Laboratorio Nacional de Referencia en Resistencia a los Antimicrobianos
Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas. ANLIS “Dr. C. G. Malbrán”
http://antimicrobianos.com.ar/2019/04/novedades-clsi-2019/
Se describe aquí un breve resumen de las novedades más relevantes publicadas en

enero de 2019 en el documento M100 29th Edition del Clinical and Laboratory Standards
Institute (CLSI): “Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-ninth
Informational Supplement”. El documento M100 29th provee las tablas de interpretación
actualizadas de las pruebas de sensibilidad correspondientes a los documentos M2-13ed:
“Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Test; Approved Standard -
Thirteenth Edition” y M7-11ed: “Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for
Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard – Eleventh Edition”. Los documentos
M2-13ed y M7-11ed se actualizaron en 2018 y continúan vigentes en 2019.
ESTE MATERIAL DE NINGUNA MANERA PRETENDE REEMPLAZAR LOS DOCUMENTOS NI

TABLAS ORIGINALES PUBLICADOS EN M100-S 29th Edition.
Algunas de dichas recomendaciones están relacionadas a patógenos con perfiles de

resistencia que representan un desafío terapéutico o que muestran dificultades importantes
para la detección de algún mecanismo de resistencia. Se han agregado notas particulares
en algunos puntos, con aclaraciones y recomendaciones del Laboratorio Nacional de
Referencia (“Nota del LNR”).
A partir de 2016, CLSI incorporó una versión de “solo-lectura”

en su página web para el documento M100, de manera que
actualmente este documento es de libre acceso en
http://clsi.org/m100
1
En este documento se incluyeron “Novedades” relevantes en:

1. Nuevos Puntos de Corte: ......................................................................................................... 3
Cefiderocol ...................................................................................................................................... 3
Meropenem-vaborbactam ........................................................................................................ 4
2. Cambios en Ceftacidima/avibactam para Enterobacteriaceae (Tabla 2A) y
Pseudomonas aeruginosa (Tabla 2B-1): ..................................................................................... 4
3. Cambios en Fluorquinolonas para Enterobacteriaceae (Tabla 2A) y
Pseudomonas aeruginosa (Tabla 2B-1). ..................................................................................... 7
4. Cambios en Tabla 2C. Staphylococcus aureus: ............................................................... 8
- Meticilino resistencia: ........................................................................................................... 8
- Ceftarolina: .............................................................................................................................. 9
5. Cambios en los puntos de corte de Daptomicina para Enterococcus spp. (Tabla
2D):. ........................................................................................................................................................ 9
6. Comentarios adicionales: ..................................................................................................... 10
- Polipéptidos: .......................................................................................................................... 10
- Fosfomicina:........................................................................................................................... 10
- Tabla 2C. Staphylococcus spp. ....................................................................................... 10
- “Apéndice H: Uso de ensayos moleculares para detección de resistencia”: .. 11
- Azitromicina y Neisseria gonorrhoeae (Tabla 2F): ..................................................... 11
7. ANEXO COMENTARIOS EUCAST 2019 ................................................................................. 12
- TIGECICLINA .......................................................................................................................... 12
- REDEFINICION DE LAS CATEGORIAS CLINICAS SENSIBLE, INTERMEDIO, RESISTENTE . 15
2
NOVEDADES CLSI 2019
1. Nuevos Puntos de Corte:

Cefiderocol
Cefiderocol es una nueva cefalosporina siderófora con actividad frente a

enterobacterias y bacilos gram negativos no fermentadores como Pseudomonas
aeruginosa y Acinetobacter spp. Como todos los β-lactámicos, su mecanismo de
acción es la inhibición de la síntesis de pared celular, sin embargo posee un modo
particular de ingreso a la célula bacteriana a través de los canales de hierro,
adicionalmente al uso de los canales de porinas, lo que redunda en una mayor
estabilidad y actividad. Presenta actividad frente a bacterias multiresistentes como
las productoras de carbapenemasas (serino y metalo-β-lactamasas). No tiene
actividad frente a gram positivos ni anaerobios.
En 2019 se establecieron punto de corte de CIM para Cefiderocol y

Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. y
Stenotrophomonas maltophilia.
Difusión (mm) CIM (μg/ml)

