TABLA DE CONTENIDO

INTRODUCCIÓN PAG 8
OBJETIVOS GENERALES PAG. 9, 10
OBJETIVOS ESPECÍFICOS
PRESENTACIÓN PAG. 11
LEUCEMIA PAG. 12
EL DESCUBRIMIENTO DE LA LEUCEMIA Y CLASES PAG. 13 – 16
TIPOS PAG. 17 -24
TIPOS DE CELULAS SANGUINEAS PAG. 25 – 28
LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA PEDIÁTRICA PAG. 29 – 30
ETIOLOGÍA PAG. 30 – 32
FISIOPATOLOGÍA – ORIGEN PAG. 32 - 35
DIAGNOSTICÓ DIFERENCIAL PAG. 35 – 37
DIA GNOSTICO CLINICO Y BIOLOGICO PAG. 38 – 41
SUBTIPOS GENETICOS PAG. 41 – 49
CONTRIBUCIÓN DE LOS GRUPOS COPERATIVOS PAG. 50 – 53
TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA DE LA LLA PAG. 53
INDUCCIÓN A LA REMISIÓN: PAG. 53 - 54
CONSOLIDACIÓN O INTENSIFICACIÓN PAG. 54 - 57
SEGUIMIENTO Y EFECTOS SECUNDARIOS PAG. 57 – 58
LEUCEMIA DEL LACTANTE PAG. 59
LEUCEMIA EN NIÑOS CON SIDROME DE DOWN PAG. 59 – 79
TRASPLANTE ALOGÉNICO DE
PROGENITORES HEMOPOYÉTICOS PAG. 79 – 84
CONCLUSIONES PAG. 85

4
REFERENCIAS: PAG. 86 – 88
GLOSARIO PAG. 89 – 94
ANEXOS PAG. 95 – 101
CONCLUSIONES PAG. 102
BIBLIOGRAFÍA PAG. 103

INTRODUCCIÓN

5
En la LLA existen subgrupos de pacientes de alto riesgo como aquéllos con LLA Ph+ y
LLA--‐T, en los que los factores clínicos y biológicos clásicos no son útiles para predecir
el riesgo de recaída. El hecho de que estos subgrupos sean enfermedades infrecuentes
dificulta el estudio de factores pronósticos. Por tanto, es necesario disponer de series con
un gran número de pacientes para poder identificar variables con impacto pronóstico. Por
otro lado, en el subgrupo de pacientes con LLA Ph+ del adulto se ha demostrado que el
tratamiento con inhibidores de tirosín--‐quinasas (TKI) ha tenido un impacto favorable en
su supervivencia. La experiencia de estos tratamientos en la LLA Ph+ pediátrica es escasa
y se hace necesario analizar su impacto pronóstico en los pacientes de esta edad.
--‐El análisis de series amplias de pacientes tratados de forma homogénea con protocolos
del grupo SHOP, que reúne la mayoría de pacientes pediátricos con LLA en España,
permitirá reconocer factores pronósticos predictores de recaída que pueden ser aplicables
en futuros protocolos de tratamiento.

--‐El análisis de las variables pronósticas identificadas permitirá comprobar si los cambios
en el tratamiento aplicados en protocolos sucesivos se traducen en un aumento de la
supervivencia en estos pacientes de alto riesgo.

--‐La eficacia que han mostrado en los pacientes adultos los tratamientos con TKI frente a
una diana biológica compartida (LMC y LLA Ph+) sugiere que estos tratamientos podrían
tener un impacto favorable en la supervivencia de los pacientes pediátricos con LLA Ph+.

6
OBJETIVOS GENERALES

Identificar factores pronósticos en una serie amplia de pacientes con LLA Ph+ tratados
de forma homogénea según protocolos sucesivos del grupo SHOP.

Analizar el efecto de la adición del TKI imatinib a la quimioterapia intensiva sobre la

tasa de remisión completa y la supervivencia de pacientes pediátricos con LLA Ph+.

Identificar variables con impacto pronóstico en una serie amplia de pacientes con LLA-
-‐T tratados de forma homogénea según protocolos sucesivos del grupo SHOP.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Analizar las diferentes características clínicas al diagnóstico y la supervivencia de los

pacientes pediátricos con LLA Ph+.

Analizar la tasa de remisión molecular y los niveles de ERM en los pacientes tratados
con imatinib y quimioterapia intensiva.

Evaluar la toxicidad de la adición de imatinib al tratamiento con quimioterapia intensiva.

Analizar las diferentes características clínicas al diagnóstico y la supervivencia de los

pacientes pediátricos con LLA--‐T.

Comparar los resultados obtenidos con los protocolos del grupo SHOP con los obtenidos
por otros grupos cooperativos internacionales.

Analizar el impacto en la supervivencia de cambios en el tratamiento destinados a mejorar

la respuesta de este grupo de pacientes, tales como el aumento de la dosis de metotrexato,
7
la intensificación del tratamiento con asparraginasa y el aumento de la dosis acumulada
de ciclofosfamida.
La LLA Ph+, tanto en niños como en adultos, tiene peor pronóstico incluso con
tratamientos más intensivos que incluyen el TPH alogénico en primera remisión
completa. La adición de imatinib u otros TKI a la quimioterapia en pacientes adultos con
LLA Ph+ ha aumentado la supervivencia de estos pacientes. Estos factores motivaron la
incorporación de imatinib al tratamiento quimioterápico en el protocolo de la SEHOP
para pacientes pediátricos con LLA Ph+. El primer artículo del presente trabajo de tesis
versa sobre el análisis de los resultados de tolerabilidad, toxicidad, factores pronósticos y
supervivencia de estos pacientes, en comparación con los obtenidos con una cohorte
histórica de pacientes pediátricos tratados con quimioterapia intensiva similar pero sin
imatinib.

8
 PRESENTACIÓN

La leucemia es un cáncer de la sangre y de los tejidos productores de las células

sanguíneas. Se presenta cuando el proceso de maduración de la célula madre a glóbulo
blanco se distorsiona y produce un cambio canceroso.

Sangre negra, sangre roja, sangre azul, sangre blanca. La leucemia no necesita, para ser
entendida como nombre de enfermedad, ninguna de las desinencias al uso: -algia, -noso, -
itis, etc.

Existen varios tipos principales de leucemia, clasificados en función de la velocidad en

que se desarrollan y del tipo de glóbulo blanco al que afectan.

Las leucemias agudas avanzan rápidamente y son más frecuentes en niños y adultos
jóvenes.

Las leucemias crónicas se desarrollan de forma lenta y afectan generalmente a personas

de edad media.

Las leucemias linfáticas afectan a los linfocitos mientras que las leucemias mieloides
afectan a los mielocitos.

Se desconoce la causa de la mayoría de los tipos de leucemia. La exposición a radiaciones

ionizantes a ciertos productos químicos como el benceno y el uso de algunos fármacos
anticancerosos pueden incrementar el riesgo de padecer la enfermedad.

9
 LEUCEMIA

LA HISTORIA DE LA LEUCEMIA

La palabra leucemia proviene de las palabras griegas de “Leukos” y “Heima”, lo que

significa blancas de la sangre y se refiere al exceso de los glóbulos blancos en el cuerpo.
La leucemia es un tipo del cáncer de la sangre y la médula ósea y comprende un amplio
espectro de las enfermedades. Se caracteriza por la producción anormal y la
multiplicación de las células sanguíneas en el cuerpo, las células sanguíneas blancas
normalmente. Las células de la sangre crecen en la médula ósea y se dividen para formar
nuevas células del cuerpo como por los requerimientos del organismo (las células viejas
mueren y tienen que ser reemplazadas por las células nuevas). Sin embargo, cuando las
células viejas no mueren y las células del cuerpo se dividen rápidamente, produciendo de
esta manera más y más células en el cuerpo, entonces viene el problema de un cáncer.

En las personas con la leucemia, la médula ósea produce un gran número de las células
blancas de la sangre que se conocen como las células de la leucemia o los leucocitos. En
las etapas iniciales, las células de la leucemia funcionan con normalidad. Sin embargo,
con el tiempo comienzan a saturar las células de la sangre y hacer que sea difícil para la
sangre llevar a cabo su labor. La capacidad del cuerpo para combatir las infecciones se
reduce. En algunos casos, el número de las células de la leucemia o los leucocitos son tan
altas que la sangre en realidad tiene un tono blanquecino.

10
 EL DESCUBRIMIENTO DE LA LEUCEMIA

El mérito de su descubrimiento va a los antiguos griegos, quienes reconocieron de esta

manera la enfermedad de la sangre en el siglo cuarto o quinto. Sin embargo, fue
oficialmente diagnosticado por John Hughes Benett en Edimburgo en el 1845. Además,
en el siglo 19, varios médicos europeos se dieron cuenta de que un buen número de sus
pacientes sufrían de los niveles anormalmente altos de las células blancas en la sangre. Se
llama “Weisses Blut” esta condición, lo que significa la sangre blanca.
En 1913, la leucemia se clasifica en cuatro tipos:
La leucemia linfocítica crónica
La leucemia mielógena crónica
La leucemia linfocítica aguda
La leucemia mielógena aguda (eritroleucemia)

Además, en el 1970 se confirmó que la leucemia puede ser curada, y por los años 1980 y
1990 los pacientes fueron curados en torno al 70%. Esto aumentó las esperanzas de todos
los pacientes en todo el mundo. La gente ha estado luchando contra el cáncer durante
mucho tiempo, con la diferencia de que no sabían los detalles en contra de que estaban
luchando.

Hoy en día, el número de los niños que se ven afectados por esta enfermedad es muy alto.
La razón puede atribuirse a los cambios de la vida que han llegado a lo largo. Una razón
importante es que el porcentaje de las madres que amamantan a sus hijos se ha reducido
drásticamente. Durante la lactancia, el sistema inmunológico del niño se encuentra con los
anticuerpos del cuerpo de la madre y evoluciona para responder a las infecciones después
del nacimiento. Sin embargo, los niños que no han sido amamantados son más propensos
a desarrollar la leucemia, ya que no se enfrentan a los microbios en sus primeros años.

11
Las naciones industrializadas son más susceptibles a la leucemia porque las personas que
residen en esas naciones están constantemente en contacto con los productos químicos
tales como los altos niveles del benceno y el formaldehído (en lugares del trabajo). La
exposición a la radiación a través de la explosión de una bomba atómica o los
tratamientos médicos como la quimioterapia y la gran cantidad de los pesticidas son
también los factores de riesgo que pueden conducir a la leucemia. Las personas que
sufren del síndrome de Down también son propensas a esta enfermedad de la sangre.

El tratamiento más antiguo y primario para la leucemia era el arsénico. En el siglo 18,
Thomas Fowler creó una solución que comprende el trióxido de arsénico y el bicarbonato
de potasio, y lo llamó solución de Fowler. Esta solución se convirtió en un remedio
estándar para el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin, la anemia y la leucemia. Sin
embargo, en el siglo 20, el arsénico se sustituye por la terapia de la radiación. La terapia
de la radiación se encontró que era muy beneficiosa en la curación de la leucemia.

La Sociedad Americana del Cáncer dice que los primeros radiólogos utilizaban la piel de
sus manos para poner a prueba la fuerza de la radiación de las máquinas de la radioterapia
en busca de las dosis adecuadas (para obtener la piel de color rosa después de la
radiación), que iba a ser la cantidad adecuada para el tratamiento. Lamentablemente, la
mayoría de ellos se enfermó con la leucemia.

Fue sólo después de la Segunda Guerra Mundial que la quimioterapia entró como un
tratamiento para la leucemia. Además, en la década de 1940 más y más nuevos
tratamientos, tales como la aminopterina, 6-mercaptopurina, 6-mercaptopurina se produjo.
El descubrimiento del ADN ha ayudado a comprender los mecanismos detallados del
cáncer y de las razones por las que se producen. Los trasplantes de la médula ósea se sabe
que es la mejor cura para la leucemia en la actualidad. El análisis genético se espera que
abra nuevas puertas hacia los tratamientos y la cura de la leucemia en el futuro.

12
La leucemia de un vistazo es un cáncer de las células de la sangre y, aunque la causa de
esta enfermedad no se conoce, los factores del riesgo que conducen a ella han sido
identificados. La gente tiene que tener mucho cuidado con la cantidad de la radiación y a
los productos químicos que están siendo expuestos.
Se define como la proliferación neoplásica de células hematopoyéticas en una estirpe
celular con posterior proliferación y expansión, cuya acumulación se acompaña de una
disminución del tejido hematopoyético normal en médula ósea y posterior invasión de
sangre periférica y otros tejidos. En las leucemias agudas la población celular
predominante está formada por células inmaduras (blastos), y en las crónicas la
celularidad presenta un mayor estadio madurativo.
Su diagnóstico se realiza mediante el examen de sangre periférica y de médula ósea. En
cuanto a la etiopatogenia sean descrito ciertas cromosomopatías, radiaciones ionizantes,
fármacos mielotóxicos (fenilbutazona, cloranfenicol y citostáticos), virus y ciertos
factores genéticos (inactivación de genes supresores, activación de oncogenes).
Las leucemias, en general, son más frecuentes en hombres (56%) que en mujeres. La
incidencia varía de acuerdo a la edad y tipo de leucemia. En USA, las leucemias
representan 25% de todos los cánceres que se presentan en niños menores de 20 años. En
cambio en los adultos, especialmente en los mayores de 50 años, las más frecuentes son la
Leucemia Linfática Crónica y

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

Las leucemias agudas son un tipo de cáncer, de origen desconocido en la mayoría de los
casos, que afecta a las células sanguíneas, generalmente a los glóbulos blancos.
La enfermedad se produce a consecuencia de un error en el proceso de maduración de una
célula madre a glóbulo blanco, que supone una alteración cromosómica que provoca que
las células afectadas se vuelvan cancerosas y se multipliquen sin cesar, infiltrándose en la
médula ósea, donde sustituyen a las células que producen las células sanguíneas normales.

13
Estas células cancerosas se diseminan por la sangre, y además pueden invadir otros
órganos, como el hígado, los riñones, los ganglios linfáticos, el bazo y el cerebro.
A medida que la enfermedad progresa, las células malignas interfieren en la producción
de otro tipo de células sanguíneas, como los glóbulos rojos y las plaquetas, lo que tiene
como consecuencia el desarrollo de anemia y el incremento del riesgo de contraer
infecciones.

Las leucemias tienen una incidencia aproximada de dos o tres casos por cada 100.000
habitantes y año. Son las neoplasias más frecuentes en la infancia (alrededor del 25% de
los cánceres infantiles son leucemias), y afectan con más frecuencia a los varones.

Aunque la causa de las leucemias no se conoce exactamente, se sabe que hay diversos
factores que pueden provocar la aparición de esta enfermedad.
• Genéticos.
• Inmunodeficiencias.
• Factores ambientales.
En cuanto a la relación de los factores genéticos con el desarrollo de leucemia, se sabe
que la enfermedad es más frecuente en gemelos que en el resto de la población, y padecer
trastornos genéticos como el Síndrome de Down y el síndrome de Fanconi supone un
factor de riesgo asociado a la aparición de leucemia.
Las personas con el sistema inmunitario debilitado por la administración de quimioterapia
o fármacos inmunosupresores (que se suministran a pacientes que han sufrido un
trasplante de órganos), también son más susceptibles de desarrollar leucemia.
Uno de los factores más estudiados son los factores ambientales, sobre todo la exposición
a radiaciones ionizantes, sustancias químicas como el benceno y ciertos fármacos, y los
virus.
La relación entre las radiaciones ionizantes y la leucemia se descubrió a partir de
accidentes nucleares (explosiones o incidentes en centrales nucleares).

14
TIPOS
Existen varios criterios para clasificar las leucemias. Una forma de clasificación se basa
en su historia natural:
• De Novo: cuando ocurren sin que exista un proceso previo que desencadene la
enfermedad.
• Secundarias: cuando existe un proceso previo que desemboca en leucemia, como
por ejemplo una enfermedad sanguínea.

Otra forma de clasificarlas se basa en el tipo de célula sanguínea en la que empieza la

transformación maligna, y en la velocidad de progresión de la enfermedad. En el caso de
las leucemias agudas, su desarrollo es muy rápido, mientras que las leucemias crónicas
progresan lentamente. Además, las leucemias pueden ser:

• Linfoblásticas: cuando afectan a los linfocitos (variedad de leucocitos de la médula

ósea).
• Mieloblásticas o mielocíticas: que afectan a la célula precursora de la serie
mieloide o serie roja (de los glóbulos rojos y plaquetas).
• Leucemia linfática aguda

En la leucemia linfática aguda las células que deberían transformarse en linfocitos se

vuelven cancerosas y sustituyen a las células normales de la médula ósea, y se diseminan
hacia otros órganos (hígado, bazo, riñones, cerebro, ganglios linfáticos...) donde siguen
proliferando, y provocan enfermedades como meningitis, anemia, insuficiencia renal y
hepática, etc. Se trata del cáncer más frecuente en niños.

• Leucemia linfática crónica

La leucemia linfática crónica afecta especialmente a personas mayores de 60 años, y más

a los varones que a las mujeres. Los linfocitos cancerosos aumentan en los ganglios

15
linfáticos, para extenderse después al hígado y al bazo, e invadir posteriormente la médula
ósea. Esta enfermedad progresa lentamente, y el pronóstico depende de factores como la
cantidad de linfocitos en la sangre y la médula ósea, la gravedad de la anemia, y la
capacidad del sistema inmune del paciente para luchar contra las infecciones que pueda
contraer.

• Leucemia mieloide aguda

La leucemia mieloide aguda se caracteriza porque son los mielocitos (las células que
deberían convertirse en granulocitos) los que se vuelven cancerosos y sustituyen a las
células normales de la médula ósea. Como en el caso anterior, las células leucémicas
viajan por el torrente sanguíneo y se instalan en otros órganos, donde siguen creciendo y
dividiéndose, causando diversas afecciones (tumores, anemia, meningitis...) y dañando
otros órganos. Este tipo de leucemia afecta a personas de cualquier edad, pero sobre todo
a los adultos, y se relaciona con la exposición a grandes dosis de radiación y con el
empleo de quimioterapia para tratar otras afecciones.

• Leucemia mieloide crónica

La leucemia mieloide crónica, que afecta a personas de todas las edades y sexos (aunque
no es frecuente en niños pequeños), cursa con anemia y trombocitopenia (escasez de
plaquetas en sangre). Las células leucémicas se originan sobre todo en la médula ósea,
pero también en el bazo y el hígado. Con el avance de la enfermedad, los pacientes suelen
presentar fiebre, fatiga, debilidad, pérdida de apetito y peso, aumento del tamaño de los
ganglios linfáticos y hemorragia.

SÍNTOMAS
La clínica de la leucemia depende, por un lado, de la insuficiencia medular provocada por
el crecimiento de las células cancerígenas, que impide el crecimiento del resto de células,
y por otro lado, de la infiltración de estas células anómalas en órganos y tejidos.

16
El comienzo es casi siempre agudo, de forma brusca (excepto en los tipos crónicos), y el
tiempo que transcurre entre la aparición de los síntomas y el momento del diagnóstico
generalmente no sobrepasa los tres meses.
Lo normal es que los pacientes presenten síntomas en el momento del diagnóstico, pero a
veces permanecen asintomáticos (sin síntomas) y la leucemia se diagnostica al realizar
una analítica de sangre. Con frecuencia refieren:
• Astenia (cansancio)
• Anorexia (falta de apetito) y
• Pérdida de peso.

La mitad de los pacientes presentan fiebre y sudoración, sobre todo nocturna. En el 50%
de los enfermos se aprecia diátesis hemorrágica cutánea o mucosa (hemorragias en la piel
o las mucosas).
Puede haber dolores articulares y óseos, sobre todo en los niños. Lo más frecuente es que
las células leucémicas invadan el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos, produciendo
hepatoesplenomegalia (aumento del tamaño de hígado y bazo) y adenopatías. En
ocasiones puede afectarse el sistema nervioso, con parálisis de nervios o aumento de la
presión intracraneal (dentro del cráneo). La afectación de otros órganos es rara, aunque en
las recaídas pueden afectarse las mamas, los testículos y la piel o las mucosas.

Se producen daños en la médula ósea, a modo de desplazamientos de las células normales

de la médula ósea con un mayor número de glóbulos blancos inmaduros. Todo esto se
traduce en una falta de plaquetas en la sangre, fundamentales en el proceso de
coagulación sanguínea, por lo que las personas con leucemia pueden desarrollar
fácilmente hematomas y un sangrado excesivo o hemorragias punteadas (petequias).

