INDICE DE TEMAS VOLUMEN 3

INDICE DE TEMAS VOLUMEN 3

FARMACOLOGÍA
ANTIMICROBIANA
CAPITULO 29
Quimioterapia de las
infecciones
Condiciones básicas de la
terapéutica
antimicrobiana
Clasificación general de
antimicrobianos
CAPITULO 30
PENICILINAS.
Inhibidores de
betalactamasas
CEFALOSPORINAS.
MONOBACTAMS.
CARBAPENEMS
CAPITULO 31
AMINOGLUCOSIDOS.
AZUCARES
COMPLEJOS.
POLIPEPTIDICOS.
RIFAMPICINA
CAPITULO 32
TETRACICLINAS
CLORAMFENICOL
MACROLIDOS:
Eritromicina
Claritromicina y
Azitromicina
CAPÍTULO 33
SULFONAMIDAS.
NITROFURANOS
DERIV. DE
NAFTIRIDINA.
FLUOROQUINOLONAS
CAPITULO 34
ANTIMICOTICOS
SISTÉMICOS.
ANFOTERICINA B.
ANTIMICÓTICOS
AZOLES.
KETOCONAZOL.
ITRACONAZOL.
FLUCONAZOL.
INDICE DE TEMAS VOLUMEN 3

FLUOCITOCINA..
GRISEOFULVINA
CAPITULO 35
AGENTES
ANTIVIRALES
ACICLOVIR
GANCICLOVIR
RIBAVIRIN
VIDARABINA
AMANTADINA
RIMANTADINA
INTERFERONES
TRATAMIENTO DEL
SIDA
AZIDOTIMIDINA
DIDANOSINA
ZALCITABINA
CAPITULO 36
TRATAMIENTO DE
LA SIFILIS.
TRATAMIENTO DE
LA LEPRA
CAPITULO 37
FARMACOLOGÍA
DERMATOLÓGICA
 SECCIÓN V:

FARMACOLOGÍA DE LAS INFECCIONES

CAPITULO 29:

-QUIMIOTERAPIA DE LAS INFECCIONES. CONCEPTOS GENERALES.

CLASIFICACIÓN GENERAL DE ANTIBIÓTICOS.

Malgor-Valsecia

QUIMIOTERAPIA DE LAS INFECCIONES

Las enfermedades infecciosas, constituyen ANTIBIÓTICOS: Son sustancias químicas

uno de los problemas terapéuticos más im- producidas por varias especies de microor-
portantes de la medicina. Se estima que ganismos vivos (actinomicetes, hongos,
gracias al advenimiento de la era antibiótica bacterias, etc), capaces de provocar la
y quimioterápica, la expectativa de vida de muerte o lisis de otros microorganismos vi-
las poblaciones se incrementó significati- vos. Es lo que se conoce con el nombre de
vamente en los últimos 30-40 años. Sin antibiosis en Biología. Conocida la estruc-
embargo, tanto los antibióticos como los tura química, de muchos antibióticos y los
quimioterápicos antibacterianos, son posi- sitios activos dentro de la molécula de los
blemente los agentes farmacológicos de mismos, el químico- orgánico farmac ológi-
peor utilización en la terapéutica farmacoló- co, ha sido capaz de establecer modifica-
gica. Es por eso que el médico debe cono- ciones químicas en la estructura original,
cer con cierto detalle, los aspectos funda- para introducir cambios en las acciones
mentales de la farmacología de estos agen- farmacológicas de estos agentes, de tal
tes, tan útiles en la terapéutica, y que a su manera de ampliar su espectro farmacoló-
vez son también importantes factores en la gico antibacteriano, o hacerlo más selecti-
aparición de esa novel patología conocida vo, o disminuir efectos colaterales adver-
como “ patología farmacológica” sos.

BACTERIOSTÁTICOS: Son agentes anti- CONDICIONES BÁSICAS DE LA

bacterianos, que impiden el desarrollo y la TERAPÉUTICA ANTIBACTERIANA
multiplicación de los microorganismos, pero
que no los destruyen. Requieren el com- A fin de establecer el uso racional y cientí-
plemento del sistema inmunológico defensi- fico de los agentes antibacterianos, es ab-
vo del huésped, para dominar definiti- solutamente indispensable en la actualidad
vamente la infección. Son ejemplos de bac- cumplir con los siguientes aspectos tera-
teriostáticos las sulfonamidas. las tetraci- péuticos y farmacológicos:
clinas, el cloramfenicol, entre otros.
1- Diagnóstico clínico de certeza: Antes
BACTERICIDAS: Son antibióticos o quimio- de establecer una terapéutica farmacológi-
terápicos capaces de provocar la lisis bac- ca antibacteriana, el médico debe confirmar
teriana o destrucción de los microorga- de un análisis concienzudo de signos y sí n-
nismos . Son bactericidas por ejemplo: las tomas, la presencia de una infección bacte-
penicilinas, las cefalosporinas, los antibióti- riana. En tal sentido, y a modo de ejemplo,
cos polipeptídicos, aminoglucósidos (dosis se estima que aproximadamente el 80 %
altas). de las anginas, son virós icas y no requieren
tratamiento con antibióticos. Lo mismo po-
QUIMIOTERAPICOS: Son agentes quími- dría decirse de algunas infecciones respir a-
cos antibacterianos, producidos en forma torias superiores, bronquitis, estados gripa-
sintética o semisintética, en el laboratorio les, etc.
bioquímico farmacológico.

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2- Identificación bacteriológica: El uso Consiste en cultivos, utilizando medios lí-
racional de un agente antibiótico o quimio- quidos que permiten el desarrollo bacteria-
terápico, debe basarse en condiciones no, en tubos de ensayo, donde se colocan
ideales en la identifi cación previa a la admi- concentraciones crecientes del antibiótico
nistración del fármaco, del agente bacteria- en estudio. El grado de turbidez, indica el
no, que provoca la infección a tratar. Es ra- mayor o menor desarrollo bacteriano, y el
zonable admitir que en muchos casos ello primer tubo de ensayo transparente y sin
no podrá llevarse a cabo por razones prác- turbidez, indica la concentración inhibito-
ticas, y de poca trascendencia de la infec - ria mínima (CIM), del antibiótico en estudio,
ción en cuestión. Sin embargo aún en es- importante, ya que indica con claridad la
tos casos, y de acuerdo a la impresión clí- sensibilidad del germen al antibióti co.
nica y experiencia del médico tratante, el
mismo debe aproximar un diagnóstico de 4- Farmacología de los agentes antibac-
identificación bacteriológica, antes de admi- terianos: Por último, dentro de las condi-
nistrar los agentes antibacterianos. Cuando ciones básicas de la terapéutica antibacte-
sea necesario primero debería determinarse riana el médico tiene la obligación de cono-
la presencia de gérmenes Gram positivos, o cer los siguientes aspectos fundamentales
Gram negativos, determinación relativamen- de la farmacología de los distintos grupos
te fácil de llevar a cabo, y en muchos casos de antibióticos y quimioterápicos : origen y
continuar con determinaciones posteriores química; espectro antibacteriano; mec a-
para identificar exactamente el germen cau- nismos de la acción antibacteriana; meca-
sante de la infec ción, y fijar la terapéutica nismos de resistencia bacteriana; clasi-
más adecuada. La identificación bacteriana ficación de los grupos de agentes antibac-
es indispensable, para establecer el terianos, y determinación de los prototipos;
tratamiento de infecciones tales como: en- principales parámetros farmacocinéticos;
docarditis bacteriana, meningitis, menin- efectos adversos e indicaciones o usos
goencefalitis, pielonefritis, infecciones in- terapéuticos de los agentes antibacteria-
traabdominales, sepsis, etc. nos.

3- Test de sensibilidad y antibiograma:

Estos tests permiten determinar con relati- CLASIFICACIÓN GENERAL DE
va exactitud, la sensibilidad in vitro de un AGENTES ANTIBACTERIANOS.
germen cultivado en medios apropiados, ANTIMICOTICOS. ANTIVIROSICOS
frente a determinados antibióticos. El anti-
biograma, se realiza utilizando los siguien-
I- ANTIBIÓTICOS BETA LACTAMICOS
tes métodos básicos:
Penicilinas
Cefalosporinas
Antibiograma por difusión en discos o Monobactams
placas: El germen proveniente del material Carbapenems
séptico extraído del paciente, se cultiva en
medios semisólidos o sólidos, contenidos II- ANTIBIÓTICOS AMINOGLUCOSIDOS
en placas o discos que poseen pequeños Prototipo: Gentamicina
agujeros o depresiones, que contienen dife-
rentes antibióticos. III- ANTIBIÓTICOS AZUCARES COMPLEJOS
El germen se multiplica, y desarrolla en el Prototipo: Clindamicina
medio de cultivo. Alrededor de cada depre-
sión o agujero, y dependiendo de la sensibi- IV- ANTIBIÓTICOS POLIPEPTIDICOS
lidad del germen hacia el antibiótico, se de- Prototipo: Polimixina
sarrolla un halo de inhibición que demuestra
la sensibilidad del germen y la posibilidad V- RIFAMICINAS
Prototipo: Rifampicina
de la utilización de dicho antibiótico en el
tratamiento del paciente.
VI- TETRACICLINAS
Test de sensibilidad por dilución o tur- Prototipo: Clortetraciclina
bidimetría: Es un método mucho más
exacto y sensible que el anterior, ya que es VII- CLORAMFENICOL Y DERIVADOS
capaz de cuantificar el grado de inhibición Prototipo: Cloramfenicol
del crecimiento bacteriano producido por
diferentes concentraciones del antibiótico. VIII- MACROLIDOS

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Prototipo: Eritromicina nicilina G. Así mismo algunos microorga-
nismos Gram negativos (Gram -) como la
IX- ANTIBIÓTICOS MISCELANEOS E. coli o el H. influenzae son sensibles al
Espectinomicina, Virginiamicina, Vancomicina, Ca- agente semisintético ampicilina aunque ori-
preomicina, Cicloserina, Fosfomicina, Novobiocina. ginariamente son resistentes a la acción de
la penicilina G de la que deriva la ampicili-
X- QUIMIOTERAPICOS ANTIBACTERIANOS
na. También el agregado de un grupo e f-
Sulfonamidas
noximetil a la estructura de la penicilina G
Sulfonamidas + Trimetoprim
Nitrofuranos le confiere ácido resistencia y es así que la
Derivados de la Naftiridina y Quinolonas. fenoximetilpenicilina o penicilina V es una
penicilina que puede administrarse por vía
XI- ANTIMICOTICOS Y ANTIFUNGICOS oral, que no puede llevarse a cabo con la
Anfotericina B, Imidazoles (Ketoconazol, fluconazol, original penicilina G.
itraconazol), Griseofulvina , Fluocitosina, Nistatina.
De esa manera el fenómeno biológico de la
XII- ANTIVIROSICOS antibiosis se ha enriquecido notablemente
Aciclovir, Amantadina, Vidarabina, Idoxuridina, Inter- con el advenimiento de numerosos com-
ferón, Azidotimidina. puestos sintéticos y semisintéticos de in-
vestigación y producción permanentes, que
con los antibióticos naturales constituyen la
ANTIBIÓTICOS base del arsenal terapéutico actual de las
infecciones.
Son sustancias químicas elaboradas por
numerosas especies de microorganismos Los antibióticos pueden ser estudiados
(hongos, bacterias y actinomicetos), que desde varios puntos de vista:
actuando sobre otros microorganismos son
capaces de suprimir su crecimiento y mul- 1- De acuerdo a su origen: Los antibióti-
tiplicación a( cción bacteriostática) o even- cos pueden clasificarse en:
tualmente provocar su destrucción (acción Micóticos: Producidos por hongos telúricos
bactericida). como las penicilinas y cefalosporinas.
Bacterianos: Como las polimixinas, tirotri-
Aunque básicamente los antibióticos son cina, colistina.
producidos por microorganismos, el cono- Actinomicetos: Como la estreptomicina.
cimiento pleno de su estructura química y Sintéticos o semisintéticos: Como la car-
el avance de la farmacología molecular y de benicilina, mezlocilina, ampicilina.
los procedimientos de síntesis química,
han posibilitado que en la actualidad algu- 2- De acuerdo a su mecanismo de ac-
nos antibióticos puedan ser completamente ción: Los antibióticos también pueden es-
sintetizados en el laboratorio, como el clo- tudiarse de acuerdo a su mecanismo de
ramfenicol, por ejemplo. acción, ya que el conocimiento de dichos
mecanismos puede ser de gran importancia
Otros muchos antibióticos tienen un origen en la correcta selección del antibiótico o
semisintético, es decir que son producto de para establecer una combinación racional
una modificación química en la estructura de los mismos. El conocimiento de los me-
del antibiótico original producido por el mi- canismos de acción posibilita la compren-
croorganismo correspondiente. Estas mod i- sión del desarrollo y el mecanismo de re-
ficaciones semisintéticas otorgan al antibi- sistencia bacteriana u otros factores impor-
ótico nuevas propiedades, tales como un tantes en la terapéutica antiinfecciosa.
mayor espectro antibacteriano o un espec-
tro selectivo o mejor tolerancia y biodisponi- A. Antibióticos que inhiben o interfieren
bilidad, ácido resistencia para su adminis- con la síntesis de la pared bacteriana:
tración oral y otros cambios farmacocinéti- Estos antibióticos inhiben la síntesis de la
cos que pueden ser de utilidad en terapéu- pared bacteriana interrumpiendo en distin-
tica. A modo de ejemplo puede considerar- tas etapas el proceso de transpeptidación y
se al estafilococo aureus, que es resistente de unión de los péptidoglicanos que consti-
a la Penicilina G y que sin embargo es tuyen la pared bacteriana.
sensible al betalactámico semisintético me-
ticilina o dicloxacilina , derivados de la pe- Penicilinas Cicloserina

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Cefalosporinas Vancomicina Inhibición de la subunidad ribosomal 50S:
Novobiocina Bacitracina así actúan el cloramfenicol y derivados, los
Miconazol (Antifúngico) macrólidos, los azúcares complejos, la es-
Ketoconazol “ piramicina y la virginiamicina entre otros.
Itraconazol “
Fluconazol’ “ Fijación a enzimas virales esenciales para
la síntesis del DNA, impidiendo la replica-
B. Antibióticos que afectan la membra- ción viral: así actúan el aciclovir, la vidara-
na celular: Estos agentes son, en gen eral, bina.
detergentes catiónicos que modifican mar-
cadamente la permeabilidad de la membra- d. Inhibición de la síntesis del ácido fólico
na celular bacteriana. bacteriano. Los agentes que actúan por es-
Polimixinas Colistina te mecanismo no son antibióticos sino
Tirotricina quimioterápicos y son considerados aquí
Anfotericina B (Antifúngico) solamente para unificar los conceptos
Nistatina “ acerca de mecanismos de acción. Estos
agentes compiten con el PABA interfiriendo
Estos agentes provocan una grave altera- con la síntesis del ácido fólico e inhibiendo
ción de la membrana celular, modificando la secuencialmente la enzima dihidrofólico re-
permeabilidad y permitiendo el escape de ductasa. Así actúan las sulfonamidas, la
aminoácidos intracelulares, purinas, pirimi- trimetoprima, la tetroxoprima, la pirimeta-
dinas y otras moléculas fundamentales pa- mina y las sulfonas. Los tetrahidrofolatos
ra la vida celular. Estos antibióticos reac- que se forman finalmente a partir del ácido
cionan con los esteroles de la pared celu- fólico actúan como enzimas necesarias pa-
lar, como grupos fosfatos de los fosfolípidos ra la transferencia de unidades de un átomo
de la membrana, con lo que desorganizan y de C, metilos, formilos, en la síntesis de
alteran a las lipoproteínas, desencade- purinas, pirimidinas, componentes
nando los efectos mencionados. esenciales del DNA y RNA bacterianos.

C Antibióticos que interfieren con la sí n- 3- De acuerdo con su actividad o e spec-

tesis proteica o de los ácidos nucleicos: tro antibacteriano:
Los antibióticos pueden inhibir la síntesis
protéica bacteriana, generalmente en forma A. Antibióticos primariamente efectivos co-
reversible de las siguientes maneras: ntra cocos y bacilos Gram positivos:
a. Por inhibición selectiva de la síntesis o Penicilinas
replicación del DNA bacteriano: así actúan Cefalosporinas
el ácido nalidíxico y sus análogos, la gri- Lincomicina, Clindamicina
seofulvina, el metronidazol y otros. Vancomicina
b. Inhibición del RNA polimerasa, por ilga- Bacitracina
dura específica afectando el metabolismo B. Antibióticos primariamente efectivos co-
de los ácidos nucleicos e impidiendo la sín- ntra bacilos Gram negativos:
tesis de todas las formas del RNA bacte- Aminoglucósidos
riano. Así actúan básicamente las Rifampi- Polimixinas
cinas. C. Antibióticos efectivos contra cocos y ba-
c. Interferencia con la función de los ribo- cilos Gram + y Gram - :
somas bacterianos: estas estructuras bac- Penicilinas de espectro ampliado
terianas actúan como una línea de montaje Cefalosporinas de última generación
en la síntesis protéica, por lo que la afecta- Tetraciclinas
ción de su función provoca una supresión Cloramfenicol
de la síntesis proteica Los antibióticos que Macrólidos
interfieren con los ribosomas bacterianos Rifampicina
actúan de las siguientes maneras diferen- Sulfas + TMP
tes: D. Antibióticos de espectro selectivo o diri-
gido:
Inhibición de la subunidad ribosomal 30S: Carbenicilina Mezlocilina
así actúan los aminoglucósidos, las tetraci- Piperacilina Tobramicina
clinas y la espectinomicina. Espectinomicina Ticarcilina

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SECCIÓN V:

CAPITULO 30:

-ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS.

PENICILINAS
CEFALOSPORINAS.
INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS.
NUEVOS BETALACTAMICOS: CARBAPENEMS Y MONOBACTAMS.