Cefiderocol
S I R S I R
Enterobacteriaceae - - - ≤4 8 ≥16
Pseudomonas aeruginosa - - - ≤4 8 ≥16
Acinetobacter spp. - - - ≤4 8 ≥16
Stenotrophomonas - - - ≤4 8 ≥16
maltophilia
Los puntos de corte están basados en una dosificación de 2g cada 8hs, administrado
en 3 hs. y por el momento son aplicables “únicamente para investigación” ya que la
droga aún no tiene la aprobación de FDA.
Las pruebas de sensibilidad de cefiderocol requieren Caldo Mueller Hinton ajustado
con cationes, y depletado de hierro. Para esto se utiliza un agente quelante, que
remueve hierro y también otros cationes (por ejemplo calcio, magnesio y zinc). A
continuación de la quelación deben agregarse nuevamente los cationes divalentes
para obtener concentraciones finales de 20-25mg/L de calcio, 10-12.5mg/L de
magnesio, y 0.5-1mg/L de zinc.
3
Meropenem-vaborbactam
Meropenem-vaborbactam es una nueva combinación de carbapenem con un
inhibidor de la familia del ácido borónico (junto con avibactam constituyen los
inhibidores de β-lactamasas de segunda generación). Fue aprobado para el
tratamiento de infecciones complicadas del tracto urinario, incluida la pielonefritis,
producidas por Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y Enterobacter cloacae
complex en adultos ≥ 18 años. Presenta actividad frente a enterobacterias
productoras de β-lactamasas de espectro extendido y carbapenemasas de las
siguientes familias: TEM, SHV, CTX-M, CMY, KPC y SME. Sin embargo no presenta
actividad frente a carbapenemasas de la familia OXA ni metalo-β-lactamasas.
En 2019 se establecieron puntos de corte de CIM y difusión para Meropenem-

vaborbactam y Enterobacteriaceae.
Difusión (mm)
Meropenem- CIM (μg/ml)
(20/10µg)
vaborbactam
S I R S I R
Enterobacteriaceae ≥18 15-17 ≤14 ≤4/8 8/8 ≥16/8
Nota del LNR: el punto de corte de CIM del CLSI difiere del propuesto por EUCAST.
Para este último estándar se considera una CIM sensible cuando el valor es ≤8/8
µg/ml y R si > 8/8 µg/ml
Los puntos de corte están basados en una dosificación de 4g (2g MER + 2g
Vaborbactam) cada 8hs, administrado en 3 hs.
2. Cambios en Ceftacidima/avibactam para Enterobacteriaceae (Tabla 2A) y

Pseudomonas aeruginosa (Tabla 2B-1):
En 2018 CLSI aprobó puntos de corte de ceftacidima/avibactam (CZA) de CIM y

discos (30/20µg) para enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa, basados en
una dosificación de 2,5g (2g ceftacidima + 0,5g avibactam) cada 8hs
administrados en 2hs.
Difusión (mm)
Ceftacidima/Avibactam CIM (μg/ml)
(discos 30/20µg)
(CLSI 2018)
S I R S I R
Enterobacteriaceae y
≥ 21 - ≤ 20 ≤ 8/4 - ≥ 16/4
Pseudomonas aeruginosa
4
En 2019 se agregó una nota para Enterobacteriaceae solamente aclarando que

“el método de difusión con discos puede sobre-estimar resistencia en aquellos
aislamientos con zonas de inhibición entre 18-20mm. Para esos casos se debería
confirmar con un método de CIM”.
Nota del LNR: Avibactam, es un nuevo inhibidor de β-lactamasa de naturaleza no

β-lactámico capaz de inactivar β- lactamasas de espectro extendido (BLEE),
cefalosporinasas de tipo AmpC, carbapenemasas de clase A (KPC) y algunas de
clase D. Ceftazidima/avibactam (CZA) muestra actividad frente a
enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa productoras de BLEE y AmpC y
aquellas resistentes a carbapenemes incluyendo productoras de KPC, OXA-163
(las OXA-48 nativas son sensibles a ceftazidima), pero no es activa frente a
enterobacterias y P. aeruginosa productoras de metalo-β-lactamasa. En febrero
de 2015, CZA fue aprobada por la FDA en Estados Unidos para el tratamiento de
infecciones intra-abdominales complicadas (IIAc- en combinación con
metronidazol), infecciones complicadas del tracto urinario (ITUc- incluyendo
pielonefritis) en adultos con limitada o ninguna opción de tratamiento, neumonía
intrahospitalaria y neumonía asociada a ventilador. En Europa y Argentina
además fue aprobada para uso compasivo frente a cualquier tipo de infección
con nulas o limitadas opciones de tratamiento. En noviembre de 2018 fue
aprobada para su uso en niños mayores de tres meses para IIAc e ITUc.
CLSI y EUCAST aprobaron puntos de corte por difusión pero utilizando discos con
distinta carga: CLSI 30/20µg y EUCAST 10/4µg:
- Puntos de corte CLSI: ver arriba.
- Puntos de corte EUCAST:
Difusión (mm)
Ceftacidima/ CIM (μg/ml)
(discos 10/4µg)
Avibactam
S I ATU ATU R S I R
(EUCAST)
EUCAST LNR
Enterobacteriaceae ≥13 - - ≤12 ≤8/4 - ≥16/4
Pseudomonas
≥17 - 16-17 mm 15-16 mm ≤16 ≤8/4 - ≥16/4
aeruginosa*
*ATU (zona de incertidumbre técnica) 16-17mm para EUCAST, 15-16mm para LNR
5
Nota del LNR:

