2. SÍNDROME DE PHELAN MCDERMID.

3. ANTECEDENTES

El síndrome de Phelan-McDermid o deleción 22q13.3 fue descrito por primera vez

en 1985. Es un desorden del neurodesarrollo caracterizado por hipotonía neonatal
severa, retardo global del desarrollo, ausencia o retraso severo del lenguaje,
dismorfias menores y espectro autista. Se han documentado alrededor de 1200
casos en todo el mundo, pero su frecuencia no se conoce con exactitud debido a la
dificultad en el diagnóstico. A pesar de esto, se considera la segunda microdeleción
en frecuencia, después de la deleción 1p36, y es una causa importante de autismo
y discapacidad intelectual contribuyendo entre 0.5 y 2% de todos los casos. Ocurre
en igual proporción en hombres que en mujeres.
La mayoría de los individuos con deleción 22q13.3 están en los límites normales de
crecimiento; sin embargo, se describe que hasta el 10% de los casos tienen talla
baja, talla alta, microcefalia y macrocefalia. Alguno de los casos con talla baja se ha
asociado a la presencia de un anillo cromosómico.

4. OBJETIVOS.

4.1 OBJETIVO GENERAL.

 Conocer el síndrome de Phelan-Mcdermid como una enfermedad genética

de delección en el cromosoma 22q13.

4.2 OBJETIVOS ESPECIFICOS.

 Definir y comprender de que trata la enfermedad de Phelan-McDermid.

 Analizar por qué se considera como rara la enfermedad Phelan-McDermid.

 Entender punto por punto como se da, como se manifiesta, en que

proporciones se da y su significado
5. DESCRIPCIÓN DE LA ENFERMEDAD.

La monosomía 22q13 (deleción 22q13 o síndrome de Phelan-Mc-Dermid) es un

síndrome de microdeleción cromosómica caracterizado por hipotonía neonatal,
retraso global del desarrollo, crecimiento normal o acelerado, ausencia o retraso
grave en la adquisición del habla y rasgos dismórficos menores. Debido a la
dificultad de su diagnóstico y a la escasa disponibilidad de tests de laboratorio, se
trata de un síndrome infradiagnosticado y del que se desconoce su incidencia real.
La deleción afecta por igual a hombres y a mujeres, y se han observado tanto formas
homogéneas como en mosaico. Las características físicas incluyen: pestañas
largas, orejas grandes o con forma inusual, manos relativamente grandes, uñas de
los pies displásicas, cejas espesas, dolicocefalia, mejillas llenas, nariz bulbosa y
barbilla puntiaguda. El comportamiento es similar al autista con una disminución de
la percepción del dolor junto con un movimiento permanente de masticación y de
mordisqueo. La pérdida de 22q13 puede provenir de una deleción simple, de una
translocación, de la formación de un cromosoma en anillo o, con menor frecuencia,
de anomalías estructurales en el brazo largo del cromosoma 22, en concreto de la
región que contiene el gen SHANK3. Debe sospecharse el diagnóstico del síndrome
de monosomía 22q13 en todos los casos de hipotonía de etiología desconocida y
en aquellos individuos que presenten ausencia de lenguaje oral. Aunque la deleción
pueda detectarse a veces por análisis cromosómico de alta resolución, para
confirmar el diagnóstico se recomienda la hibridación fluorescente in situ (FISH) o
la hibridación genómica comparativa (HGC). El diagnóstico diferencial incluye los
síndromes asociados a hipotonía, retraso del desarrollo, retraso en el habla y/o
autismo. El diagnóstico prenatal debe proponerse a aquellas familias que presentan
reordenamientos cromosómicos hereditarios. Los individuos afectados con la
monosomía 22q13 deben someterse a exámenes periódicos por parte del médico
generalista, y ser referidos a especialistas en caso de que se sospechen problemas
neurológicos, gastrointestinales, renales u otros problemas sistémicos. Los
pacientes se benefician de: programas de intervención temprana, terapias
ocupacionales, de comunicación, físicas y deportivas, y otras terapias destinadas a
reforzar los músculos y las habilidades comunicativas. La monosomía 22q13 no se
asocia a anomalías que pongan en riesgo la vida.
6. ASPECTOS GENÉTICOS