Malgor-Valsecia

PENICILINAS Las dos especies de hongos, más conoci-

dos, y más utilizados, para la extracción de
Las Penicilinas son el grupo de antibióti- penicilina son el Penicilium notatum, y Pe-
cos más importantes. Varias de ellas po- nicilium chrisogenum, especialmente éste
seen ventajas únicas y son drogas de elec- último, del cual una cepa mutante por ex-
ción para muchas enfermedades infec - posición a los rayos x, produce una canti-
ciosas. dad más elevada de Penicilina. La penicili-
na, se obtiene en la actualidad de cultivos
HISTORIA sumergidos en tanques de 30.000 a 60.000
litros de un medio de cultivo ílquido, que
En el año 1928, Sir Alexander Fleming, du- luego se filtra, extrayéndose la penicilina
rante una investigación bacteriológica de un del filtrado con disolventes orgánicos a un
cultivo de estafilococos en el Hospital de pH determinado. En 1949, los métodos de
Santa María, de Londres, descubre que al fermentación mejoraron significativamente,
ser contaminado el cultivo por un moho disponiéndose desde entonces de cantida-
(hongo), en torno a éste, los estafilococos, des ilimitadas para su uso.
no desarrollan colonias. Debido a que el
hongo pertenecía al género Penicilium, La penicilina natural que ganó preferencia
Fleming denominó a la sustancia: PENICI- médica, es la Bencilpenicilina o penici-
LINA lina G, ha demostrado ser superior a las
otras y por lo tanto es la más utilizada .
A pesar de que ésta observación fue con-
firmada por otros investigadores, pasaron Las penicilinas constan generalmente de
más de 10 años antes que su uso comen- dos porciones:
zara a generalizarse en la clínica humana.
En 1939, Florey y col., trabajaron en la bio- 1) Ácido 6-aminopenicilánico, que resulta
síntesis y extracción de la penicilina a par- de la unión de un anillo de tiazolidina y uno
tir de cultivos de Penicilium notatum, batalactámico, 2) Una cadena lateral, unida
describiendo sus propiedades físicas y al carbono 6 del anillo beta lactámico
químicas, su actividad y potencia anti-
bacteriana “ in vitro” y su escasa actividad Todas las penicilinas comparten esta es-
tóxica, en animales de laboratorio. En tructura química, con un anillo de tiazolidi-
1940, el mismo grupo, demuestra la cura- na (A), unido a un anillo batalactámico (B),
ción de ratones severamente infectados ex- que lleva un grupo amino secundario (R-NH-
perimentalmente con estreptococos, y en ). El núcleo de penicilina en sí es el princi-
1941, comienza a extenderse su utilización pal requerimiento estructural para la activi-
terapéutica a pacientes gravemente infecta- dad biológica, si el anillo betalactámico, es
dos, demostrándose su actividad terapéuti- destruido por betalactamasas, el producto
ca en forma incuestionable. resultante, el ácido peniciloico, carece de
actividad antibacteriana, sin embargo lleva
ORIGEN Y QUÍMICA un determinado antígeno de las penicilinas,

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actuando como estructura sensibilizante cuando se une a proteínas plasmáticas.

A partir del ácido peniciloico, un producto vía oral. Si se agrega un grupo carboxilo
de la acción de la betalactamasa, que tie- en la cadena lateral como en la carbenici-
ne el anillo bata lactámico abierto, se ha lina, el espectro se altera de tal manera
conseguido sintetizar en el laboratorio la que resulta útil contra la pseudomona ae-
penicilina, pero su complejidad y costo, el ruginosa.
método no tiene aplicación práctica. En
1957, se aisló el ácido 6- aminopeniciláni- El agregado de un grupo amino en el radi-
co (6- APA), incubando en los medios de cal fenilo de la bencilpenicilina nos da am-
fermentación, los cultivos de P. chrysoge- picilina ácido- resistente , y de espectro
num, con la amidasa específica. Las peni- ampliado.
cilinas semisintéticas se producen a partir
del 6- APA, y a través de las modificacio- La ruptura del anillo betalac támico, que se
nes introducidas en la cadena lateral, se produce por acción de la penicilinasa o la
pueden contar ahora con penicilinas semi- pérdida de la cadena lateral, por acción de
sintéticas, ácido resistentes, factibles de una amidasa, llevan a la pérdida de la acti-
administrar por vía oral, o penicilinasas re- vidad antibacteriana.
sistentes.
Las únicas penicilinas naturales que se
usan en la actualidad son: La Bencilpenici-
lina o penicilina G, y la fenoximetil-
penicilina o penicilina o penicilina V, que
S es ácido resistente, pudiendo adminis-
H CH 3 trarse por vía oral.
R N CH CH C
CH 3
B A La cadena lateral determina muchas de
Sitio de acción
delaamidasa
C N CH COOH las características antibacterianas y fa r-
O macológicas de cada penicilina en part icu-
Sitiodeaccióndela
penicilinasa (ruptura
lar, como son la resistencia a la penicili-
aniloß-lactámico)
nasa, enzima producida por muchas bac-
terias y la resis tencia al medio ácido, lo
que hace posible que sean usados por vía
Fig. 1 : Estructura básica Penicilina
oral, sin ser degradadas en el medio gás-
trico, como sucede con la penicilina G.
La biosíntesis de la penicilina en los gran-
des tanques de fermentación y las sínte-
sis posteriores de elaboración de las peni-
La penicilina es un ácido, y como tal da
cilinas naturales y semisintéticas. Como
lugar a la formación de sales solubles, y
se dijo, con los diversos métodos de culti-
poco solubles.
vo, se identificaron varios tipos de penicili-
nas (G, X, F, K, etc), siendo la penicilina
a) Solubles: Combinadas con sodio y
G o Bencilpenicilina (posee un núcleo
potasio, son de acción rápida.
bencilo en la cadena lateral), la que se
procesa en gran escala, y se prepara en
b) Poco solubles: Combinadas con pro-
forma cristalina . En 1957 Shechan y col.
caína o benzatina (Dibenciletilenediamina).
sintetizaron con ácido e f noxiacético en el
Actúan en forma lenta. Se administran por
medio de fermentación, la Fenoximetilpe-
vía intramuscular, en suspensión, absor-
nicilina , primera penicilina sem isintética
biéndose lentamente, por lo que su acción
(ácido - resistente). Mas tarde, se sinteti-
es prolongada, sobre todo la penicilina
zó la fenoxietilpenicilina (Feniticilina), tam-
benzatínica.
bién ácido e r sistente. En 1960, la dime-
toxienilpenicilina (Meticilina), primera
La penicilina, al estado seco, inclusive, se
penicilina resistente a la penicilinasa.
deteriora muy rápidamente, debido a su
Otras penicilinas fueron desde entonces
alto poder higroscópico. Las soluciones,
sintetizadas, buscándose especialmente
una vez preparadas, pierden actividad rápi-
que sean resistentes a las enzimas, y al
damente, por ej. en 24 hs. a 20 C, esto
medio ácido, a fin de poder administrarse
por vía oral. Si se agrega un grupo

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implica que se deben usar inmediatamente Oral)
una vez preparadas.
- Fenoxietilpenicilina o Fene-
ESTANDARIZACIÓN: UNIDAD DE PENI- ticilina
CILINA
- Azidocilina (Astracilina)
La unidad de Penicilina G, es la unidad
Oxford, en la cual un ug. de penicilina 1) GRUPO PENICILINAS PENICILI-
equivale a 1667 unidades (1 U= 0.6 ug. del NASA- RESISTENTE
preparado standard internacional ). Los
preparados comerciales de penicilina de- Son penicilinas semisintéticas, resistentes
ben tener una potencia de por lo menos a la acción a la penicilinasa de los estafi-
1500 unidades por miligramo. lococos. Su indicación más importante, es
por ende, en infec ciones producidas por
Todas las demás penicilinas son estafilococos productores de penicilinasas
manufacturadas sobre la base de su peso . Poseen menor potencia antibiótica que la
(mg.) y no de unidades. penicilina G, en cepas sens ibles

- Meticilina (Penaureus).Uso
PENICILINAS parenteral
(hidrólisis enzimática) - Oxacilina (Resistopen)
- Cloxacilina
- Dicloxacilina (Soldak)
- Nafcilina
Amidasa Penicilinasa
3) GRUPO PENICILINAS DE ESPECTRO
R+ ác.6- amino ác. peniciloi- AMPLIADO
co
penicilánico Son penicilinas semisintéticas, son acti-
vas contra bacilos Gram -, del tipo de H.
influenzae, E. coli, Proteus mirabilis, y es-
pecies de Neisseria, también actúan co-
ntra cocos Gram+ y Gram -, y bacilos
Gram+. Son inactivadas por la penici-
linasa, son penicilinas de espectro am-
pliado y de usos especia les .
CLASIFICACIÓN Y ESPECTRO ANTI-
MICROBIANO - Ampicilina (Trifacilina).
- Ampicilina Benzatínica
1) GRUPO PENICILINA G: - Hetacilina (Versapen ).
Principalmente activas contra cocos Gram - Metampicilina (Ocelina)
+ y Gram -; y sobre bacilos Gram +. Son - Amoxicilina (Amoxidal).
destruidas por la penicilinasa de los estafi- - Pivampicilina
loc ocos, y de bacilos Gram -, que también - Bacampicilina
producen esta enzima.
A las siguientes penicilinas, se las llama
- Bencilpenicilina o penicilina también de espectro dirigido, debido a
G (sales sódicas o potásicas) que la carbenicilina y ticarcilina son espe-
cialmente activas contra Pseudom onas,
- Benzilpenicilina Procaína Proteus y Enterobacter.
(Despacilina).
La mezlocilina y piperacilina deben re-
- Benzilpenicilina Benzatina servarse para infecciones causadas por
(Benzetacil L.A.)(Pendiben). muchas especies de Klebsiella, Entero-
bac ter y Pseudomonas.
ÁCIDO RESISTENTES (uso oral)
- Fenoximetilpenicilina o - Carbenicilina (Pyopen)
Penicilina V (Cliacil, Pen- - Ticarcilina (Ticar)

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- Mezlocilina (Baycipen) entre sí transversalmente mediante otras
-Piperacilina (Pipril) cadenas peptídicas (péptidoglucano). Los
péptidos que forman éstas cadenas de
MECANISMO DE ACCIÓN DE PENICI- unión son los que le otorgan las caracte-
LINAS Y CEFALOSPORINAS rísticas ni dividuales de cada bacteria. La
biosínteis del péptidoglucano involucra a
Las penicilinas actúan interfiriendo la sín- 30 enzimas diferentes que actúan en 3
tesis de la pared bacteriana. Son etapas:
BACTERICIDAS, en las dosis adecuadas
y bacteriostáticas en bajas concentra- La primera etapa : Es la síntesis de los
ciones. precursores en el citoplasma: formación
En los cultivos de bacterias pasan por del nucleótido de Park o UDP-
cuatro fases: acetilmuramil-pentapéptido y UDP-
acetilglucosamina.
1) Fase de retardo
2) Fase de crecimiento logarítmico En la segunda etapa : Se produce la
3) Fase estacionaria unión de la UDP -acetilmuramil-
4) Fase de declinación pentapéptido y UDP-acetilglucosamina
con liberación de los nucleótidos de uridi-
Las penicilinas actúan en fase de crec i- na, formando polímeros largos, incluyén-
miento rápido. La pared bacteriana es de dose con los fosfolípidos de la membrana
importancia fundamental para la bacteria celular.
porque de ella depende, en gran parte su
potencialidad infecciosa. Constituye una La tercera etapa: Es la trans peptidación,
pieza fundamental en la fisiología bacte- con formación de la ligadura cruzada por
riana, a la que le confiere resistencia os- fuera de la membrana. La transpeptidasa
mótica, formándole un microambiente que bacteriana está ligada a la membrana y es
lo relaciona con el entorno desde todo esencial en éste proceso. Este proceso de
punto de vista. TRANSPEPTIDACIÓN es el que inhiben
los antibióticos betalactámicos, fijándose
Esencialmente las penicilinas interfieren la e inhibiendo las enzimas transpeptidasa y
síntesis de un polímero polipeptídico, carboxipeptidasa de la membrana bacte-
compuesto por acetilglucosamina, ácido riana, interfiriendo en las reacciones termi-
acetilmurámico, y pequeños péptidos. El nales de síntesis de la pared celular.
mucopéptido mureína forma, sobre todo en
las bacterias Gram +, el único soporte rí- La cicloserina es un inhibidor de las ra-
gido de la pared de dichas células. cemasas y sintetasas de la 1a. etapa, ci-
toplasmática de la formación de la pared
Este péptidoglucano (cadenas polipeptídi- bacteriana.
cas con cordones de aminoazúcares)
asegura estabilidad mecánica y protección La vancomicina , actúa en la segunda
celular a la célula bacteriana. En gérme- etapa impidiendo la separación del políme-
nes Gram + la pared tiene un espesor de ro peptídico de la membrana celular, para
50 a 100 moléculas, por lo que es una es- constituir la pared.
tructura de gran m i portancia para el gér-
men. En Gram - el espesor de la pared es La penicilina y las cefalosporinas (betalac-
de 1 a 2 moléculas. támicos) inhiben las transpeptidasas y
carboxipeptidasas, que actúan como di-
El mecanismo de acción bactericida : jimos, en la última etapa de la formación
es incompleto su conocimiento, pero el de la pared celular.
fenómeno básico consiste en el deterioro Se ha determinado la existencia de varias
de la pared celular del microorganismo. enzimas esenciales para la síntesis de la
pared en la 3a. etapa, enzimas denomina-
La pared celular se compone de cadenas das Proteínas Fijadoras de Pe nicilina o
de glucano, que son cordones lineales de PBPs (protein binding penicilinas).
piranosanida con dos aminoazúcares al-
ternados: N-acetilglucosamina y N- Existen por lo menos 9 PBPs:
acetilmurámico . Estas cadenas se ligan

8
PBP1a, 1b, 2a, 2b, 3, 4, 4', 5 y 6. teica de los péptidoglucanos en forma ac-
tiva, es decir en la fase de crecimiento lo-
Todas las bacterias contienen varias garítmico de la reproducción y desarrollo
PBPs. Por ejemplo exis ten 7 PBPs en la bacteriano.
E.coli y solo 4 en el S.aureus. Las PBPs
1a y 1b son transpeptidasas que intervi e- Es diferente cuantitativamente, la actividad
nen en la síntesis final del péptido gluca- de las distintas penicilinas frente a los mi-
no. Los antibióticos betalactámicos, in- croorganismos, por ej. la Penicilina G, es
hiben primariamente estas enzimas. Las bactericida, para la mayoría de los gérme-
PBPs 2 cumplen roles en la síntesis de la nes Gram +; sin embargo la nafc ilina, y
pared, necesarios para el mantenimiento otras penicilinas resistentes a las betalac-
de las formas bacterianas y su inhibición tamasas son 10- 100 veces menos activas
produce formas bacterianas redondeadas contra estos mismos gérmenes; la ampici-
u ovoides. La inhibición de las PBP3 pro- lina, es activa contra las bacterias sens i-
duce formas bacterianas filamentosas. La bles a penicilina G, pero además es activa
inhibición de las PBPs 4, 5 y 6 no desarro- contra Gram -; la carbenicilina y ticarcilina,
lla un efecto bactericida muy intenso. Son son activas contra pseudomonas y la pipe-
carboxipeptidasas relacionadas con la racilina contra muchas cepas de Klebsie-
formación de los enlaces cruzados del lla, etc.
péptidoglicano.
La afinidad de los betalactámicos por las La diferencia en susceptibilidad de los
PBPs es variable y de ello depende su ac- Gram + y Gram -, depende del número y
tividad antibacteriana específica. Las peni- afinidad de los receptores para los antibi-
cilinas inhiben las PBPs 1a, 1b, 2, 3, y 4. óticos, de la cantidad de péptidoglucanos
presentes (los Gram + poseen más), de la
La cefalosporinas principalmente las de cantidad de lípidos de la pared celular, y
amplio espectro inhiben las PBP 1,2 y 4. de otras diferencias químicas que deter-
minan la unión.
El resultado final de las inhibiciones es la
formación de una pared bacteriana defec- RESISTENCIA BACTERIANA
tuosa, pérdida de la protección frente a un
medio hiper o hipotónico, aumento de la La síntesis y la producción de gran canti-
masa citoplasmática y de la presión dad de agentes antibióticos en los últimos
intracelular, lisis de la pared y finalmente 20-30 años ha producido un gran n i cre-
la muerte celular. mento de la resistencia bacteriana a estos
agentes. La resistencia bacteriana es el
Muchos datos sugieren que la lisis de la resultado de cambios cromosómicos en el
bacteria, se debe además, a la actividad gérmen o se adquiere a través de inter-
de autolisinas (por ej. mureínas hidrola- cambio de material genético por medio de
sas), que actúan sobre la pared bacteriana plásmidos y transposones.
y que normalmente están inhibidas por in-
hibidores específicos. Los betalactám icos Así por ejemplo, el Streptococo neumo-
inhiben al inhibidor de mureína hidrolasa, niae, el S. pyogenes, y Stafilococos pr o-
entonces la enzima destruye la pared y ductores de infecciones respiratorias, me-
consecuentemente a la bacteria. Algunas níngeas, de partes blandas y cutáneas, y
cepas de S. aureus, y Strep. neumoniae, gérmenes de las familias de enterobacte-
no poseen autolisinas y en estas bacte- rias y pseudom onas, N. gonorreae, N.
rias, los antibióticos betalactámicos in- meningitidis, Klebsiella pneumoniae,
hiben el crecimiento, pero no producen la Branhamella catarrralis o Moraxella, Bac-
lisis, por lo tanto estas bacterias, son “t o- teroides fragilis y otras especies, son ac-
lerantes” a la penicilina. En estos casos, tualmente resistentes a los antibióticos
se deben utilizar otros antibióticos como: más antiguos.
vancomicina, rifampicina o aminoglucós i-
dos, que actúan por un mecanismo de ac- La conjugación por plásmidos con transfe-
ción diferente a los betalactámicos. rencia de ADN es muy común entre ent e-
robacterias, pseudomonas y especies de
Los betalactámicos, son bactericidas, sólo anaerobios. Además las bacterias pueden
si se está llevando a cabo la síntesis pro- poseer transposones o genes de omisión