Luego de estudios de correlación realizados en el LNR (Pasteran et al. P2779-
ECCMID 2019) entre CIM y discos con ambas cargas (CLSI y EUCAST) para
enterobacterias y P. aeruginosa, se observó que:
- Para enterobacterias los discos CLSI 30/20µg son apropiados para predecir
sensibilidad pero presentan una alta proporción de errores mayores, lo que se
traduce en falsa resistencia. La reciente recomendación de CLSI de confirmar
con CIM los halos de 18-20 mm mejora el desempeño pero no evita la totalidad
de los falsos resistentes.
Por el contrario, los discos de CZA para enterobacterias con carga EUCAST 10/4µg
presentan una muy baja proporción de errores mayores.
Por esta razón, desde el LNR recomendamos para enterobacterias el uso de los
discos con carga EUCAST 10/4µg utilizando los puntos de corte de EUCAST
(S≥13mm, R≤12mm).
Si se utilizan los discos con carga CLSI 30/20µg, se recomienda que se utilicen
solamente para predecir sensibilidad en enterobacterias (punto de corte
≥21mm). Halos ≤20mm no necesariamente correlacionan con CIMes resistentes y
deberían confirmarse con una metodología por dilución.
- En el caso de P. aeruginosa, ambos discos/estándares tuvieron pobre

desempeño con alta proporción de errores muy mayores (CLSI) y mayores
(CLSI/EUCAST).
Los discos con carga CLSI 30/20µg no son recomendables para su uso con P.
aeruginosa.
Por el contrario, los discos con carga EUCAST 10/4µg sí podrían utilizarse en P.
aeruginosa definiendo una ATU de 15-16 mm validada para los mecanismos de
circulación en el país. Con esta ATU, se puede predecir sensibilidad (halos
≥17mm) y resistencia (halos ≤14mm). Las zonas de inhibición que resulten dentro
del ATU definida por el LNR (15-16mm) deberán ser confirmados por un método
de CIM.
Con respecto a la CIM, ni el método de gradiente ni los paneles Phoenix pueden
discriminar con exactitud los valores de CIM de 8µg/ml (sensible, wild-type) de los
de 16µg/ml (resistente, primera mutación en KPC-2/3). Por ello, el LNR ha
propuesto un Área de Incertidumbre Técnica (ATU) para los valores de CIM de
CZA de 16µg/ml por Phoenix o método epsilométrico. Si éstos métodos arrojan
este valor de CIM, y la cepa NO ES PRODUCTORA de MBL, debe confirmarse el
resultado de resistencia por otra metodología (preferentemente por difusión con
disco de 10/4 µg, y si ellos no se encuentran disponibles en la Institución, repetir el
6
método empleado hasta que se disponga de otra metodología). Esta

recomendación aplica tanto a Enterobacterias (ETB) como a P. aeruginosa (PAE)
RESUMEN RECOMENDACIONES CZA del LNR
CZA Disco (mm) CIM (µg/ml)

Carga S I ATU LNR R S I ATU LNR R
ETB 10/4 µg ≥ 13 - - ≤ 12 ≤ 8/4 - 16/4 ≥ 16/4
(EUCAST)
PAE 10/4 µg ≥ 17 - 15-16 ≤ 16 ≤ 8/4 - 16/4 ≥ 16/4

(EUCAST)
3. Cambios en Fluorquinolonas para Enterobacteriaceae (Tabla 2A) y Pseudomonas

aeruginosa (Tabla 2B-1).
Hasta 2018, Ciprofloxacina y Levofloxacina compartían el mismo punto de corte

de difusión y CIM para enterobacterias y P. aeruginosa. A partir de 2019 se
modificaron estos puntos de corte y se dispone ahora de puntos de corte
exclusivos para enterobacterias y P. aeruginosa para cada droga:

Ciprofloxacina (5µg)
S I R S I R
Enterobacteriaceae y P.
≥21 16-20 ≤15 ≤1 2 ≥4
aeruginosa 2018
Enterobacteriaceae 2019 ≥26 22-25 ≤21 ≤0.25 0.5 ≥1
P. aeruginosa 2019 ≥25 19-24 ≤18 ≤0.5 1 ≥2

Levofloxacina (5µg)
S I R S I R
Enterobacteriaceae y P.
≥17 14-16 ≤13 ≤2 4 ≥8
aeruginosa 2018
Enterobacteriaceae 2019 ≥21 17-20 ≤16 ≤0.5 1 ≥2
P. aeruginosa 2019 ≥22 15-21 ≤14 ≤1 2 ≥4
Los puntos de corte de CIP están basados en una dosificación de 400mg IV

administrado cada 8hs.
7
Los puntos de corte de LEVO están basados en una dosificación de 750mg

administrado cada 24hs.
Nota del LNR: Según estudios realizados en el LNR en enterobacterias (excluyendo

Salmonella) con ciprofloxacina, los puntos de corte actuales (2019) detectan con
alta eficiencia los aislamientos que presentan la primera mutación en QRDR o
mecanismos plasmídicos de resistencia a fluorquinolonas (PMQR): 88% en E. coli y
97% en K. pneumoniae.
4. Cambios en Tabla 2C. Staphylococcus aureus:
- Meticilino resistencia:
En 2019, CLSI incorporó los puntos de corte de discos de oxacilina para evaluar meticilino
resistencia en S. epidermidis. Estos puntos de corte son los mismos que los que se utilizan
para S. pseudintermedius y S. schleiferi.
Por otra parte, se incorporó un comentario resaltando que los puntos de corte de CIM de
cefoxitina para Staphylococcus epidermidis no son apropiados para evaluar meticilino
resistencia mediada por el gen mecA.
Difusión (mm) CIM (µg/ml)

S. epidermidis 2019
S SDD I R S SDD I R
Oxacilina ≥ 18 - - ≤ 17 ≤ 0.25 - - ≥ 0.5
Cefoxitina ≥ 25 - - ≤ 24 - - - -
En la siguiente tabla se muestra un resumen de los métodos disponibles según CLSI para
evaluar meticilino resistencia discriminado por especie:
CIM FOX Disco FOX CIM OXA Disco OXA

S. aureus SI SI SI NO
S. lugdunensis SI SI SI NO
S. epidermidis NO SI SI SI
S. pseudintermedius NO NO SI SI
S. schleiferi NO NO SI SI
Otros Staphylococcus sp* NO SI SI NO
8
NOTA: Los mecanismos de resistencia a meticilina distintos de MecA son sumamente raros,
como por ejemplo MecC. Los aislamientos portadores de MecC tienen típicamente CIM a
FOX resistentes y CIM de OXA sensibles.
*Nota del LNR: Para Staphylococcus spp. distintos de S. aureus, S. lugdunensis, S. epidermidis,
S. pseudintermedius y S. schleiferi, la CIM de oxacilina puede sobre-estimar resistencia en
aislamientos con CIMes 0.5-2µg/ml. Para estas especies es aconsejable utilizar el disco de
cefoxitina como predictor de meticilino resistencia.
- Ceftarolina:
En 2019 se modificó el punto de corte de Ceftarolina, se eliminó la categoría
intermedia y se incorporó la categoría SDD (sensibilidad dependiente de la dosis)
S. aureus solamente, S SDD I R S SDD I R
incluye MRSA.
Ceftarolina 2018 ≥24 - 21-23 ≤20 ≤1 - 2 ≥4
Ceftarolina 2019 ≥25 20-24 - ≤19 ≤1 2-4 - ≥8
El punto de corte de sensibilidad (≤1µg/ml) se estableció para una dosis de

600mg cada 12hs., administrada en 1h. El punto de corte SDD (2-4µg/ml) de 2019
se estableció para una dosis de 600mg cada 8hs., administrado en 2hs.
5. Cambios en los puntos de corte de Daptomicina para Enterococcus spp. (Tabla 2D):
En 2019 se modificó el punto de corte de sensibilidad de Daptomicina y se

incorporó punto de corte de resistencia y categoría SDD (sensibilidad
dependiente de la dosis)

Enterococcus spp.
S SDD I R S SDD I R
Daptomicina 2018 - - - - ≤4 - - -
Daptomicina 2019 - - - - ≤1 2-4 - ≥8
El punto de corte de sensibilidad de 1µg/ml se estableció para una dosis de