Los glóbulos blancos, implicados en la defensa del organismo, pueden ser deficientes o
disfuncionales. Esto puede causar que el sistema inmune del paciente sea incapaz de
luchar contra una infección simple. Debido a que la leucemia impide que el sistema

17
inmunitario funcione con normalidad, algunos pacientes experimentan infecciones
frecuentes, que van desde las amígdalas infectadas, llagas en la boca, diarrea, neumonía o
infecciones oportunistas.

Por último, la deficiencia de glóbulos rojos produce anemia, que puede causar disnea y
palidez.
De manera resumida, algunas de sus manifestaciones clínicas más importantes son:

Decaimiento, falta de fuerzas, mareos, náuseas, vómitos, inapetencia, disminución de

peso importante.
Fiebre que dura varios días sin una causa aparente, sudoración nocturna, escalofríos.
Dolor o sensibilidad ósea, dolores articulares y de extremidades.
Hemorragias frecuentes sin motivo aparente, por ejemplo, sangrado anormal de las
encías o de la nariz.
Petequias o hematomas sin haber tenido algún golpe.
Palidez de piel, interior de la cavidad oral o de los párpados.
Aumento de tamaño de los ganglios linfáticos.
Aparición de masas o crecimientos anormales de órganos abdominales como el bazo y
el hígado, o aparición de masas que crecen en otras partes del cuerpo.
Alteraciones de los exámenes sanguíneos (hemograma, VIH, etc.).
Irregularidad en los ciclos menstruales.
Dolor en articulaciones.
Insomnio, se presenta por diversos factores, entre ellos, por la afectación a nivel
cognitivo de saberse con la enfermedad.
Fatiga.

Uno de los síntomas frecuentes en este padecimiento es “La fatiga”, relacionada con el
cáncer, misma que tiene efectos nocivos en diferentes dimensiones del ser humano, dado
que somos seres biopsicosociales, afectando entonces, la parte física, social y cognitiva,

18
así como el funcionamiento profesional del sujeto, causando angustia emocional y
espiritual para los pacientes y sus familias. El National Comprehensive Cancer Network
en 2014, definió la fatiga relacionada con el cáncer como una inusual sensación
persistente y subjetiva de cansancio que no va de acuerdo a la actividad que realiza el
paciente de manera cotidiana, interfiriendo en su funcionamiento habitual.

La palabra leucemia, que significa "sangre blanca", se deriva de la alta cantidad de

glóbulos blancos que la mayoría de los pacientes de leucemia tienen antes del tratamiento.
El elevado número de células blancas en la sangre es evidente cuando se observa una
muestra de sangre afectada bajo el microscopio. Con frecuencia, estas células blancas
extra son inmaduras o disfuncionales. El excesivo número de células también puede
interferir con el nivel de otras células, causando un desequilibrio perjudicial en la
proporción de la sangre.

Algunos pacientes con leucemia no tienen una alta cantidad de glóbulos blancos visibles
durante un recuento sanguíneo normal. Esta enfermedad menos común se denomina
aleucemia. La médula ósea contiene las células cancerosas aún blancas de la sangre que
perturban la producción normal de células sanguíneas. Sin embargo, las células
leucémicas se alojan en la médula en lugar de entrar en el torrente sanguíneo, donde
serían visibles en un análisis de sangre. Para un paciente aleucémico, el recuento de
glóbulos blancos en la sangre puede ser normal o baja. La aleucemia puede ocurrir en
cualquiera de los cuatro tipos principales de leucemia, y es particularmente común en la
leucemia de células pilosas.

DIAGNÓSTICO
La anemia es un dato prácticamente constante en el paciente con leucemia. Por lo general
la cifra de leucocitos se halla aumentada (leucocitosis), aunque en algunos casos puede
estar disminuida (leucopenia). La cifra de plaquetas es inferior a lo normal (trombopenia).

19
Los síntomas que pueden indicar la presencia de la leucemia son debilidad y sensación de
ahogo (a causa de la anemia), infección y fiebre (por la escasez de glóbulos blancos), y
hemorragias (sangrado de la nariz y encías).
Cuando se examina una muestra de sangre del paciente al microscopio, se observan
glóbulos blancos muy inmaduros (blastos). Una biopsia de médula ósea servirá para
confirmar el diagnóstico y determinar qué tipo de leucemia sufre el paciente.
Los trastornos bioquímicos que se registran con mayor frecuencia son hiperuricemia
(ácido úrico elevado), hipocalcemia (calcio bajo), hiperfosfatemia (fósforo elevado),
hiperpotasemia (potasio elevado) e incremento de la actividad sérica de la láctico-
deshidrogenasa (LDH). Estas alteraciones se observan sobre todo en los casos con
leucocitosis, grandes visceromegalias o adenopatías, y reflejan el elevado recambio
celular. En algunos enfermos se detecta hipogammaglobulinemia (bajo nivel de
gammaglobulinas).

No hay una única causa conocida para todos los distintos tipos de leucemia que existen.
Las causas conocidas, que no son factores intrínsecos de la persona, representan
relativamente pocos casos.8 Cada leucemia distinta puede tener varias causas diferentes.

La leucemia, al igual que otros tipos de neoplasias, son el resultado de mutaciones del
ADN. Ciertas mutaciones producen la activación de oncogenes o la desactivación de los
genes supresores de tumores, y con ello alteran la regulación de la muerte celular, la
diferenciación o la mitosis. Estas mutaciones ocurren espontáneamente o como resultado
de la exposición a la radiación o a sustancias cancerígenas, además de la probable
influencia de factores genéticos.9

Entre los adultos, podemos diferenciar entre los factores biológicos (virus como el virus
linfotrópico T humano) y los artificiales (radiación ionizante, benceno, agentes alquilantes
y quimioterapia para otras enfermedades). El consumo de tabaco se asocia con un
pequeño aumento en el riesgo de desarrollar leucemia mieloide aguda en adultos.10 El

20
uso y la exposición a algunos productos petroquímicos y tintes para el cabello se ha
relacionado con el desarrollo de algunas formas de leucemia. También se han descrito
casos de transmisión materno-fetal.10

Algunas formas de leucemia están vinculadas a infecciones víricas. Experimentos en

ratones y otros mamíferos han demostrado la relación entre los retrovirus y la leucemia y
también han sido identificados retrovirus humanos. El primer retrovirus humano
identificado fue el virus linfotrópico T humano o HTLV-1, el cual causa la leucemia de
células T.

Algunas personas tienen una predisposición genética hacia el desarrollo de leucemias.

Esta predisposición se demuestra por los antecedentes familiares y los estudios en
gemelos.10 Los afectados pueden tener un solo gen o genes múltiples en común. En
algunos casos, las familias tienden a desarrollar el mismo tipo de leucemia que los demás
miembros; en otras familias, las personas afectadas pueden desarrollar formas diferentes
de leucemia o neoplasias relacionados con la sangre.

Además de estas cuestiones, las personas con anomalías cromosómicas o ciertas

enfermedades genéticas tienen un mayor riesgo de padecer leucemia. Por ejemplo, las
personas con síndrome de Down tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar
formas de leucemia aguda y la anemia de fanconi es un factor de riesgo de desarrollar
leucemia mieloide aguda.

La radiación no ionizante como causa de la leucemia ha sido estudiada durante varias

décadas. Los expertos del grupo de trabajo de la Agencia Internacional de Investigaciones
sobre el Cáncer realizaron una revisión detallada de todos los datos estadísticos acerca de
frecuencias extremadamente bajas de energía electromagnética, que se produce de forma
natural y en asociación con la generación, transmisión y uso de la energía eléctrica.
Llegaron a la conclusión de que hay muy pocas pruebas de que altos niveles de campos

21
magnéticos de ELF (frecuencia extremadamente baja) ―pero que no sean eléctricos―
podrían causar leucemia infantil. La exposición a campos magnéticos de ELF
significativa podría dar lugar a un doble riesgo excesivo para la leucemia de los niños
expuestos a estos altos niveles de campos magnéticos. Sin embargo, el informe también
dice que las deficiencias metodológicas y sesgos en estos estudios probablemente hayan
hecho que el riesgo sea exagerado.14 No se ha demostrado evidencia de una relación con
la leucemia u otro tipo de tumor maligno en los adultos.14 Dado que la exposición a tales
niveles de ELF es relativamente poco común, la Organización Mundial de la Salud
concluye que la exposición de ELF, que cada año representa solo entre 100 y 2400 casos
en todo el mundo, lo que representa 0,20 a 4,95 % de la incidencia total para ese año

TRATAMIENTO
El objetivo del tratamiento de la leucemia es destruir las células cancerosas, para que las
células normales puedan volver a crecer en la médula ósea, y evitar la recidiva. En general
el tratamiento de la leucemia se basa en la quimioterapia y los trasplantes de médula ósea.
Las pautas de la quimioterapia varían dependiendo del tipo de leucemia, de modo que
debe individualizarse para cada paciente.
Durante el tratamiento puede ser necesario realizar transfusiones al enfermo para corregir
la anemia y las hemorragias, y administrarle antibióticos para tratar las infecciones.
En la quimioterapia se suelen emplear combinaciones de fármacos, y si las células
leucémicas reaparecen al cabo del tiempo, el trasplante de médula ósea puede resultar la
mejor alternativa de curación para el paciente. Sin embargo, para que esto sea posible es
necesario obtener la médula ósea de una persona compatible (HLA-compatible) con el
enfermo, normalmente un familiar cercano.

22
TIPOS DE CÉLULAS SANGUÍNEAS

Los glóbulos rojos transportan oxígeno desde los pulmones a todos los demás tejidos del
cuerpo, y llevan el dióxido de carbono hasta los pulmones para su eliminación. Una
cantidad insuficiente de glóbulos rojos en el cuerpo (anemia) puede causar cansancio,
debilidad y dificultad para respirar debido a que los tejidos del cuerpo no reciben
suficiente oxígeno.

Las plaquetas en realidad son fragmentos celulares producidos por un tipo de célula de la
médula ósea que se llama megacariocito. Las plaquetas son importantes para detener el
sangrado al sellar pequeños orificios en los vasos sanguíneos. Tener muy pocas plaquetas
(trombocitopenia) puede hacer que usted sangre o presente moretones con facilidad.

Los glóbulos blancos ayudan al cuerpo a combatir las infecciones. Tener muy pocos
glóbulos blancos debilita su sistema inmunológico y puede que usted sea más propenso a
contraer una infección.
Tipos de glóbulos blancos

Los linfocitos son células maduras que combaten infecciones que se desarrollan de los
linfoblastos, un tipo de célula madre de la sangre en la médula ósea. Los linfocitos son las
principales células que forman el tejido linfático, que es una parte importante del sistema
inmunológico. El tejido linfático se encuentra en los ganglios linfáticos, el timo (un
órgano pequeño detrás del esternón), el bazo, las amígdalas y las glándulas adenoides, y
la médula ósea. También se encuentra disperso en todo el sistema digestivo y el sistema
respiratorio. Hay dos tipos principales de linfocitos:

Los linfocitos B (células B) ayudan a proteger el cuerpo contra gérmenes, tal como las
bacterias y los virus. Producen proteínas llamadas anticuerpos que se adhieren al germen,

23
y lo marcan para que otros miembros del sistema inmunológico lo destruyan.

Los linfocitos T (células T) también ayudan a proteger el cuerpo contra los gérmenes.
Algunos tipos de células T destruyen directamente a gérmenes, mientras otras
desempeñan una función al reforzar o desacelerar las actividades de otras células del
sistema inmunológico.

La leucemia linfocítica (linfoblástica) aguda, el tipo más común de leucemia en niños, se

origina en los linfocitos en sus etapas más tempranas. Se puede originar en células B o T
tempranas en diferentes etapas de madurez. Aunque tanto las células B como las células T
se pueden convertir en leucemia, las leucemias de las células B son mucho más comunes
que las leucemias de las células T. Para más información lea la sección “ ¿Cómo se
clasifica la leucemia en niños?”.

Los granulocitos son células maduras que combaten infecciones que se desarrollan de los
mieloblastos, un tipo de célula productora de sangre en la médula ósea. Los granulocitos
tienen gránulos que aparecen como manchas al observarlos con un microscopio. Estos
gránulos contienen enzimas y otras sustancias que pueden destruir gérmenes como las
bacterias. Los tres tipos de granulocitos, neutrófilos, basófilos y eosinófilos, se distinguen
bajo el microscopio por el tamaño y el color de los gránulos.

Los monocitos se desarrollan a partir de monoblastos productores de sangre en la médula

ósea y están relacionados con los granulocitos. Después de circular en el torrente
sanguíneo por aproximadamente un día, los monocitos ingresan en los tejidos corporales
para convertirse en macrófagos, los cuales pueden destruir algunos gérmenes rodeándolos
y digiriéndolos. Los macrófagos también ayudan a los linfocitos a reconocer gérmenes y a
comenzar a producir anticuerpos para combatirlos.
Tipos de leucemia en niños

24
Con frecuencia la leucemia se describe como aguda (que crece rápidamente) o crónica
(que crece lentamente). Casi todas las leucemias en niños son agudas.
Leucemias agudas

Los dos tipos principales de leucemia aguda son:

Leucemia linfocítica aguda (linfoblástica) (acute lymphocytic leukemia, ALL):

Alrededor de tres de cuatro leucemias en niños son ALL. Esta leucemia se origina de
formas tempranas de linfocitos en la médula ósea.
Leucemia mieloide aguda (acute myelogenous leukemia, AML): este tipo de leucemia,
también llamada leucemia mieloide aguda, leucemia mielocítica aguda o leucemia no
linfocítica aguda representa la mayoría de los casos remanentes. La AML se inicia a partir
de las células mieloides que forman los glóbulos blancos (que no son linfocitos), los
glóbulos rojos o las plaquetas.
Leucemia de linaje híbrido o mixto: en estas leucemias poco comunes, las células
tienen características de la ALL y de la AML. En niños, son generalmente tratadas como
la ALL y usualmente responden a este tratamiento como la ALL.

Tanto la ALL como la AML se pueden dividir más en subtipos diferentes. Para más
información sobre estos subtipos, consulte la sección “ ¿Cómo se clasifica la leucemia en
niños?”.
Leucemias crónicas

Las leucemias crónicas son mucho más comunes en los adultos que en los niños. Suelen
crecer más lentamente que las leucemias agudas, aunque también son más difíciles de
curar. Las leucemias crónicas se pueden dividir en dos tipos.

Leucemia mieloide crónica (chronic myelogenous leukemia, CML): esta leucemia

ocurre rara vez en niños. El tratamiento es similar al empleado en adultos (lea “

25
Tratamiento de niños con leucemia mieloide crónica”). Si desea más información sobre la
CML, consulte nuestro documento Leucemia mieloide crónica.
Leucemia linfocítica crónica (chronic lymphocytic leukemia, CLL): Esta leucemia se
presenta muy pocas veces en los niños. Si desea más información sobre la CLL, consulte
nuestro documento Leucemia linfocítica crónica.

Leucemia mielomonocítica juvenil

La leucemia mielomonocítica juvenil (juvenile myelomonocytic leukemia, JMML) es un

tipo poco común de leucemia que no es crónica ni aguda. Se inicia a partir de las células
mieloides, pero usualmente no crece tan rápidamente como la AML ni tan lentamente
como la CML. Ocurre con más frecuencia en los niños de poca edad (menores de 4 años).
Los síntomas pueden incluir piel pálida, fiebre, tos, moretones o sangrado que ocurre
fácilmente, dificultad para respirar (debido a la presencia de demasiados glóbulos blancos
en los pulmones), y agrandamiento del bazo y de los ganglios linfáticos.

26
 LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA PEDIÁTRICA

Las leucemias agudas constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades neoplásicas

caracterizadas por la expansión clonal de células derivadas de un progenitor
hematopoyético inmaduro de línea linfoide (leucemia linfoblástica aguda, LLA) o
mieloide (leucemia mieloblástica aguda, LMA). Dentro de las LLA podemos distinguir
las leucemias de línea B (LLA--‐B precursoras) y las de línea T (LLA--‐T).

Incidencia
La leucemia aguda es el cáncer más frecuente en la edad pediátrica y representa la tercera
parte de todos los cánceres en esta edad. En niños, a diferencia de lo que sucede en la
edad adulta, la LLA es mucho más frecuente que la LMA, con una proporción de 4 a 1.
La incidencia de la LLA en niños menores de 15 años es de 35 casos por millón de
habitantes, con un pico de incidencia entre los 2 y 5 años de edad y oscila según la raza y
área geográfica (US National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology and End
Results (SEER) program, ver figura 1) (Gurney et al., 1995). Así, es menos frecuente en
los niños de raza negra y más frecuente entre los hispano--‐ americanos que en los niños
de origen caucásico (Glazer et al., 1999) (Pui, 2012). Ver figura 2 (Xu et al., 2012).

Figura 1. Incidencia de la LLA según edad (SEER program (http://seer.cancer.gov).

27
Figura 2. Incidencia de la LLA pediátrica según la raza. Reproducido de Xu H, et al.
Journal of Clinical Oncology 2012.

ETIOLOGÍA

Dada la gran diversidad biológica presente en la leucemia pediátrica es muy improbable

que todos los casos tengan una única etiología. Resulta más plausible que las leucemias se
deban a la convergencia de múltiples factores genéticos y ambientales, que podrían variar
según el subtipo de leucemia. En la mayoría de casos no existen factores genéticos
hereditarios conocidos y

Sólo en un porcentaje muy pequeño de casos la LLA se desarrolla en pacientes con una
enfermedad genética subyacente con predisposición a la leucemia, como sería el
Síndrome de Down o la ataxia--‐telangiectasia (Pui, 2012). Sin embargo, recientemente se
ha descrito la asociación entre ciertos polimorfismos genéticos en la población general y
el riesgo aumentado de desarrollar LLA pediátrica. Así, determinados polimorfismos en

28
los genes ARID5B (como por ejemplo el rs10821936), IKZF1, CEBPE, BMI1-
-‐PIP4K2A y CDKN2A, se asocian a una mayor predisposición a padecer una LLA (Xu
et al., 2013). Algunos polimorfismos en el gen ARID5B asociados a mayor riesgo de
desarrollar LLA son menos frecuentes en la raza negra y más frecuentes en los hispano-
-‐americanos, lo que podría explicar las diferencias en la incidencia de LLA entre razas
(Yang et al., 2012; Xu et al., 2012). Además, determinados polimorfismos genéticos se
asocian específicamente a ciertos subgrupos biológicos de LLA, como sería el caso de la
LLA hiperdiploide. Así, determinadas variantes polimórficas en los genes ARID5B e
IKZF1 se asocian a la LLA con hiperdiploidía (Papaemmanuil et al., 2009).

En cuanto a los factores ambientales, hay estudios epidemiológicos que han mostrado
asociaciones con algunas exposiciones a agentes físicos o químicos y la LLA, como
radiaciones ionizantes y electromagnéticas, exposiciones laborales de los padres,
consumo de alcohol durante la gestación y otros. Sin embargo, estas asociaciones son
débiles y en algunos casos no se han confirmado (Malagoli et al., 2010; Bailey et al.,
2011; Hsu et al., 2013). En el caso de la leucemia del lactante, por el contrario, sí que
parece que la exposición transplacentaria a inhibidores de topoisomerasa--‐II tenga un
papel importante en el origen de la leucemia. En este sentido, se ha observado que tanto
las leucemias del lactante como las leucemias secundarias a inhibidores de
topoisomerasa--‐II con reordenamiento del gen MLL tienen con mayor frecuencia el
punto de rotura localizado en el intrón 11 (Meyer et al., 2013). Dicho intrón contiene
múltiples dominios de unión a topoisomerasa--‐ II, por lo que sería muy sensible a la
acción de sustancias citotóxicas. Existen componentes naturales y sintéticos con actividad
frente a topoisomerasa--‐II (quinolonas, flavonoides presentes en alimentos y bebidas
como el té). Aunque esta actividad sea mucho más débil que la de los quimioterápicos, la
capacidad detoxificadora podría ser menor en el feto o en algunas gestantes que tuvieran
polimorfismos genéticos asociados a una menor actividad enzimática (Biondi et al.,
2000).