9
que tienen la capacidad de transferir plás- S.pneumoniae a los betalactámicos ocurre
midos o cromosomas transmisibles. por la síntesis de PBPs modificadas con
escasa afinidad para los betalactámicos.
La diseminación de la resistencia bacte-
riana entre los distintos microorganismos El S. pyogenes del grupo A ha permaneci-
puede darse entre gérmenes Gram+ como do sensible a la penicilina a través de los
estafilococos y enterococos, por ejemplo y años aunque las concentraciones antibi-
entre enterobacterias y pseudomonas o óticas requeridas se han incrementado
entre anaerobios tales como los bacteroi- marcadamente en las últimas 2 décadas.
des, las especies gram + pueden transfe-
rir la resistencia a microorganismos Gram La resistencia bacteriana puede ser natu-
-, pero la situación inversa es infrecuente. ral o adquirida. Este último caso suele ser
Por ejemplo, se ha postulado que la E. co- el resultado de uso inadecuado o abuso de
li transfiere la resistencia por producción antibióticos, dosis insuficientes y corta du-
de betalactamasas en Haemophilus in- ración de los tratamientos. El uso de anti-
fluenzae a través de una infección inicial bióticos para la conservación de alimentos
en Haemophilus parainfluenzae. o en medicina veterinaria puede también
aportar pequeñas dosis de antibióticos,
En el año 1941 todas las cepas de S. au- capaces de generar los mecanismos de
reus eran ampliamente sensibles a la pe- resistencia en los gérmenes.
nicilina G. En la actualidad a través de la
producción de betalactamasas el 95% de La resistencia a las penicilinas se produce
las cepas de S.aureus son resistentes a la de diferentes maneras:
penicilina, ampicilina e incluso a las nue-
vas penicilinas. Esta situación fue en prin- a) Muchas bacterias (S. aureus, H. n i-
cipio revertida con la síntesis de la metic i- fluenzae, gonococo y la mayor parte de
lina, una penicilina semisintética resisten- bacilos entéricos Gram -), producen beta-
te a las betalactamasas. En la década del lac tamasas o penicilinasas que inactivan a
80 se detectó la presencia en forma de muchas penicilinas por ruptura o hidrólisis
creciente de S.aureus meticilino resisten- del anillo batalactámico. Las bacterias
tes, lo cual originó un grave problema so- Gram+ producen ß lactamasas en canti-
bre todo en medios hospitalarios y en uni- dades variables, a veces en grandes canti-
dades de cuidados crónicos. El S. aureus dades, que se concentran en el medio ex-
meticilino resistente es resistente a todos tracelular. El control genético de las ß lac-
los betalactámicos, ya sean penicilinas, tamasas, reside en plásmidos transmisi-
cefalosporinas y carbapenems, ya que un bles a otras bacterias mediante bacterió-
gen denominado mec A induce la síntesis fagos. Estos plásmidos portadores de ge-
en la bacteria de una nueva proteína nes están sobre todo en estafilococos y
PBP2a que tiene muy baja afinidad para enterobacilos Gram - . La producción de
los antibióticos batalactámicos. las betalactamasas puede ser inducida por
los mismos antibióticos. En otras ocasio-
Otro ejemplo de resistencia bacteriana es nes la resistencia puede ser intrínseca,
el Streptococo pneumoniae. En 1941, por mutación y generación de cepas mu-
10000 U de penicilina i.m. cada 6 hs cura- tantes productoras de betalactam asas.
ban a pacientes que padecían neum onía
pneumoc ócica. Debe recordarse que los En gérmenes Gram negativos las ß lacta-
neumococos son la causa más importante masas se encuentran localizadas en el
de neumonía extrahospitalaria y un agente medio periplásmico, en la cara externa de
muy común en otitis media, sinusitis y la membrana interna del germen, brindan-
meningitis. Actualmente un paciente pue- do de esta manera una máxima protección
de llegar a recibir 24 millones de U de pe- al microorganismo. Las ß lactamasas de
nic ilina por día y aún así fallecer por una los microorganismos Gram negativos es-
meningitis pneumocócica. La resistencia a tán codificadas en plásmidos o en crom o-
este germen se ha convertido en un pro- somas. En este caso las enzimas pueden
blema mundial. Las cepas resistentes a ser inducibles. Es común que las bacte-
la penicilina generalmente también lo son rias Gram negativas produzcan cantidades
a cefalosporinas como ceftriax ona y cefo- muy pequeñas de betalactamasas que an-
taxima. El mecanismo de resistencia del te la exposición de antibióticos betalactá-

10
micos se incrementa en forma significativa necesitan grandes dosis se utiliza la vía
y reversible. intravenosa.

b) Otras bacterias no producen betalacta- Después de su administración oral, la ab-

masas, pero son resistentes a las penicil i- sorción de las diferentes penicilinas, es
nas, porque no tienen permeabilidad en las variable y depende parcialmente de su
capas exteriores, y la droga no alcanza estabilidad en medio ácido y de su unión a
las PBPs. Además las PBPs pueden mo- las proteínas. Para disminuir al mínimo la
dificarse en su tipo estructural o en su combinación con los alimentos las pe nici-
concentración o por desaparición de algu- linas orales, no deben admini strarse
na de ellas. En este caso la resistencia con las comidas, por lo menos una hora
surge a través del mecanismo de las antes.
PBPs. Por ejemplo la resistencia del
Staphylococcus aureus “meticilino resis- Después de su absorción, las penicilinas,
tente”, se desarrolla por la síntesis de una se distribuyen ampliamente en los líquidos
PBP2a supernumeraria que prácticamente y tejidos corporales . Son insolubles en
carece de afinidad por los betalactámicos lípidos, y no penetran la pared de las célu-
y que participa activamente en la síntesis las vivas. La administración de penicilina
de la pared G, por vía parenteral en dosis de 5-10 mi-
llones de U (3-6 g), en infusión continua o
c) Algunas bacterias, son resistentes por- por medio de n i yec ción IM alcanza con-
que no poseen las enzimas autolíticas de centraciones séricas de 1 a 10 U/ml. (0.6
la pared celular. Tales microorganismos a 6 ug./ml)
“tolerantes“ son inhibidos pero no destrui-
dos (ej. estafilococos, algunos streptoc o- Se han elaborado formas especiales de
cos y listeria) penicilina de absorción retardada, con el
fin de obtener niveles sanguíneos y tisula-
d) Los gérmenes que carecen de pared res bajos durante períodos prolongados,
celular (Mycoplasmas y formas l), no son por ej. la Pe nicilina G. Benzatínica,
sensibles porque no sintetizan peptido- después de una inyección IM de 2.400.000
glucanos. U, alcanza niveles plasmáticos de 0,03
U/ml, que se mantienen durante 10 días y
e) En las bacterias Gram + el polímero del que son útiles para tratar enfermedades
péptidoglucano está muy cerca de la infecciosas por Strep.beta hemolítico y
superficie celular, la pequeña molécula de conserva niveles plasmáticos de 0,005
betalactámicos penetra la membrana /ml durante 3 semanas, suficientes para
plasmática, donde ocurre la síntesis final proteger contra infecciones por Strep. beta
del péptidoglucano; en cambio en las bac- hemolítico o para el tratamiento de la sífi-
terias Gram -, la estructura superficial es lis.
más compleja , la membrana interna tiene
lipopolisacáridos y cápsula, y la membra- La Penicilina G Procaína, también tiene
na externa es impenetrable para ciertos absorción retar dada y produce niveles
antibióticos hidrófilos. plasmáticos útiles durante 24 hs. cuando
se administra por vía IM.
En resumen: Estos antibióticos son más
activos contra bacterias en fase de creci- En la mayoría de los tejidos las concen-
miento logarítmico y tienen pocos efectos traciones de penicilina son semejantes a
en la fase de retardo cuando no se sinteti- las del plasma, aunque en SNC, próstata
zan los componentes de la pared celular. y ojos se encuentran niveles más bajos.
Sin embargo si hay inflamación de las
FARMACOCINÉTICA (Absorción, distri- meni nges, los niveles de penicilina en el
bución, metabolismo, y excreción) LCR son altos, por ej. la meningitis neumo
o meningocócica, pueden tratarse por vía
Después de la administración parenteral, parenteral, sin necesidad de utilizar la vía
la absorción de la mayoría de las penicili- intratecal, que generalmente produce con-
nas es completa y rápida. Por vía IM pro- vulsiones con la penicilina. Lo mismo su-
ducen dolor, es por ello que cuando se cede con el líquido pleural, pericárdico y

11
articulaciones, por lo que no se necesita la
administración local. La penicilina G, es ácido lábil, se usa por
vía intravenosa o intramuscular , es de
La mayor parte de las penicilinas absorbi- elección para infecciones causadas por
das se excretan por los riñones en la orina cocos y bacterias Gram +: neumococos,
y pequeñas cantidades lo hacen por otras estreptococos , meningococos, ,estafilo-
vías. Aproximadamente el 10 % de la ex- cocos (no productores de ß lactamasas),
creción renal se hace por filtración glome- y gonococos. Es muy importante su ac-
rular y el 90% por secreción tubular. La vi- ción sobre el Treponema pallidum (sífi-
da media de las penicilinas es de 30-60 lis), y otras espiroquetas. También actúa
minutos, pero si hay insuficiencia renal es sobre bacilos Gram + como: B. antracis,
de 10 hs. La secreción de la ampicilina es Listeria monocitogenes, y Clostridium. Ac-
más lenta. La nafcilina se excreta por vía túa sobre bacteroides (excepto el fragilis),
biliar en un 80%, el resto lo hace por vía y s obre actynomices.
renal, por lo tanto no se afecta la dosis de
ésta última en caso de insuficiencia renal. En general, todas estas infecciones res-
ponden a dosis IM de penicilina G. En in-
El Probenecid, es un agente que interac- fecciones graves (endocarditis bacteriana),
túa con la penicilina y bloquea parcialmen- se administran grandes dosis por vía I.V.,
te su secreción tubular, esto permite que en infusión continua (30.000.000 U/día).
se alcancen concentraciones más eleva-
das del antibiótico a nivel general y en La administración oral de penicilina V,
LCR. está indicada en infecciones del aparato
respiratorio o estructuras asociadas como
En el recién nacido se administran dosis faringe, oídos y senos.
más pequeñas ya que la depuración renal
es menos eficaz. Los gonococos, han desarrollado resis ten-
cia, por lo que requieren mayores dosis de
La penicilina también se excreta por saliva penicilina o medicamentos alternativos
y leche materna ( 3 a 15% ), esto también como: espectinomicina o tetraciclinas.
ocurre en el ganado, por lo que la presen-
cia de penicilina en la leche de vacas tra- la penicilina G inhibe a los enterococos,
tadas por mastitis, podría producir alergia pero se necesita asociarla a un aminoglu-
en el hombre. cósido.

En todos los casos el prototipo el prototipo La penicilina G benzatínica , se utiliza

utilizado fue la penicilina G para tratar pacientes con faringitis por
Str.beta hemolítico, en una sola inyección
USOS CLÍNICOS Y DIFERENCIAS DE i.m. de 1.200.000 U.
PREPARADOS
La penicilina G benzatínica: 2.400.000
Las penicilinas son los antibióticos mas U /i.m. /7 días; durante 1 a 3 semanas es
eficaces que existen y son los de mayor eficaz y sumamente útil para el trata-
utilización en terapéutica antimicrobiana . miento de la sífilis.

Todas las penicilinas orales se deben utili- Grupo Penicilinas penicilinasas - Re-
zar alejadas de los alimentos (1 hora an- sistentes:
tes o 1-2 hs después de las comidas), pa-
ra disminuir su combinación o inactivación El prototipo es la dicloxacilina, solo de-
. La oxacilina, es la más fuertemente ben utilizarse en caso de resistencia com-
unidas a los alimentos (o proteínas). Los probada al grupo Penicilina G, por ej. en el
valores plasmáticos de todas las penicili- tratamiento de infecciones causadas por
nas se pueden n i crementar con la adm i- estafilococos productores de penicilina-
nistración simultánea de Probenecid (0.5 sas. Todas, menos la meticilina, se admi-
g/ 6 hs./ vía oral), ya que este agente alte- nistran por vía oral, la vía de administra-
ra la secreción tubular renal. ción de ésta es la i.m. Deben administrar-
se lejos de los alimentos, se unen fuerte-
Grupo Penicilina G: mente a las proteínas plasmáticas (90- 98

12
%). La meticilina es nefrotóxica, por lo que nicilina con un aminoglucósido, para evitar
fue desplazada por la nafcilina. la aparición de resistencia y obtener efec-
tos sinérgicos. La carbenicilina, se usa por
Grupo Penicilinas de espectro amplia- vía parenteral . la indanilcarbenicilina sódi-
do: ca, es ácido resistente y puede utilizarse
por vía oral en infecciones urinarias. La ti-
El prototipo es la ampicilina . La hetacili- carcilina es similar, pero más potente a
na, pivampicilina, y bacampicilina , se la misma dosis.
hidrolizan a ampicilina en el tracto gas -
trointestinal. Este grupo posee mayor acti- La mezlocilina y piperacilina, tienen
vidad contra Gram -, que el grupo Penicil i- acción semejante a la carbenicilina, pero
na G ; aunque son también inactivadas por actúan contra klebsiella ; siempre deben
la penicilinasa. asociarse a un aminoglucósido en infec-
ciones graves.
La ampicilina (500 mg. c/6 -8 hs.), se uti-
liza para infecciones de las vías urinarias REACCIONES ADVERSAS
por bacterias coliformes Gram -, o en in-
fecciones mixtas de las vías respiratorias Las penicilinas poseen menor toxicidad
como por ej: sinusitis, bronquitis, otitis, que cualquier otra droga. El efecto colate-
etc. ral más importante consiste en las reac-
ciones de hipersensibilidad, que es el
En algunas infecciones se utiliza la ampi- efecto adverso más frecuente y hace que
cilina, aunque el agente de elección sea la las penicilinas sean la causa mas común
Penicilina G, debido a la comodidad de la de alergia por drogas.
administración oral
Cualquier preparado que contenga penicili-
La ampicilina es ineficaz contra pseudo- na puede inducir sensibilización alérgica
monas, enterobacter, y proteus indol posi- (incluyendo alimentos y cosméticos).
tivos.
Las manifestaciones alérgicas incluyen:
En la fiebre tifoidea y paratifoidea, la ampi- rash máculopapular o urticarial, fiebre,
cilina es una alternativa del cloramfenicol o broncoespasmo, enfermedad del suero,
sulfa- trimetoprima. Sin embargo no es útil dermatitis exfoliativa, síndrome de Ste-
en las enteritis por salmonella no invasiva, vens- Jhonson y anafilaxia (la incidencia
pudiendo prolongar la permanencia en los varía entre 0.7 y 10 %, según diferentes
portadores. estudios)

En la septicemia por enterococos, la am- Las siguientes características deben con-

picilina + un aminoglucósido, tiene mayor siderarse en lo referente a hipersensibili-
activi dad que la penicilina G. dad alérgica a las penicilinas:

La ampicilina aparece en bilis, sufre 1) Ocurren en cualquier dosis

circulación enterohepática, y se excreta
en parte por las heces, la mayor parte se 2) la reacción alérgica, es mayor al recibir
excreta por riñón. la segunda dosis, en general .

La amoxicilina, pivampicilina, y bacampici- 3) En otros casos, menos frecuentes, la

lina, poseen las mismas características reacción alérgica, es leve o nula, después
que la ampicilina, aunque poseen una ven- de recibir la 2a o 3er dosis.
taja: pueden administrarse cada 8 hs, en
lugar de cada 6 hs. 4) las reacciones de hipersensibilidad
alérgica, pueden aparecer sin exposición
Penicilinas de espectro dirigido: La previa conocida a la penicilina, aunque la
carbenicilina es semejante a la ampicil i- presencia de anticuerpos, sea sin dudas,
na, pero tienen mayor actividad contra la consecuencia de contactos previos
Pseudomonas , Proteus. Klebsiella, es re- (hongos del género penicilium en alimen-
sistente. En inmunosuprimidos, y en gran- tos, presencia de penicilina en la leche de
des quemados se suele asociar la carbe-

13
vaca , hongos del género penicilium en la porinas, con una incidencia del 15- 20 %.
piel, etc). Por eso los pacientes que han tenido una
grave reacción alérgica a las penicilinas
5) En muchos casos de reacciones alérgi- deben recibir con extrema precaución las
cas leves moderadas, hay una tendencia a cefalosporinas, o no ser tratadas con ellas
su desaparición progresiva sin necesidad en absoluto.
de interrumpir el tratamiento (importante
para el tratamiento de la sífilis). f) El shock anafiláctico que es la reac-
ción alérgica más grave, aparece brusca-
6) En muchos casos de reacciones alérgi- mente, y se desarrolla en su totalidad en
cas graves, se debe suspender la penicili- menos de 30 min.
na, y solo en casos muy raros se debe
prohibir su uso. Las siguientes variantes pueden ocurrir;
1) Brusca hipotensión, colapso cardiovas-
7) Las reacciones anafilácticas, son meno- cular intenso, y muerte.
res por vía oral, que por vía parenteral. 2) Predominancia de síntomas respirato-
rios; broncoconstricción progresiva, obs-
EVALUACIÓN DE LA ALERGIA A LA trucción respiratoria alta, hipoxia y ciano-
PENICILINA sis; edema angioneurótico, y edema de
glotis.
a) Se deben estudiar cuidadosamente los 3) Predominancia de síntomas cardiovas-
antecedentes del paciente en lo que res- culares ; opresión precordial, mareos, hi-
pecta a hipersensibilidad . potensión, sudoración fría, colapso
circulatorio, y palidez, con o sin lipotimia.
b) Las pruebas cutáneas con diluciones de 4) Predominancia de síntomas dermat oló-
penicilina, aunque representen la adminis- gicos; eritema, urticaria progresiva, urtica-
tración de unas pocas moléculas del anti- ria gigante, edemas y prurito intenso.
biótico, pueden ser peligrosas, y generar 5) Predominancia de síntomas gastroin-
una reacción alérgica grave. testinales: cólicos intensos, náuseas, vó-
mitos, y diarrea.
c) La prueba farmacológica cutánea, que El tratamiento del shock anafiláctico por
puede realizarse a través de la del derivado antibióticos betalactámicos, debe realizar-
bencil- peniciloil- polilisina. Si la prue- se en base a la administración de ADRE-
ba cutánea con este derivado es negativa, NALINA, que es capaz de antagonizar los
es muy difícil que el paciente haga unas efectos de la histamina sobre aparato res-
reacción alérgica a la penicilina, y si lo piratorio y cardiovascular, también se ad-
hace la misma será leve. La posibilidad del ministran glucocorticoides y antihistamíni-
desarrollo de reacciones alérgicas graves, cos por vía parenteral, como tratamiento
se pondrá siempre de manifiesto, a través coadyuvante de esta grave reacción alérgi-
de una reacción cutánea leve y evidente ca.
con este derivado. Finalmente, el bencil- Para el tratamiento del shock anafiláctico,
peniciloilpolilisina no es peligroso desde el pueden también ser importantes los pro-
punto de vista alérgico, ya que nunca ge- cedimientos de respiración asistida, intu-
nera una reacción peligrosa, como sí, lo bación traqueal, y cuidados intensivos car-
puede hacer la penicilina aún muy diluida diovasculares.