El síndrome de deleción 22q13.3, también conocido como síndrome de Phelan-

McDermid, es un trastorno genético contiguo que resulta de la deleción del brazo
largo distal del cromosoma 22. Además del crecimiento normal y una constelación
de características dismórficas menores, este síndrome se caracteriza por déficits
neurológicos que incluyen retraso en el desarrollo global, deterioro intelectual de
moderado a severo, discurso ausente o severamente retrasado e hipotonía
neonatal. Además, más del 50% de los pacientes muestran autismo o
comportamiento de tipo autista, y por lo tanto, se puede clasificar como una forma
sindrómica de trastornos del espectro autista (TEA). El diagnóstico diferencial
incluye el síndrome de Angelman, el síndrome velocardiofacial, el síndrome de X
frágil y el síndrome de FG. Se han documentado más de 600 casos de síndrome de
deleción 22q13.3. La mayoría son eliminaciones de ~100 kb a> 9 Mb, resultante de
eliminaciones simples, cromosomas en anillo y translocaciones
desequilibradas. Casi todas estas eliminaciones incluyen el genSHANK3 que
codifica una proteína de armazón en las densidades postsinápticas de las sinapsis
excitatorias, conectando los receptores unidos a la membrana con el citoesqueleto
de actina. Dos modelos de ratones knockout y experimentos de cultivo celular
muestran que SHANK3 está involucrado en la estructura y función de las sinapsis y
respaldan la hipótesis de que la mayoría de los defectos neurológicos del síndrome
de deleción 22q13.3 se deben a haploinsuficiencia de SHANK3, aunque también
pueden existir otros genes en la región que pueden desempeñar un papel en el
síndrome. (K. Phelan, H.E. McDermid , 2011)

(Méd. Ivana Canoneroab, Méd. Cecilia Montesab, Biól. Alicia Sturichab, Lic. Mariana
Boteróna, Bioq. Mariana Asinaria, Dr. Eduardo Cuestascd y Dra. Norma Rossiab,
2012)