29
En la mayoría de las LLA en niños mayores de 1 año, sin embargo, se desconocen las
causas ambientales que pueden originarla. Entre las diferentes hipótesis destaca la teoría
infecciosa, que podría explicar el pico de incidencia de LLA entre los 2 y 5 años. En esta
teoría se postula que la exposición a infecciones en ciertos momentos del desarrollo y la
respuesta inmunológica a dichas infecciones podría desempeñar un papel importante en la
etiología de la leucemia. Se han propuesto dos hipótesis, una que se basa en la mezcla de
poblaciones (Kinlen, 1997) y otra basada en la infección tardía (Greaves, 1988). La
primera hipótesis se ve apoyada por estudios epidemiológicos en los que la mezcla de
poblaciones y el contacto con ciertos virus frente a los que no se tenía inmunidad, se
asociaron a un aumento en la incidencia de leucemia infantil (Eden, 2010). La hipótesis
de la “infección tardía” postula que el sistema inmune está programado durante el primer
año de vida a anticipar determinadas infecciones y estas exposiciones serían necesarias
para el desarrollo posterior de respuestas inmunológicas eficaces. La exposición tardía a
las infecciones comunes por un exceso de higiene y por la falta de contacto con otros
niños que transmiten estas infecciones podría favorecer la leucemia. En esta teoría se
contempla este retraso en la infección como un evento secundario que sería el
desencadenante sólo en aquellos individuos que ya tienen un evento primario (por
ejemplo, el reordenamiento ETV6--‐RUNX1) y que además tienen cierta predisposición
genética añadida, como podría ser la presencia de determinados polimorfismos en genes
que modulan la respuesta inmune. Esta teoría la apoyan varios estudios epidemiológicos
que describen un aumento de casos de LLA en niños que no acuden a la guardería
(Perrillat et al., 2002) (Ma et al., 2002) (Gilham et al., 2005) (Ma et al., 2009).

FISIOPATOLOGÍA – ORIGEN CLONAL DE LA LLA

Si bien nuestro conocimiento sobre la etiología de la leucemia es aún muy limitado, el
conocimiento sobre la célula leucémica y los mecanismos de leucemogénesis ha
experimentado un gran avance en las últimas décadas. Ello se debe en gran medida a la
facilidad en la obtención de células leucémicas a partir de muestras de sangre periférica o
de médula ósea. El estudio de estas células ha identificado alteraciones citogenéticas y

30
moleculares recurrentes que definen distintos subtipos de LLA. Algunas de estas lesiones
se consideran las lesiones iniciales o primarias (founding), como la traslocación
t(9;22)(q34;q11)/BCR--‐ABL o los reordenamientos del gen MLL, y otras son
secundarias y cooperan en el proceso de la leucemogénesis, como las deleciones del gen
IKZF1.
Con el fin de comprender mejor este proceso el grupo de Mel Greaves y otros grupos de
investigadores realizaron estudios para identificar el origen de la célula leucémica
(Greaves et al., 2003). Para ello estudiaron la secuencia temporal en el proceso de la
leucemogénesis, comparando las células preleucémicas (portadoras sólo del evento
primario) con las células leucémicas (con alteraciones genéticas añadidas o secundarias).
Realizaron, por un lado, estudios en gemelos univitelinos en los que sólo uno de ellos
desarrolló la leucemia y, por otro, estudios en pacientes con LLA de los que se disponía
de muestra de sangre en el momento de nacer (obtenida de las cartas de Guthrie o de
células criopreservadas de sangre de cordón umbilical). Así, pudieron demostrar no sólo
el origen in utero de una gran proporción de casos de LLA pediátrica, donde tiene lugar el
primer evento, sino también cómo algunas células adquieren posteriormente, en el
periodo post--‐natal, lesiones genéticas secundarias que desencadenan la leucemia. El
estudio de gemelos con LLA y reordenamiento ETV6--‐RUNX1 ha permitido inferir la
historia natural de este subtipo de LLA. Ambos gemelos compartirían el clon pre-
-‐leucémico (con el reordenamiento ETV6--‐RUNX1) debido al paso transplacentario in
utero. Sin embargo, en un gemelo se desarrollaría la leucemia mediante la adquisición de
anomalías genéticas secundarias y en el otro gemelo (sano), el clon preleucémico podría
no adquirir nuevas lesiones y quedarse detenido en su trayectoria evolutiva (Wiemels et
al., 1999) (Greaves et al., 2003) (Greaves, 2009). En el caso de las LLA con
reordenamiento de MLL el grado de concordancia en el desarrollo de la LLA entre
gemelos es mayor, lo que sugiere que la capacidad oncogénica de MLL es superior.

Recientemente se ha revisado el concepto de la leucemogénesis y la linealidad en la

evolución de las leucemias (Greaves, 2010). La teoría clásica de una única clona inicial

31
con una evolución lineal, en la que aparecen subclones que adquieren nuevas mutaciones,
se va viendo sustituida por una explicación darwiniana, en la que la evolución clonal
tendría una arquitectura ramificada. De esta manera, al diagnóstico de la leucemia ya
existirían diversos subclones de distintas células madre leucémicas o células iniciadoras
de leucemia (leukemic initiating cells) con diferentes alteraciones genotípicas (Notta et
al., 2011). En las recaídas se pueden hallar clones derivados de un clon ancestral diferente
al clon mayoritario que originó la leucemia (Mullighan et al., 2008). Esta teoría tiene
importantes implicaciones en el seguimiento y en el tratamiento dirigido frente a dianas
terapéuticas.

La presentación clínica de la LLA es variable y por lo general los síntomas y signos al

diagnóstico son secundarios a la infiltración de las células leucémicas en médula ósea y
en otros órganos. Aunque puede presentarse de forma insidiosa, la LLA infantil suele
hacerlo de forma aguda, con una historia de menos de tres meses desde el inicio de la
clínica hasta el diagnóstico (Pui, 2012). Uno de los hallazgos más frecuentes es la fiebre,
que ocurre en más de la mitad de los casos. Si bien la fiebre puede ser de causa infecciosa,
a menudo se debe a la propia leucemia y se resuelve en 24--‐72 horas desde el inicio del
tratamiento con glucocorticoides y/o quimioterapia. En ocasiones, el niño presenta
malestar general y astenia. Si la infiltración leucémica da lugar a insuficiencia medular
puede haber un síndrome anémico y/o hemorragia por la plaquetopenia. En una tercera
parte de los casos el principal síntoma es el dolor óseo o articular, que puede ser
migratorio o localizado en una extremidad. En niños pequeños, este dolor puede
manifestarse únicamente en forma de cojera. Los casos que cursan con dolor óseo con
frecuencia tienen inicialmente pocas alteraciones en el hemograma y esto dificulta y
puede retrasar el diagnóstico. La LLA--‐T suele darse en niños más mayores y
frecuentemente se presenta con una carga tumoral elevada, masa mediastínica, hepato-
-‐esplenomegalia e hiperleucocitosis. Debido a la masa mediastínica, algunos niños tienen
disnea y ortopnea.

32
En la exploración física los hallazgos más frecuentes son la palidez, las equimosis y
petequias, las adenopatías y/o hepato--‐esplenomegalia. En los varones se deben explorar
los testes, que pueden estar infiltrados. En menos de un 5% de los casos se halla
infiltración del sistema nervioso central (SNC) al diagnóstico. Ésta es más frecuente en
las LLA--‐T, en los niños menores de 2 años y en las leucemias con reordenamiento
BCR--‐ABL. Puede manifestarse con clínica de hipertensión endocraneal o con parálisis
de un par craneal. Más rara vez, puede observarse infiltración ocular, en forma de
hemorragia o infiltración leucocitaria en la retina o en el nervio óptico. Se han descrito
otras manifestaciones clínicas secundarias a infiltración extramedular como los nódulos
subcutáneos, el priapismo o la compresión de médula espinal por masas epidurales, pero
son mucho menos frecuentes en la LLA que en las LMA. Los lactantes con
reordenamiento del gen MLL son un caso particular, con frecuente hiperleucocitosis,
lesiones cutáneas, organomegalias e infiltración del SNC.
El hemograma suele ser diagnóstico por la presencia de blastos en sangre periférica.
Generalmente se observa anemia, plaquetopenia y leucopenia o leucocitosis. Hasta en un
10% de los casos al diagnóstico el hemograma es normal o con alteraciones mínimas, por
lo que si la clínica es sugestiva, se debe realizar un aspirado de médula ósea para
descartar con seguridad la leucemia. Con menor frecuencia que la LMA, la LLA al
diagnóstico puede ocasionar situaciones clínicas de emergencia, con compromiso vital
que requieren un tratamiento urgente. La presentación con alteraciones en la coagulación
o con leucostasis, a diferencia de lo que ocurre en la LMA ocurre rara vez (ver tabla 1).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
En la mayoría de los casos el diagnóstico es sencillo con una anamnesis minuciosa, una
exploración física completa y una analítica general. Sin embargo, en un 10% de los casos
la LLA puede ser más difícil de distinguir de otros procesos y debe siempre excluirse
antes de establecer el diagnóstico de enfermedades tales como la plaquetopenia inmune,
la artritis reumatoide juvenil, el neuroblastoma (con células tumorales infiltrando médula
ósea que pueden parecerse morfológicamente a los linfoblastos), la aplasia medular y la

33
mononucleosis infecciosa. Antes de iniciar tratamiento con glucocorticoides en
determinados casos de niños con orientación diagnóstica de plaquetopenia inmune y de
artritis reumatoide juvenil debe realizarse un aspirado de médula ósea para descartar la
leucemia. En los casos de LLA con dolores óseos la radiografía puede ser normal, pero
también puede mostrar signos característicos, como líneas transversas metafisarias. Otros
hallazgos, como las lesiones líticas o formación ósea subperióstica, obligan a establecer el
diagnóstico diferencial con sarcomas óseos.

34
Tabla 1. Situaciones clínicas de emergencia al diagnóstico de la LLA.

35
DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y BIOLÓGICO

Además de la exploración física, se debe realizar una serie de pruebas complementarias

de imagen y de laboratorio, así como una punción lumbar para descartar la infiltración del
SNC. Se ha demostrado que la punción lumbar traumática, debida al paso de blastos de
sangre periférica al líquido cefalorraquídeo (LCR), se asocia a una peor supervivencia del
paciente (Pui et al., 2009). Por ello, resulta muy importante que las punciones lumbares al
diagnóstico las realicen médicos con experiencia en este procedimiento y que se asegure
un recuento plaquetario adecuado previo a su realización. El estado de afectación del SNC
puede definirse según parámetros clínicos o pruebas de imagen y/o el recuento celular y la
citomorfología de LCR:

• SNC--‐1: ausencia de blastos en el LCR

• SNC--‐2: blastos en LCR con menos de 5 leucocitos/µl

• SNC--‐3: blastos en el LCR con 5 o más leucocitos/µl y/o afectación de pares

craneales y/o masa tumoral en cerebro o meninges detectada por imagen.

• PL traumática sin blastos: más de 10 hematíes/µl sin blastos en LCR

• PL traumática con blastos: más de 10 hematíes/µl con blastos en LCR

El diagnóstico de LLA se basa en la observación morfológica de ≥25% de blastos de línea

linfoide en médula ósea. Si bien con frecuencia el diagnóstico de LLA se puede realizar
con el estudio de las células leucémicas en sangre periférica, es preferible confirmar el
diagnóstico de la LLA mediante un aspirado de médula ósea. En algunos casos la
obtención de células leucémicas es difícil y se precisan múltiples aspirados o la
realización de una biopsia de médula ósea debido a una infiltración medular importante

36
(médula empaquetada) o por fibrosis. Además de la microscopía óptica mediante la que se
realizan los estudios morfológicos y citoquímicos (ver figura 3), en el diagnóstico de la
LLA se utilizan otras técnicas que ayudan a confirmar el linaje y a caracterizar mejor las
células leucémicas:
• Citometría de flujo: establece el linaje de la leucemia y el estadio de diferenciación
de los blastos a través del estudio inmunofenotípico de antígenos de membrana e
intracelulares. Además, facilita el seguimiento de la enfermedad residual mínima (ERM)
por medio del estudio del fenotipo aberrante de las células leucémicas.

• La citometría de flujo también estima la ploidía celular mediante el cálculo del

índice de DNA, que permite distinguir grupos pronósticos como la hipodiploidía o la
hiperdiploidía alta.

• Citogenética: el estudio del cariotipo permite la detección de alteraciones

numéricas y estructurales (traslocaciones, deleciones y otras) en las células leucémicas.
Mediante esta técnica se pueden identificar alteraciones genéticas con gran implicación
pronóstica (ver apartado “subtipos genéticos”, más adelante). La técnica de FISH
(Fluorescent in Situ Hybridization) ayuda a la detección de anomalías genéticas no
detectadas por citogenética convencional, bien sea por falta de obtención de metafases o
por tratarse de alteraciones de un tamaño menor a la resolución de la citogenética
convencional (alteraciones crípticas). Además de la técnica de FISH existen otras técnicas
de citogenética molecular que permiten aumentar la resolución de las alteraciones
genéticas a analizar. Entre ellas se hallan la técnica SKY (Spectral Karyotiping), que es
una variante del FISH que permite teñir los 23 cromosomas simultáneamente con distintas
sondas, la CGH (Comparative Genomic Hybridization) y los SNParrays (Single
polymorphisms arrays).

• Biología molecular: mediante la técnica de PCR (reacción en cadena de la

polimerasa) pueden detectarse diferentes alteraciones, como los genes de fusión con

37
implicación pronóstica en la LLA, así como estudiar los reordenamientos específicos para
cada paciente del gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas y/o del receptor de
células T (IGH/TCR)(técnicas clonoespecíficas), de gran utilidad para el seguimiento de
la ERM.

Figura 3. Estudio diagnóstico de un caso de LLA Ph+. A. Morfología de sangre periférica

donde se observan blastos linfoides. B. Estudio por citometría de flujo del
inmunofenotipo de las células de médula ósea (en rojo los blastos), al diagnóstico
(recuadro superior derecha) y al final de inducción, donde se detecta enfermedad residual
mínima de 0,08% (recuadro inferior). Los blastos son CD45 débiles y coexpresan de
forma aberrante marcadores de línea B y de línea mieloide (CD19++/CD123+). C.

38
Estudio citogenético de las células leucémicas al diagnóstico, en el que se objetiva el
cromosoma Ph+. D. Estudio por FISH en el que se confirma la presencia del
reordenamiento BCR-­‐ABL. E. RT-­‐PCR cuantitativa del transcrito BCR-­‐ABL. La
curva de la izquierda es la muestra al diagnóstico y la de la derecha es la muestra al final
de inducción, en la que se objetiva presencia de ERM.

Las clasificaciones de la LLA han ido cambiando con el mejor conocimiento de la

biología de esta enfermedad (ver tablas 2 y 3).

La clasificación morfológica y citoquímica o clasificación de la FAB (French--‐

American--‐British) (Bennett et al., 1976; Bennett et al., 1981) no se usa actualmente en
la estratificación de los pacientes. Las clasificaciones que mayor utilidad tienen en la
actualidad son la clasificación inmunológica según el grupo EGIL (European Group of
immunological classification of leukemias) (Bene et al., 1995) y la clasificación de la
WHO (World Health Organization) (Swerdlow et al., 2008; Campo et al., 2011). En la
clasificación EGIL se sistematiza la LLA según el grado de madurez de la célula
leucémica. El fenotipo más frecuente en la LLA pediátrica es el B común, definido por la
positividad de CD10. La clasificación de la WHO integra aspectos clínicos, morfológicos,
inmunofenotípicos y genéticos y reconoce como entidades diferentes subgrupos de LLA
(Swerdlow et al., 2008) (Campo et al., 2011).

SUBTIPOS GENÉTICOS
Las alteraciones genéticas presentes en la LLA difieren según la edad de presentación, de
manera que en la edad pediátrica predominan las alteraciones de buen pronóstico
(hiperdiploidía, reordenamiento ETV6-­‐ RUNX1), mientras que en la edad adulta son
más frecuentes las alteraciones de mal pronóstico, como el reordenamiento BCR-­‐ABL .
En las últimas décadas ha habido un gran avance en el conocimiento de las alteraciones
genéticas subyacentes en la LLA y la comprensión de los mecanismos de la
leucemogénesis. Mediante técnicas genéticas y moleculares podemos detectar
alteraciones en el 80% de los casos de LLA. Así, se han podido identificar subtipos
genéticos y moleculares con entidad clínica y biológica diferenciada con valor pronóstico.

39
Figura 4. Frecuencias de los subtipos genéticos en LLA pediátrica. Reproducido de Pui et
al. Blood 2012 (Pui et al., 2012). Frecuencia estimada de los distintos genotipos en la
LLA pediátrica. En dorado se indican aquellas lesiones observadas en LLA-­‐T y en gris-
­‐azul las observadas en LLA B precursoras. En tonalidades más oscuras se representan a
aquéllas de peor pronóstico.

Además, en algunos casos la identificación de una alteración genética específica permite

no sólo una mejor estratificación en grupos de riesgo para guiar la intensidad del
tratamiento, sino también el seguimiento de la respuesta al mismo mediante el estudio de
la ERM de forma específica. Por último, dicho conocimiento se ha traducido en un
tratamiento dirigido contra dianas moleculares específicas en algún subtipo de LLA,
como la LLA con cromosoma Philadelphia y presencia del gen de fusión BCR-­‐ABL
(LLA Ph+). Es previsible que en los próximos años puedan diseñarse nuevas terapias
dianas frente a otros subgrupos moleculares.

Dentro de las alteraciones genéticas podemos distinguir unas alteraciones primarias, que
generalmente se excluyen mutuamente y unas alteraciones secundarias, que se adquieren
con posterioridad al evento inicial y que cooperan en el desarrollo de la leucemogénesis.
En las tablas 4 y 5 se describen algunas de estas alteraciones junto con su repercusión
clínica. La descripción de los subgrupos genéticos en la LLA-­‐T se realiza más adelante
(ver apartado de biología en la LLA-­‐T). A continuación se destacan algunas de las
alteraciones genéticas recurrentes primarias y secundarias en la LLA B precursora:

40
Alteraciones primarias:

Hiperdiploidía alta (51-­‐65 cromosomas): constituye el grupo genético más frecuente de

LLA pediátrica con alrededor del 30% de los casos y se asocia a características clínicas
favorables, como cifras bajas de leucocitos, edad entre 2 y 5 años y buen pronóstico, con
supervivencias superiores al 90% con los protocolos de tratamiento actuales. Suelen tener
una buena respuesta al tratamiento con antimetabolitos y presentan mayor sensibilidad al
tratamiento con metotrexato, ya que acumulan mayores concentraciones de metotrexato
intracelular en relación con el aumento de dosis del gen transportador de tetrahidofolatos
que se halla en el cromosoma 21 (Kager et al., 2005). Se caracteriza por la ganancia de
cromosomas, que suelen ser +X, +4, +6, +10, +14, +17, +18, y +21, +21. Dentro de este
grupo se ha descrito que algunas trisomías, como la trisomía 18 o la triple trisomía +4,
+10 y +17 (Paulsson et al., 2013) y los casos con mayor número modal parecen tener
mejor pronóstico (Dastugue et al., 2013). En ocasiones se asocian alteraciones
estructurales, que se consideran eventos secundarios (Paulsson et al., 2010) y cuyo valor
pronóstico es controvertido. En tan sólo 1-­‐4% de los casos la hiperdiploidía alta se
asocia a traslocaciones recurrentes características de la LLA como son la
t(1;19)(q23;p13), la t(9;22) (q34;q11) ó la t(12;21)(p13;q22) y el pronóstico en estos
casos se considera que viene dado por la traslocación.

Hipodiploidía (<46 cromosomas): son infrecuentes y se asocian a mal pronóstico. Se

pueden distinguir 3 subgrupos (Moorman, 2012): la hipodiploidía alta (40-­‐45
cromosomas), la hipodiploidía baja (30-­‐39 cromosomas) y la casi haploidía (<30
cromosomas). En la mayoría de protocolos se considera de mal pronóstico y se tratan con
protocolos de alto riesgo cuando tienen menos de 44 cromosomas.

1) Hipodiploidía alta (40-­‐45 cromosomas): representa menos del 1% de la LLA.

Puede asociarse a las traslocaciones (t(9;22), t(1;19) o t(12;21)).