d) Pacientes alérgicos que deben recibir Otras reacciones adversas:

penicilina, pueden ser “ desensibilizados” Salvo las reacciones de hipersensibilidad
a través de la administración de dosis pe- no existen prácticamente efectos tóxicos
queñas y crecientes de penicilina. El pro- a la penicilina. Se han utilizado dosis tan
cedimiento puede ser peligroso y el pa- altas como 80 millones de U/ durante 4
ciente puede ser vigilado muy estrecha- semanas, sin efectos tóxicos. Estos agen-
mente. tes se pueden administrar sin riesgos a la
embarazada y al recién nacido. Lo más
e) La hipersensibilidad alérgica, es cruza- frecuente es la irritación local y el dolor en
da para todas las penicilinas, y a raíz de el sitio de la inyección. Si las concentra-
su parecido estructural también puede ciones son muy altas pueden dar trombo-
existir reactividad cruzada con las cefalos- flebitis. Grandes dosis intratecales pueden

14
dar convulsiones. Grandes dosis por vía un plásmido, que a su vez se produce por
oral pueden dar trastornos gastrointestina- transducción. Los gérmenes Gram negati-
les (diarrea, náuseas y vómitos) que son vos la adquieren por conjugación del plás-
más frecuentes con las penicilinas de es- mido R o por enzimas cromosómicas in-
pectro ampliado. También puede ocurrir ducibles.
superinfección o enteritis por crecimiento
de gérmenes resis tentes. La capacidad de producir betalactamasas
ha sido muy estudiada. Varía mucho de
una bacteria a otra, destacando la produ-
cida por Stafilococus aureus, Clostridium y
PENICILINA G PENICILINA V todos los Gram negativos. Serratia mar-
O O
-CH-C- -O-CH-C- censens posee actividad predominante-
H H mente cefalosporinasa, pero también po-
see actividad de betalactamasa producida
METICILINA OXACILINA por plásmidos que originan resistencias a
OC3 C1
O O penicilinas y cefalosporinas pero no a car-
--C- C- bapenems o a las nuevas cefalosporinas.
OC3 N N La producción de betalactamasas puede
C1 ser inducida por los propios antibióticos.
O
AMPICILINA AMOXICILINA
Recientemente se ha descripto la induc-
O O ción producida por Im ipenem y Piperacilina
-CH-C- HO-- -CH-C- en Pseudomona aeruginosa. La cefoxitina
NH2 en enterobacterias y P. aeruginosa y ce-
NH2
foxicitina e Im ipenem en Aeromonas.

La meticilina y nafcilina pueden causar Mecanismo de acción de los inhibido-

granulocitopenia, principalmente en niños. res de betalactamasas:
La meticilina puede causar nefritis. La car-
benicilina puede causar alcalosis hipopo- Como mencionáramos, cuando un antibi-
tasémica y aumento de transaminasas en ótico betalactámico es atacado por una
plasma. La ampicilina causa frecuente- betalact amasa, la enzima rompe por hidró-
mente exantemas de naturaleza no alérgi- lisis el anillo betalactámico y la actividad
ca. antimicrobiana se pierde por inc apacidad
posterior del antibiótico para ligarse con
INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS: las PBPs. Una vez terminada su acción la
betalactmasa se desprende de los restos
Son un grupo de sustancias farmacológi- del antibiótico y puede nuevamente atacar
cas que se asocian a antibióticos betalac- otra molécula de antibiótico betalactámico.
támicos con el fin de impedir la inactiva- Debido a que el centro activo de la enzima
ción enzimática del anillo betalactámico está preparado para actuar específicamen-
por algunos gérmenes. te en el anillo betalactámico, las sustan-
cias inhibidoras de las betalactamasas
Inhibidores de betalactama sas (IBL) deben parecerse estructuralmente al
-Ácido clavulánico antibiótico.
-Sulbactam
-Tazobactam El sulbactam, el ácido clavulánico y el
tazobactam, por ejemplo, tienen estruc-
El mecanismo más importante de resis- turas parecidas con un anillo betalactámi-
tencia a los antibióticos betalactámicos es co que la enzima bacteriana rompe e
la producción de enzimas inactivadoras hidroliza, pero con la diferencia de lo que
por parte de las bacterias, las ß- sucedería con el antibiótico convencional
lactamasas, que hidrolizan el anillo beta- queda unida la enzima en forma perma-
lactámico de penicilinas, cefalosporinas y nente y no puede seguir actuando sobre
otros betalactámicos, haciendo perder la otras moléculas betalactámicas, el resul-
actividad antibacteriana, como vimos, (re- tado de esta reacción es la destrucción
sistencia a penicilinas, en este volumen). del IBL y de la betalactamasa. Es por eso
Los gérmenes Gram + adquieren la capa- que los IBL han sido denominados inacti-
cidad de producir penicilinasa a través de vadores “suicidas” de las betalactamasas.

15
Distribución de betalactamasas bacte-
ria nas -Ácido clavulánico:
Es producido por el Streptomices clavuli-
BACTERIAS GRAM+ gerus. Su estructura química es similar a
Cromosómica: la penicilina, pero no tiene cadena lateral a
Bacillus sp (penicilinasas que hidrolizan a partir del anillo betalactámico, tiene un
todos los betalactámicos)
átomo de oxígeno en vez del átomo de
Plasmídica:
S.Aureus * azufre y otras pequeñas diferencias.
S.Epidermidis*
S. haemoliticus* Posee una actividad antibacteriana débil
S. faecalis* contra especies de Neisseria. El ácido
clavulánico actúa como un inhibidor “suici-
da” ya que se une al sitio activo de la en-
BACTERIAS GRAM-
zima betalactamasa en forma irreversible,
Cromosómica:
-Cefalosporinasas inducibles inactivando a la enzima.
Enterobacter
Clostridium freundi El ácido clavulánico no inhibe las betalac-
S. marcescens tamasas producidas cromosómicamente
P.aeruginosa en especies de pseudomonas , enterobac-
M.morgagnii ter y serratia. Sin embargo el ác ido clavu-
Providencia
lánico combinado con amoxicilina, ampici-
-Cefalosporinasas constitutivas
Enterobacter lina, ticarcilina y piperacilina incrementa la
Clostridium freundi actividad de estos agentes contra infe c-
Acinetobacter ciones producidas por cepas de Stafiloco-
Bacteroides* cos, gonococos, H. influenzae,
-Betalactamasas de amplio espectro B.catarralis, Bacteroides, Klebsiella y E.
Klebsiella* coli productores de betalactamasa.
bacteroides sp.*
Legionella sp.*
Branhamella * La farmacocinética del ácido clavulánico
-Cefuroximasas es muy similar a la amoxicilina. El ácido
P.vulgaris* clavulánico se elimina preferentemente por
Ps.cepacea el riñón. Su vida media es de aproxima-
damente una hora. Se liga escasamente a
BACTERIAS GRAM- las proteínas plasmáticas y se distribuye
Plasmídica
principalmente en el líquido extracelular.
-Betalactamasas de amplio espectro
Enterobacterias
Haemophilus La combinación amoxicilina -ácido cla-
Neissseria Gonorreae vulánico es especialmente útil en otitis
.Carbenicilinasa media, sinusitis, infecciones del tracto
Pseudomona respiratorio inferior, causadas por H. n i-
E.coli fluenzae y B. catarralis productoras de be-
-Oxacilinasa
talactamasas. También esta combinación
Enterobacterias
-Cefotaximasa es efectiva para tratar infecciones de piel
Klebsiella producidas por estafilococos y estreptoco-
cos, y se recomienda en infecciones por
Asociación de betalactámicos con n i- mordeduras de animales.
hibidores de betalactamasas:
Con el objeto de impedir la acción de las La combinación ticarcilina-ácido clavu-
betalactamasas recientemente se postuló lánico puede administrarse por vía i.v. y
la conveniencia de la asociación de los an- es efectiva en infecciones hospitalarias
tibióticos betalactámicos con inhibidores respiratorias (neumonías), intraabdomina-
de betalactamasas como el ácido clavu- les, obstétricas -ginecológicas, en infec-
lánico, el sulbactam y el tazoba ctam , ciones graves de piel y tejidos blandos y
en condiciones especiales princ ipalmente en osteomielitis producida por agentes
cuando se demuestra la presencia de multirresistentes.
gérmenes resistentes por producción de
betalactmasa.

16
-Sulbactam: ta indicada en infecciones graves de piel,
Es otro inhibidor de la betalactam asa. Es infecciones ginecológicas e intraabdomina-
un derivado del ácido penicilánico que tie- les, en gonorrea causada por cepas de N.
ne una actividad antibacteriana débil co- gonorreae productoras de penicilinasas,
ntra cocos Gram negativos y enterobacte- infecciones respiratorias, infecciones de
rias. El sulbactam al igual que el tazobac- huesos y articulaciones, infecciones del
tam, actúa como un inhibidor irreversible SNC (meningitis), infecciones urinarias y
de las betalactamasas de la misma mane- para la profilaxis quirúrgica.
ra que el ácido clavulánico es ligeramente
menos potente que el clavulanato como El sulbactam se puede combinar con otros
inhibidor de las betalactamasas e ingresa antibióticos betalactámicos: penicilinas y
al espacio periplásmico de algunas bacte- cefalosporinas como: amoxicilina, cefazo-
rias menos efectivamente que el ácido lina, cefonicida, cefoperazona, ceftizoxi-
clavulánico. ma, ceftriaxona, penicilina G , ticarcilina y
piperacilina. Esta combinación produce un
La combinación ampicilina -sulbactam efecto antibiótico sinergístico y amplia el
en combinaciones fijas 2-1, se presentan espectro de actividad de los antibióticos
para uso parenteral, también existe dispo- betalactámicos contra num erosas cepas
nible una formulación por vía oral que con- bacterianas productoras de betalactama-
siste en ampicilina y sulbactam unidos co- sas.
valentemente formando un doble éster en
una sola molécula conocida también como Efectos adversos:
sultamicilina.
La combinación de inhibidores de betalac-
La absorción por vía intramuscular de la tamasas con antibióticos betalactámicos
combinación ampicilina-sulbactam es rá- es generalmente bien tolerada. Los efec-
pida y completa alcanzandose la máxima tos adversos pueden observa rse sin em-
concentración en 30-40 minutos, la vida bargo en aprox imadamente 10% de los
media plasmática es de aproximadamente pacientes. Los efectos adversos gastroin-
una hora. La absorción por vía oral de la testinales parecen ser los más frecuentes
sultamicilina es también amplia. Se dis- (diarrea, naus eas y vómitos), también se
tribuye ampliamente en fluidos y tejidos, observa flatulencia, distensión abdominal,
por ejemplo líquido peritoneal, líquidos ti- gastritis, estomatitis. Se han descripto re-
sulares, esputo, oído medio, mucos a in- acciones de hipersensibilidad en piel, co-
testinal, fluido alveolar, fluido prostático, mo urticaria, prurito, piel seca y eritema.
vesícula y bilis y otros donde generalmen- Ocasionalmente pueden aparecer reaccio-
te alcanza una concentración del 53-100% nes graves de hipersensibilidad incluyendo
de la concentración plasmática. anafilaxia. La administración parenteral de
estos agentes produce generalmente do-
La combinación ampicilina - sulbactam se lor en el sitio de la inyección, también
distribuye en bajas concentraciones en el puede aparecer flebitis, tromboflebitis e in-
LCR. Cruza la barrera placentaria rápida- flamación en el sitio de la inyección.
mente y aparece en sangre del cordón
umbilical en concentraciones similares a Otros efectos adversos son incrementos
la plasmática. También pasa a la secre- transitorios de enzimas hepáticas,
ción láctea. Sulbactam-ampicilina se eli- disminución de la concentración
minan por filtración glomerular y secreción plasmática de albúmina y del total
tubular. Pequeñas cantidades se eliminan proteico, ligero incremento de la uremia y
por heces y bilis. La eliminación de esta creatininemia, disuria y hematuria. Entre
combinación se prolonga en pacientes con los efectos hematológicos raramente
insuficiencia renal debiendo ajustarse la observados se ha descripto disminución
dosis. de la concentración de hemoglobina,
hematocrito y leucopenia, neutropenia,
La combinación ampicilina-sulbactam se linfocitopenia, trombocitopenia. Estas
utiliza eficazmente en infecciones causa- reacciones son aparentemente de
das por gérmenes productores de betalac- hipersensibilidad.
tamasa o que se sospecha que son pro-
ductores de la misma. En esos casos es-

17
La utilización de los inhibidores de la beta- - Las cefalosporinas, son agentes de un co-
lactamasa-antibióticos betalactámicos de- sto sign ificativamente mayor, en general,
que las p enicilinas.
be realizarse en forma científica y racional,
solamente en infecciones causadas feha- - Las cefalosporinas son los antibióticos
cientemente por gérmenes productores de más comunmente prescriptos en los hospi-
betalactamasas. Es decir que son agentes tales, aproxim adamente el 30 -50% de los an-
de reserva, de gran utilidad en infecciones tibióticos prescriptos a pacientes hospital i-
muy específicas. zados son cefalosporinas.

QUÍMICA

El uso racional de medicamentos significa: El núcleo activo de las cefalosporinas es

recetar el fármaco apropiado, en la dosis el ácido 7-aminocefalosporánico, cuya es-
correcta y por el tiempo necesario, solo tructura química es similar al ácido 6-
cuando sea indispensable. aminopenicilánico. Poseen un anillo ß -
El uso racional de antibióticos ayuda a lactámico, y en vez del anillo pentagonal
garantizar al paciente un tratamiento efi- de tiazolidona de las penicilinas, tienen un
caz. anillo hexagonal de dihidrotiazina. Las ce-
famicinas son agentes cefalosporinas pro-
ducidas no por hongos telúricos sino por
CEFALOSPORINAS algunas bacterias de la familia Streptomy-
ces, que poseen un grupo metoxilo en po-
Las cefalosporinas son antibióticos beta- sición 7 del anillo betalactámico. Los deri-
lactámicos, que fueron descubiertos por vados semisintéticos, se obtienen a partir
Giuseppe Brotzu, en aguas del mar de Si- de sustituciones que se realizan a partir
cilia entre los años 1945 - 1948. El Cep- de la cadena lateral del anillo betalactámi-
halosporium acremonium fue la primer co.
fuente productora de las cefalosporinas.
Es un hongo de abundante crecimiento en
las aguas de la costa de Cerdeña . El
Cephalos porium Salmosynematum, es
también otro hongo importante en la pro- H S
ducción de las cefa losporinas.
R1-C-HN- C
Las cefalosporinas naturales producidas A
por estos hongos, son las llamadas cefa- O N
losporina P; N, y C. De ellas derivan las O R2
_
cefalosporinas semisintéticas que se utili- COO
zan en terapéutica. Estructura química cefalosporinas

Las cefalosporinas poseen, en general, las

siguientes carac terísticas que la diferen- MECANISMO DE ACCIÓN
cian de otros agentes betalactámicos.
Las cefalosporinas son antibióticos ba c-
- Poseen un mayor espectro de actividad tericidas cuyo mecanismo de acción es
que las penicilinas del grupo G. Son activas
similar al de las penicilinas, interfiriendo en
tam bién contra microorganismos Gram ne -
gativos. la tercera etapa de la síntesis y unión de
los péptidoglicanos, componentes esen-
- Son antibióticos que en general son más ciales de la pared bacteriana. Las cefalos-
r e s istentes a las betalactamasas . Alg unas porinas atraviesan las membranas y pared
cefalosporinas son fuertemente resistentes celular en formación, ligándose a las
a estas enz imas. PBPs (proteína fijadoras de penicilinas),
inhibiendo la acción de las mismas. Estas
- En general, las cefalosporinas poseen
m ayores efectos adversos y tóxicos que las proteínas son enzimas transpeptidasas,
penicilinas. carboxipeptidasas, endopeptidasas, que
intervienen en el proceso biosintético de la
pared. Las endopeptidasas son también
enzimas autolíticas, que al bloquearse la

18
 actividad de carboxi y transpeptidasas ac- Vía parenteral
túan libremente dando lugar a la lisis bac- ⇒ Cefamandol (Kefadol)
teriana. ⇒ Cefotetam
⇒ Cefuroxima
RESISTENCIA BACTERIANA ⇒ Ceforanida
⇒ Cefonicid
La resistencia bacteriana a las cefalospo- ⇒ Cefmetazole
rinas, es en general, menos frecuente que
para las penicilinas. Esta resistencia bac-
teriana puede estar relacionada con la in- Cefalosporinas de tercera genera ción:
capacidad natural o desarrollada por las Aparecieron en la década del 80 (1980- 89)
bacterias, para atravesar la pared bacte-
riana o los canales (porins) por parte de Vía oral
las cefalosporinas. Puede también ocurrir ⇒ Cefixima (Novacef, Vixcef)
alteraciones en la afinidad de las PBPs ⇒ Ceftibuten (Cedax)
por las cefalosporinas aunque el meca-
nismo más importante de la producción de Vía parenteral
resistencia bacteriana es la elaboración de ⇒ Cefotaxima (Claforam) (Klebsiella, E.coli,
betalactamasas específicas, éstas enz i- enterobacterias)
mas producen la apertura del anillo beta- ⇒ Ceftriaxona (Acantex). (H. Influenzae,
lactámico y la pérdida de la actividad anti- N.gonorreae)
bacteriana. ⇒ Ceftazidima (Fortum)>Antipseudomona
⇒ Ceftizoxima (Ceftix)
CLASIFICACIÓN ⇒ Cefoperazona (Cefobid)>Antipseudom.