6mg/Kg/día en adultos. El punto de corte SDD se estableció para una dosis de 8-
9
12mg/Kg/día en adultos para infecciones severas por Enterococcus spp. Se

recomienda la consulta con un especialista en enfermedades infecciosas.
6. Comentarios adicionales:
- Polipéptidos:
En la tabla de P. aeruginosa (Tabla 2B-1) y Acinetobacter spp. (Tabla 2B-2) se
incorporó la nota: “Las CIMes obtenidas para colistín predicen las CIMes para
Polimixina B”.
- Fosfomicina:
En esta edición, se incorporó un comentario resaltando que “Los puntos de corte
de fosfomicina (vía oral) para CIM y discos de 200µg aplican sólo para E. coli
aisladas del tracto urinario y no deben extrapolarse a otras especies de
Enterobacteriaceae”.
Nota del LNR: Según estudios realizados en el LNR, en el caso de enterobacterias

multi-resistentes que requieran el uso de fosfomicina endovenosa para su
tratamiento, se pueden utilizar los siguientes puntos de corte para interpretar
sensibilidad por difusión, usando tanto los discos de fosfomicina con carga 50 µg
como de 200 µg. Estos puntos de corte correlacionan con el punto de corte de
fosfomicina endovenosa de EUCAST: sensible ≤ 32µg/ml, resistente ≥ 64µg/ml, para
una dosis de 4-8g IV cada 8hs. (“Tigecycline and intravenous fosfomycin zone
breakpoints equivalent to the EUCAST MIC criteria for Enterobacteriaceae”.
Pasteran F. y col. The Journal of Infection in Developing Countries 2012).
Difusión (mm)
Enterobacterias
S I R
Fosfomicina 50 µg ≥15 13-14 ≤12
Fosfomicina 200 µg ≥17 16 ≤15
- Tabla 2C. Staphylococcus spp.

Se incorporó en la Tabla 2C una aclaración donde se menciona que: “Los puntos
de corte de Dalbavancina, Oritavancina, Telavancina y Tedizolid aplican
únicamente para S. aureus, incluyendo MRSA”.
10
- “Apéndice H: Uso de ensayos moleculares para detección de resistencia”:

Este nuevo apéndice incorporado en 2019 provee estrategias para
complementar de las pruebas de sensibilidad por difusión y dilución con pruebas
moleculares para la detección de mecanismos de resistencia. Se describen los
siguientes capítulos:
H1: Estrategias para el reporte de meticilino resistencia en S. aureus.

H2: Estrategias para el reporte de resistencia a vancomicina en Enterococcus
spp.
H3: Estrategias para el reporte de métodos moleculares de detección de β-
lactamasas de espectro extendido y carbapenemasas en Enterobacteriaceae.
- Azitromicina y Neisseria gonorrhoeae (Tabla 2F):

En 2019 se incorporó el punto de corte de sensibilidad para azitromicina

N. gonorrhoeae
S I R S I R
Azitromicina - - - ≤1 - -
Este punto de corte presume que azitromicina (1g dosis única) se utiliza en un
régimen adecuado y que el tratamiento incluye un antimicrobiano adicional (por
ejemplo Ceftriaxona 250 mg intra-muscular única dosis).
11
7. ANEXO COMENTARIOS EUCAST 2019
- TIGECICLINA
En diciembre 2018, EUCAST publicó un documento guía sobre la dosificación de
Tigeciclina junto con la revisión de los puntos de corte, asociado a las distintas
dosificaciones. Ver el documento original en:
http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/General_docume
nts/Tigecycline_Guidance_document_20181223.pdf
En función de ésta guía, EUCAST realizó en 2019 las siguientes modificaciones:

Enterobacteriaceae vs Difusión (mm) CIM (μg/ml)
Tigeciclina S I R S I R
Escherichia coli 2018 ≥18 15-17 ≤14 ≤1 2 ≥4
Escherichia coli 2019 ≥18 - ≤17 ≤0.5 - ≥1
Citrobacter koseri 2018 - - - ≤1 2 ≥4
Citrobacter koseri 2019 - - - ≤0.5 ≥1
a) Los diámetros de inhibición fueron validados sólo para E. coli. Para C. koseri se
debe hacer una metodología por dilución.
b) No hay punto de corte disponible para otras Enterobacteriaceae.
c) La actividad de tigeciclina varía desde insuficiente (Proteus ssp., Morganella
morgannii y Providencia spp.), a variable en otras especies. Para más información
referirse al documento original: http://www.eucast.org/guidance_documents/
EUCAST realizó una revisión de la literatura publicada respecto al régimen de