41
2) Hipodiploidía baja (30-­‐39 cromosomas): constituye el 3-­‐5% de LLA de
adolescentes y adultos y es menos frecuente todavía en niños. Se presenta con
monosomías de los cromosomas 3, 7, 15, 16 y 17. Puede presentar un fenómeno de
endoduplicación y aparecer clonas con casi triploidía (60-­‐78 cromosomas). Se asocia a
mal pronóstico, por lo que es importante distinguirlo de la hiperdiploidía alta.

3) Casi haploidía (<30 cromosomas): se observa en el 1% de LLA en niños, nunca se

ha descrito en lactantes o adultos. Habitualmente se pierden los cromosomas sexuales
(X/Y) y se mantienen los cromosomas 10, 14, 18 y 21. Es frecuente la endoduplicación
del clon primario (falsa hiperdiploidía alta). Se han descrito una frecuencia elevada de
mutaciones y deleciones que activan la vía RAS. Tanto en este subgrupo como en el de
hipodiploidía baja se han descrito alteraciones que inactivan a los genes IKZF2 (HELIOS)
e IKZF3 (AIOLOS), que son muy infrecuentes en otros tipos de LLA (Moorman, 2012;
Mullighan, 2012). Se ha descrito recientemente que los inhibidores de PI3K y de mTOR
inhiben con gran potencia la proliferación de células con hipodiploidía baja y casi
haploides, por lo que podrían investigarse como una nueva modalidad terapéutica en estos
subtipos de leucemia de muy mal pronóstico (Holmfeldt et al., 2013).
t(12;21)(p13;q22)/ETV6-­‐RUNX1 (TEL-­‐AML1): representa alrededor de un 25% de
casos de LLA pediátrica. En la mayoría de casos se trata de una traslocación críptica, que
precisa de técnicas de genética molecular (FISH o PCR) para su diagnóstico. Se ha
demostrado su frecuente origen prenatal, con la presencia de la traslocación en sangre
obtenida al nacimiento. En algunos casos la leucemia se presenta en la adolescencia tras
una larga latencia, lo que sugiere el requerimiento de eventos secundarios para la
leucemogénesis. Los pacientes con esta traslocación presentan una mayor sensibilidad al
tratamiento con asparraginasa y un pronóstico favorable, con supervivencias de más del
90% con los protocolos terapéuticos actuales. El pronóstico de la presencia de
alteraciones estructurales secundarias añadidas es controvertido (Barbany et al., 2012;
Enshaei et al., 2013).

42
t(1;19)(q23;p13)/TCF3-­‐PBX1 (E2A-­‐PBX1): se halla en el 5% de la LLA pediátrica y
se asocia a fenotipo pre-­‐B, aunque en niños no es infrecuente el fenotipo B común. En
este subgrupo de pacientes se demuestra la importancia de la estratificación en grupos de
riesgo y del protocolo de tratamiento aplicado; se trataba de un subgrupo de niños con
mal pronóstico que ha pasado a tener buen pronóstico gracias a la intensificación del
tratamiento y su exclusión del grupo riesgo bajo, con supervivencias en la actualidad
superiores al 80% (Andersen et al., 2011). Se ha descrito una mayor frecuencia de
recaídas en SNC en estos pacientes (Pui et al., 2009), aunque este hecho no se confirma
en otra serie de 49 pacientes con esta traslocación (Andersen et al.,
2011).(17;19)(q22;p13)/TCF3-­‐HLF: se trata de una alteración muy infrecuente (<1%)
en la LLA pediátrica. TCF3-­‐HLF regula genes que controlan la muerte celular en los
progenitores linfoides, incluyendo LMO2 y BCL2 (Mullighan, 2012). Este tipo de
leucemia se asocia a mayor edad, a coagulación intravascular diseminada y a
hipercalcemia y constituye un subgrupo de muy mal pronóstico. En una revisión reciente
se analizaron 21 casos publicados y todos los pacientes, salvo uno con poco seguimiento,
fallecieron, mayoritariamente tras recaída (Minson et al., 2013).

t(9;22)(q34;q11)/BCR-­‐ABL (LLA Ph+): se observa en el 3-­‐5% de la LLA pediátrica y

es mucho más frecuente en el adulto. Este subtipo de LLA se describe con más detalle en
el capítulo t(4;11)(q21;q23) y otros reordenamientos del gen MLL: el gen MLL puede
reordenarse con más de 100 genes y se presenta como LLA, LMA o con marcadores de
diferentes líneas (mixed phenotype acute leukemia, MPAL) (Meyer et al., 2013). Los
reordenamientos del gen MLL se observan en leucemias de novo y en leucemias
secundarias a tratamientos con inhibidores de topoisomerasa-­‐II. En la LLA pediátrica
representa el 5% de los casos, aunque en los lactantes su frecuencia supera el 80%. Las
traslocaciones más frecuentes en LLA son la t(4;11) y la t(11;19)(q23;p13.3)/MLL-
­‐ENL. El fenotipo suele ser pro-­‐B y con frecuencia sobreexpresan FLT3. Se asocian a
un pronóstico muy desfavorable en lactantes, en especial cuando son menores de 6 meses,

43
aunque el pronóstico de las diferentes traslocaciones en otros grupos de edad está menos
definido (Pui et al., 2003; Emerenciano et al., 2013).

Amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21): se observa en un 3-­‐5%

de la LLA pediátrica, con una mediana de edad de 9 años y una cifra de leucocitos baja al
diagnóstico. Se diagnostica por la presencia de un cromosoma 21 anómalo con ≥3 señales
extras del gen RUNX1 en los estudios de FISH. La iAMP21 se caracteriza por la
amplificación de 5.1 a 24 Mb de una región del cromosoma 21, que incluye RUNX1 entre
otros genes (Moorman, 2012). Se asocia a un mayor riesgo de recaídas y a un mal
pronóstico si no se trata con protocolos intensivos. La respuesta al tratamiento mediante
determinación de la ERM parece discriminar aquellos pacientes con menor riesgo de
recaída (Attarbaschi et al., 2008).

Sobreexpresión del gen CRLF2: se presenta en el 5-­‐15% de la LLA pediátrica y en más

de la mitad de los casos de LLA en pacientes con síndrome de Down (Mullighan et al.,
2009; Moorman et al., 2012; Harvey et al., 2010). También se ha visto con mayor
frecuencia en los pacientes de origen hispano-­‐ americano. La sobreexpresión de CRLF2
se produce por tres mecanismos: su reordenamiento con el gen de la cadena pesada de las
inmunoglobulinas (IGH-­‐CRLF2); el gen de fusión P2RY8-­‐CRLF2, que se produce por
una deleción intersticial en la región pseudo-­‐autosómica de los cromosomas X o Y o,
más raramente, por la mutación puntual F232C en el gen CRLF2. Este subgrupo de LLA
activa la vía JAK-­‐STAT y se asocia a mutaciones de JAK2 en el 50% de casos, a
deleciones de IKZF1 y a una peor evolución en adultos, aunque el pronóstico en niños es
más controvertido y puede depender del protocolo terapéutico aplicado (Harvey et al.,
2010) (Attarbaschi et al., 2012; Palmi et al., 2013) (van der Veer et al., 2013).

Para el desarrollo de la leucemia se requieren unas alteraciones o eventos primarios a la

que se añaden lesiones genéticas y epigenéticas que constituyen eventos secundarios. Los
eventos secundarios no son exclusivos de un subtipo de LLA y, aunque algunos se

44
asocian con más frecuencia a un tipo de alteración primaria, los podemos encontrar en
diversos subgrupos genéticos. El conocimiento de estas lesiones se ha visto facilitado por
las tecnologías de análisis genómico masivo. En un estudio realizado por Mullighan y
cols. se analizó el número de copias génicas (amplificaciones y deleciones, copy number
alterations, CNA) en muestras de pacientes pediátricos con LLA y se observó la presencia
de entre 6 y 8 CNA de media por caso. En el caso de las LLA con reordenamiento de
MLL el número de CNA era mucho menor, lo que sugería que el gen MLL es un oncogén
muy potente que requiere pocos eventos secundarios para el desarrollo de la leucemia.
Este hecho podría explicar la corta latencia de las LLA del lactante en las que
mayoritariamente se halla el reordenamiento MLL. En la mayoría de casos de LLA, las
CNA se dieron en genes implicados en la maduración linfoide B (PAX5, IKZF1, EBF,
LEF1 y otros) o en genes reguladores del ciclo celular y supresores de tumores
(CDKN2A/B, PTEN, RB1) y genes de factores de transcripción (ETV6, ERG y otros). En
la tabla 5 se describen estas alteraciones y su implicación clínica.

CDKN2A/B
En el locus CDKN2A/B, en 9p21, se encuentran genes supresores de tumores que
codifican las proteínas p15INK4B, p16INK4A y p14ARF, implicadas en la estabilización
de p53. Se ha observado la deleción de CDKN2A y CDKN2B en alrededor del 40% de la
LLA pediátrica, tanto en LLA B precursora como en la

IKZF1 (Ikaros)
Ikaros es un factor de transcripción importante desde las fases precoces del desarrollo de
los progenitores linfoides. Se codifica en el gen IKZF1, localizado en el brazo corto del
cromosoma 7 (7p12). Las alteraciones de Ikaros se observaron inicialmente en el 80% de
pacientes con LLA Ph+ y en el 66% de casos de crisis blástica linfoide de la leucemia
mieloide crónica (LMC) (Mullighan et al., 2008) y posteriormente se detectaron en el
15% de LLA-­‐B precursora pediátrica (Kuiper et al., 2010) (Palmi et al., 2013). Las
alteraciones en IKZF1 en la LLA de línea B tienen un valor pronóstico desfavorable,

45
aunque su aplicación en la estratificación de los pacientes en protocolos asistenciales es
controvertida (Waanders et al., 2011) (Palmi et al., 2013).

PAX5
PAX5 es un gen localizado en el cromosoma 9 (9p13.2) que codifica un factor de
transcripción implicado en la diferenciación linfoide normal. En alrededor de un 30% de
niños y adultos con LLA se han identificado deleciones, mutaciones o traslocaciones de
PAX5. Entre las alteraciones que implican al gen PAX5 se halla la
dic(9;20)(p13.2;q11.2). Estos casos con frecuencia se asocian a leucocitosis e infiltración
del SNC, pero tienen buen pronóstico. A menudo se observa en el cariotipo una
monosomía del cromosoma 20 y la alteración genética debe confirmarse por FISH. Por lo
general, las alteraciones de PAX5 no influyen en la evolución de los pacientes pediátricos
y tampoco en la de los paciente adultos (Pui, 2012) (Iacobucci et al., 2012).

ETV6 (TEL)
Alrededor de un 70% de los casos de LLA con ETV6-­‐RUNX1 tienen como alteración
secundaria la deleción del alelo no reordenado de ETV6, que también puede observarse
en otros subtipos de leucemias (Moorman, 2012).

JAK1/2
En un 20% de niños con síndrome de Down y en alrededor de un 10% de niños mayores y
adolescentes sin este síndrome, se hallan mutaciones en JAK1 (1p32), JAK2 (9p24) o
JAK3 (19p13). Las mutaciones que afectan a JAK2 se producen con frecuencia en la
posición R683 y nunca en V617, a diferencia de lo que ocurre en los síndromes
mieloproliferativos crónicos. Las mutaciones de JAK2 se asocian a sobreexpresión de
CRLF2 y ambas cooperan en la leucemogénesis (Mullighan et al., 2009). Estas
mutaciones también son frecuentes en la LLA BCR-­‐ABL like (ver abajo) y se asocian a
peor pronóstico (Mullighan et al., 2009).
CREBBP

46
CREBBP es un gen que codifica una proteína con actividad histona acetil-­‐ transferasa.
Se han descrito alteraciones de CREBBP en la LMA (Camós et al., 2006), en linfomas y
en el 19% de LLA-­‐B hiperdiploides en recaída (Mullighan et al., 2011; Inthal et al.,
2012).

Mediante las técnicas de estudios de expresión génica de alta densidad (microarrays), se

ha identificado recientemente un subgrupo de LLA que presenta un perfil de expresión
génica muy similar al de las LLA Ph+, a pesar de carecer del reordenamiento BCR-­‐ABL
(ver figura 7), y que posee una activación aberrante de la vía de señalización de tirosín-
­‐quinasas (Den Boer et al., 2009). Este subgrupo de LLA, denominado BCR-­‐ABL like,
representa alrededor del 15% de las LLA-­‐B precursoras pediátricas. Se asocia con
frecuencia a alteraciones de mal pronóstico como son deleciones de IKZF1,
sobreexpresión de CRLF2, mutaciones de JAK1/2 o reordenamientos de ABL, PDGFRB,
EPOR o ILR7. Algunas de las alteraciones genéticas subyacentes podrían ser dianas
terapéuticas (imatinib u otros inhibidores de tirosín-­‐ quinasas (TKI) en el caso de
alteraciones en ABL o PDGFR, inhibidores de JAK2, etc.).

TP53
P53 es una proteína que juega un papel central en la regulación del ciclo celular y la
apoptosis tras el daño producido en el DNA. Su papel en el cáncer es bien conocido, tanto
en tumores sólidos como en neoplasias hematológicas como la LMA y la leucemia
linfática crónica, en los que la pérdida de su regulación confiere mal pronóstico. En la
LLA pediátrica la incidencia de mutaciones o deleciones en TP53 es baja en el momento
del diagnóstico, pero aumenta en las recaídas y se asocia a mal pronóstico (Hof et al.,
2011). En la LLA del adulto tiene una incidencia al diagnóstico del 14% y se asocia a
mala respuesta al tratamiento de inducción (Chiaretti et al., 2013).

CONTRIBUCIÓN DE LOS GRUPOS COOPERATIVOS

47
Una de las claves de los avances en la curación de la LLA ha residido en el tratamiento de
los pacientes por instituciones o grupos cooperativos que aplican protocolos de
tratamiento en el contexto de ensayos clínicos. Ello ha permitido identificar factores
pronósticos y adaptar la intensidad del tratamiento según el grupo de riesgo, así como
aplicar en los protocolos sucesivos las mejores combinaciones y formas de administración
de los quimioterápicos. Así, se ha conseguido pasar de una supervivencia inferior al 10%
a principios de la década de los años 60 al 85-­‐90% de curación en la actualidad y ello
con quimioterápicos en su mayoría conocidos desde hace más de 40 años (ver figuras 8 y
9) (Pui y Evans, 2006) (Pui et al., 2011).

Otra de las contribuciones importantes en el tratamiento de la LLA que han realizado los
distintos grupos cooperativos ha sido la modulación de la intensidad de la quimioterapia
según la respuesta precoz al tratamiento, evaluada en sangre periférica tras 1 semana de
prednisona o en médula ósea en el día +8 o +15 (Nachman et al., 1997). Posteriormente,
distintos grupos cooperativos mostraron la importancia de la ERM como factor pronóstico
(Cavé et al., 1998; van Dongen et al., 1998) (Coustan-­‐Smith et al., 1998) (Möricke et
al., 2008) (Vidriales et al., 2003) (Schrappe et al., 2011) y en la actualidad es uno de los
principales factores que determinan el tratamiento de los pacientes en la mayoría de los
protocolos terapéuticos.

Una de las principales instituciones es St Jude Children’s Research Hospital (SJCRH),

pionera en la investigación y el tratamiento de la leucemia pediátrica, que se fundó en
1962 con el fin de investigar en la leucemia y su curación. Una de sus grandes
contribuciones fue la demostración de que la Profilaxis del SNC, inicialmente mediante
irradiación cráneo-­‐espinal, evita un gran número de recaídas y aumenta la curación.
También estableció cuatro componentes del tratamiento de la LLA que aún se utilizan en
la actualidad: inducción a la remisión, tratamiento profiláctico del SNC, intensificación
post-­‐inducción o consolidación y tratamiento de mantenimiento (Pui, 2012).

48
Entre los principales grupos cooperativos se halla el grupo alemán BFM (Berlin-
­‐Frankfurt-­‐Münster), que empezó a aplicar protocolos de tratamiento a principios de la
década de los 80 y que posteriormente se expandió e incluyó a otros países europeos
(Austria, Italia, Suiza) y también a países con menos recursos como Chile y Argentina, en
los que se adaptó la intensidad del tratamiento a las infraestructuras y recursos
disponibles. En la actualidad, el grupo internacional I-­‐BFM está formado por la mayoría
de los países europeos, entre los que se incluye España desde el año 2011 y algunos
países latinoamericanos y asiáticos. Muchos de los países utilizan sus propios protocolos
terapéuticos pero contribuyen al grupo mediante una estrecha colaboración entre los
grupos clínicos y biológicos de los distintos países. Ello ha permitido un gran avance en el
conocimiento de la biología de la LLA y en los resultados de los tratamientos aplicados.
Con los distintos protocolos BFM se ha obtenido una mejoría en la supervivencia y se han
podido realizar cambios destinados a la reducción de la toxicidad a corto y a largo plazo,
gracias a una progresiva mejora en la selección y estratificación de pacientes según el
riesgo de recaída (Schrappe et al., 2013). Los principales hallazgos de estos protocolos
han sido: 1) es seguro omitir la radioterapia craneal en los niños con bajo riesgo de
recaída en SNC y reducir la dosis de radioterapia en aquéllos con más riesgo si se
sustituye por tratamiento intratecal intensivo y dosis altas de metotrexato; la reinducción
tardía es necesaria incluso en los pacientes de bajo riesgo, porque su omisión resultó en
un empeoramiento en la supervivencia de estos pacientes; 3) no se puede acortar el
tratamiento de mantenimiento a menos de 2 años, porque la reducción en 6 meses causó
un aumento de recaídas sistémicas; 4) la respuesta lenta a una semana de tratamiento con
prednisona es un factor pronóstico adverso con gran valor que ayuda en la estratificación
de los pacientes en grupos de riesgo; 5) la dosis de daunorrubicina en inducción puede
reducirse sin empeorar los resultados en los pacientes de bajo riesgo; 6) la consolidación e
intensificación del tratamiento ha conseguido mejorar de forma importante la
supervivencia en los pacientes de alto riesgo y 7) el estudio de la ERM permite refinar la
estratificación de los pacientes y mejorar los resultados en algunos subgrupos de alto
riesgo así como disminuir la intensidad de tratamiento en otros (Schrappe et al., 2013).

49
El grupo cooperativo del Dana Farber Cancer Institute (DCFI) mostró ya a principios de
la década de los 90 que los niños con LLA-­‐T podían alcanzar una supervivencia similar
a los de fenotipo B con un tratamiento intensivo y prolongado con asparraginasa.

Otros grupos cooperativos norteamericanos (Children Oncology Group, formado por los
dos grupos Children Cancer Group y Pediatric Oncology Group) y europeos han
colaborado también en las mejoras en el tratamiento de la LLA.

En España, recientemente se han fusionado los dos principales grupos cooperativos para
el tratamiento de la LLA pediátrica: el grupo SHOP, de la Sociedad Española de Hemato-
­‐Oncología Pediátrica y el grupo PETHEMA (Protocolo para el Estudio y Tratamiento de
las Hemopatías Malignas).

En cuanto al grupo SHOP, las principales conclusiones que se obtuvieron en sus

protocolos sucesivos fueron: 1) la quimioterapia de consolidación tardía en pacientes de
alto riesgo no ofrecía ningún beneficio (SHOP/LLA-­‐89) y 2) con la intensificación del
protocolo, la ampliación del grupo de pacientes de alto riesgo y la creación de un grupo
de muy alto riesgo se consiguió una mejoría significativa de la supervivencia libre de
evento o SLE (SHOP/LLA-­‐94) (Badell et al., 2008). En el protocolo SHOP/LLA-­‐99 se
estableció como objetivo principal mejorar la supervivencia en el grupo de pacientes con
LLA-­‐ T, mediante la intensificación del tratamiento con asparraginasa y ciclofosfamida.
En el protocolo SHOP/LLA-­‐2005 se intensificó el tratamiento aumentando la dosis de
metotrexato sistémico de 3 a 5 g/m2 y se incorporó la determinación de la ERM para la
estratificación de los pacientes. Los resultados obtenidos en dos subgrupos de pacientes
de alto y muy alto riesgo en estos dos protocolos se analizan en el presente trabajo de
tesis.
Respecto al grupo PETHEMA, los resultados del protocolo PETHEMA LAL-­‐ 2001-
­‐BR fueron muy favorables en el grupo de pacientes de bajo riesgo y se mostró la

50
seguridad de la reducción de dosis de antraciclínicos en estos pacientes. En el protocolo
PETHEMA LAL 96-­‐RI para pacientes de riesgo intermedio se intensificó la inducción
con ciclofosfamida durante la primera semana de tratamiento y se mostró que la omisión
de radioterapia fue segura, con una SLE a los 5 años del 80%. El protocolo PETHEMA
LAL-­‐2005-­‐ AR para niños de alto riesgo tuvo entre sus objetivos disminuir las
indicaciones del trasplante alogénico y excluyó del trasplante a aquellos pacientes con
buena respuesta evaluada por el estudio de ERM.

TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA DE LA LLA

Todos los protocolos actuales de tratamiento de la LLA siguen los mismos principios
básicos y constan de las siguientes fases de tratamiento: inducción, consolidación o
intensificación, profilaxis del SNC y mantenimiento. No obstante, existen algunas
diferencias en la selección de ciertos fármacos, en la estratificación de los pacientes y en
la intensidad o en los esquemas de administración y duración de las fases de tratamiento.

INDUCCIÓN A LA REMISIÓN:
Tiene como objetivo la máxima reducción posible de la carga tumoral con obtención de la
remisión completa (RC). Esta fase consta de la combinación de glucocorticoides
(prednisona o dexametasona) y vincristina y al menos un tercer fármaco (asparraginasa,
un antraciclínico o ambos). En algunos protocolos se omiten o se reducen las dosis de los
antraciclínicos en los pacientes de bajo riesgo. En cuanto a la elección del glucocorticoide
en la inducción, la dexametasona podría tener mayor potencia antileucémica y proteger
mejor frente a las recaídas en SNC, pero se ha asociado a mayor toxicidad (alteraciones
neuro-­‐psiquiátricas, mayor incidencia de sepsis e infecciones fúngicas). Se ha descrito
una mayor mortalidad en inducción por infecciones en los pacientes tratados con
dexametasona, en especial en niños mayores de 10 años. En algún estudio se ha mostrado
mayor supervivencia con dexametasona (Mitchell et al., 2005), pero esta ventaja se pierde
si se aumenta el ratio de conversión entre la prednisona y dexametasona (Igarashi et al.,
2005) (Pui, 2012). En cuanto a la asparraginasa empleada, existen diversas formulaciones

51
(nativa de E.coli, la obtenida de Erwinia y la pegilada de E. coli) que difieren en su vida
media, en la inmunogenicidad y en su coste. Hasta la fecha no se han demostrado
diferencias en la supervivencia cuando se utilizan a dosis equipotentes; sin embargo, en la
actualidad la mayoría de los protocolos en países con más recursos utilizan la forma
pegilada por su mayor comodidad de administración (vida media mucho mayor) y por la
menor frecuencia de reacciones inmunoalérgicas (Avramis et al., 2002; Rizzari et al.,
2013).

CONSOLIDACIÓN O INTENSIFICACIÓN
Tiene como objetivo la eliminación de la enfermedad residual. Si bien es una fase de
importancia indiscutible, no existe consenso sobre la mejor combinación de fármacos y su
duración. Uno de los esquemas más utilizados consiste en la denominada reinducción, que
consiste en la aplicación de los mismos fármacos o similares a los utilizados en inducción,
alrededor de tres meses tras la remisión. En la mayoría de protocolos, durante esta fase se
intensifica el tratamiento a los pacientes con respuesta lenta durante la inducción
(Nachman et al., 1997). Algunos protocolos utilizan más de una vez este esquema en los
pacientes de riesgo intermedio o alto (Lange et al., 2002). En esta fase se utilizan además
otros fármacos no utilizados en la inducción, como metotrexato a dosis altas o
mercaptopurina, entre otros. El uso de diversos esquemas de intensificación ha permitido
identificar algunos tratamientos eficaces en distintos subgrupos de LLA. De esta forma, el
uso intensivo de asparraginasa utilizado en los protocolos de DCFI permitió identificar la
importancia de este fármaco en la LLA-­‐T y en la LLA con reordenamiento ETV6-
­‐RUNX1 (TEL-­‐AML1) (Moghrabi et al., 2007) (Pui et al., 2009; Loh et al., 2006;
Silverman et al., 2010).

PROFILAXIS DEL SNC:

52
Tiene como finalidad evitar las recaídas, mediante la eliminación de las células
leucémicas que puedan infiltrar el SNC y a las que no se puede acceder mediante el
tratamiento sistémico por la mala penetración de muchos de los citostáticos en SNC. La
primera de las estrategias utilizadas fue la irradiación cráneo-­‐espinal, que constituyó uno
de los grandes avances en la curación de estos niños. La radioterapia es muy eficaz pero
se asocia a secuelas graves y se ha ido sustituyendo progresivamente por el tratamiento
precoz e intensivo con quimioterapia intratecal y sistémica con fármacos que atraviesan la
barrera hemato-­‐encefálica (Richards et al., 2013), como dexametasona o metotrexato a
dosis altas. Algunos protocolos han conseguido obtener muy buenos resultados aun con la
eliminación de la radioterapia craneal, incluso en pacientes con infiltración del SNC al
diagnóstico (Pui et al., 2009; Veerman et al., 2009).

MANTENIMIENTO:
Es una fase del tratamiento prolongada (entre 2 y 3 años tras el diagnóstico) con
citostáticos a dosis bajas y que tiene como objetivo la reducción de las recaídas tras el
tratamiento de intensificación. Los intentos en el pasado de reducción de la duración de
esta fase resultaron en un aumento de las recaídas (Childhood ALL Collaborative Group,
1996), con la excepción de los pacientes con LLA-­‐B madura (tipo Burkitt) que siguen
protocolos específicos. Los principales citostáticos utilizados en el mantenimiento son
antimetabolitos: mercaptopurina diaria oral y metotrexato a dosis bajas semanal,
administrado de forma oral o intramuscular. En muchos protocolos se intensifica el
tratamiento de mantenimiento con la administración de forma intermitente de prednisona
o dexametasona y vincristina. La utilidad de esta intensificación es controvertida y sólo en
algunos protocolos de tratamiento se ha demostrado su eficacia (De Moerloose et al.,
2010) (Conter et al., 2007), por estar probablemente condicionada al tratamiento recibido
en las fases previas al mantenimiento (Eden et al., 2010).
La mejoría progresiva en los resultados obtenidos en estos pacientes se debe también en
gran medida al tratamiento de soporte, como las transfusiones y la profilaxis y tratamiento
de las infecciones. La transfusión de plaquetas que pudo utilizarse de forma rutinaria a

53
principios de los 70 y la profilaxis frente a P. jirovecii (P. carinii) constituyen dos
ejemplos importantes en la disminución de la mortalidad de estos pacientes (Hughes et
al., 1977) (Blajchman, 2008).
Trasplante alogénico de progenitores hemopoyéticos (TPH) en primera RC

El TPH en primera RC se indica en aquellos pacientes de muy alto riesgo de recaída en

los que las probabilidades de curación sólo con quimioterapia son muy bajas (Fagioli et
al., 2013). El trasplante aumenta la intensidad del tratamiento mediante la administración
de un acondicionamiento con quimioterapia a dosis altas (con un posible efecto
dosis/respuesta) asociado frecuentemente a radioterapia (irradiación corporal total).
Además, el trasplante aporta como mecanismo antitumoral el efecto del injerto contra la
leucemia. Ello se traduce en una reducción del riesgo de recidiva, aunque se asocia a una
mayor morbi-­‐mortalidad. Las indicaciones del TPH deben revisarse periódicamente, ya
que tanto la quimioterapia como el TPH han mejorado sus resultados. A la hora de
escoger el tratamiento idóneo se deben tener en cuenta no sólo la supervivencia sino
también las secuelas, que son mayores con el trasplante. En la actualidad, los pacientes
pediátricos con LLA en primera RC con indicación de TPH son aquéllos con fallo de
inducción (Schrappe et al., 2012), con ERM >1% tras la inducción o ERM persistente tras
la consolidación. Existen otras indicaciones en las que hay menos consenso, como son la
hipodiploidía, la presencia de reordenamiento del gen MLL, en especial la t(4;11) o la
LLA Ph+ (Oliansky et al., 2012). Puesto que en la última década, desde la disponibilidad
de métodos moleculares de tipaje HLA de alta resolución que aseguran una mejor
elección de los donantes no emparentados, los resultados con donante familiar y no
emparentado con alto nivel de compatibilidad son similares, las indicaciones de trasplante
son las mismas tanto si el donante HLA-­‐idéntico es un hermano como si es un donante
no familiar.

La fuente de progenitores hemopoyéticos preferida en niños con LLA es la médula ósea

frente a la sangre periférica, por la mayor mortalidad relacionada con el trasplante cuando

54
se utiliza esta última (Fagioli et al., 2013). El régimen de acondicionamiento
recomendado, por el momento, incluye la irradiación corporal total en niños mayores de
2-­‐ 3 años. En cuanto a los factores pronósticos en la supervivencia tras el trasplante, uno
de los principales factores es el nivel de ERM pre-­‐trasplante (Bader et al., 2009;
Campana y Leung, 2013).

SEGUIMIENTO Y EFECTOS SECUNDARIOS A LARGO PLAZO

Tras completar el tratamiento quimioterápico se debe realizar un seguimiento de los
pacientes, no sólo para detectar las posibles recaídas, sino para diagnosticar y tratar los
posibles efectos secundarios a largo plazo. Dada la elevada tasa de curación de estos
niños se ha incrementado el número de largos supervivientes a riesgo de desarrollar
complicaciones derivadas del tratamiento y su prevención y monitorización han pasado a
ser un tema prioritario. Entre las principales complicaciones se hallan la cardiotoxicidad
(Lipshultz et al., 2012; Bosch et al., 2013) , la osteonecrosis avascular y osteopenia
(Kawedia et al., 2011), alteraciones psicológicas y sociales, obesidad y anomalías
endocrinológicas (Dvorak et al., 2011), alteraciones neurocognitivas y déficits de atención
y segundas neoplasias (más frecuentes en niños tratados con radioterapia) (Schmiegelow
et al., 2013). En el caso de los niños trasplantados las secuelas son más frecuentes y hay
que añadir la esterilidad y las derivadas de la irradiación corporal total (si se incluye en el
régimen de acondicionamiento) y de la enfermedad del injerto contra el huésped crónica.

LLA recaída
La principal causa de muerte en los pacientes con LLA es la recaída, que tiene lugar en el
15-­‐20% de los niños. La probabilidad de supervivencia en la recaída depende del
fenotipo (la LLA-­‐T tiene peor pronóstico), de la duración de la respuesta (<30 meses
desde el diagnóstico, peor pronóstico) y de la localización (recaída extramedular aislada,
mejor pronóstico). Del mismo modo que al diagnóstico, la evaluación de la respuesta
mediante la determinación de niveles de ERM también es un factor pronóstico de gran

55
importancia. El tratamiento se adapta según estos factores de riesgo y sólo los de alto
riesgo tienen indicación de trasplante alogénico. Así, el TPH en segunda RC está indicado
en todas las recaídas medulares de pacientes con LLA-­‐T y en las recaídas medulares
precoces en las de línea B. También está indicado en 3ª o posterior RC. Los casos
refractarios o con ERM elevada tras el tratamiento de rescate presentan mal pronóstico
aun con trasplante, por lo que en estos casos estarían indicados tratamientos
experimentales con nuevos fármacos o nuevas estrategias de inmunoterapia.

Nuevos tratamientos
En los últimos años se han desarrollado nuevos fármacos y estrategias de inmunoterapia.
Entre los nuevos fármacos se hallan análogos de los nucleósidos como la clofarabina y
nelarabina (ver apartado de LLA-­‐T, más adelante) y formulaciones nuevas de
citostáticos como la vincristina, daunorrubicina y citarabina liposómicas. También se
están realizando ensayos clínicos con anticuerpos monoclonales conjugados con
inmunotoxinas (como inotuzumab), anticuerpos biespecíficos (blinatumomab) y otros
(Locatelli et al., 2012). Por otro lado, se están desarrollando nuevas estrategias de
inmunoterapia que dirigen a células T autólogas frente a la célula tumoral e inducen su
destrucción mediante la transfección de un receptor antigénico quimérico, con
especificidad anti-­‐ CD19, denominados CART19 (Chimeric antigen receptor-­‐modified
T cells) (Brentjens et al., 2013; Grupp et al., 2013).

Tratamiento en subgrupos de pacientes que requieren un abordaje específico:

LLA Philadelphia positiva (LLA Ph+): ver apartado de LLA Ph+, más adelante.

LEUCEMIA DEL LACTANTE:

56
Este subgrupo de pacientes tiene peor pronóstico, con tasas de curación entre 50 y 60%
(Mann et al., 2010). En gran medida el mal pronóstico de estos niños se debe a la
presencia en el 80% de los casos de reordenamiento del gen MLL. Muchos grupos
cooperativos emplean protocolos específicos con quimioterapia intensiva en la que se
mezclan estrategias de tratamiento para el componente mieloide y linfoide de la leucemia
y en los que se administra citarabina a dosis altas. El TPH se indica en el subgrupo de
pacientes con MLL reordenado y que además tiene otros factores de riesgo (Mann et al.,
2010). La edad inferior a 6 meses, la mala respuesta a la prednisona, la hiperleucocitosis
superior a 300 x 109/L, la presencia de reordenamiento MLL y la ERM elevada son
factores pronósticos adversos (van der Linden et al., 2009; Mann et al., 2010; Van der
Velden et al., 2009). El perfil de expresión génica en estos pacientes ha mostrado patrones
distintos entre los lactantes de menos y más de 3 meses de edad y ha detectado, más allá
de MLL, algunos genes con una fuerte correlación con la supervivencia (FLT3, NEGR1,
IRX2, TACC2, EPS8, TPD52) en dos cohortes independientes de pacientes (Kang et al.,
2012).

LEUCEMIA EN NIÑOS CON SÍNDROME DE DOWN:

Los niños con Síndrome de Down tienen una incidencia 14 veces superior de LLA que los
demás niños (Meyr et al., 2013). La LLA en estos niños tiene características biológicas
distintas. Son menos frecuentes tanto las alteraciones de buen pronóstico (hiperdiploidía y
reordenamiento ETV6-­‐ RUNX1) como las de muy mal pronóstico como la LLA Ph+ o
el reordenamiento de MLL. Sin embargo, hasta un 50% de casos presentan
sobreexpresión de CRLF2 y mutaciones de JAK2, que podrían conferir peor pronóstico
(Mullighan et al., 2009). La supervivencia de estos pacientes es algo inferior a la de los
niños sin Síndrome de Down, tanto por una mayor tasa de recaídas como por mayor
mortalidad tóxica (debida a infecciones, mucositis graves y toxicidad cardíaca
principalmente). En estos niños se deben intensificar las medidas de soporte, ajustar las
dosis de metotrexato e intentar, en la medida de lo posible, no disminuir la intensidad del
tratamiento (Maloney, 2011) (Goto et al., 2011).

57
FACTORES PRONÓSTICOS
La supervivencia global (SG) y la libre de evento (SLE) de la LLA son superiores en
niños respecto a las de pacientes adultos (SG a los 5 años de 85-­‐90% en niños frente a
40-­‐50% en adultos) y dentro de la LLA pediátrica también varía según la edad.

El análisis de factores pronósticos constituye una parte fundamental en el tratamiento de

la LLA para la evaluación individualizada del riesgo de recaída. Esta evaluación permite
la estratificación de pacientes en grupos de riesgo que dirigirán la intensidad del
tratamiento del paciente. De esta manera se intensifica el tratamiento en los pacientes de
alto riesgo y se reduce la intensidad de aquéllos de bajo riesgo. Dicha estratificación ha
sido uno de los pilares principales en la mejoría progresiva de los resultados obtenidos en
el tratamiento de la LLA pediátrica. En algunos casos la adaptación de la intensidad del
tratamiento ha permitido que algunos factores de mal pronóstico pierdan incluso su valor
adverso. A modo de ejemplos, el valor pronóstico adverso del fenotipo T o incluso la
edad (adolescentes) han dejado de ser factores pronósticos adversos en algunos protocolos
de tratamiento (Barry et al., 2007) (Pui et al., 2011).

Entre los factores pronósticos que se utilizan en la mayoría de los protocolos para la
estratificación de los pacientes con LLA pediátrica se hallan factores clínicos y biológicos
presentes al diagnóstico y otros evolutivos que evalúan la respuesta al tratamiento.

El principal factor clínico al diagnóstico es la edad, con mejor pronóstico en los niños
entre 1 y 9 años y un pronóstico adverso en aquellos menores de 1 año. Entre los factores
biológicos destaca la cifra de leucocitos al diagnóstico, con mejor pronóstico si es <50 x
109/L y mejor aún si es <20
109/L. En muchos protocolos se emplea una clasificación que agrupa la edad y la cifra de
leucocitos, y que resulta útil para la comparación de los resultados entre los distintos

58
protocolos de tratamiento. Esta clasificación del US NCI (United States National Cancer
Institute) distingue un grupo de bajo riesgo, con edad entre 1 y 9 años y leucocitos <50 x
109/L, que agrupa a dos terceras partes de los pacientes y un grupo de alto riesgo en el
que se hallan el resto de pacientes (Smith et al., 1996).

Otros factores biológicos importantes son: 1) el inmunofenotipo de la célula leucémica,

con peor pronóstico en la LLA-­‐T, aunque si se trata con intensidad adecuada pierde su
valor adverso y 2) la genética de la célula tumoral (ver tabla 6). Algunas de las
alteraciones genéticas (hiperdiploidía y reordenamiento ETV6-­‐RUNX1) se asocian a
buen pronóstico y en algún protocolo se utilizan para disminuir la intensidad del
tratamiento y otras, en cambio, determinan la estratificación de los pacientes en grupos de
alto o muy alto riesgo. Entre estas últimas se hallan la presencia del reordenamiento BCR-
­‐ABL (LLA Ph+), la hipodiploidía <44 cromosomas y el reordenamiento del gen MLL.
En los últimos años se han descrito nuevos subgrupos biológicos con pronóstico adverso
que, por el momento, sólo se han incluido en algunos protocolos de tratamiento en la
estratificación de pacientes. Entre ellas se encuentran la amplificación intracromosómica
del cromosoma 21 (iAMP21), el subtipo inmaduro de LLA-­‐T “early T precursor”
(ETP), el reordenamiento TCF3-­‐HLF, fruto de la traslocación t(17;19)(q22;p13) o las
alteraciones del gen
IKZF1.

La edad y en menor medida la cifra de leucocitos son factores cuyo valor pronóstico
proviene de su asociación con subgrupos genéticos concretos. Así, el 70% de los niños
con edad entre 1 y 9 años tiene alteraciones de buen pronóstico como la hiperdiploidía y
el reordenamiento ETV6-­‐RUNX1 mientras que, por el contrario, la edad inferior a 1 año
se asocia en un 80% de los casos a reordenamientos de MLL. Sin embargo, cabe destacar
que las alteraciones genéticas de la célula tumoral no determinan por completo la
probabilidad de curación de los pacientes, ya que ésta depende en gran medida del
tratamiento recibido. Así, los pacientes adolescentes con LLA tratados con protocolos de

59
tratamiento pediátrico tuvieron tasas de curación de hasta un 20% superior a aquellos
tratados con protocolos de adultos (Boissel et al., 2003) (Ribera et al., 2008) y estas
diferencias han disminuido tras la aplicación a estos pacientes de protocolos pediátricos
también en los centros de adultos (Pole et al., 2013). Además del tratamiento recibido,
también contribuyen factores genéticos del huésped, como son polimorfismos en enzimas
que intervienen en el metabolismo de los citostáticos (farmacogenómica). Estos
polimorfismos pueden influir no sólo en las tasas de curación, sino también en el riesgo
de desarrollar toxicidad a corto y a largo plazo. Un ejemplo lo constituyen los
polimorfismos de la enzima tiopurin-­‐metiltransferasa (TPMT), implicada en el
metabolismo de la mercaptopurina y tioguanina. Los individuos homocigotos y
heterocigotos para polimorfismos con menor actividad TPMT tienen por un lado una
supervivencia mayor y por otro presentan mayor toxicidad aguda (mielosupresión) y a
largo plazo (leucemias mieloides secundarias y tumores en SNC) (Schmiegelow et al.,
2009) (Relling et al., 1999) (Relling et al., 1998). De igual modo, determinados
polimorfismos en otros genes como los implicados en el metabolismo de metotrexato o en
el metabolismo óseo pueden traducirse en distinta respuesta al tratamiento o toxicidad
(Salazar et al., 2012) (Kawedia et al., 2011; Radtke et al., 2013).