La clasificación se ha orientado tradicio- Cefamicinas:

nalmente en generaciones, basada en la
aparición cronológica. Este es un criterio Cefoxitina (Mefoxin)
relativamente arbitrario, aunque existen di- (2da. Generación)
ferencias en lo referente a espectro y ca-
pacidad de resistencia a las betalactam a-
sas, por parte de cefalosporinas de distin- Conceptos Generales
tas generaciones.
VENTAJAS DE LAS CEFALOSPORINAS:
Cefalosporinas de primera generación:
Aparecieron en la década de 60 (1964- 1. Son bactericidas al igual que las peni-
1969) cilinas, inhibiendo la síntesis de la pared
Vía oral bacteriana
⇒ Cefradina (Velocef). 2. Son efectivas con Stafilococos produc-
⇒ Cefalexina (Belian) tores de penicilinasas, son relativa-
⇒ Cefadroxilo (Cefacar) mente resistentes a las cepas de Stafilo-
cocos productoras de ßlactamasas, al-
Vía parenteral gunas más resistentes que otras, siendo
⇒ Cefalotina (keflin) las de primera generación las más acti-
⇒ Cefaloridina (Ceflorin) vas contra S. aureus.
⇒ Cefapirina (Cefatrexil) 3. Tienen amplio espectro de actividad,
⇒ Cefazolina (Cefamicin) son activas contra muchas bacterias
⇒ Cefradina (Velocef) Gram + y Gram -, de todos modos no
son activas contra enterococos o pseu-
Cefalosporinas de segunda genera- domonas (excepto algunos agentes de
ción: Aparecieron en la década del 70 3ra. generación)
(1970-79) 4. Poseen alto índice terapéutico, Por vía
parenteral proveen buenos niveles plas-
Vía oral máticos.
⇒ Cefaclor (Cefral)
⇒ Cefuroxima (Cefurox) DESVENTAJAS DE LAS CEFALOSPO-
⇒ Cefatrizina (Ceforexan) RINAS:

19
1. Las cefalosporinas más antiguas tienen estos debe sin embargo, cons iderarse la
inadecuada penetración al LCR, es posibilidad de incrementar la nefrotoxici-
decir que, ni las de primera ni las de se- dad de ambos antibióticos, por lo que su
gunda generación poseen adecuados ni- utilización debe ser el resultado de la eva-
veles bactericidas en LCR por lo que no luación realizada.
son recomendadas en meningitis., aun-
que inicialmente la cefuroxima (2a. gene- Las cefalosporinas, son usadas frecuen-
ración) fue recomendada para el trata- temente como agentes profilácticos de
miento de la meningitis, algunos fracasos infecciones en: cirugía cardiovascular, en
en los trat amiento han permitido que no colocación de prótesis óseas y óseoarticu-
se recomiende más para este fin. Las ce- lares, en enfermedades biliares crónicas,
falospor inas de 3a. Generación son muy en pielonefritis crónica, y en cirugía pélvica
activas contra bacterias Gram negativas o intraabdominal. Son también efectivas
entéricas, son activas contra patógenos alternativas de las penicilinas en infeccio-
que causan meningitis y proveen exce- nes estafilocócicas y estreptocócicas (no
lente concentración en LCR. enterocócicas).
2. Limitada actividad o falta de actividad
contra pseudomonas y enterococos (ver La cefradina, y cefalexina, son ácido resis-
más adelante) tentes por lo que pueden adminis trarse por
3. Posible aumento de nefrotoxicidad vía oral. La cefalotina solo puede adminis-
cuando se combinan con aminoglucósi- trarse por v.i.v, ya que no se absorbe por
dos. Las cefalosporinas solas raramente vía oral, y la administración i.m. e s su-
causan nefrotoxicidad. mamente dolorosa.

Cefalosporinas de segunda genera-

ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA Y PRIN- ción:
CIPALES PARÁMETROS FARMACO- Estas cefalosporinas poseen un espectro
CINETICOS: antibacteriano mayor que las de la primera
generación. Son activas contra un mayor
Cefalosporinas de primera generación: número de gérmenes Gram +, y Gram -
especialmente estos últimos como el H.
Son activas contra numerosos gérmenes influenzae, E. coli, Klebsiellas, cepas de
Gram + y su espectro se extiende también enterobacter, cepas indol- positivos, N.
a muchos Gram -, como cepas de E. coli, gonorreae, N. meningitidis, y anaerobios.
varias klebsiellas, incluso la K. neumoniae NO contra pseudomonas.
y Proteus indol negativos como el P. mira-
bilis. Las cefalosporinas de primera gene- La cefuroxima es activa contra algunas
ración no son en general, resistentes a las cepas de gérmenes productores de beta-
betalactamasas. Sin embargo la cefalotina lactamasas, como el H. influenzae, cau-
en especial, es uno de los antibióticos sante de neumonías ampicilina-resistente,
más resistentes a las betalactamasas es- por ejemplo. Aunque la actividad antibacte-
tafilocóc icas, por lo es un agente de alter- riana y estructura química de la cefu-
nativa y útil en infecciones graves como roxima es similar al cefamandol, su vida
endocarditis a estafilococos productores media es más prolongada (1 a 7 hs.) y
de betalactamasas. puede administrarse cada 8 hs. La cefu-
roxima también atraviesa la membrana
La cefazolina es la cefalosporina de prime- meníngea alcanzando concentraciones úti-
ra generación, de vida media más prolon- les en el LCR, como para tratar meningitis
gada, por lo que es una de la más utili- a N. meningitidis, H. influenzae, o S.
zadas porque también es bien tolerada por Pneumoniae, incluso a gérmenes ampicili-
v. i. m, o v.i.m. na- resistentes, aunque algunos fracasos
en la actualidad no hacen recomendable
Las cefalosporinas de primera generación esta indicación.
pueden ser utilizadas en combinación con Ninguna de estas cefalosporinas son acti-
antibióticos aminoglucósidos para incre- vas contra P. aeruginosa.
mentar su espectro antibacteriano en ni -
fecciones graves, tales como septicemias Cefalosporinas de tercera generación:
o bacteriemias o neumonías graves. En

20
Las cefalosporinas de tercera generación Cefotaxima combinada con ampicilina es
poseen, en general, similar actividad co- el tratamiento de elección para la terapia
ntra gérmenes Gram +, que las de primera empírica de meningiti s neonatal e infa ntil.
generación. Sin embargo las de tercera
generación son altamente resistentes a Todas las cefalosporinas de tercera gene-
las betalactamasas y poseen adecuada ración, se eliminan por riñón, ya que ésta
activi dad antibacteriana ante numerosas es la más importante vía de excreción, a
infecciones provocadas por gérmenes excepción de cefoperazona, que posee un
Gram -. Cefotaxima, por ejemplo, inhibe gran metabolismo hepático y ceftriaxona
más del 90% de las cepas de Enterobac- que posee 40 % de eliminación por
teriáceas, incluso aquellas productoras de metabolismo hepático.
betalactamasas y resistentes a los ami-
noglucósidos. También inhibe a E. coli, Algunas cefalosporinas en especial cefo-
cepas de Proteus, Klebsiella y Bacteroide perazona, cefamandol, moxalactam y ce-
fragilis . Su espectro es hacia Gram nega- fotetan se asocian con una mayor inciden-
tivos y anaerobios. cia de hemorragias, aparentemente i n-
hiben la síntesis de protrombina.
Ceftazidima y cefoperazona, son altamen-
te activos contra pseudomona aeruginosa, La cefoperazona puede producir intoleran-
especialmente la primera. En cambio las cia al alcohol (efecto antabús, tipo disulfi-
otras cefalosporinas de tercera generación ram)
(cefotaxima, ceftriaxona, y ceftizoxima),
son escasamente activas contra P. Aeru- En resumen las cefalosporinas de tercera
ginosa. generación, son importantes agentes anti-
bacterianos, que poseen un espectro que
Ceftriaxona, es una cefalosporina espe- debe ser orientado selectivamente para uti-
cialmente activa contra N. gonorreae, con lizaciones específicas . Poseen adem ás
una sola dosis i.m. de 125 mg. Además un elevado costo.
es la que posee mayor vida media, 8 hs.
aproximadamente y por eso puede admi-
nis trarse en una o dos dosis diarias, aún
en infecciones graves. También es activa CEFAMICINAS
contra H. influenzae.
Las cefamicinas son similares a las cefa-
Las cefalosporinas de tercera generación, losporinas, pero son producidas por bacte-
pueden atravesar las meninges, a excep- rias (Streptomyces), y no por hongos. Su
ción de cefoperazona con relativa facilidad, estructura química posee un grupo metoxi
y alcanzan importantes concentraciones en posición 7 alfa del anillo betalac támico.
en LCR. Es por eso que las cefalosporinas Esta estructura le confiere gran resistencia
de tercera generación, son agentes de a las betalactamasas. La cefoxitina, es útil
elección, en meningitis por bacterias en infecciones por anaerobios y en infec-
Gram-.(E.coli, Klebsiella y Proteus) Ta m- ciones mixtas por aerobios y anaerobios,
bién son útiles en infecciones intraabdo- tales como abscesos pulmonares y pel-
minales, bacterias multirresis tentes, bac- vianos, y en infecciones intraabdominales.
teriemia, empiema y pneum onía. Es especialmente activa contra B. fragilis
y también contra N. gonorreae, resistente
Moxalactam, que en realidad no es una a la penicilina. Son resistentes a la cefox i-
verdadera cefalosporina, ya que posee un tina las Pseudomonas, cepas de enter o-
átomo de oxígeno en vez del átomo de bacter y Stafilococos meticilina- resisten-
azufre en posición de C1 en la molécula; tes.
posee, sin embargo un espectro de activi-
dad y parámetros farmacológicos similares
a las cefalosporinas de tercera generación.
Es relativamente menos activa contra co-
cos Gram +, tiene variable actividad contra
B. fragilis, y en tal sentido, es comparable
a cefoxitina.

21
 hipoprotrombinemia, que puede provocar
potencialmmente hemorragia. la hipopro-
CH3 trombinemia, podría deberse a la supre-
sión de la flora bacteriana gastrointestinal,
O S con inhibición de la síntesis de vitamina K,
o de sus precursores, y dificultad en la
producción de factores de la coagulación (
factor II, VII, IX, X), ante la sospecha de
N este efecto colateral debe administrarse
vitamina K parenteral.
O
Cefamicinas COOH Algunas cefalosporinas como la cefopera-
zona y el moxalactam pueden producir re-
acciones tipo disulfiram, es decir intole-
rancia al alcohol.
EFECTOS ADVERSOS DE LAS CEFA-
LOSPORINAS USOS TERAPEUTICOS

Reacciones de hipersensibilidad alé r- 1- Las cefalosporinas, son importantísi-

gica: Esta tipo de efecto adverso incluye mos agentes para el tratamiento de nume-
rash cutáneo, urticarias, edema angioneu- rosas infecciones graves, sin embargo,
rótico, fiebre, eosinofilia, broncospasmo, y son utilizados frecuentemente para el tra-
anafilaxia. tamiento de enfermedades virósicas u
otras infecciones banales, para las que es-
Estas reacciones alérgicas son similares tán indicadas otros agentes más específi-
a las de las penicilinas, de tal manera que cos y de menor costo.
existe hipersensibilidad cruzada entre pe-
nicilinas y cefalosporinas, es por eso que 2- Sobre todo, las de espectro selectivo, o
en general, las cefalosporinas, no deben dirigido, están indicadas en sepsis graves
usarse en pacientes alérgicos a las penic i- o infecciones graves a Klebsiellas, Pro-
linas (salvo reacciones leves). Las cefa- teus, Pseudomonas, y otros Gram - o a
losporinas, están especialmente contrain- Estafilococos, solas o en combinación con
dicadas en pacientes que han sufrido re- aminoglucósido, especialmente en pacien-
acciones de hipersensibilidad graves a las tes debilitados o inmunocomprometidos.
penicilinas o a otras cefalosporinas.
3- También están indicadas en meningitis
Nefrotoxicidad: Las cefalosporinas, son a Gram negativos, o a N. meningitidis,
agentes potencialmente nefrotóxicos. Es- especialmente las de tercera generación,
tos efectos ocurren con altas dosis, y son que atraviesan más rápidamente las me-
mas factibles de aparecer en pacientes ninges, como cefotaxima, o ceftriaxona.
con enfermedad renal preexistentes. La
combinación con otros agentes potencial- 4- Otra indicación especial de las
mente nefrotóxicos, como aminoglu- cefalosporinas de tercera generación,
cósidos, incrementa la incidencia de este sobre todo ceftriaxona, son las infecciones
efecto adverso, la nefrotoxicidad, consiste a N. gonorreae, productores de
principalmente en el desarrollo de necrosis betalactamasas.
tubular. 5 - Las de segunda y tercera generación,
se utilizan para el tratamiento de infe ccio-
Otros efectos adversos: Como puede nes a Gram -, especialmente las produc i-
observarse, las cefalosporinas poseen das por Enterobacteriáceas, incluyendo
mayores efectos adversos que las peni- Enterobacterias poco habituales, como Ci-
cilinas. Puede observarse también la apa- trobacter y providencia. La Ceftazidima, de
rición de diarreas, sobre todo por Cefope- tercera generación, es especialmente acti-
raz ona, en razón de su mayor excreción va contra P. aeruginosa.
biliar. Colitis seudomembranosa, y reac-
ciones hematológicas como: leuc openia, 6- Pueden también indicarse en infeccio-
trombocitopenia, y trobocitosis, también nes a gérmenes desconocidos, o en bac-
se ha observado disfunción plaquetaria e teriemias, o profilácticamente en el post-

22
operatorio, cuando existe fundadas sospe- infecciones urinaria. Lógicamente la elimi-
chas de una infección mixta, incluyendo nación se perturba significativamente en
anaerobios, (cefoxitina y cefalosporinas de pacientes con insuficiencia renal. Una par-
tercera generación). te sufre metabolización hepática y excre-
ción biliar.
7- Finalmente, se debe enfatizar que la
necesidad de preservar a las cefalospori- Espectro antibacteriano:
nas, como antibióticos de reserva y usos
especiales en infecciones graves, o para el El aztreonam es un antibiótico de espec-
tratamiento de infecciones hospitalarias, tro relativamente reducido. Es activo pri n-
que no pueden ser tratadas con otros cipalmente contra bacilos aerobios Gram -
agentes antibióticos. La mayor parte de (similar a los aminoglucósidos). Es su-
las infecciones adquiridas en la comunidad mamente activo contra la mayoría de las
(las de más elevada incidencia), pueden Enterobacteriaceae, N. gonorreae, H. in-
ser tratadas con agentes antibacterianos, fluenza, especies de Citrobacter y Serra-
antibióticos y quimioterápicos, de mucho tia. También contra pseudomona aerugi-
menor costo y amplia y probada afec- nosa.
tividad terapéutica, como las penicilinas
del grupo G, o de espectro ampliado, al- Considerando su espectro, se lo utiliza fr e-
gunos aminoglucósidos, macrólidos, o la cuentemente en combinación con otros
combinación sulfametoxazol - TMP. agentes activos contra anaerobios como la
clindamicina por ej. o activos contra Gram
NUEVOS BETALACTÁMICOS + como algunas penicilinas, vancomicina o
eritromicina (infecciones de vías respirato-
MONOBACTAMS rias: neumonías, infecciones de piel, n i-
trabdominales, etc. Su utilización como
Constituyen un nuevo grupo de antibióticos droga única está indicada en infecciones
beta- lactámicos. Químicamente se urinarias.
diferencian de los otros antibióticos del
grupo, en que carecen de estructura bic í- Efectos adversos:
clica, los monobactams solo poseen un
anillo betalactámico, sobre el que se El aztreonam posee efectos adversos
efectúan sustituciones , agregando cade- similares a los demás beta-lactámicos.
nas laterales, que le confieren actividad Sin embargo y de acuerdo a su estructura
antimicrobiana. química, no produce hipersensibilidad cru-
Aztreonam: ya ha sido aprobado en mu- zada con las penicilinas y cefalosporinas,
chos países, es el único agente monobac- por lo que puede ser utilizado en pacientes
tams, en uso. alérgicos a otros antibióticos.