7. ASPECTOS CLÍNICOS

7.1 SINTOMAS.

Neurológicos: La pérdida de la función del gen SHANK3 afecta múltiples sistemas,

pero como podemos observar el más afectado es el sistema nervioso. El retraso en
el desarrollo puede no hacerse evidente durante los primeros 12 meses de vida,
pero uno de los datos clínicos más importantes al nacimiento es la hipotonía, que
en nuestro paciente fue diagnosticada durante el primer año de vida. El bajo tono
muscular y la falta de coordinación contribuye al retraso en la adquisición de
habilidades motoras como el gateo y la marcha y esto puede persistir hasta la edad
adulta.2 El nivel de afectación de cada paciente puede variar, pero generalmente
todos tiene alteraciones en la marcha e incluso hay reportes de algunos sin
deambulación.4 Se describe que 88% de los pacientes camina de forma
independiente antes de los 3 años (media de 22 meses).
El retraso en el lenguaje está presente en más del 75% de los casos, afectándose
más el lenguaje expresivo que el receptivo. En general, tienen muy poca
comunicación y sólo logran seguir órdenes simples. La mayoría de los pacientes
balbucea a la edad esperada y posee un pobre vocabulario entre los 3 y 4 años de
edad, a esta edad pierden la capacidad de hablar de forma permanente.4, 6,7 En
una serie de 201 pacientes se vio que el 100% tenían retraso en el lenguaje y de
éstos, el 50% pierde el lenguaje por completo; 27% tiene un vocabulario menor a
40 palabras; 10% tiene un lenguaje con más de 50 palabras y 13% tiene un
vocabulario funciona.
El 40% de los pacientes con SPMD padece crisis convulsivas, suelen manifestarse
durante la pubertad, aunque pueden iniciar a menor edad.1, 4,8 La prevalencia de
crisis convulsivas incrementa con la edad de 11% en aquellos pacientes menores
de 5 años a 60% en adultos.
El comportamiento autista o autismo se observa en 19% de los pacientes entre los
3 y los 4.9 años de edad, mientras que en los pacientes mayores de 18 años en el
60%.
El sistema gastrointestinal: es frecuentemente involucrado en el SPMD; incluye
reflujo gastroesofágico, constipación, diarrea y vómito cíclico. Los episodios de este
último tienden a recurrir durante algunos meses; se presenta hasta en el 25% de los
casos y pueden acompañarse de cefalea, letargia y deshidratación.1,2,4,6-8 Existe
una prevalencia alta de malformaciones cardiacas (25%), las más frecuentes son
comunicación interauricular, insuficiencia tricuspídea, ducto arterioso y retorno
pulmonar anómalo.4 También se observan anormalidades genitourinarias en 40%
de los casos que incluyen: hidronefrosis, agenesia renal y pielectasia, así como
displasia renal y riñones multiquísticos en menor frecuencia. No hay estudios que
puntualicen las alteraciones endocrinológicas en el SPMD, pero se han descrito
casos de hipotiroidismo, diabetes insípida, pubertad precoz (más frecuente en
mujeres; menores de 5 años 19%, entre 5-9 años 50%) y retardada.1, 6 Presentan
inmunodeficiencias caracterizadas por infecciones de vías aéreas de repetición,
alergias y asma, dermatitis, celulitis y hepatitis autoinmune. Este paciente presentó
reflujo gastroesofágico y durante un periodo importante padeció infecciones de vías
aéreas superiores, otitis media de repetición e incluso ameritó adenoidectomia
bilateral, el resto de las manifestaciones no se han presentado aún, pero habrá que
mantener una estrecha vigilancia ya que muchas de estas manifestaciones son
dependientes de la edad.
Crecimiento y desarrollo: La mayoría de los individuos con deleción 22q13.3 están
en los límites normales de crecimiento; sin embargo, se describe que hasta el 10%
de los casos tienen talla baja (< percentil 5), talla alta (> percentil 95), microcefalia
(< percentil 3) y macrocefalia (> percentil 97). Alguno de los casos con talla baja se
ha asociado a la presencia de un anillo cromosómico, lo cual no corresponde a lo
observado ya que en este paciente, a pesar de la presencia del anillo, la talla se
encuentra en percentil 50. Logran control de esfínteres alrededor de los 6.5 años de
edad, en este caso aún no lo tiene.
Dismorfias menores: Las más comunes son dolicocefalia, pestañas largas, labios
prominentes, pabellones auriculares grandes, nariz bulbosa, barba puntiaguda,
manos grandes con uñas displásicas o hipoplásicas. En nuestro caso hay tendencia
a la braquicefalia y no había alteraciones ungueales. (Hernández-Gómez M1,
Meléndez-Hernández R2, Ramírez-Arroyo E3, Mayén-, 2018)

(K. Phelan, H.E. McDermid , 2011)