dosificación utilizado para el tratamiento con tigeciclina. La dosis habitual o
“dosis estándar” aprobada para adultos y adolescentes de 12 a 18 años es:
100mg como dosis de carga y luego 50mg/12hs como dosis de mantenimiento.
Para niños entre 8 y 11 años la dosis habitual sería: 1,2 mg/kg de tigeciclina
intravenosa cada 12 hs, hasta una dosis máxima de
50 mg/12hs.
Por otra parte diversos autores publicaron estudios* donde se utilizó otro régimen
de dosificación (alta dosis o dosificación aumentada) con buena respuesta y sin
aumento de efectos adversos: 200mg como dosis de carga y luego 100mg/12hs
como dosis de mantenimiento.
En función de estos trabajos, EUCAST recomienda:
12
• “Las altas dosis de tigeciclina podrían utilizarse en pacientes con infección

severa por patógenos resistentes a otras drogas. El PK/PD de tigeciclina
predice que con esta dosificación aumentada, los patógenos MDR con CIM
de tigeciclina hasta 1µg/ml responderían al tratamiento. Este punto de corte
(1µg/ml) aplica para las especies salvajes de Enterobacterales distintas de
Escherichia coli, como por ejemplo Klebsiella pneumoniae y K. oxytoca. Las
especies con punto de corte epidemiológico (PCE o en inglés
Epidemiological Cut Off –ECOFF) de 4µg/ml u 8µg/ml, como Proteus y
Providencia spp., se consideran resistentes naturales”.
A continuación y a modo de ejemplo, se muestran las distribuciones de CIM

poblacionales de algunos microorganismos vs tigeciclina, que sustentan estas
modificaciones: (https://mic.eucast.org/Eucast2/):
- Tigeciclina vs E. coli - Tigeciclina vs C. koseri:
PCE E. coli: 0.5 µg/ml. PCE C. koseri: 0.5 µg/ml.
- Tigeciclina vs Klebsiella pneumoniae: - Tigeciclina vs Providencia stuartii:
PCE K. pneumoniae: 2µg/ml. PCE P. stuartii: 8µg/ml.
13
*Bibliografia:
- Baron J, Cai S, Klein N, Cunha BA. Once Daily High Dose Tigecycline Is Optimal: Tigecycline
PK/PD Parameters Predict Clinical Effectiveness. J Clin Med. 2018 Mar 9;7(3). pii: E49.
- Cunha BA, Baron J, Cunha CB. Monotherapy with High-Dose Once-Daily Tigecycline is
Highly Effective Against Acinetobacter baumanii and other Multidrug-Resistant (MDR) Gram-
Negative Bacilli (GNB). Int J Antimicrob Agents. 2018 Jul;52(1):119-120.
- Geng TT, Xu X, Huang M. High-dose tigecycline for the treatment of nosocomial
carbapenemresistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infections: A retrospective cohort
study. Medicine (Baltimore). 2018 Feb;97(8):e9961.
- Chen Z, Shi X. Adverse events of high-dose tigecycline in the treatment of
ventilatorassociated pneumonia due to multidrug-resistant pathogens. Medicine (Baltimore).
2018 Sep;97(38):e12467.
- Gao HH, Yao ZL, Li Y, Huang S, Liu J, Jing Y. [Safety and Effectiveness of High Dose
Tigecycline for Treating Patients with Acute Leukemia after Inefectiveness of Carbapenems
Chemotherapy Combinating with Febrile Neutropenia: Retrospective study]. Zhongguo Shi
Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2018 Jun;26(3):684-690.
Nota del LNR:

Desde el LNR sugerimos informar tigeciclina en función del germen aislado:
- E. coli y C. koseri: Los puntos de corte dependerán de la dosificación elegida.

- Dosificación estándar: Dosis de carga 100mg + dosis de mantenimiento de 50mg/12hs
CIM S ≤ 0.5 µg/ml, R ≥ 1 µg/ml (EUCAST 2019)
DISCO sólo para E. coli: S ≥ 18 mm, R ≤ 17 mm (EUCAST 2019)
- Altas dosis: Dosis de carga 200mg + dosis de mantenimiento de 100mg/12hs: los
aislamientos con CIMs de hasta 1µg/ml se consideran Sensibles si se utiliza esta dosificación.
CIM S ≤ 1.0 µg/ml, R ≥ 2.0 µg/ml
- Tribu Proteae: Morganella morgannii, Proteus spp. y Providencia spp. se consideran

resistentes naturales.
- Otras Enterobacterias y Acinetobacter spp. (distintas de E. coli, C. koseri y tribu Proteeae)