Uno de los factores pronósticos más importantes es la evaluación in vivo de la respuesta

al tratamiento, puesto que en ella se reflejan tanto los factores genéticos de la célula
leucémica como los factores genéticos del huésped y el tratamiento recibido. Esta
respuesta se puede evaluar mediante estudio morfológico en sangre periférica tras 1
semana de tratamiento con prednisona o en médula ósea a los 8 o 15 días del tratamiento
quimioterápico. Otra forma de evaluar la respuesta al tratamiento con mayor sensibilidad
y especificidad que la evaluación morfológica y que ha demostrado tener un gran valor
pronóstico es el estudio de los niveles de ERM. La ERM puede medirse por citometría de
flujo o por biología molecular al final de inducción, al final de la consolidación o en
momentos más tardíos. En la actualidad, la determinación de la ERM se utiliza en la
mayoría de los protocolos de tratamiento para la estratificación de los pacientes. Además

60
de tener valor pronóstico, la utilización de la ERM para dirigir la intensidad del
tratamiento ha logrado aumentar la tasa de curación de los pacientes con niveles de ERM
entre 0,1% y 0,01% al final de la inducción (Pui et al., 2009).

La modulación del tratamiento en función de los factores pronósticos ha permitido

obtener la curación en la mayoría de los niños con LLA. Sin embargo, todavía fallecen
por la enfermedad entre un 10-­‐15% de los pacientes. En determinados subgrupos de
pacientes las tasas de curación son muy inferiores y los factores pronósticos no están bien
definidos. Dentro de estos subgrupos se hallan los pacientes con algunas alteraciones
genéticas de alto riesgo descritas anteriormente (LLA Ph+, reordenamientos del gen
MLL, hipodiploidía, iAMP21) y algunos subgrupos de pacientes con LLA-­‐T. El
presente trabajo de tesis estudia dos de estos subgrupos de pacientes de alto riesgo, la
LLA Ph+ y la LLA-­‐T y analiza factores pronósticos y el impacto en la supervivencia de
las modificaciones en el tratamiento de estos niños.

LLA cromosoma Philadelphia + La leucemia linfoblástica aguda con traslocación

t(9;22)(q34;q11), o cromosoma Philadelphia positiva (LLA Ph+) constituye uno de los
subtipos de leucemias de alto riesgo más característicos. Tiene una incidencia del 2-­‐5%
en la edad infantil y del 25-­‐30% en la edad adulta (Ribera, 2013).

PERSPECTIVA HISTÓRICA
El cromosoma Philadelphia fue el primer ejemplo de una anomalía cromosómica asociada
a un cáncer, la leucemia mieloide crónica (LMC). Peter Nowell y David Hungerford
observaron la presencia de un cromosoma minúsculo en cultivos de células de pacientes
con LMC y lo publicaron en la revista Science en 1960 (Nowell y Hungerford, 1960). A
dicho cromosoma, que se identificó como cromosoma 22, se le denominó cromosoma
Philadelphia por ser la ciudad en la que se describió (ver figura 10). Durante la siguiente
década, se cuestionó la importancia de este hallazgo y se consideró un epifenómeno. En la
década de los 70s, con la mejoría en las técnicas de bandeo de cromosomas y en los 80s

61
con las técnicas moleculares, se describieron otras alteraciones citogenéticas recurrentes
asociadas a leucemias y a otros tumores. Finalmente, se aceptó su papel causal en la
génesis del cáncer y se identificaron otros oncogenes implicados en diversos tipos de
tumores (Nowell, 2007).
En 1973 Janet Rowley y cols. describieron que el cromosoma Philadelphia era el
producto de la traslocación de los cromosomas 9 y 22 (Rowley, 1973) y en 1982 Annelies
de Klein y cols. descubrieron que los oncogenes implicados en esta traslocación eran el
oncogén homólogo humano del virus de la leucemia murina Abelson, c-­‐ABL, en el
cromosoma 9 y el gen BCR (Break Point Cluster region) en el cromosoma 22 (De Klein
et al., 1982) (ver figuras 11 y 12).
En 1995 Brian Druker diseñó en el laboratorio un fármaco (imatinib) dirigido a inhibir la
actividad tirosín-­‐quinasa de la proteína quimérica BCR-­‐ABL (Druker et al., 1996) y en
2001 se demostró su eficacia en el tratamiento de la LMC y en LLA Ph+ (Druker et al.,
2001) (ver figura 13).

Así pues, el cromosoma Philadelphia ha sido uno de los primeros hallazgos que
demostraron el papel de las alteraciones genéticas en el cáncer. Casi 40 años después,
dicho conocimiento se ha traducido en una nueva manera de abordar el tratamiento frente
al cáncer: la terapia frente a dianas moleculares. Imatinib es un fármaco dirigido
específicamente frente a la lesión genética que origina la leucemia Ph+ y ha sido
paradigmático en el diseño de otros fármacos dirigidos frente a diversos oncogenes en
distintos tumores.

Cromosoma Philadelphia y gen de fusión BCR-­‐ABL

El cromosoma Philadelphia es producto de la traslocación t(9;22)(q34;q11) y origina el
gen de fusión BCR-­‐ABL (ver figuras 11 y 12). Esta traslocación puede hallarse en
leucemias crónicas como la leucemia mieloide crónica (LMC) y en leucemias agudas,
mayoritariamente de línea linfoide (LLA), aunque pueden presentar un fenotipo mixto
(MPAL) y muy raramente de línea mieloide (LMA). Este gen codifica una proteína

62
quimérica con actividad tirosín-­‐quinasa incrementada. A nivel molecular, los puntos de
rotura pueden variar y esta traslocación puede dar lugar a 3 transcritos, que codificarán 3
proteínas diferentes: p190, p210 e infrecuentemente p230. La proteína de 190 kDa es más
frecuente en la LLA Ph+, mientras que la proteína p210 suele hallarse en la LMC. En un
3-­‐5% de las muestras, la citogenética convencional no detecta el cromosoma
Philadelphia, pero el reordenamiento BCR-­‐ABL puede entonces identificarse por FISH
y/o por PCR. En alrededor de la mitad de los casos se asocian alteraciones citogenéticas
añadidas, algunas de ellas recurrentes, como son hiperdiploidías, deleción del cromosoma
7 o de 9p (Heerema et al., 2004). El valor pronóstico de estas alteraciones se discute más
adelante.
Heterogeneidad clínica y biológica dentro de la LLA Ph+
Los pacientes con LLA Ph+ constituyen un grupo con características clínicas y biológicas
propias y recientemente se han aceptado como una entidad diferenciada en la clasificación
de la WHO (Swerdlow et al., 2008).

Clínicamente, los pacientes pediátricos con LLA Ph+ se caracterizan por tener una
mediana de edad y una cifra de leucocitos superiores a las de los demás niños con LLA,
así como por presentar con mayor frecuencia infiltración del SNC y resistencia al
tratamiento quimioterápico convencional. No obstante, los pacientes con LLA Ph+
constituyen un grupo biológicamente heterogéneo (diferentes transcritos de fusión,
distintas alteraciones citogenéticas añadidas) y en los que la respuesta al tratamiento es
variable (Schrappe et al., 1998) (Heerema et al., 2004) (Mullighan et al., 2008)
(Cazzaniga et al., 2011). La identificación de subgrupos pronósticos dentro de esta
entidad podría permitir una mejor adecuación de la intensidad de tratamiento y una
mejoría en las opciones curativas de estos pacientes.

Pronóstico de la LLA Ph+ antes de la introducción del tratamiento con inhibidores de

tirosín-­‐quinasas (TKI) (era pre-­‐TKI)

63
La presencia del reordenamiento BCR-­‐ABL en la era pre-­‐TKI confería un valor
pronóstico muy adverso en los pacientes con LLA, tanto si se trataba de adultos como de
niños. En niños, la SLE a los 5 años era inferior al 40% y en adultos inferior al 20%
(Aricò et al., 2010) (Ribera et al., 2002). En niños la LLA Ph+ constituía una de las pocas
indicaciones de TPH alogénico en primera RC y estaba indicado incluso en aquellos
pacientes con buena respuesta al tratamiento inicial. Si bien en todas las series publicadas
había un pequeño grupo de niños que podían curarse sólo con quimioterapia, el TPH,
tanto familiar como no relacionado, ofrecía mayor probabilidad de supervivencia a largo
plazo (Aricò et al., 2010).

Se describieron factores biológicos con valor pronóstico, tales como la presencia de

alteraciones citogenéticas recurrentes añadidas al cromosoma Philadelphia. Así, se
describió que los pacientes con pérdida de cromosoma 7, 7p o de 9p tenían peor
pronóstico que aquéllos con ganancia de un segundo cromosoma Philadelphia o con
hiperdiploidía. Este valor pronóstico, sin embargo, perdía significación estadística cuando
se analizaban conjuntamente con otros factores clínicos (Heerema et al., 2004) (Li et al.,
2009). También se identificaron factores clínicos con valor pronóstico. La edad entre 1 y
10 años, una cifra de leucocitos inferior a 25, 50 ó 100 x 109/L y una buena respuesta
precoz al tratamiento (medida por la respuesta a una semana de prednisona o por la
presencia de <5% de blastos en la médula ósea del día +15 o +21) eran factores
pronósticos asociados a mayor probabilidad de curación (Ribeiro et al., 1997) (Schrappe
et al., 1998). Así, en un estudio retrospectivo colaborativo intergrupo los pacientes de
menor riesgo tuvieron una SLE a los 5 años de 49% frente a un 20% en aquéllos de alto
riesgo (p<0,001) (Aricò et al., 2000). En la serie francesa de pacientes Ph+ tratados según
el protocolo FRALLE 93 se describió un índice pronóstico en el que se tenía en cuenta la
edad, la cifra de leucocitos y la respuesta precoz (<5% de blastos en médula ósea en el día
+21). Este índice discriminó claramente dos grupos pronósticos con distinta supervivencia
(SG a los 5 años de 79% vs. 27% (p < 0,005)) (Gandemer et al., 2009). La valoración de
la respuesta al tratamiento mediante el estudio de ERM también pudo identificar a

64
pacientes adultos y pediátricos con menor riesgo de recaída (Pane et al., 2005). Cazzaniga
y cols. estudiaron en pacientes pediátricos la cinética de la reducción del clon Ph+
mediante PCR cualitativa del gen de fusión BCR-­‐ABL y mostraron que la
negativización precoz de la ERM se asoció a menor riesgo de recaída. Plantearon la
posibilidad de que el subgrupo de pacientes buenos respondedores se tratara únicamente
con quimioterapia intensiva y se omitiera el trasplante (Cazzaniga et al., 2002).

Pronóstico de la LLA Ph+ en la era TKI

A finales de la década de los años 90 se sintetizó un nuevo fármaco, imatinib, diseñado
para unirse a la proteína quimérica BCR-­‐ABL e inhibir su actividad tirosín-­‐quinasa.
En la última década se han incorporado imatinib y otros inhibidores tirosín-­‐quinasa
(TKI) de segunda generación (dasatinib, nilotinib) y, más recientemente, de tercera
generación (ponatinib) en el tratamiento de la LLA Ph+ del adulto, con mejoría de la
supervivencia (Druker et al., 2001; de Labarthe et al., 2007). La utilización de imatinib
como agente único en pacientes de edad adulta y pediátrica con LLA Ph+ en fases
avanzadas obtuvo remisiones completas que fueron, sin embargo, poco duraderas

(Druker et al., 2001) (Champagne et al., 2004). Sin embargo, cuando se administró
imatinib en combinación con quimioterapia intensiva en pacientes adultos se consiguió
una mejoría importante de los resultados. Así, se obtuvo un aumento tanto de la tasa de
remisión completa como de la tasa de pacientes que llegaron a trasplante y una mejoría
significativa de la supervivencia a corto y a largo plazo en comparación con controles
históricos de pacientes no tratados con imatinib (Thomas et al., 2004) (Yanada et al.,
2006) (Ribera et al., 2010) (Ribera, 2013). La supervivencia global a largo plazo (4-­‐5
años) en pacientes adultos pasó de ser inferior al 20% al 30-­‐40% (Ribera et al., 2010)
(Bassan et al., 2010). Entre los pacientes que llegaron a trasplante la SLE a 5 años alcanzó
el 50-­‐63% (Lee et al., 2012) (Tanguy-­‐ Schmidt et al., 2013). Debido a los mejores
resultados obtenidos con imatinib asociado a quimioterapia, en la actualidad se incluye

65
este fármaco u otro TKI en el tratamiento de los pacientes adultos con LLA Ph+. La
mejoría de los resultados obtenidos en los pacientes adultos al añadir un TKI al
tratamiento quimioterápico seguido de TPH hace que incluso se cuestione el valor
pronóstico adverso de la presencia del cromosoma Philadelphia en la LLA del adulto, ya
que la supervivencia alcanzada no es inferior a la obtenida en la LLA Ph negativa (Ribera
et al., 2012).

En la población adulta, en concordancia con los resultados hallados en otros subgrupos de

leucemia, la respuesta al tratamiento medida por la disminución de los niveles de ERM
podría ser un factor pronóstico. El estudio de ERM en pacientes adultos tratados con un
TKI ha dado resultados distintos según el protocolo e intensidad de tratamiento
administrados. Además, los distintos estudios difieren en qué niveles de ERM y cuándo
pueden tener valor pronóstico (Wassmann et al., 2005). (Yanada et al., 2008)

(Mizuta et al., 2012) (Lee et al., 2012). En algunas series, la cinética de la ERM pre-
­‐trasplante tiene valor pronóstico (Lee et al., 2012), mientras que en otros la ERM pre-
­‐trasplante pierde valor pronóstico si ésta consigue negativizarse tras el TPH (Yanada et
al., 2008). Recientemente, se ha descrito el valor pronóstico de la detección de ERM en
una serie de pacientes con LLA Ph+ que recibieron tratamiento con TKIs (imatinib o
dasatinib) en combinación con quimioterapia y a los que no se realizó un TPH. La ERM,
medida tanto por citometría de flujo como por RT-­‐PCR cuantitativa del transcrito de
fusión BCR-­‐ABL, tuvo valor pronóstico a los 3 meses del inicio del tratamiento y en
momentos más tardíos (Ravandi et al., 2013).

En niños se dispone de mucha menos información acerca de la utilización de imatinib y

quimioterapia en primera línea en pacientes con LLA Ph+. De hecho, previo a la
publicación del presente trabajo de tesis, únicamente se había publicado un estudio en el
que se incluyó imatinib en combinación con quimioterapia en pacientes pediátricos
(Schultz et al., 2009). Estos pacientes presentaron una mejoría espectacular en la

66
supervivencia a corto plazo, incluso aquéllos que no recibieron trasplante alogénico. Con
estos resultados se sugirió que, en la era imatinib, los niños con LLA Ph+ tal vez podrían
curarse sin necesidad de realizar un TPH alogénico. Dada la heterogeneidad clínica y
biológica de estos pacientes y con el fin de plantearse una reducción en la intensidad del
tratamiento, sería muy importante conocer qué factores pronósticos segregarían a aquellos
pacientes con mayor probabilidad de curación sin trasplante. En la era TKI se dispone de
muy poca información sobre los factores pronósticos en la LLA Ph+ en esta población de
pacientes.

En el único estudio realizado antes de la publicación del presente trabajo de tesis sobre
ERM en LLA Ph+ en la edad pediátrica, el valor pronóstico de la

ERM varió según la intensidad recibida del tratamiento con imatinib. Así, en pacientes
tratados con imatinib intermitente, la ERM al final del tratamiento de inducción tuvo
valor pronóstico, mientras que en aquéllos tratados con imatinib continuo y mayores dosis
acumuladas de este fármaco, la ERM al final de inducción perdió su valor pronóstico, ya
que la intensificación del tratamiento permitió rescatar a aquellos pacientes con respuesta
más lenta (Schultz et al., 2009).
Antes de la inclusión de imatinib u otro TKI en el tratamiento de la LLA Ph+, los
pacientes con este tipo de leucemia recibían protocolos de tratamiento para pacientes de
alto riesgo con quimioterapia muy intensiva seguida de TPH alogénico, siempre que fuera
posible. El TPH alogénico había demostrado su superioridad frente a la quimioterapia
tanto en niños como en adultos (Fielding et al., 2009) (Ribera, 2013).

En el tratamiento actual de la LLA Ph+ del adulto se incluye un TKI en combinación con
la quimioterapia ya en el tratamiento de inducción y éste se mantiene durante la
consolidación y hasta el trasplante. Se recomienda la realización de un TPH alogénico en
todos aquellos pacientes en que sea posible por su edad y comorbilidad porque aumenta
las probabilidades de supervivencia a largo plazo (Ribera, 2013).

67
Quedan aún muchos aspectos no resueltos en el tratamiento de estos pacientes. Uno de
ellos radica en hallar la intensidad idónea de tratamiento quimioterápico y del TKI. En
algunos estudios se ha observado que la reducción de la intensidad del tratamiento
quimioterápico asociada a una intensificación del tratamiento con TKI redujo la toxicidad
relacionada con el
tratamiento pre-­‐trasplante y aumentó la proporción de pacientes que pudieron recibir
trasplante (Chalandon et al., 2008; Ribera et al., 2012). De igual manera, se desconoce el
papel del trasplante de donantes alternativos no HLA-­‐idénticos (cordón, haploidéntico,
mismatched no emparentado) así como de los trasplantes de intensidad reducida (Ram et
al., 2011) (Ribera, 2013). Otro aspecto controvertido radica en el tratamiento post-­‐TPH,
sobre si debe administrarse imatinib (u otro TKI) de forma profiláctica a todos los
pacientes (upfront) o sólo a aquéllos en los que se detecta positivización de la ERM (pre-
­‐emptive) (Burke et al., 2009) (Nishiwaki et al., 2010) (Pfeifer et al., 2011) (Chen et al.,
2012) (Kebriaei et al., 2012). Por otro lado, queda por demostrar si la utilización de TKI
de nueva generación (dasatinib, nilotinib), activos frente algunas mutaciones en ABL que
confieren resistencia a imatinib y con un espectro de dianas moleculares más amplio en el
caso de dasatinib, podría mejorar los resultados obtenidos con imatinib en la LLA Ph+, tal
como ha sucedido en la LMC (Saglio et al., 2010) (Kantarjian et al., 2010; Kantarjian et
al., 2012). Hasta la fecha, existen muy pocos datos y no ha habido ningún estudio que
demuestre su superioridad frente a imatinib (Ravandi et al., 2010) (Ribera, 2013).

En cuanto a los pacientes pediátricos con LLA Ph+, en el momento del inicio del presente
trabajo de tesis, no se disponía de estudios que analizasen las indicaciones, dosis,
tolerabilidad y eficacia de imatinib en combinación con quimioterapia. Los estudios fase I
de imatinib en monoterapia en niños con LLA Ph+ recaída o refractaria obtuvieron
buenos resultados con un perfil de toxicidad aceptable (Champagne et al., 2004). En vista
de los buenos resultados observados en la LLA Ph+ en adultos con imatinib en
combinación con quimioterapia intensiva, en 2005 el grupo cooperativo SHOP elaboró un

68
protocolo para el tratamiento de la LLA Ph+ pediátrica utilizando este tratamiento
combinado y seguido de TPH alogénico en primera RC. De igual modo, recientemente
dos grandes grupos cooperativos han publicado sus resultados con pacientes pediátricos
afectos de LLA Ph+ tratados con imatinib en combinación con quimioterapia intensiva en
los que se obtuvieron buenos resultados a corto plazo (Biondi et al., 2012) (Schultz et al.,
2009).

El análisis de los resultados del protocolo SHOP/LLA-­‐2005, que incluyó imatinib a

dosis intermedias y de forma continua desde el día +15 del tratamiento de inducción y
hasta el momento del TPH a los pacientes pediátricos con LLA Ph+, constituye uno de los
trabajos que conforman el presente proyecto de tesis.

Incidencia
La LLA de línea T (LLA-­‐T) representa el 10-­‐15% de leucemias linfoblásticas en la
edad infantil y alrededor del 25% en la edad adulta (Van Vlierberghe y Ferrando, 2012).