Mecanismo de acción y farmaco- CARBAPENEMS

cinética:
Aztreonam es resistente a las betalacta- Son agentes betalactámicos recientemen-
masas. Su mecanismo de acción es sim i- te incorporados a la terapeútica antibacte-
lar a los otros betalactamicos, inhibiendo riana. Son agentes bicíclicos, similares a
la síntesis de las paredes bacterianas. las penicil inas, cuya estructura básica di-
Los monobactams, atraviesan la pared y fiere de las mismas en que poseen un
membrana celular y se unen firmemente a carbono en reemplazo del azufre en el ani-
la PBP-3 (Proteína fijadora de penicilinas llo pentagonal que se une al anillo betalac-
N 3), enzima necesaria en las etapas fina- támico. El IMIPENEM, prototipo del grupo,
les de la transpeptidación y formación de posee una cadena lateral hidroxietil en vez
la pared de las bacterias Gram - y princi- de las clásicas cadenas aminociladas de
palmente aeróbicas. penicilinas y cefalosporinas. Debido a su
estructura y tamaño molecular atraviesa
Este agente se administra por i.m. o i.v., con facilidad las paredes bacterianas de
se distribuye ampliamente en todo el or- los Gram - y por su configuración trans ad-
ganismo y se elimina en su mayor parte quieren fuerte resis tencia a las
en forma inalterada por el riñón (2/3 de la betalact amasas.-
dosis), por lo que es especialmente útil en

23
Mecanismo de acción y Farmaco -
cinética de Carbapenems El imipenem posee variables efectos inde-
seables, náuseas, vómitos, diarrea, ocu-
El imipenem se liga firmemente a las rren en un 3-4% de los pacientes. También
PBP 1 y PBP 2, que resultan así inhibi- pueden desencadenar reacciones de hi-
das. Estas proteínas “fijadoras de penicili- persensibilidad alérgica y superinfecciones
nas” son enzimas (transpeptidasas, oxi- (3%). El uso indiscriminado de este agen-
peptidasas, endopeptidasas ) indispensa- te puede generar resistencia bacteriana al
bles para la síntesis final de la pared bac- mismo, como por ej. la P.aeruginosa.
teriana. Como mencionamos, el imipenem También se han producido convulsiones
es resistente a las betalactamasas (ex- sobre todo en pacientes con desórdenes
cepto la producida por Pseudomonas mal- neurológicos previos o con insuficiencia
tophila y algunas cepas raras de B. fragi- renal.
lis) y sin embargo es capaz de inducir la
producción de estas enzimas por bacte- MONOBACTAMS: AZTREONAM (Azactam)
rias productoras de betalactamasas, sin
Espectro antibacteriano: Bacterias aerobias Gram
ser hidrolizadas por ellas. El imipenem se
negativas (Altamente resistente a betalactamasas)
metaboliza por acción de dipeptidasas
(sobre todo de origen renal). Por eso pue- -Enterobacteriacea:
de adminis trarse juntamente con cilast a- E.Coli, Proteus mirabilis-vulgaris,
tin, un inhibidor de las dipeptidasas, pro- Kelbsiella pn., Salmonella, Shigella,
longando su acción y permitiendo que sea Morganella morganii-providencia
eliminado por riñón en forma inalterada en -Neisseria:meningitidis-gonorreae (susceptible y
resistente)
un 70%. El imipenem puede atravesar las
-Haemophilus influenzae (susceptible y resistente
meninges alcanzando concentraciones úti- a ampicilina)
les en LCR. -Pseudomona aeruginosa (se necesitan dosis más
altas que ceftazidima pero es mejor que ceftriaxo-
Espectro antibacteriano: na, piperacilina, me zlocilina o ticarcilina)

Son agentes de amplio espectro, pos ible- Resistentes: Pseudomona maltophila y cepacea
Citrobacter freundii
mente los de mayor amplitud. El imipenem
Enterobacter aerogenes y cloacae
posee una gran actividad contra cocos
Gram +, similar a las penicilinas sobre to- Si se compara con AMINOGLUCOSIDOS el AZ-
do contra estreptococos y estafilococos. TREONAM es efectivo en condiciones anaeróbicas
Sin embargo cepas de S. aureus meticili- , pH ácido y en abscesos, no produce nefrotoxic i-
na resistentes y Stafilococos epidermis dad. En neonatos y niños de 3 meses a 2 años pe-
son resistentes al imipenem. Más del 90% netra al LCR. Útil en pacientes con hemodinamia
inestable, la cual predispone a nefrotoxicidad con
de los microorganismos Gram- son sensi-
AG. En infeccio nes mixtas se puede combinar con:
bles al imipenem, incluyendo algunas ce- eritromicina, clindamicina, metronidazol, penicilina,
pas resistentes a otros betalactám icos y vancomicina.
aminoglucósidos. Es muy activo contra
P.aeruginosa (del mismo nivel que la cef-
tazidima) y posiblemente es el antibacte- CARBAPENEMS: IMIPENEM (+ CILASTATIN)
(Zienam)
riano más activo contra anaerobios compa-
rable a metronidazol y clindamicina. Es un antibiótico betalactámico de amplio
espectro y alta potencia.
A pesar de su amplio espectro y alta po-
tencia, el imipenem, debe ser un antibióti- Inhibe el desarrollo del 90% de las bacte rias
co de reserva. Es útil, por ej. en infe ccio- de importanci a clínica.
nes hospitalarias por múltiples agentes
Se une a PBP1 PBP2 y PBP3. Se administra
Gram- resis tentes, o en infecciones graves
cada 8 hs (por efecto inhibitorio postantib i-
mixtas por aerobios y anaerobios (neumo- ótico)
nías, osteomielitis, infecciones urinarias,
septicemias o infecciones graves de piel o Espectro antibacteriano:
tejidos blandos) o en infecciones por anae- Bacterias aerobias:
robios intraabdominales o pelvianas. Gram+: a)Muy susceptibles: Streptococo pn.,
Strep.A y B, Stafilococo aureus
Efectos adversos:

24
 b) Medianam.suscept.: Enter ococos
(MIC 3ug/ml) Existe antagonismo de imipenem con otros
c) Resistentes: S.aureus meticilino betalactámicos (induce betalact amasas)
r e s is tente.
Gram -: Neisserias meningitidis, gonorreae y Efectos adversos: Náuseas, diarrea, vómi-
H.influenzae (MIC << 0,2ug/ml) tos, hipersensibilidad, superinfección, con-
(tanto betalactamasas + como -) vulsiones.
Enterobacteriacea: E.c.,K,.,Salmonella,
Shigella, Citrobacter,
Y.enterocolítica, En- Usos clínicos IMIPENEM:
te robacter (MIC << 1ug/ml) *Infecciones nosocomiales por microorga-
Proteus (MIC << 2- nismos multirresistentes
4ug/ml) *Tratamiento empírico en personas que re -
Pseudomona aeruginosa (MIC cibie ron múltiples antibióticos
5ug/ml) combinar con tobramicina *Infecciones polimicrobianas:aerobios,
P.maltophila y cepacia resistentes anaer obios, Gram -,
Acinetobacter (poco susceptible) *I. intraabdiominales,tejidos blandos, os -
Anaerobios: excelente actividad contra teomielitis .
anae r obios estrictos *Infecciones urinarias complicadas (en lugar
Bacteroides fragilis y otros ba cte - de quinolonas)
roides, fusobacterium y cocos *Pneumonias
anaerobios Gram+ (MIC 1ug/ml) *Infecciones a pseudom onas combinar im i-
Cl.perfringes ((MIC 4ug/ml) penem más AG
Cl.dificcile resistente *Monoterapia en pacientes leucopénicos f e -
briles
IMIPENEM es el antibiótico betalactám ico
mas efectivo contra anaerobios NO USAR IMIPENEM: infecciones de la com u-
nidad , profilaxis quirúrgica, infecciones por
Otros gérmene s sensibles: Campylobacter, Stafilococos meticilino resiste ntes, infecci o-
Eikenella corrodens, Actinom yces, nes a P.no aeruginosa
Moraxe lla, Bruce -
lla, Legionella. E ste es el antibiótico que más tentación crea para
uso indiscrimina do.
Resistentes: Clamydiae tr. Mycoplasma,
Mycobacterium fortuitum
Cefalosporinas de primera generación: (1964- 1969)
Vía oral G+:Stafilococos, strept.pn. y piog (no enterococos)
⇒ Cefradina (Velocef). Salvo cepas resiste ntes
⇒ Cefalexina (Belian) (-activa stafilo) G- (+/-) : E.Coli K, Enterobacter
⇒ Cefadroxilo (Cefacar) (infec.T.U.) Anaerobios cabidad bucal (- B.frag)
Vía parenteral No pseudom
⇒ *Cefalotina (keflin) (staf. endocarditis) No pasan a LCR
⇒ Cefapirina (Cefatrexil) Se pueden combinar con AG
⇒ *Cefazolina (Cefamicin) E.C. K
Cefalosporinas de segunda generación: (1970 -79)
Vía oral > espectro que 1ª g. contra G-
⇒ Cefaclor (Cefral) H.I. Y Moraxela Otitis media (Moraxella, H.Infl.)
⇒ Cefuroxima (Cefurox) (LCR/8hs) G+: Streptococo A, Pneum, stafilo, anaerobios
⇒ Cefatrizina (Ceforexan) >G-: K, Pr., E.Coli (prod de betalactam), H.Infl.,
⇒ Cefprozil (Procef) N.gon y mening, E. coli
⇒ Loracarbef H.I. y moraxela anaerobios
No Pseudomonas
Vía parenteral Cefuroxima: activa contra cepas productoras de
⇒ Cefamandol (Kefadol) betalactamasas c omo H.Influenzae
⇒ Cefotetam Espectro útil: E.C., K, P, H.I, morax ela
⇒ Cefuroxima Meningitis a H.I., N.Mening y Strepto pneumo-
niae)
⇒ Ceforanida H.I.
⇒ Cefonicid
Cefmetazole
Cefamicinas: 2da. Generación
Cefoxitina (Mefoxin) Bacteroides
Cefotetan Enf. inflamatoria pélvica y absceso pulmonar
Cefalosporinas de tercera generación: (1980- 89) resistentes a beta-lactamasas de G -

25
 Vía oral G+: Strepto G.A (otros strept ococos)
⇒ Cefixima (Novacef, Vixcef) Cocos G+ > acción entero- G-: E.C., K. P; H.Inf,
bacterias, H.I y N. gonorreae Pseud.: Ceftaz. cefop.
⇒ Ceftibuten (Cedax) LCR: meningitis bacteriana
⇒ Cefpodoxima (=que cefiima, > activ idad stafilo) Anaerobios: excepto bacteroides
Inf. intraabdom: Bact. multirresistentes , bacteriemia,
Vía parenteral empiema, neumonia
⇒ Cefotaxima(Claforam) (K, E.c, Proteus, enterobacterias) E.útil: en meningitis E.C. K P) pasan bien la BHE sal-
(Ped.) Meningitis H.I., St.pn, No bacteroides vo cefoperasona, también en infecciones intraab-
⇒ Ceftriaxona (Acantex) Ped (H.Infl, N.gon) dominales, bacterias multirresistentes, bacteriemia,
⇒ Ceftizoxima (Ceftix)= cefotaxima empiema, neumonía
⇒ Ceftazidima (Fortum) > Ped.Antipseud.
⇒ Cefoperazona (Cefobid) Antipseud. (hemorragia)

Cefalosporinas de cuarta generación: (1995- 97)

⇒ Cefepime (Maxcef) (MI o IV) Amplio espectro (G+ y G-, pobre contra ana ero-
⇒ Cefpirome (Cedixen) bios. G+= cef triaxona y cefotaxima, stafilo y strep-
to A; antipseudom.= ceftaz idima (resistentes
xantomona y acinetobacter) Con respecto a cef a-
losporinas de tercera generación no tiene ventajas
en ensayos clínicos contr olados
+resistentes a betalactamasas inducibles tipo I que
las de 3ª Penetran bien LCR
4ª = que 3ª pero + resistentes a B-L
Ninguna cefalosporina es fiable contra strpto pneumoniae, estafilo met.resistente, estafilo epiderm i-
dis y otros coagulasa negativos (todos resistentes a meticilina) Enterococos, L. monocitogenes, Le -
gionella pn, C. difficile, Ps. maltofila, Campilobacter jejuni, acinetobacter.

26
SECCION V:

CAPITULO 31:

ANTIBIOTICOS AMINOGLUCOSIDOS
AZUCARES COMPLEJOS
POLIPEPTÍDICOS
RIFAMICINAS

Malgor - Valsecia

AMINOGLUCOSIDOS

Los aminoglucósidos son un grupo de anti- Mecanismo de acción:

bióticos bactericidas y de espectro reducido,
que fue buscado científicamente tratando de Los aminoglucósidos son bactericidas para
completar el espectro antimicrobiano para los microorganismos susceptibles ya que
gérmenes Gram negativos. inhiben en forma irreversible la síntesis pro-
teica, sin embargo no se ha establecido
Origen y química: Se obtienen de distintas exactamente cual es el mecanismo bacteri-
cepas de Streptomyces. Contienen glucósi- cida. El fenómeno inicial consiste en la pe-
dos unidos a aminoazúcares por medio de netración del antibiótico a través de la envol-
enlaces glucosídicos, por ello también se tura celular. Esto se lleva a cabo: 1) por di-
llaman aminociclitoles. Son policationes y fusión pasiva y 2) por un proceso de trans-
esa polaridad es en parte responsable de porte activo. La primera puede aumentar en
que todos los miembros del grupo posean presencia de medicamentos con actividad
propiedades farmacocinéticas comunes, por sobre la pared celular (ej. penicilinas). El
ej. ninguno se absorbe prácticamente por vía transporte activo es un proceso oxígeno de-
oral, tampoco penetran bien al líquido céfalo- pendiente por este motivo los aminoglucósi-
raquídeo y todos se excretan bien por el ri- dos son relativamente inactivos contra anae-
ñón normal. Se utilizan para gérmenes Gram robios estrictos. Una vez que el aminoglucó-
-. sido penetra a la célula se fija a los recep-
tores en la subunidad 30S del ribosoma bac-
teriano. Estos receptores son proteínas co-
CLASIFICACIÓN dificadas por control cromosómico, algunas
de las cuales se han purificado (ej. proteína
# Estreptomicina (Estreptomicina)
P10).
# Kanamicina (Cristalomicina)
Neomicina (combinada para uso local: Graneodín,
Neo-ftiazol) Los aminoglucósidos inhiben la síntesis pro-
*Gentamicina (Gentamina) es el prototipo del grupo teica en los ribosomas por lo menos de tres
Sisomicina (Sisomina) maneras: 1)Interfiriendo con el “codón de ini-
Netilmicina (Netromicina) ciación” de la formación de péptidos.
^ Tobramicina (Tobra)
^ Amikacina (Biklin)
2)Induciendo una traducción equivocada del
Paromomicina (Antiprotozoario)
codón en la plantilla del RNAm lo que causa
Ref: la incorporación incorrecta de aminoácidos
# Agentes útiles para el tratamiento de TBC. en el péptido.
^ Más potentes y de mayor espectro. 3)Separando los polisomas en monosomas
no funcionales. Todo esto se relaciona con
la ruptura progresiva de la membrana cito-

27
plasmática del germen, lo que explicaría en
parte la acción letal de los aminoglucósidos, Actividad antimicrobiana:
fue comprobado que en esta etapa pasan io-
nes, luego moléculas de mayor tamaño y a Estos antibióticos actúan principalmente so-
veces proteínas desde la bacteria al medio bre bacilos aerobios Gram negativos, tie-
ambiente, momentos antes de la muerte ce- nen poca actividad contra anaerobios y bac-
lular. terias facultativas en condiciones anaeróbi-
cas. Su acción sobre bacterias G+ es limi-
Resistencia bacteriana: Se reconocen tres tada, solo son sensibles algunas como el
mecanismos principales: Stafilococo aureus. El Mycobacterium de la
TBC es sensible. La estreptomicina y gen-
1)Alteración en la superficie celular que inter- tamicina son activas clínicamente contra en-
fiere con la permeabilidad o en el transporte terococos cuando se combinan con penicili-
activo del aminoglucósido al interior celular. na principalmente. Los aminoglucósidos son
Esto puede ser controlado por cromosomas activos contra estafilococos aureus y epi-
o plásmidos (por ej. en enterococos o pseu- dermidis. Todos los miembros de este grupo
domonas). El transporte activo hacia el inter- poseen actividad semejante contra los G -
ior es oxígeno dependiente por ello las bac- aunque la tobramicina es más activa contra
terias anaerobias estrictas no son sensibles pseudomona aeruginosa y algunas cepas de
al carecer del mecanismo de transporte acti- proteus. Fue observado que todas las cepas
vo. Las anaerobias facultativas cuando se resistentes a la gentamicina lo son a la to-
desarrollan en anaerobiosis también son re- bramicina menos la pseudomona. Es impor-
sistentes. Algo semejante ocurre con los tante destacar que la amikacina es resis-
cocos G+ como los enterococos. tente a las enzimas bacterianas que inacti-
van a los aminoglucósidos, siendo esta pro-
2)El receptor (proteína) en la subunidad 30S piedad muy útil en el caso de infecciones
ribosomal puede ser suprimido o alterado por hospitalarias.
mutación cromosómica.