Se recomienda utilizar altas dosis en caso de infecciones por aislamientos multi-resistentes,
como los productores de carbapenemasas.
No se disponen de puntos de corte de CIM o difusión para otros regímenes de dosificación.
- Altas dosis: Dosis de carga 200mg + dosis de mantenimiento de 100mg/12hs
CIM S ≤ 1 µg/ml, R ≥ 2 µg/ml.
14
DISCO S ≥ 21 mm, I* 20-18 mm, R ≤ 17 mm (Pasteran y cols. JIDC.2012)

* Aislamientos con zonas de inhibición entre 18-20mm requieren un método de CIM para su
correcta categorización.
- REDEFINICION DE LAS CATEGORIAS CLINICAS SENSIBLE, INTERMEDIO, RESISTENTE
En la edición 2019 de EUCAST se redefinió la categoría “Intermedia – I”

La definición previa de categoría Intermedia se refería a: “Un microorganismo es definido
como intermedio cuando la actividad del antimicrobiano está asociada con un efecto
terapéutico incierto. Ello implica que una infección causada por el microorganismo puede
tratarse adecuadamente en localizaciones anatómicas donde los fármacos se concentran
fisiológicamente o cuando puedan usarse altas dosis del fármaco; también indica una zona
buffer que evita que pequeños factores técnicos no controlados puedan causar una
discrepancia en las interpretaciones”. De este modo los resultados Intermedios contienen
por un lado una “incertidumbre” que incluye tanto el efecto terapéutico incierto como un
resultado de laboratorio plausible de errores técnicos; por otro lado hay una variación que
tiene que ver con la “exposición”: nivel de concentración fisiológica del agente
antimicrobiano y estrategia de dosificación (dosis, frecuencia, modo de administración).
Los puntos de corte están indicados para una dosis y un régimen de dosificación
establecido. Los puntos de corte pueden ser inválidos con otros regímenes diferentes de los
que aparecen en las tablas de EUCAST.
Las nuevas definiciones reflejan la necesidad de una exposición correcta y de que los
laboratorios tomen la responsabilidad de las dificultades técnicas y de su solución antes de
finalizar los informes de antibiograma.
Nuevas definiciones:
- Un microorganismo se categoriza como Sensible, con dosificación estándar* (S),
cuando hay una alta probabilidad de éxito terapéutico usando un régimen de
dosificación estándar del agente.
- Un microorganismo se categoriza como Sensible, con exposición aumentada* (I),
cuando hay una alta probabilidad de éxito terapéutico porque la exposición al
agente está aumentada por ajuste del régimen de dosificación o por su
concentración en el sitio de infección.
- Un microorganismo se categoriza como Resistente (R), cuando hay una alta
probabilidad de fracaso terapéutico incluso cuando haya un incremento de la
exposición*.
15
*La exposición varía en función de la vía de administración, la dosis, el intervalo entre dosis,
el tiempo de infusión, así como la distribución, el metabolismo y la eliminación del
antimicrobiano que pueden influir en el microorganismo infectante en el sitio de infección.
Definición modificada de la “categoría-I”:

La única diferencia entre “S” e “I” es la cantidad de fármaco que es necesario en el sitio de
infección para alcanzar una respuesta clínica adecuada. El término “Intermedio” se
modifica por la expresión “Sensible, con exposición aumentada”, pero la abreviatura en los
informes aún sigue siendo “I”.
EUCAST sugiere que durante 2019 los informes de laboratorio incluyan alguno de estos textos
(más extendido o más breve):
•Un microorganismo se categoriza como Sensible, con exposición aumentada (abreviado
“I”) cuando existe una alta probabilidad de éxito terapéutico porque la exposición al
agente puede aumentarse en el sitio de infección, ya sea ajustando el régimen de
dosificación o la forma de administración, o porque la concentración alcanzada es
fisiológicamente mayor en el sitio de infección (ver
http://www.eucast.org/clinical_breakpoints/ ).
•Un microorganismo puede categorizarse como Sensible, con exposición aumentada
(abreviado “I”) al agente, siempre que pueda conseguirse una mayor exposición del
microorganismo (dosis, frecuencia, modo de administración).
Con la nueva definición, un aislamiento sensible incluiría las categorías “Sensible, con
dosificación estándar – S” y “Sensible con exposición aumentada – I”.
16