Clínica
En la edad pediátrica, la LLA-­‐T se caracteriza por ser más frecuente en varones y tener
una mediana de edad mayor que la de los pacientes con LLA de línea B. Suele presentarse
con mayor carga tumoral, que se refleja en un cifra mayor de leucocitos y elevación de la
lactato deshidrogenasa (LDH), así como presencia de masa mediastínica y/o gran hepato-
­‐esplenomegalia. Los pacientes con masa mediastínica pueden no tener síntomas pero a
menudo refieren ortopnea o tos. En algunos pacientes la masa mediastínica constituye una
de las pocas emergencias médicas en la LLA pediátrica, ya que puede comprimir las vías
aéreas y requerir un tratamiento urgente con corticoides, radioterapia y/o quimioterapia.
En estos casos, es preciso realizar los estudios diagnósticos con urgencia antes de iniciar
el tratamiento y se ha de tener en cuenta que conviene evitar una anestesia general y el
decúbito supino porque pueden agravar el compromiso de la vía aérea. Por otro lado, la

69
infiltración del SNC, tanto en el momento del diagnóstico como en la recaída, es más
frecuente en la LLA-­‐T que en la LLA de línea B.
Algunos pacientes presentan un cuadro clínico similar pero sin células leucémicas en
sangre periférica y un grado menor de infiltración en médula ósea o sin infiltración alguna
y se diagnostican de linfoma linfoblástico T.
Este tipo de linfoma se considera la misma entidad que la LLA-­‐T en la clasificación de
la WHO y se trata con los mismos protocolos o con protocolos muy parecidos a los de la
LLA-­‐T. A nivel biológico comparte muchas alteraciones genéticas con la LLA-­‐T,
aunque parecen existir algunas diferencias que podrían explicar el distinto fenotipo de
estos pacientes (Sekimizu et al., 2011).

Biología
La LLA-­‐T constituye un tipo de leucemia particularmente heterogéneo y complejo que
resulta de la combinación de múltiples lesiones genéticas que implican a numerosos
oncogenes y genes supresores de tumores, así como a la alteración en la regulación
epigenética. Algunas de las alteraciones genéticas se excluyen mutuamente y se
correlacionan con la detención del desarrollo del linfocito T en un estadio madurativo
específico (inmaduro, cortical, maduro). Con frecuencia, se produce la yuxtaposición de
un oncogén junto a los genes del receptor de células T (TCR), lo que da lugar a su
expresión aberrante en los progenitores T. Entre los factores de transcripción oncogénicos
sobreexpresados mediante éste u otros mecanismos en la LLA-­‐T se hallan genes de la
familia bHLH (basic helix-­‐loop-­‐ helix), como TAL1 o LYL1, genes de la familia
homeobox como HOXA, TLX1/HOX11, TLX3/HOX11L2 y genes LMO (LIM only
domain) como LMO2 (ver tabla 7).
Otras alteraciones genéticas observadas en la LLA-­‐T de forma recurrente se comparten
en los distintos subgrupos y alteran los mecanismos normales del control del crecimiento
celular, proliferación, supervivencia y diferenciación del timocito durante su desarrollo.
Entre ellas cabe destacar las mutaciones

70
NOTCH1 es un receptor que tiene un papel principal en el compromiso de linaje celular
durante el desarrollo. En más del 50% de las LLA-­‐T se han observado mutaciones
activadoras en distintos niveles de NOTCH1 o mutaciones inactivadoras en FBXW7, que
codifica una proteína que interviene en su degradación. En ambos casos se activa la
señalización de NOTCH1. En cuanto a CDKN2A, es un locus que engloba los genes
supresores de tumores p16INK4A y p14ARF. La pérdida de función de estos genes altera
la regulación del ciclo celular y contribuye a la leucemogénesis en una proporción
elevada de LLA-­‐T. La deleción de p16INK4A altera la actividad tanto del gen de
retinoblastoma (RB1) como de p53 y predispone al desarrollo de una LLA-­‐T (Volanakis
et al., 2009).
Entre otras alteraciones genéticas descubiertas recientemente, se hallan las mutaciones de
la vía PI3K/AKT, descritas en un 10% de los casos. La vía PI3K/AKT controla múltiples
funciones celulares como la diferenciación y el crecimiento celular. La fosfatasa PTEN es
un regulador negativo de esta vía. Se han descrito mutaciones en PI3K (PIK3CA), en
AKT y en PTEN que, mediante la desregulación de la vía PI3K/AKT, contribuyen a la
patogenia de la LLA-­‐T (Palomero et al., 2007) (Gutiérrez et al., 2009). Por otro lado, las
deleciones y mutaciones que inactivan PHF6 se han descrito en un 20-­‐40% de los
pacientes con LLA-­‐T (Van Vlierberghe et al., 2010). PHF6 es un gen supresor de
tumores que se encuentra localizado en la región autosómica del cromosoma X, Xq26.
Las mutaciones en este gen se han descrito casi exclusivamente en varones. De hecho, su
identificación se realizó precisamente en la búsqueda de genes supresores de tumores que
se hallaran en el cromosoma X y que explicaran el predominio de este tipo deleucemia en
varones (Van Vlierberghe et al., 2010).

Otras alteraciones recurrentes en las que se altera la transducción de señales resultan de

traslocaciones que dan lugar a proteínas quiméricas con actividad quinasa, como
NUP214-­‐ABL o ETV6–JAK2, o bien de la activación de estas vías mediante
mutaciones o mecanismos epigenéticos. La identificación de los casos que presentan el
gen de fusión NUP214-­‐ABL puede ser muy importante ya que pueden responder a

71
tratamiento con imatinib u otros TKI con actividad frente a ABL. La búsqueda de otras
dianas terapéuticas en la LLA-­‐T ha puesto de manifiesto otras vías de quinasas, como la
vía de TYK2-­‐STAT1-­‐BCL2. Se ha mostrado que los linfoblastos T precisan de su
activación para su supervivencia y esto apoyaría el desarrollo de tratamientos diana
dirigidos frente a TYK2 u otros componentes de esta vía (Sanda et al., 2013).

A pesar del gran número y heterogeneidad de alteraciones genéticas halladas en la LLA-

­‐T, los estudios de expresión génica de alta densidad muestran un número limitado de
subgrupos moleculares en esta enfermedad, caracterizados por la detención del desarrollo
del linfocito T en distintos estadios madurativos: 1) el subgrupo con sobreexpresión de
TLX1 (HOX11), en el que predominan LLA-­‐T de fenotipo cortical; 2) el subgrupo
TAL/LMO2; 3) el subgrupo inmaduro (doble negativos CD4 y CD8), que en un número
elevado de casos sobreexpresa LYL1 y en el que se hallan la mayoría de los casos de
leucemia “early T-­‐cell precursor” o ETP
Recientemente se ha identificado un nuevo subtipo de LLA-­‐T denominado “early T-
­‐cell precursor leukemia” (ETP), que representa alrededor del 15% de las LLA-­‐T
pediátricas y del 7% de la LLA-­‐T del adulto. Este subtipo se caracteriza por la detención
del progenitor T en un estadio muy inmaduro de su desarrollo, por presentar un
inmunofenotipo característico (negatividad para CD1a y CD8, con expresión débil de
CD5 y expresión de antígenos de célula madre y/o de línea mieloide) y por tener un perfil
transcripcional y mutacional similar al de las células madre hematopoyéticas normales y
al de las células mieloides más inmaduras. A diferencia de lo que ocurre en otros
subgrupos de LLA-­‐T, las mutaciones en NOTCH1 y en CDKN2A/B son infrecuentes y,
en cambio, son frecuentes las mutaciones en FLT3 (Neumann et al., 2012) y en otros
genes como IDH1, IDH2 o DNMT3A, mutaciones recurrentes en la LMA en adultos
(Van Vlierberghe et al., 2011; Haydu y Ferrando, 2013; Zhang et al., 2012; Neumann et
al., 2012). El hallazgo de este subgrupo biológico es clínicamente relevante porque se
asocia a muy mal pronóstico, tanto en niños como en adultos, y porque puede
identificarse por citometría de flujo, dado su inmunofenotipo característico (Coustan-

72
­‐Smith et al., 2009). La presencia de alteraciones genéticas comunes a otras leucemias de
estirpe mieloide sugiere que los pacientes con LLA-­‐T ETP podrían beneficiarse de
añadir fármacos dirigidos a la línea mieloide, y/o inhibidores de FLT3 y/o de la vía JAK-
­‐STAT (Neumann et al., 2012) (Zhang et al., 2012).

Por lo general, en la mayoría de los protocolos cooperativos pediátricos, los pacientes con
fenotipo T tienen peor pronóstico que los de fenotipo B precursor (Pui et al., 2009)
(Möricke et al., 2009). Entre los factores pronósticos utilizados para clasificar a los
pacientes en grupos de riesgo están la edad, la cifra de leucocitos, la citogenética, el
fenotipo (T o B) y la respuesta precoz al tratamiento (Pui et al., 2009). En la última
década ha adquirido gran importancia pronóstica la valoración de la respuesta a la
quimioterapia mediante la determinación de la ERM en distintos momentos del
tratamiento (Conter et al., 2010) (Cavé et al., 1998). En la LLA-­‐T, con la excepción de
la respuesta al tratamiento (citológica y por ERM), los factores pronósticos mencionados
anteriormente carecen del valor predictivo que

Así, en la LLA-­‐T el valor pronóstico de la edad varía según las series, con la edad
mayor a 15 años asociada a peor pronóstico en alguna serie y sin valor pronóstico en
otras. De igual forma sucede con la cifra de leucocitos y con la presencia de masa
mediastínica o de infiltración del SNC al diagnóstico (Pui et al., 1990) (Pullen et al.,
1999) (Goldberg et al., 2003) (Schrappe et al., 2011). En cuanto al estadio madurativo del
linfocito T, definido por su inmunofenotipo, tampoco ha resultado de utilidad para
estratificar a los pacientes, con excepción del subgrupo de LLA-­‐T ETP (Babusikova et
al., 2009) (Shimizu et al., 2013) (Pullen et al., 1999) (Schrappe et al., 2011).
Probablemente, la falta de resultados congruentes en todos los estudios en cuanto a su
valor pronóstico se deba a que el mismo inmunofenotipo engloba subtipos biológicos
distintos. Respecto a las alteraciones citogenéticas o moleculares, que en la LLA de línea

73
B son factores pronósticos muy importantes y que se contemplan en la estratificación de
los pacientes, en la LLA-­‐T no se han incorporado aún a los protocolos de tratamiento
(ver más adelante, en factores pronósticos biológicos).
El principal factor clínico con valor pronóstico en la LLA-­‐T y el único que se utiliza en
la actualidad para estratificar a los pacientes en grupos de riesgo es la respuesta precoz al
tratamiento. Así, la respuesta a una semana de prednisona, evaluada en sangre periférica,
es un factor pronóstico de gran importancia y, en el caso de la LLA-­‐T, mantiene su valor
incluso cuando se estratifica a los pacientes según su nivel de ERM (Schrappe et al.,
2011). La respuesta evaluada en médula ósea en el día +15 del tratamiento de inducción
también tiene valor pronóstico, aunque menor en los pacientes

con fenotipo T cuando se comparan con los de línea B (Lauten et al., 2012) (Schrappe et
al., 2011). Otra forma de evaluar la respuesta precoz al tratamiento, la ERM, también ha
resultado muy informativa en la LLA-­‐T y sirve para guiar los protocolos de tratamiento
(Pui et al., 2009) (Conter et al., 2010) (Schrappe et al., 2011).

En la LLA de precursores B, la capacidad de identificar factores biológicos que se asocian

a mayor riesgo de recaída ha permitido la aplicación de tratamientos más intensivos o más
específicos y ello se ha traducido en un aumento en la supervivencia de los pacientes. En
la LLA-­‐T, sin embargo, si bien se han producido avances importantes en su
conocimiento biológico, éstos no han tenido una traducción en la estratificación de los
pacientes en grupos de riesgo. La única excepción la constituye la reciente identificación
del subgrupo LLA-­‐T ETP, para el que grupos cooperativos independientes han hallado
un pronóstico muy adverso (Coustan-­‐Smith et al., 2009) (Ma et al., 2012) (Inukai et al.,
2012) (Neumann et al., 2012). Aun así, aunque algunos grupos cooperativos indican un
TPH alogénico en primera RC a estos pacientes, se desconoce por el momento si dicha
modificación del tratamiento mejorará la supervivencia de estos pacientes.
El estudio de otros factores biológicos en los pacientes con LLA-­‐T ha dado resultados
discordantes en los distintos trabajos realizados. Así, la presencia de mutaciones de

74
NOTCH1 se ha asociado a buen pronóstico en algunos estudios y carece de valor en otros
(Asnafi et al., 2009) (Kox et al., 2010) (Zuurbier et al., 2010). Esto podría deberse a
diferencias en los protocolos de tratamiento utilizados. También podría deberse a la
mutación específica de

NOTCH1 y/o FBXW7, ya que pueden diferir en el grado de activación de la vía de

NOTCH1. En este sentido, en un estudio del grupo británico MRC (Medical Research
Council), sólo las mutaciones dobles en el receptor NOTCH1 o en dicho receptor
asociadas a mutaciones en FBXW7 se asociaron a un pronóstico favorable. Este hallazgo
se atribuyó al posible efecto sinérgico de las dos mutaciones (Jenkinson et al., 2013). Las
diferencias encontradas también podrían explicarse por la asociación de mutaciones de
NOTCH1 con mutaciones o alteración de la expresión de otros genes (Palomero et al.,
2007) (Bandapalli et al., 2013).

Se han identificado otros grupos con distintos perfiles de expresión génica, así como
nuevas alteraciones moleculares en la LLA-­‐T, pero su valor pronóstico no se ha
validado y su resultados son controvertidos (van Grotel et al., 2006) (Ballerini et al.,
2002). Ver tablas 7 y 8.

Por lo general, en la mayoría de los protocolos cooperativos pediátricos los pacientes con
fenotipo T tienen peor pronóstico que los B, aunque las diferencias se han ido acortando y
han llegado a desaparecer con algunos protocolos de tratamiento. Para obtener esta
mejoría, sin embargo, a estos pacientes nunca se les estratifica en el grupo de bajo riesgo
y reciben, por tanto, un tratamiento más intensivo (Pui et al., 2009), (Goldberg et al.,
2003). Además de la intensificación en el tratamiento, en algunos protocolos existen
modificaciones específicas para pacientes de fenotipo T. Así, en el protocolo actual del
grupo alemán BFM (BFM/ALL-­‐2009) un subgrupo de pacientes de pacientes con LLA-
­‐T recibe tratamiento con dexametasona en

75
la inducción, a diferencia de los de línea B, que reciben prednisona. En otros protocolos,
como el del SJCRH (Total XV y Total XVI) (Pui et al., 2009) o el protocolo internacional
ALLIC-­‐BFM, se aumenta la dosis de metotrexato sistémico a 5 g/m2 en todos los
pacientes con LLA-­‐T, mientras que en algunos subgrupos de menor riesgo de línea B se
administra entre 2 y 3 g/m2. El aumento de dosis de metotrexato en estos pacientes se
basa en que los linfoblastos T requieren concentraciones superiores de metotrexato
extracelular para alcanzar los mismos niveles intracelulares que los blastos de línea B
(Kager et al., 2005). Otro fármaco que ha demostrado ser muy importante en la mejoría de
los resultados en los pacientes con LLA-­‐T ha sido la asparraginasa. El grupo
norteamericano DFCI consiguió por primera vez, ya en la década de los 90, equiparar los
resultados obtenidos en pacientes pediátricos con LLA-­‐T a los de línea B. Uno de los
motivos del éxito de su protocolo de tratamiento fue precisamente la administración muy
intensiva de asparraginasa (Silverman et al., 2001) (Goldberg et al., 2003).
Posteriormente, otros grupos aplicaron dicha intensificación del tratamiento con
asparraginasa en sus protocolos y también consiguieron mejorar sus resultados en los
pacientes con LLA-­‐T (Pui et al., 2009) (Al-­‐Khabori et al., 2010). Otra medida
terapéutica que puede tener importancia en el control de las recaídas de los pacientes con
LLA-­‐T es la radioterapia craneal profiláctica. Si bien en varios grupos cooperativos se
ha conseguido eliminar la radioterapia craneal profiláctica en todos los pacientes con LLA
(Veerman et al., 2009) (Pui et al., 2009), todavía se indica en algunos pacientes con
mayor riesgo de recaída en SNC en muchos protocolos y uno de los subgrupos en los que
se mantiene esta indicación es precisamente el grupo de pacientes con LLA-­‐T e
hiperleucocitosis. Otros agentes con importancia enla LLA-­‐T son la citarabina y los
alquilantes como la ciclofosfamida. La mejoría alcanzada en la última década en los
resultados del tratamiento en la LLA-­‐T se ha debido a la intensificación del mismo y a
la utilización de ciertos citostáticos, mencionados anteriormente, con o sin radioterapia.
Sin embargo, pese que éstos han demostrado su eficacia en la LLA-­‐T, ninguno de ellos
resulta indispensable ya que se han alcanzado resultados similares en los distintos grupos
cooperativos con protocolos que utilizan distintos fármacos. A modo de ejemplo, los

76
protocolos UKALL, del Reino Unido, y los del grupo norteamericano DCFI utilizan
dexametasona y asparraginasa pegilada intensiva y en cambio no administran metotrexato
a dosis altas. Éste, sin embargo, sí se administra en el protocolo alemán BFM o el
norteamericano del SJCRH. En todos los protocolos se utiliza asparraginasa pero la dosis
total es muy variable, entre 100.000 UI/m2 y 500.000 UI/m2. De igual manera, la
profilaxis del SNC también es variable, en algunos se utiliza metotrexato a dosis altas, en
otros se aplica la radioterapia y otros se basan más en la dexametasona y en el tratamiento
intensivo con asparraginasa que, aunque no atraviesa la barrera hemato-­‐encefálica,
puede producir depleción de asparragina en el LCR.

TRASPLANTE ALOGÉNICO DE PROGENITORES HEMOPOYÉTICOS

El TPH alogénico en primera RC está indicado en el subgrupo de pacientes con LLA-­‐T
de alto riesgo por mala respuesta precoz al tratamiento, medida por la respuesta a la
prednisona (Schrauder et al., 2006) o por la ERM. Desafortunadamente, en la LLA-­‐T
pediátrica, la intensificación del tratamiento con el TPH alogénico en primera RC en
aquellos pacientes con niveles elevados de ERM en momentos tardíos del tratamiento no
se tradujo en una mejoría de la supervivencia de estos niños (Schrappe et al., 2011). Por
ello, los pacientes con niveles altos de ERM tardía serían candidatos a recibir tratamientos
experimentales con nuevos fármacos antileucémicos con el fin de intentar reducir la ERM
antes de la realización del trasplante.

Otra indicación del TPH en primera RC que se ha incluido recientemente en algún

protocolo de tratamiento la constituye la LLA-­‐T ETP, aunque no está claro si el
trasplante puede mejorar los resultados. En estos pacientes, se ha sugerido la posibilidad
de aplicar protocolos terapéuticos propios de LMA, dado su perfil de expresión genética
similar al de leucemias mieloides (Zhang et al., 2012) o de añadir inhibidores de FLT3, ya
que FLT3 con frecuencia está mutado (Zaremba et al., 2012).

77
A diferencia de la LLA-­‐B precursora, en la que el TPH se reserva para las recaídas
medulares precoces, en la LLA-­‐T se indica un trasplante en todas las recaídas
medulares. Ello es debido al mal pronóstico que presentan todas las recaídas medulares en
la LLA-­‐T (Tallen et al., 2010).

Nuevos fármacos
En los últimos años han aumentado las opciones terapéuticas en la LLA-­‐T, con
aprobación de fármacos nuevos para los pacientes refractarios o en recaída. Algunos de
estos fármacos se están estudiando en ensayos clínicos, incluso en primera línea en
aquellos pacientes con mala respuesta precoz al tratamiento, dado su mal pronóstico con
el tratamiento estándar. Entre ellos se hallan análogos de los nucleósidos como la
clofarabina y la nelarabina, la forodesina, inhibidores de tirosín-­‐quinasas e inhibidores
de las gammasecretasas.