3)El microorganismo adquiere la capacidad Farmacocinética:

de producir enzimas que destruyen la acción
del aminoglucósido o lo transforman en un Absorción: Como son cationes muy polares
metabolito inactivo, ya sea por adenilación, insolubles en lípidos, se absorben muy poco
acetilación o fosfoliración de grupos OH o en tracto gastrointestinal y son eliminados
aminos específicos, impidiendo la acción del por las heces. Sin embargo si existen ulce-
aminoglucósido sobre la subunidad 30S del raciones a este nivel pueden ser absorbidos.
ribosoma. La información genética para es- La vía intramuscular es la de elección, por
tas enzimas se adquiere por conjugación y ésta vía se alcanzan concentraciones máxi-
transferencia de DNA en forma de plásmidos mas en 30-90 minutos. En ocasiones se
y factores de transferencia R. Fue compro- puede utilizar la vía intravenosa por infusión,
bado que estos plásmidos redujeron marca- aunque se alcanza la misma concentración
damente el espectro de la kanamicina, gen- en 30' de la administración intramuscular.
tamicina y tobramicina.
La amikacina y la netilmicina son muy resis- Distribución: Debido a su naturaleza polar
tentes a la acción de estas enzimas acetila- los aminoglucósidos están excluidos de la
sas. Esta forma de resistencia transmisible mayoría de las células del SNC y del ojo. Se
es de gran importancia en clínica y epide- unen poco a proteínas plasmáticas, menos
miología. del 10%. Las concentraciones en los tejidos
y en las secreciones son bajas. En corteza
4)Resistencia ribosomal: son mutaciones renal se hallan concentraciones altas, lo que
que provocan sustitución de un aminoácido contribuye a la nefrotoxicidad. Las concen-
ribosomal fundamental que puede impedir la traciones en bilis se acercan a un 30% de
unión de la droga (esto es común con es- las plasmáticas por la activa secreción hepá-
treptomicina y raro con gentamicina). tica de estos antibióticos, siendo esta una

28
vía excretoria secundaria para los aminoglu-
cósidos. En la meningitis a Gram - en los C) BLOQUEO NEUROMUSCULAR: Estos
neonatos alcanzan mayores concentracio- agentes producen bloqueo neuromuscular
nes en el LCR debido a la inmadurez de la semejante a los curarizantes, con efecto pe-
barrera hematoencefálica; aunque a veces riférico, pudiendo llevar al paciente a una pa-
es necesaria la administración intratecal o rálisis respiratoria postoperatoria. Se debe
intraventricular para obtener altas concentra- tener muy en cuenta este efecto colateral en
ciones en el LCR. los pacientes que padecen miastenia gravis.
El antídoto para este efecto tóxico es la
Eliminación: Los aminoglucósidos no se neostigmina.
metabolizan, se excretan casi totalmente
por filtrado glomerular. La excreción se redu- D) HIPERSENSIBILIDAD: Los fenómenos
ce mucho, cuando existen alteraciones en la de hipersensibilidad son poco frecuentes con
función renal. Gran parte de una dosis paren- la utilización de éstos agentes.
teral se excreta en 24 hs. sin cambios y ca-
si toda aparece las primeras 12 hs. La pre- Indicaciones terapéuticas:
sencia de ototoxicidad y nefrotoxicidad
tiene relación directa con la concentra- Los aminoglucósidos son medicamentos
ción del aminoglucósido, por lo tanto es primarios para el tratamiento de infecciones
necesario reducir o adecuar la dosis en causadas por gérmenes o bacterias gram-
insuficientes renales. negativas. Gentamicina, Tobramicina y
Amikacina tienen actividad contra cepas de
Los aminoglucósidos se eliminan parcial- Escherichia coli, Enterobacter, Klebsiella,
mente por diálisis peritoneal o hemodiálisis. Proteus, Pseudomonas y Serratia, y la elec-
ción del agente depende de la sus-
Efectos colaterales: A) OTOTOXICIDAD: ceptibilidad. La asociación con carbenicilina
Puede manifestarse como pérdida de la au- produce sinergia contra la Pseudomona. El
dición (daño coclear) que se aprecia ini- uso de Estreptomicina y Kanamicina es-
cialmente con los tonos de frecuencia eleva- tá ahora limitado para el tratamiento del My-
da o como daño vestibular evidenciado por cobacterium tuberculosis. El uso de neomi-
vértigo, ataxia y pérdida de equilibrio, los cina es limitado (excepto en aplicación tópi-
aminoglucósidos se acumulan en la perilinfa ca) por ser potencialmente la más tóxica del
del oído interno y son capaces de producir grupo.
destrucción progresiva de las células sensiti-
vas.

B) NEFROTOXICIDAD: Producen necrosis ANTIBIOTICOS AZUCARES

tubular aguda que se manifiesta por incapa- COMPLEJOS
cidad por parte del riñón para concentrar la
orina (proteinuria, insuficiencia renal, etc). LINCOMICINA (Frademicina)
En los pacientes con trastornos renales se
CLINDAMICINA(Dalacin C)
deben administrar con cuidado. La nefrotoxi-
cidad produce incremento de los niveles sé-
ricos de creatinina; se han construido nomo- La lincomicina es un antibiótico obtenido
gramas y fórmulas que relacionan la concen- del estreptomices lincolnensis, un actinomi-
tración sérica de creatinina con ciertos ajus- ceto aislado por primera vez en Lincoln
tes en los regímenes del tratamiento. Pue- (USA) de ahí su nombre.
den mantenerse constantes las dosis del Es un azúcar complejo formado por un ami-
agente, aumentando los intervalos de su noácido unido a un polisacárido y un átomo
administración o por el contrario se mantie- de azufre. La Clindamicina es un derivado
nen los intervalos constantes y se reduce la clorado semisintético de la lincomicina.
dosis, para evitar que la droga se acumule y
se presenten los efectos tóxicos en pacien- ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA: La linco y
tes con disminución en la función renal. clindamicina tienen un espectro antibacte-

29
riano semejante. Actúan sobre: Stafilococo centraciones significativas en LCR, ni siquie-
aureus (aún los resistentes a penicilina) Es- ra cuando las meninges están inflamadas.
treptococo piogenes y viridans, D. neumo- Sin embargo cruza fácilmente la barrera pla-
niae y bacterias anaerobias principalmente centaria. Tanto la lincomicina como la clin-
el Bacteroides fragilis (siendo la clindamicina damicina son metabolizadas por el hígado,
la de mayor actividad sobre éste tipo de el 90% de la droga inactivada se elimina por
gérmenes). También actúan sobre Toxo- la orina y el resto por bilis y heces. La vida
plasma gondii, Plasmodiun falciparum. En media de la droga puede aumentar en pa-
general se considera que su espectro es cientes con marcada disminución de la fun-
semejante al de la eritromicina aunque ente- ción renal, y/o en aquellos que presenten in-
robacterias, Haemofilus, Neisserias y Myco- suficiencia hepática.
plasmas son resistentes a diferencia de la
eritromicina. Efectos colaterales: Diarrea, aparece con
La lincomicina y clindamicina no tienen ac- una frecuencia que oscila entre un 2 y 20%.
ciones sobre la mayoría de las bacterias Algunos pacientes han desarrollado una coli-
Gram negativas, sin embargo son suscepti- tis seudomembranosa, caracterizada por di-
bles los bacteroides y otros anaerobios. arrea, dolor abdominal, fiebre y heces con
moco y sangre. Este síndrome puede ser
Mecanismo de acción: Inhiben la síntesis fatal. Es provocado por una toxina secretada
proteica, interfiriendo con la iniciación de los por cepas de C. difficile, resistentes a la
complejos de iniciación y con la reacción de clindamicina; que facilita el progreso de éste
traslocación del aminoácido. El receptor pa- germen al inhibir la flora intestinal normal.
ra lincomicina en la subunidad 50S del ribo- Este germen crece en gran número en colon
soma bacteriano es un RNA-23S idéntico al sigmoideo y segrega una toxina necrosante
receptor de eritromicina, por lo tanto linco- que produce la colitis seudomembranosa.
micina y eritromicina pueden desplazarse No se asocia con la dosis y puede aparecer
una u otra del receptor , motivo por el cual después de la administración oral y parente-
no se deben administrar conjuntamente. ral.

Resistencia bacteriana: La resistencia El tratamiento de dicho síndrome se realiza

aparece lentamente por mutación de los con vancomicina por vía oral 0.5 gr. 4 a 6 ve-
cromosomas. Algunos estafilococos, princi- ces al día durante 7 a 10 días.
palmente el aureus, neumococos y estrep- Exantemas:de tipo sarampionoso, prurigi-
tococos desarrollan resistencia a lincomici- noso, generalizado.
na, siendo esta cruzada para los antibióticos Alteraciones sanguíneas:trombocitopenia
del grupo. También pueden desarrollar resis- y granulocitopenia.
tencia algunos estafilococos resistentes a la Bloqueo neuromuscular.
eritromicina. Se cree que este fenómeno que
ocurre en B. fragilis es mediado por plásmi- La clindamicina posee las siguientes venta-
dos. Las cepas de Clostridium difficile son jas sobre la lincomicina:
por lo general resistentes.
a) La absorción por vía oral es más elevada,
Propiedades farmacocinéticas: b) La potencia antibiótica es mayor, c) Me-
nor incidencia de efectos colaterales y d)
La clindamicina se absorbe casi por comple- Mayor efecto sobre infecciones anaerobias
to luego de su administración por vía oral, graves por bacteroides (B.fraggilis) y otros
sin que la presencia de alimentos reduzca anaerobios que a menudo son resistentes a
dicha absorción. La vida media del antibióti- la penicilina y que con frecuencia participan
co es de 2 y media hs. aproximadamente. en infecciones mixtas.
También se puede utilizar la vía parenteral
ya sea i.m. o i.v. Aproximadamente el 90% Usos terapéuticos: Aunque muchas infec-
de la droga circula en plasma unida a proteí- ciones por cocos Gram positivos responden
nas. Aunque tiene una amplia distribución favorablemente, su uso está limitado por la
incluso en tejido óseo, no se alcanzan con- toxicidad. La clindamicina está especialmen-

30
te en infecciones por B. fragilis. Por ello es nes Gram negativos, principalmente Pseu-
útil en heridas penetrantes abdominales o domonas y organismos coliformes. Las bac-
peritonitis asociada generalmente a un ami- terias Gram negativas sensibles son: Ente-
noglucósido. También está indicada en abs- robacter, E. coli, Klebsiella, Salmonella,
ceso pulmonar, aborto séptico, o abscesos Pasteurella, Bordetella y Shigella.
pélvicos que generalmente presentan alta
participación de anaerobios. Resistencia bacteriana: Proteus (G+),
Neisseria y Brucella son muy resistentes a
La lincomicina y clindamicina atraviesan la estos antibióticos por la impermeabilidad
placenta pudiendo existir altas concentra- que presentan en la pared externa estos
ciones en el feto, siendo de utilidad en infec- gérmenes. En las especies susceptibles son
ciones intrauterinas anaerobias. No se de- raras las mutaciones. No se conoce resis-
ben usar estos antibióticos en las meningitis tencia con mediación plasmídica para estos
por su pobre concentración en LCR. antibióticos.

ANTIBIOTICOS POLIPEPTIDICOS Propiedades farmacocinéticas:Ni la poli-

mixina B ni la colistina se absorben cuando
Son polipéptidos cíclicos naturales, de es- se administran por vía oral, permanecen en
tructura compleja. Pertenecen a éste grupo: la luz intestinal por lo que ocasionalmente
se suelen utilizar para tratar diarreas bacte-
-Polimixina B (Polimixina B) rianas o para suprimir gérmenes GRAM- en
-Colistina o polimixina E (Totazina) la “profilaxis” intestinal en inmunosuprimidos.
-Bacitracina (Trilets) tópico
La vía parenteral se utiliza muy poco por los
-Tirotricina (Filotricin) uso local: colirio, coluto-
rio etc.
efectos tóxicos de estos antibióticos. No se
concentran adecuadamente en LCR. La vía
Origen y química: las polimixinas son un más utilizada es la vía tópica (piel, muco-
grupo de antibióticos estrechamente relacio- sas, etc). Las polimixinas se eliminan por
nados, son elaborados por distintas cepas orina después de la filtración glomerular, en
de Bacilos polimixa, un bacilo aerobio espo- forma lenta.
rulado que se encuentra en el suelo. Las po-
limixinas que son detergentes catiónicos, Efectos colaterales: Estos antibióticos tie-
son péptidos básicos relativamente simples nen efectos tóxicos comunes, la nefrotoxi-
que forman fácilmente sales hidrosolubles cidad es la más frecuente y grave; lesionan
con ácidos minerales. los túbulos contorneados y se detecta por la
presencia en orina de cilindros y excreción
Mecanismo de acción: Las polimixinas aumentada de proteínas. También se obser-
tienen porciones hidrofílicas y lipofílicas. va aumento de urea en sangre. La existencia
Gracias a éstas porciones se adhieren a fos- previa de insuficiencia renal potenciará la ne-
folípidos de las membranas celulares (prin- frotoxicidad. La neurotoxicidad (parestesias,
cipalmente fosfatidiletanolamina) destru- incoordinación) y las reacciones de hiper-
yendo los mecanismos de transporte y las sensibilidad no son tan comunes.
porciones osmóticas de las bacterias, per-
diendo la permeabilidad selectiva, con esca- Usos terapéuticos:Estos antibióticos se uti-
pe de los metabolitos e inhibición de todos lizan en infecciones de piel, mucosas, ojos y
los procesos celulares. Estos antibióticos oídos causados por microorganismos sus-
son potencialmente tóxicos para las células ceptibles. También en otitis externas o úlce-
de los mamíferos, probablemente por un ras corneanas causadas por Pseudomonas.
mecanismo similar. La acción de las poli- Las polimixinas adquirieron nuevas impor-
mixinas es inhibida por cationes y por exu- tancia por el número de pacientes infectados
dados purulentos. con pseudomonas y enterobacter que son
resistentes a otros antibióticos; generalmen-
Espectro antibacteriano:Tanto la polimixi- te son pacientes hospitalizados con inmu-
na B como la colistina actúan sobre gérme- nosupresión y enfermedad renal que necesi-
tan cuidadosos ajustes en las dosis.

31
 que no se usa en humanos para ello, es ca-
paz de inhibir las lesiones vacunales.
RIFAMPICINA
Resistencia bacteriana: La resistencia a la
La rifampicina (Rifadín) es un antibiótico se- rifampicina no se debe a una alteración quí-
misintético derivado de la Rifamicina B, una mica de la RNA polimerasa microbiana de-
de las rifamicinas producidas por Streptomi- pendiente del DNA. Se halló que 1 de cada
ces mediterranei. Químicamente es un ion 108 bacilos tuberculosos son resistentes a
bipolar soluble en solventes orgánicos y en la droga, por lo tanto este antibiótico no de-
agua a pH ácido. be utilizarse como monodroga en la quimio-
terapia de la TBC.
Actividad antibacteriana:La rifampicina in-
hibe el crecimiento de casi todas las bacte- Propiedades farmacocinéticas: Se admi-
rias Gram+ y de muchos microorganismos nistra por vía oral, no siendo bien absorbida
Gram- como Escherichia coli, Pseudomo- por tubo digestivo, alcanzando máximas
nas, Proteus indol positivos y negativos y concentraciones después de 2 a 4 hs. de la
Klebsiella, también algunas enterobacterias, administración de 600 mg. Esta absorción
micobacterias, Chlamidias y poxivirus. La se ve dificultada si se administra junto con
mayor importancia reside en su gran poder alimentos o con el PAS (ácido para-amino
tuberculostático ya que inhibe el desarrollo salicílico). Aproximadamente el 85% de la
del M. tuberculosis y la mayoría de las mi- droga circula unido a proteínas. La rifampici-
cobacterias atípicas. Además aumenta la na penetra bien en la mayoría de los órga-
actividad de la estreptomicina y de la iso- nos y líquidos corporales, de tal manera que
niacida contra dichos gérmenes, tendiendo a colorea de naranja la orina, las heces, la sa-
esterilizar tejidos, cavidades o esputos infec- liva, el esputo, las lágrimas y el sudor. Esto
tados. La rifampicina penetra fácilmente a se debe advertir a los pacientes. La droga es
células fagocíticas pudiendo destruir las mi- desacetilada en el hígado y eliminada por la
cobacterias y otros microorganismos intra- bilis produciéndose circulación enterohe-
celulares. Por todo lo dicho se debe reservar pática. El metabolito obtenido conserva su
el uso de la rifampicina para el tratamiento actividad antimicrobiana. Se elimina por
de la tuberculosis y otras micobacteriosis heces en su mayor parte, aunque un 30% se
incluída la lepra. No obstante su actividad excreta por orina.
con los estafilococos, los bacilos gram ne-
gativos multirresistentes y los meningoco- Efectos colaterales: Los efectos adversos
cos han hecho considerar en estos últimos de la rifampicina son múltiples y variados.
años sus indicaciones al márgen de la tu- Los más frecuentes se relacionan con apara-
berculosis. Es importante subrayar que és- to digestivo y sistema nervioso. En aparato
tas indicaciones continúan siendo muy limi- digestivo además de producir síntomas co-
tadas. munes como náuseas y vómitos, son capa-
ces de producir lesión hepática que gene-
Mecanismo de acción: La rifampicina se ralmente se traduce con ictericia. La hepati-
une a la subunidad B de la RNA polimerasa tis por rifampicina es rara en pacientes con
dependiente del DNA bacteriano, inhibiendo función hepática normal, no así en aquellos
la acción de esta enzima. De esta manera con antecedentes de enfermedad hepática
se suprime la formación de cadenas (pero no crónica (Ej:alcoholismo) o cuando se admi-
la elongación de las mismas) en la síntesis nistra conjuntamente con isoniacida. Los
del RNA de bacterias y chlamydias. No afec- síntomas relacionados con sistema nervioso
ta RNA polimerasa humana. Para que ésto incluyen: fatiga, somnolencia, mareos,
suceda en las mitocondrias de mamíferos se ataxia, confusión, debilidad muscular etc.
necesitan concentraciones de la droga mu-
cho mayores que para la inhibición de la en- La terapéutica intermitente con rifampicina
zima bacteriana. La rifampicina también in- generalmente se acompaña de reacciones
hibe los poxivirus, bloqueando una etapa tar- adversas como ser anemia, trombocitopenia,
día en el ensamblado de los poxivirus; aun- eosinofilia, insuficiencia renal aguda, fiebre,

32
mialgias, artralgias, muchas de las cuales enfermedad meningocócica y en la meningi-
se sospecha que tengan una base inmuno- tis por H. influenza, especialmente para con-
lógica. tactos. Combinada con betalactámicos o
con vancomicina puede ser útil para ciertos
Interacción con otras drogas:La rifampici- casos de endocarditis en osteomielitis
na es un potente inductor enzimático a nivel estafilocócica.
microsomal hepático, siendo capaz de redu- La rifampicina también es efectiva en el tra-
cir la vida media de otras drogas al ser ad- tamiento de la lepra cuando se administra
ministradas conjuntamente. Algunos agen- combinada con sulfonas. En las bronquitis
tes como la prednisolona, digitoxina, quinidi- crónicas y en las infecciones de las vías uri-
na, ketoconazol, sulfonilureas y anticoa- narias se producen con rapidez mutantes
gulantes y anticonceptivos orales. resistentes lo que impide su uso en la clíni-
ca.
Usos terapéuticos:La rifampicina es una
droga de primera línea en el tratamiento de Precaución: El uso indiscriminado de rifam-
la TBC pero nunca debe usarse sola debido picina para infecciones menores puede favo-
a la rapidez con que se desarrolla resisten- recer la selección extensa de Mycobacterias
cia bacteriana. Se la utiliza asociada a la resistentes a ella y privar al fármaco de su
isoniacida. Resultando la asociación alta- más importante utilidad.
mente bactericida. La rifampicina también
está indicada para la quimioprofilaxis de la

33
 SECCION V:

CAPITULO 32:

ANTIBIOTICOS DE AMPLIO ESPECTRO :

-T E T R A C I C L I N A S
-CLORAMFENICOL
-M A C R O L I D O S

Malgor - Valsecia

INTRODUCCIÓN bases , las bases dan compuestos poco es-

tables , por ello se utilizan las sales ácidas
Estos antibióticos son de amplio espectro, por ejemplo los clorhidratos.
todos son bacteriostáticos, inhiben el desa- Clortetraciclina: Radical en posición 7
rrollo de gérmenes Gram + y Gram -, inhiben Oxitetraciclina: OH en posición 5
la síntesis proteica bacteriana actuando so- Tetraciclina: no contiene ninguno de los
bre la subunidad 30 S o 50 S del ribosoma radicales mencionados.
bacteriano. Todos son producidos por Strep- Estos antibióticos son poco solubles en
tomyces, y aunque tienen mecanismo de agua, pero forman sales de sodio y clorhidra-
acción semejante, difieren en su estructura tos muy solubles. Son estables en forma de
química. polvo seco, pero pierden rápidamente su ac-
tividad cuando están en solución.