Novedades Clsi 2019

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Servicio Antimicrobianos - Laboratorio Nacional de Referencia en Resistencia a los Antimicrobianos –

INEI – ANLIS “Dr. Carlos G. Malbrán”

Se describe aquí un breve resumen de las novedades más relevantes publicadas en

ESTE MATERIAL DE NINGUNA MANERA PRETENDE REEMPLAZAR LOS DOCUMENTOS NI

Algunas de dichas recomendaciones están relacionadas a patógenos con perfiles de

A partir de 2016, CLSI incorporó una versión de “solo-lectura”

En este documento se incluyeron “Novedades” relevantes en:

NOVEDADES CLSI 2019

1. Nuevos Puntos de Corte:

Cefiderocol es una nueva cefalosporina siderófora con actividad frente a

En 2019 se establecieron punto de corte de CIM para Cefiderocol y

Difusión (mm) CIM (μg/ml)

En 2019 se establecieron puntos de corte de CIM y difusión para Meropenem-

2. Cambios en Ceftacidima/avibactam para Enterobacteriaceae (Tabla 2A) y

En 2018 CLSI aprobó puntos de corte de ceftacidima/avibactam (CZA) de CIM y

En 2019 se agregó una nota para Enterobacteriaceae solamente aclarando que

Nota del LNR: Avibactam, es un nuevo inhibidor de β-lactamasa de naturaleza no

Nota del LNR:

- En el caso de P. aeruginosa, ambos discos/estándares tuvieron pobre

método empleado hasta que se disponga de otra metodología). Esta

RESUMEN RECOMENDACIONES CZA del LNR

CZA Disco (mm) CIM (µg/ml)

PAE 10/4 µg ≥ 17 - 15-16 ≤ 16 ≤ 8/4 - 16/4 ≥ 16/4

3. Cambios en Fluorquinolonas para Enterobacteriaceae (Tabla 2A) y Pseudomonas

Hasta 2018, Ciprofloxacina y Levofloxacina compartían el mismo punto de corte

Difusión (mm) CIM (μg/ml)

Difusión (mm) CIM (μg/ml)

Los puntos de corte de CIP están basados en una dosificación de 400mg IV

Los puntos de corte de LEVO están basados en una dosificación de 750mg

Nota del LNR: Según estudios realizados en el LNR en enterobacterias (excluyendo

4. Cambios en Tabla 2C. Staphylococcus aureus:

Difusión (mm) CIM (µg/ml)

CIM FOX Disco FOX CIM OXA Disco OXA

El punto de corte de sensibilidad (≤1µg/ml) se estableció para una dosis de

En 2019 se modificó el punto de corte de sensibilidad de Daptomicina y se

Difusión (mm) CIM (µg/ml)

El punto de corte de sensibilidad de 1µg/ml se estableció para una dosis de

12mg/Kg/día en adultos para infecciones severas por Enterococcus spp. Se

Nota del LNR: Según estudios realizados en el LNR, en el caso de enterobacterias

- Tabla 2C. Staphylococcus spp.

- “Apéndice H: Uso de ensayos moleculares para detección de resistencia”:

H1: Estrategias para el reporte de meticilino resistencia en S. aureus.

- Azitromicina y Neisseria gonorrhoeae (Tabla 2F):

Difusión (mm) CIM (μg/ml)

7. ANEXO COMENTARIOS EUCAST 2019

En función de ésta guía, EUCAST realizó en 2019 las siguientes modificaciones:

EUCAST realizó una revisión de la literatura publicada respecto al régimen de

• “Las altas dosis de tigeciclina podrían utilizarse en pacientes con infección

A continuación y a modo de ejemplo, se muestran las distribuciones de CIM

PCE E. coli: 0.5 µg/ml. PCE C. koseri: 0.5 µg/ml.

- Tigeciclina vs Klebsiella pneumoniae: - Tigeciclina vs Providencia stuartii:

PCE K. pneumoniae: 2µg/ml. PCE P. stuartii: 8µg/ml.

Nota del LNR:

- E. coli y C. koseri: Los puntos de corte dependerán de la dosificación elegida.

- Tribu Proteae: Morganella morgannii, Proteus spp. y Providencia spp. se consideran

- Otras Enterobacterias y Acinetobacter spp. (distintas de E. coli, C. koseri y tribu Proteeae)

DISCO S ≥ 21 mm, I* 20-18 mm, R ≤ 17 mm (Pasteran y cols. JIDC.2012)

- REDEFINICION DE LAS CATEGORIAS CLINICAS SENSIBLE, INTERMEDIO, RESISTENTE