7.2 TRATAMIENTO.

Los pacientes con síndrome de Phelan Mcdermid requieren la asistencia de un

grupo multidisciplinario de especialistas. La expresividad de la enfermedad depende
de la edad, por lo que el seguimiento de las diferentes manifestaciones descritas
tendrá que ser de forma continua a lo largo de la vida, ya que el riesgo de espectro
autista, crisis convulsivas, linfedema y celulitis incrementa con la edad.
Hasta el momento se han publicado tres estudios clínicos que analizan la respuesta
al tratamiento farmacológico y algunos otros están en desarrollo. El primero es la
administración de insulina intranasal debido que se ha observado mejoría de la
memoria en pacientes con Alzheimer y se considera puede lograr mejoría de
algunos sín¬tomas neurológicos en pacientes con deleción 22q13.
El mecanismo por el cual parece actuar la insulina intranasal es la interacción con
el receptor llamado IRSp53 (insulin receptor kinase substrate) el que a su vez
interactúa con SHANK3 y su activación juega un papel en la organización sináptica.
Por otro lado, incrementa la expresión de la proteína PSD59, la cual puede
parcialmente contrarrestar la deficiencia de SHANK3. (Hernández-Gómez M1,
Meléndez-Hernández R2, Ramírez-Arroyo E3, Mayén-, 2018)
Aunque actualmente no hay una cura exacta para este síndrome existen una
variedad de terapias que funcionan en las personas que la padecen, tales como la
terapia física y terapia de lenguaje.
Entre las terapias físicas podemos encontrar:
Masaje infantil, estimula el sistema nervioso central del bebé, ayuda a calmarlo,
ayuda a que pueda formar su propio esquema corporal.
Psicomotricidad, se trabaja el tono, la postura y el equilibrio. El desarrollo motor va
muy unido al desarrollo psicológico y la psicomotricidad trabaja ambos aspectos al
desarrollar las capacidades motrices también se potencia el desarrollo psicológico
y social.
Hidroterapia y natación, mejora el tono muscular, la inflamación de los linfoedemas
y la relajación.
Equinoterapia y equitación terapéutica, el trato con el caballo estimula física,
psíquica y socialmente al niño ya que le transmite su calor, impulsos rítmicos, patrón
de movimientos, etc. Los objetivos son la estimulación psicológica, slider,
comunicativa y psicomotriz.
Y entre las terapias de lenguaje podemos encontrar:
Logopeda, en los casos en los que consiguen hablar, el logopeda trabajará el
vocabulario y evitar regresiones en las que se puede perder lo aprendido o la
totalidad de la capacidad para hablar.
Lenguaje de signos, esta terapia depende del grado de la deleción, ya que al
requerir motricidad fina no todos los niños son capaces de comunicarse
adecuadamente mediante signos.
PECS (Picture Exchange Communication System), los niños suelen ser capaces de
comunicar sus necesidades básicas mediante imágenes, fotos o pictogramas. Los
dispositivos electrónicos como tablets o iPads suelen ser de gran ayuda. (NORMA
ALHAMBRA, ÓSCAR LORENZO, CARLOS GARCÍA, MANUELA ROY, ENTRE
OTROS. , s.f.)
8. ESTADÍSTICAS.

8.1 INCIDENCIA MUNDIAL.

De acuerdo con la fundación del Síndrome Phelan-Mcdermid, se dice que hay

alrededor de 1200 casos diagnosticados por todo el mundo, también se ha dado
que a los individuos los confunden con pacientes de ASD (Trastorno del espectro
autista) basado en el fenotipo neuroconductual, o con parálisis cerebral basada en
la falta de coordinación. A menos que se realicen pruebas genéticas apropiadas, no
se logrará el diagnóstico correcto. (Katy Phelan, Luigi Boccuto, Sara Sarasua, 2016)
Este síndrome afecta a una persona de cada 50.000 personas.
En España apenas contabiliza medio centenar de casos diagnosticados, si bien se
estima, que podría haber hasta 2.500 casos. Un grupo de científicos internacionales
y españoles informarán el próximo día 30 de abril en el Hospital de La Paz de Madrid
de los últimos avances sobre el síndrome de Phelan-McDermid en una jornada
organizada por familias con niños que padecen este mal. (Rodríguez, 2013)

8.2 INCIDENCIA NACIONAL.

No se han encontrado hasta el momento casos del síndrome de Phelan Mcdermid

en Colombia, sí se han realizado estudios sobre esta enfermedad en comparación
con el autismo, pero como dicha patología es difícil de detectar, no se sabe una
cantidad exacta de pacientes con ella.

8.3 INCIDENCIA DEPARTAMENTAL.

Tampoco se han encontrado casos en Córdoba, Colombia de esta rara alteración

genética.