La nelarabina es un profármaco de Ara-­‐G (análogo del arabinósido de guanina) que

tiene una citotoxicidad selectiva para los linfoblastos T. Se cree que esta selectividad se
debe a que los linfoblastos T expresan menos la enzima de la vía de las purinas PNP
(Purine Nucleoside Phosphorylase). El Ara-­‐G en el interior de la célula se fosforila y se
convierte en Ara-­‐GTP, cuya incorporación en el DNA bloquea la síntesis de DNA. La
enzima PNP es necesaria para metabolizar el Ara-­‐GTP y la menor expresión de PNP en
el linfocito T podría explicar la mayor actividad citotóxica de nelarabina en la LLA de
línea T (Homminga et al., 2011). En un estudio fase II con nelarabina en pacientes con
LLA-­‐T en recaída se objetivó una buena actividad antileucémica, aunque con una
toxicidad neurológica elevada (Berg et al., 2005). Dados los resultados prometedores
obtenidos en pacientes con LLA-­‐T en recaída, el grupo cooperativo norteamericano
COG incluyó nelarabina en primera línea en pacientes con LLA-­‐T de alto riesgo. Los
pacientes incluidos en este ensayo clínico presentaron una tolerancia aceptable al

78
tratamiento y buenos resultados, con obtención de SLE de alrededor del 70% en pacientes
con mala respuesta precoz al tratamiento (Dunsmore et al., 2012).

Una minoría de pacientes con LLA-­‐T (6-­‐8%), en los que se detecta el reordenamiento
NUP214-­‐ABL u otros reordenamientos o amplificaciones de ABL (BCR-­‐ABL, ETV6-
­‐ABL y EML-­‐ABL), podrían ser candidatos a recibir tratamiento con un TKI como
imatinib u otros, por su acción inhibitoria frente a ABL (Hagemeijer y Graux, 2010) (De
Keersmaecker et al., 2005) (Crombet et al., 2012). De forma similar, los pacientes con
mutaciones que activan JAK1, JAK3 o IL7R se podrían beneficiar de inhibidores de la vía
JAK/STAT que se están desarrollando para el tratamiento de trastornos
mieloproliferativos Philadelphia negativos (Van Vlierberghe y Ferrando, 2012).
Características de los pacientes
Se incluyeron 43 pacientes pediátricos con LLA Ph+ durante el periodo comprendido
entre febrero de 1994 y abril de 2010. De ellos, 27 recibieron tratamiento quimioterápico
sin imatinib (8 según protocolo SHOP/LLA-­‐94 y 19 según protocolo SHOP/LLA-­‐99).
Dieciséis pacientes recibieron tratamiento quimioterápico con imatinib, según protocolo
SHOP/LLA-­‐2005. La quimioterapia en los 3 protocolos fue similar y la principal
diferencia fue la incorporación en el último protocolo de tratamiento (SHOP/LLA-­‐2005)
de imatinib de forma continua desde el día +15 del tratamiento de inducción. En todos los
protocolos se indicó la realización de TPH alogénico de donante HLA-­‐idéntico en
primera RC, tanto familiar como de donante no relacionado. Las características al
diagnóstico de los pacientes que recibieron imatinib y de los del grupo pre-­‐imatinib
fueron comparables y se describen en la tabla II del artículo.

La tabla II resume la respuesta al tratamiento. No hubo diferencias en ambos grupos en

cuanto a la respuesta precoz en el día +15, antes del inicio de imatinib. La tasa de RC al
final del tratamiento de inducción fue del 100% en el grupo de imatinib y del 89% en el
grupo pre-­‐imatinib. Los tres pacientes con fallo de inducción alcanzaron la RC tras

79
recibir quimioterapia de rescate. En cuanto a la ERM determinada mediante PCR
cuantitativa para el reordenamiento BCR-­‐ABL, todos los pacientes analizados del grupo
de imatinib estaban en remisión molecular en el momento del trasplante.

Ningún paciente falleció durante la fase de inducción. Un paciente de la cohorte que

recibió imatinib murió debido a una complicación infecciosa durante la consolidación
previa a la realización del trasplante.
El trasplante alogénico se realizó en 32 pacientes en primera RC: 17 de 24 pacientes de la
cohorte pre-­‐imatinib (71%) y 15 de 16 del grupo de imatinib (94%). Ocho niños
fallecieron en primera RC debido a complicaciones relacionadas con el trasplante, siete
del grupo pre-­‐imatinib y uno del grupo de imatinib.
Recaídas
Nueve pacientes de la cohorte pre-­‐imatinib y uno del grupo de imatinib recayeron, con
una incidencia acumulada de recaída a los 2 años de 33,3 ± 9,6% en la cohorte pre-
­‐imatinib y de 9,5 ± 9% en la cohorte de imatinib (p=0,155). Antes del trasplante un niño
recayó en el protocolo SHOP/LLA-­‐99 y ninguno en el protocolo SHOP/LLA-­‐2005.
Seis pacientes recayeron tras el trasplante con un tiempo mediano desde el trasplante
hasta la recaída de 7,3 meses (extremos 2,3-­‐28), 5 en la cohorte pre-­‐imatinib y 1 en el
grupo de imatinib. Entre los pacientes que no recibieron TPH alogénico, 3 recayeron entre
15,4 y 20,7 meses desde la RC.

No se observó ninguna segunda neoplasia en el momento de la publicación de este

trabajo.
Globalmente, la mortalidad no relacionada con la recaída a los 2 años de haber alcanzado
la RC fue de 29,2 ± 9,3% y de 14,3 ± 9,3 en las cohortes pre-­‐ imatinib e imatinib
respectivamente (p=0,465).

Supervivencia

80
En el momento del análisis, de los 43 pacientes de la serie global, 21 permanecían vivos
en primera RC. La mediana de seguimiento fue de 109 meses (extremos 61-­‐184) para la
cohorte pre-­‐imatinib y de 39 meses (extremos 7-­‐55) para el grupo de imatinib. La
probabilidad de SLE a los 3 años fue de 29,6% (± 9%) para la cohorte pre-­‐imatinib y de
78,7% (±11%) para el grupo de imatinib, respectivamente (p=0,01) (ver figura 2). La
probabilidad de SG a los 3 años fue de 34,6% (±9%) y de 86,5% (±9%) para los grupos
pre-­‐imatinib e imatinib respectivamente (p<0,01) (ver figura 3).

Toxicidad
Por lo general, los pacientes presentaron buena tolerancia a imatinib, a dosis intermedias
de 260 mg/m2/día administrado desde el día +15 del tratamiento de inducción. Los
pacientes que recibieron imatinib presentaron con mayor frecuencia naúseas y mucositis
grado III-­‐IV durante la inducción, pero dichas diferencias no fueron estadísticamente
significativas. Además, se observó con más frecuencia en el grupo que recibió imatinib
una elevación importante (grado III-­‐IV) de las transaminasas durante el tratamiento de
consolidación. Esta elevación fue transitoria sin interrupción o ajuste de osis del
tratamiento con imatinib y no se asoció en ningún caso a insuficiencia hepática o a
elevación grado III-­‐IV de la bilirrubina. Tanto la mucositis como la elevación de las
transaminasas podrían tener relación con la administración concomitante de imatinib y
metotrexato a dosis altas (5g/m2), que se administró durante la fase de consolidación en
los pacientes del protocolo SHOP/LLA-­‐2005. Esta dosis de metotrexato fue superior a
la dosis administradas en los protocolos pre-­‐imatinib SHOP/LLA-­‐94 y SHOP/LLA-
­‐99, que fue de 3 g/m2.

Un paciente del grupo que recibió imatinib falleció por sepsis por Aeromonas hydrophila
caviae de origen intestinal durante la fase de aplasia medular tras la administración del
bloque C de quimioterapia, previo a recibir el TPH previsto.
En conclusión, la adición de imatinib a la quimioterapia intensiva y seguida de TPH
alogénico fue bien tolerada en la población pediátrica y consiguió una mejoría muy

81
importante en la supervivencia a corto plazo, tanto la libre de enfermedad como la
supervivencia global.

CONCLUSIONES

Con base en la información recopilada del grupo estudiado, podemos llegar a algunas
conclusiones. Entre ellas, que la totalidad de los pacientes dieron positivo para LMC;
67% de los pacientes presentaron el transcrito b2a2 de BCR/ABL (63%, hombres, 37%

82
mujeres). 33% de los pacientes presentaron el transcrito b3a2 de BCR/ABL y su
distribución fue equitativa (2:2). La LMC se presentó más en hombres (58%) que en
mujeres (42%), 67% de los diagnosticados con LMC eran menores de tres años y 33%
superaban los 4 años. El promedio de edad del grupo fue de 3.8 años (hombres, 4.28 años;
mujeres, 3.2 años).

No hay evidencia estadística suficiente para establecer relación alguna entre variables
como la edad y el sexo frente a cualquiera de los transcritos. Las comparaciones entre
diferentes estudios mundiales consultados no mostraron diferencias estadísticamente
significativas entre las prevalencias, excepto al comparar este estudio con el desarrollado
en ecuador por Paz y Mino en 2002.

Aunque la asociación observada entre las variables no es muy fuerte, las frecuencias y los
porcentajes permiten describir una realidad sobre los diagnósticos de LMC, la
periodicidad de los eventos en tan corto tiempo diciembre-marzo, puede indicar que
existe sub-registro.

La edad, el género, no son variables que influyan de alguna manera en sufrir LMC, el
mayor número de diagnósticos se observo en menores de tres años y fueron más los
hombres que las mujeres en una proporción de 1.4 a 1. El riesgo de padecer LMC
depende de la información genética congénita y el efecto ambiental que activa estos genes
en algún momento de nuestras vidas. No adoptar medidas preventivas: diagnostico
temprano, cambio de hábitos de vida, entre otros puede significar la diferencia entre los
diferentes pacientes con LMC.
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GLOSARIO

86
 Leucemia: la leucemia o leucosis es un grupo de enfermedades malignas de la
médula ósea (cáncer hematológico) que provoca un aumento incontrolado de leucocitos
(glóbulos blancos) clonales en la médula ósea, que suelen pasar a la sangre periférica
aunque en ocasiones no lo hacen (leucemias aleucémicas). Ciertas proliferaciones
malignas de glóbulos rojos se incluyen entre las leucemias (eritroleucemia).

Glóbulos rojos: los glóbulos rojos cumplen la importante función de transportar oxígeno.
Estos glóbulos, que flotan en tu sangre, comienzan su travesía en los pulmones, donde
recogen el oxígeno del aire que respiras. Después, se dirigen al corazón, que bombea la
sangre, y reparten oxígeno a todas las partes del cuerpo.

Glóbulos blancos: Los glóbulos blancos son una parte muy importante del sistema
inmunológico. Su función es proteger el organismo de infecciones producidas por
gérmenes. Hay muchos tipos de glóbulos blancos y cada uno de ellos tiene tareas
específicas. Hay linfocitos T y linfocitos B, monocitos y granulocitos.

Médula ósea: es un tipo de tejido que se encuentra en el interior de los huesos largos,
vértebras, costillas, esternón, huesos del cráneo, cintura escapular y pelvis. Muchas veces
se confunde con la médula espinal. Sin embargo, tienen funciones totalmente distintas. La
médula espinal se encuentra en la columna y transmite los impulsos nerviosos hacia todo
el cuerpo.

Tejido linfático: El tejido linfático o linfoideo es el componente principal del sistema

inmunitario y está formado por varios tipos diferentes de células que trabajan juntas para
combatir una infección. El tejido linfático y el sistema inmunitario pueden participar
también en la lucha contra algunos tipos de cáncer. Este sistema rechaza, además, los
tejidos recibidos de otras personas, tales como las transfusiones de sangre o los
transplantes de órganos.

87
La anemia: es un trastorno frecuente de la sangre que ocurre cuando la cantidad de
glóbulos rojos es menor que lo normal, o cuando la concentración de hemoglobina en
sangre es baja.

Hemoglobina: elemento de la sangre cuya función es distribuir el oxígeno desde los

pulmones hacia los tejidos del cuerpo.

Hematocrito: medición del porcentaje de glóbulos rojos que se encuentran en un volumen

específico de sangre.

Alopecia: Caída del cabello.

Anemia: Condición patológica definida por el descenso de la cifra de hemoglobina por

debajo de los límites normales (11-12 g/Dl.).Los síntomas de la anemia son: palidez, falta
de energía y cansancio fácil y las causas pueden ser múltiples (hemorragia, efecto de
quimioterapia, desnutrición…)

Anorexia: Falta de apetito. Síntoma que frecuentemente se asocia al cáncer.

Antibiograma: Procedimiento de laboratorio en el cual se enfrenta un cultivo

microbiológico de una muestra corporal donde se sospecha crecimiento bacteriano con
diferentes antibióticos para determinar cual es el más eficaz.

Anticuerpos: Tipo de proteínas que van dirigidas contra un determinado antígeno.

Antiemético: Medicina o sustancia que previene o controla los vómitos.

Antígenos: Proteínas que residen en las células de todos los seres vivos y que las
caracterizan e identifican. Cuando se habla de antígenos de histocompatibilidad nos

88
referimos a la similitud o diferencia de las células entre donante y receptor para una
posible transfusión o transplante.

Carcinógeno: Sustancia química o cualquier otro agente que puede causar cáncer.

Catéter: Tubo usado para inyectar o tomar fluidos.

Clínica: En general, observación y tratamiento de los pacientes. También se utiliza para

definir el conjunto de síntomas que son ocasionados por una determinada enfermedad. La
investigación clínica es un término que se aplica al estudio y tratamiento de las
enfermedades.

Consentimiento informado: El permiso dado, generalmente por escrito, por una persona
antes de la realización de cualquier exploración o maniobra diagnóstica o terapéutica. El
enfermo o sus familiares o tutores, deben entender los riesgos potenciales y los posibles
beneficios del procedimiento diagnóstico y/ o el tratamiento y estar de acuerdo en aceptar
estos riesgos.

Cultivo bacteriológico: Procedimiento de laboratorio en el cual los microorganismos que

se sospechan presentes en diversos fluidos del cuerpo (secreciones, sangre, lesiones) se
siembran, una vez extraídos en un medio especial para observar el crecimiento y así
determinar sus características y su sensibilidad a los antibióticos.

Cultivo celular: Procedimiento de laboratorio en el cual un tipo de célula, procedente de

un tejido del organismo o del propio tumor se siembra en un medio especial para su
estudio posterior.

89
Ecografía o estudio con ultrasonidos: Técnica diagnóstica de imagen en la cual las
imágenes son hechas con los ecos que provocan los órganos y otras estructuras internas
cuando son atravesadas por ondas sónicas. Con esta técnica se pueden identificar tumores
u otras lesiones.

Eritropoyetina: Hormona o factor de crecimiento que acelera la producción de glóbulos

rojos. Es producida por el propio organismo,(endógena) pero también se ha logrado su
síntesis por métodos de ingeniería genética (exógena) y se puede administrar
,generalmente por medio de inyección subcutánea para tratar la anemia.
Estomatitis o Mucositis: Inflamación del revestimiento interno de la boca y encías.
Condición de aparición frecuente tras el tratamiento poliquimioterápico.

Extravasación: Salida indebida de los agentes terapéuticos, drogas, fluidos intravenosos,

sangre o contraste radiológico fuera del torrente circulatorio al tejido celular subcutáneo.

Médula ósea: Material esponjoso que se encuentra en las cavidades de los huesos y que es
la sustancia en la cual se producen muchos de los elementos de la sangre. Para su examen
es necesario realizar una punción en el hueso para extraerla (generalmente en esternón o
en hueso ilíaco).

Metástasis: Crecimiento canceroso que tiene su origen en células malignas que han
crecido previamente en otra parte del cuerpo.
Modificadores de la respuesta biológica: Sustancias naturales y artificiales que ayudan
al sistema inmunológico en su lucha contra el cáncer.

Monocitos: Tipos de células blancas de la sangre que destruyen a las bacterias invasoras.

RAD: Unidad de medida de la radiación absorbida por los tejidos.

90
 Radiodiagnóstico o Radiología: Especialidad médica que se ocupa del diagnóstico
mediante rayos X. Los médicos que se especializan en ello se denominan radiólogos.

Radioterapia: Especialidad de la medicina que se ocupa del tratamiento anticanceroso con

radiaciones ionizantes o sustancias radiactivas. Existen muchas modalidades de aplicación
de esta terapéutica. Los especialistas que se dedican a ella se denominan Oncólogo
Radioterápico o Radioterapeuta.

Recurrencia o recaida: Reaparición de la enfermedad después de un periodo en el cual los

síntomas han sido mínimos o han desaparecido.

Rehabilitación y Fisioterapia: Especialidad de la medicina que se ocupa de la

recuperación de la función de un órgano dañado por medios físicos.

Remisión: Desaparición completa o parcial, temporal o definitiva de la enfermedad

cancerosa y de su sintomatología.

Resonancia Magnética (RNM): Técnica diagnóstica de imagen que utiliza los campos
magnéticos y las ondas de radio, unidas al ordenador

Terapia adyuvante: Tratamiento farmacológico administrado después del tratamiento

quirúrgico y/o radioterápico, para ayudar a curar o a prevenir la reaparición de la
enfermedad.

Tomografía computarizada (Scanner) (TAC): Procedimiento diagnóstico en el cual un

ordenador genera una imagen en tres dimensiones.

Toxicidad: Capacidad de las sustancias o agentes terapéuticos de ocasionar efectos

nocivos indeseables en el organismo.

91
Trasplante de médula ósea: Procedimiento en el cual, tras la supresión de la médula ósea
del paciente, por la acción de la quimioterapia y/o la radioterapia, ésta es reemplazada
por una nueva, procedente del mismo paciente (Trasplante Autólogo) o de un donante
emparentado o no, pero histocompatible (Trasplante Alogénico)

Tratamientos de investigación: Tratamientos que utilizan nuevas sustancias y métodos de

tratar una enfermedad y son suministrados bajo un estricto control científico.

Tratamientos no probados: Tratamientos que emplean sustancias o métodos para tratar

las enfermedades que no han mostrado su efectividad por los métodos científicos
aceptados generalmente.

Tratamiento paliativo: Un tipo de tratamiento que tiene como objetivo aliviar los
síntomas de la enfermedad, sin proporcionar la cura de la misma.

Tumor: Un crecimiento anormal de las células o tejidos que forman una masa dentro de
un órgano. Los tumores pueden ser benignos (no cancerosos) o malignos (cancerosos).

92
ANEXOS

93
Anexo 2

94
Anexo 3

95
 En una aspiración de médula ósea se extrae una pequeña porción de la misma. El
procedimiento es molesto, pero tanto los niños como los adultos lo pueden tolerar
bastante bien.

Esta imagen obtenida con un microscopio de alto poder de un frotis de sangre

perteneciente a una persona que padece LMC, muestra predominantemente células
de apariencia normal con madurez intermedia.

96
 Los antígenos son generalmente proteínas, virus, hongos, bacterias, toxinas,
sustancias químicas, medicamentos y partículas extrañas. El sistema inmunológico
detecta los antígenos y produce anticuerpos que destruyen las sustancias que los
contienen.

La sangre transporta oxígeno y nutrientes a los tejidos del cuerpo, y retorna

desechos y dióxido de carbono. Entre las funciones protectores de la sangre están la
formación de coágulos y la prevención de infecciones.

97
98
99
 CONCLUSIONES

- La Leucemia es una enfermedad que detiene la maduración de células encargadas de la

formación de elementos sanguíneos. Esto se origina a nivel de la médula ósea, donde se
disemina a la sangre y a los distintos tejidos.

- Existen varios tipos de leucemia. Las leucemias agudas avanzan rápidamente y son
frecuentes en niños y adultos jóvenes. Las leucemias crónicas se desarrollan de forma
lenta y afectan generalmente a personas de edad media. Las leucemias linfáticas afectan a
los linfocitos, mientras que las leucemias mieloides afectan a los mielocitos.

Los tratamientos más comunes contra la leucemia son:

- Quimioterapia: Los pacientes deben tomar uno o varios medicamentos contra el cáncer
ya sea vía oral o intravenosa.

- Radiaciones: dañan a las células cancerígenas e impiden su evolución y crecimiento.

- Trasplantes de médula ósea: se trasplanta la médula ósea de un donador que sea

compatible.

- Terapia Biológica: utiliza sustancias producidas por el cuerpo para mejorar la habilidad
de combatir la leucemia.

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