TETRACICLINAS CLASIFICACION
Tetraciclina clorhidrato (Ciclotetryl)
Rolitetraciclina(Reverín)
ORIGEN Y QUIMICA :
Clortetraciclina (Aureomicina)
Demeclociclina (ledermicina)
Las tetraciclinas forman un grupo de agentes Oxitetraciclina(Terramicina)
con una estructura química y acciones far- Doxiciclina (Vibramicina) @
macológicas comunes. La clortetraciclina Minociclina (Minocin ) @
aislada de Streptomices aureofaciens, fue *Prototipo
introducida en 1948. La oxitetraciclina de- @ Mejor biodisponibilidad, vida media plasmática más
prolongada.
rivada del St. rimosus, se introdujo en 1950.
La doxiciclina se obtiene por desoxigena-
ción de la oxitetraciclina. Existen tetracicli- MECANISMO DE ACCION:
nas naturales, producidas por distintas ce-
pas de Streptomices y otras son semisinté- Las tetraciclinas inhiben la síntesis proteica
ticas. bacteriana, fijándose a la subunidad 30 S del
ribosoma; sin embargo, para los gérmenes
Químicamente tienen una estructura policí- Gram - son necesarios dos procesos para
clica común, todas derivan del grupo octahi- que el antibiótico llegue al ribosoma:
dronaftaceno (hidrocarburo) 1) Difusión pasiva a través de la membrana
Este grupo es anfótero por poseer un grupo celular externa. La minociclina y la doxicicli-
OH (ácido) en posición 10 y un grupo amíni- na, son más lipofílicos, esto le permite pasar
co terciario (básico) en posición 4, esto hace directamente a través de la capa bilipídica.
que formen sales con los ácidos y con las

34
2) El segundo proceso es un sistema de
transporte activo, dependiente de energía, Bacilos Gram +: Clostridium
que bombea las tetraciclinas a través de la
membrana plasmática interna. Una vez en el Cocos Gram + : Meningococo y gonococo
interior de la célula bacteriana, inhiben la ( neisserias).
síntesis proteica, uniéndose a la fracción 30
S del ribosoma, impidiendo el acceso del Bacilos Gram -: Brucella, V. cólera.
aminoacil RNAt, al sitio aceptor del complejo
RNAm- ribosoma, esto impide la unión de Espiroquetas, actinomyces, y protozoa-
los aminoácidos a la cadena polipeptídica en rios : Leptospira, Treponema pallidum, Bo-
formación. Con respecto al pasaje o difusión rrelia, Actynomices israelii, Entamoeba hyto-
de las tetraciclinas a través de la pared bac- lítica.
teriana de los de los gérmenes Gram +, se
sabe poco, aunque también es necesario un Rickettsias : Prowaseski (tifus exantemáti-
sistema dependiente de energía. Estos anti- co), tiphy, (tifus endémico) rickettsi (fiebre
bióticos, también son capaces de deteriorar de las montañas rocallosas .
la síntesis proteica en células de mamíferos,
en altas concentraciones . Micoplasmas: mal llamados grandes vius

RESISTENCIA BACTERIANA Clamydias: Psitacosis, tracoma, linfogra-

nuloma venéreo.
La resistencia, se establece en forma lenta,
y generalmente es cruzada con respecto a Bacteroidis fragilis: Es sensible a doxici-
las otras tetraciclinas. Es difícil que se ins- clina, aunque con mejor efectividad actúan,
tale en el curso de un tratamiento, aunque la clindamicina o el cloramfenicol.
existen proporciones importantes de las ce-
pas de algunos microorganismos que se han
hecho resistentes. La resistencia de E. coli FARMACOCINETICA:
y otras especies está mediada por plásmi-
dos, ésta resistencia es inducible o sea que Las tetraciclinas se absorben adecuada, pe-
el gérmen se hace resistente solo después ro incompletamente en el tracto gastrointes-
de su exposición a la droga , los plásmidos tinal, una parte de la dosis oral queda en la
poseen información para numerosas proteí- luz intestinal, alterando la flora, y se excreta
nas que afectan el transporte de las tetraci- con las heces. la absorción es mayor si no
clinas al interior celular, siendo este el me- hay contenido gástrico. No deben adminis-
canismo más importante de resistencia. trarse con productos lácteos, hidróxido de
aluminio, bicarbonato de sodio, sales de
ESPECTRO ANTIBACTERIANO calcio o magnesio, o preparados con hierro,
ya que forman quelatos con estos iones., y
Las tetraciclinas son el “prototipo “ de antibi- se dificulta la absorción. En el intestino se
óticos de amplio espectro. Son bacterios- absorbe el 30 % de la clortetraciclina,entre
táticos para bacterias Gram +, Gram - y un 60 y 80 % la tetraciclina ,oxitetraciclina,
anaerobios. Los Gram + desarrollan resis- y demeclociclina. La doxiciclina y minocicli-
tencia más rápidamente, por lo que su uso na, se absorben entre un 90 y 100 % princi-
es mas restringido en estas infecciones, pa- palmente en la parte superior del intestino
ra las cuales se dispone de agentes superio- delgado.
res o más eficaces. Se distribuyen en todos los tejidos y líquidos
del organismo, debido a su liposolubilidad.
También actúan contra ricketssias , clami- Se unen a proteínas plasmáticas en grado
dias, Mycoplasma, y formas L y algunos variable; desde 85 - 95 % para minociclina y
protozoarios como amebas. doxiciclina, hasta 20 % para la oxitetracicli-
Actúan contra: na.
Cocos Gram +: Streptococo beta hemolíti-
co, viridans, faecalis, Enterococo.

35
La minociclina y doxiciclina tienen una vida rre simultáneamente onicolisis y pigmenta-
media prolongada, de 16 - 18 hs.; son las ción de las uñas. La fototoxicidad ocurre con
que mejor se absorben por vía oral, ya que más frecuencia con la demeclociclina. Estos
los alimentos no interfieren en su absorción, trastornos remiten al suspender la droga.
presentando mejor biodisponibilidad .
Trastornos hepáticos:Pueden aparecer con
Las tetraciclinas atraviesan la barrera pla- la administración oral o intravenosa y consis-
centaria y las meninges, aunque éstas no ten en una degeneración grasa aguda amari-
estén inflamadas. También llegan en con- lla del hígado; siendo particularmente sensi-
centraciones efectivas al líquido sinovial, bles las mujeres embarazadas.
mucosa del seno maxilar, lágrimas, células
del R.E, hueso, dentina, esmalte dentario, Toxicidad renal:Las tetraciclinas pueden
también en saliva. ( a ese nivel, se concentra producir trastornos renales, principalmente
mejor la minociclina y es útil para eliminar el albuminuria, además pueden agravar la ure-
estado de portador meningocócico) mia en pacientes con enfermedad renal pre-
via, generalmente la doxiciclina es la que
Todas se metabolizan en hígado, y se con- menos efectos renales produce.
centran en bilis 10 veces más que en el
plasma, luego se excretan al intestino, don- Tetraciclinas vencidas: Se ha observado,
de sufren reabsorción parcial, y circulación en pacientes que ingieren tetraciclinas venci-
enterohepática. Si existe disfunción hepáti- das, un cuadro clínico semejante al síndro-
ca, aumenta su concentración en sangre, me de Fanconi, que consiste en : náuseas,
por lo que debe ajustarse la dosis en estos vómitos, poliuria, polidipsia, proteinuria, glu-
casos. cosuria y aminoaciduria. Estas manifesta-
ciones desaparecen en forma gradual 30 dí-
La excreción se lleva a cabo por riñón, por as después de suspender la droga.
filtracíon glomerular, apareciendo el 50 % de
la dosis en orina. Otra parte se excreta por Efectos sobre tejidos calcificados:Los ni-
bilis , sudor, lágrimas, y leche materna. ños que recibieron tetraciclinas, a corto o
largo plazo presentan pigmentación grisácea
EFECTOS INDESEABLES: o pardo oscuro de los dientes, debido a la
propiedad de formar quelatos con cationes
Las tetraciclinas son antibióticos tóxicos y bivalentes como por ejemplo el calcio, en es-
producen efectos adversos a distintos nive- te caso se forma un complejo tetraciclina-
les. ortofosfato de calcio, que lleva a una hipo-
plasia de esmalte dentario. El riesgo es ma-
Tracto gastrointestinal: Cuando el agente yor cuando se administra a embarazadas a
se administra por vía oral (vía de elección), partir del 5to mes y a niños menores de 8
aparecen molestias epigástricas, ardor, náu- años de edad, debido a que son las etapas
seas, vómitos, estomatitis y glositis. Cuando de calcificación de dientes temporarios y
más elevada la dosis, mayor posibilidad de permanentes.
reacciones irritativas. Con el uso prolongado
las tetraciclinas pueden modificar la flora Las tetraciclinas por su capacidad de formar
normal pudiendo crecer gérmenes no sus- quelatos se depositan en el esqueleto
ceptibles como Pseudomonas, Proteus, es- humano del feto o de niños pequeños, pu-
tafilococos, Clostridium o cándidas; estas diendo producir un retraso hasta de un 40%
alteraciones producirían trastornos funciona- del crecimiento óseo. Este es otro motivo
les del intestino, prurito anal, candidiasis va- importante que contraindica el uso de tetra-
ginal o bucal y enterocolitis. ciclinas en el embarazo y en niños peque-
ños.
Fototoxicidad:Consiste en reacciones leves
o graves que pueden aparecer en la piel de Otros efectos adversos:Las tetraciclinas
individuos expuestos a rayos solares o luz pueden producir tromboflebitis cuando se
U.V.; son verdaderas de la piel, a veces ocu- administran por vía intravenosa y gran dolor

36
en el sitio de aplicación si se administran
por vía intramuscular. 5) No se deben asociar tetraciclinas con pe-
nicilinas, debido a que las tetraciclinas son
A nivel sanguíneo fue observado en algunos bacteriostáticas, es decir que inhiben el de-
casos, leucocitosis y púrpura trombocitopé- sarrollo bacteriano, y las penicilinas para
nica. poder actuar sobre la pared del gérmen, ne-
cesitan de una fase de crecimiento logarít-
En niños pequeños pueden producir aumen- mico.
to de la presión intracraneana, aún en dosis
adecuadas. USOS TERAPEUTICOS:

Reacciones de hipersensibilidad:Son La utilización de tetraciclinas, es bastante

,muy variadas, pueden aparecer desde rash limitada en medicina, debido a sus efectos
morbiliforme, urticaria, erupciones, dermati- tóxicos . En líneas generales podemos decir
tis, angioedema o anafilaxia. que son de primera elección para:

Superinfección:Es otro efecto colateral a a) Brucelosis; tanto para formas agudas,

tener en cuenta, ocurre por el desarrollo de crónicas , como para recurrencias; b) Infec-
cepas bacterianas resistentes o levaduras ciones por Clamidias : linfogranuloma vené-
de hongos oportunistas. Puede ocurrir tanto reo, psitacosis, tracoma, conjuntivitis de in-
con administración oral como parenteral. El clusión. c) Infecciones por Mycoplasma: se
aparato más afectado es el gastrointestinal y producen mejores resultados, cuando se
la infección más común es la candidiasis. asocian con eritromicina; d) Infecciones por
Rickettsias; e) También son de primera
elección en nocardiosis, y en infecciones
Por todo lo expresado hasta aquí, para ad- causadas por Coxiella.
ministrar tetraciclinas se debe tener en
cuenta lo siguiente: a)No deben indicarse a Las tetraciclinas, son de 2a. o 3a. elección,
mujeres embarazadas; b) No deben adminis- para sífilis, chancro blando, gonorrea, acti-
trarse a niños menores de doce años, para nomicosis, carbunclo, shigellosis.
infecciones comunes ; c) Asegurarse la fe-
cha de vencimiento de la droga. En dermatología, se utilizan con bastante
éxito para tratar el acné, debido a su efecto
Interacciones de las tetraciclinas con bacteriostático y amplio, y a la disminución
otras drogas de la cantidad de ácidos grasos de la piel.

1) Prolongan el tiempo de protrombina, por CLORAMFENICOL

disminuir la producción de vitamina K por
bacterias intestinales, al abolir la flora, de El cloramfenicol, es un antibiótico de amplio
este modo son capaces de incrementar el espectro, que fue aislado por primera vez del
efecto de los anticoagulantes. Streptomices Venezuelae en 1947. Actual-
mente se los sintetiza en el laboratorio, y es
2) Los antiácidos que contienen cationes bi- el único representante existente en su tipo
valentes o trivalentes, como calcio, magne- químico.
sio, o aluminio, forman quelatos con las te-
traciclinas impidiendo su absorción . QUIMICA ;

3) El bicarbonato de sodio, disminuye su El cloramfenicol cristalino es un componente

acción, debido a que las tetraciclinas preci- estable, neutro, con la siguiente estructura :
pitan a PH alcalino.
CLORAMFENICOL
4) El uso de metoxiflurano (anestésico gene-
ral), con tetraciclinas aumenta la posibilidad Palmitato de cloramfenicol oral.
de nefrotoxicidad de ambos agentes. Succinato de cloramfenicol parenteral.

37
 bactericida para Haemophilus influenzae.
El cloramfenicol, está formado por un resto Actúa contra:
de nitrobenceno y es un derivado del ácido
dicloroacético. Consiste en cristales incolo- Bacterias Gram -:Salmonella thphy y para-
ros de sabor amargo, altamente solubles en tiphy, Haemophilus influenzae, Shigella,
alcohol, y muy poco solubles en agua. Las Brucella, Bordetella pertussi, Neisseria me-
soluciones acuosas saturadas (0.25%), ningitidis, N. gonorreae.
conservan su actividad durante muchos me-
ses si se protege de la luz. Bacterias anaerobias: Como el Clostridium
difficile. Incluso cocos Gram +.
El succinato de cloramfenicol es soluble en
agua y se hidroliza en los tejidos con libera- Bacilos Gram-:Bacteroides fragilis.
ción de cloramfenicol libre, se usa para ad-
ministración parenteral. Cocos aerobios Gram+:Streptococos pio-
genes, agalactie (grupo B), neumoniae. Ac-
túa también contra E. coli, Klebsiella neu-
moniae, Enterobacter, Serratia, Proteus mi-
rabilis, Pseudomona pseudomallei.

El cloramfenicol también actúa sobre Cla-

mydia y Mycoplasma.

MECANISMO DE ACCION Con menor actividad que las tetraciclinas ac-

túa sobre espiroquetas , actinomices y ric-
El cloramfenicol, inhibe la síntesis proteica, ketssias.
uniéndose a la fracción ribosomal 50 S (cer-
ca del sitio de acción de la eritromicina y
clindamicina, a las cuales inhibe competiti- Con menor actividad que la eritromicina ac-
vamente). El cloramfenicol penetra fácilmen- túa también sobre la Legionella pneumophi-
te a las bacterias, por difusión facilitada, im- la.
pidiendo que el extremo que contiene ami-
Por su especial actividad antimicrobiana sobre
noácidos del RNAt, se ligue a los sitios de la salmonella tifosa, constituye el tratamiento
unión . El cloramfenicol es un inhibidor en- de ele cción para la fiebre tifoidea; la tendencia
zimático, inhibe a la peptidiltransferasa, y de actual es utilizarlo en ésta afección y no en
esta manera, se impide la unión de cadenas otras , por lo tanto debe ser considerado un
peptídicas mientras la droga permanece li- antibiótico específico. Por su acción bactericida
gada a los ribosomas. El cloramfenicol tam- frente a Haemophilus influenzae, está indicado
en infecciones meningo-encefálicas produci-
bién puede inhibir la síntesis de enzimas mi-
das por éste gérm en.
tocondriales de las células de mamífero, ya
que los ribosomas mitocondriales son seme-
jantes a los bacterianos (ambos son 70 S),
RESISTENCIA AL CLORAMFENICOL:
en cambio los ribosomas citoplasmáticos
son 80 S. Las enzimas microsomales hepá-
La resistencia que presentan los microorga-
ticas, son sensibles al cloramfenicol, esto
nismos Gram + y Gram - aumenta día a día.
trae como consecuencia inhibición enzimáti-
La resistencia en los Gram - se debe a la
ca hepática, con la consiguiente interacción
presencia de un factor específico de resis-
con numerosas drogas que se metabolizan a
tencia (R), adquirido por conjugación. Estas
este nivel.
cepas tienen una cloramfenicol - acetiltrans-
ferasa específica, que inactiva la droga, utili-
ESPECTRO ANTIBACTERIANO;
zando acetilcoenzima A como dador de gru-
pos acetilos. La producción de ésta enzima
El cloramfenicol es un antibiótico de amplio
se halla bajo control de un plásmido. Ade-
espectro. Es bacteriostático. Pudiendo ser
más puede transmitirse de una especie a

38
otra, por ej.: H. influenzae contiene factor R ATPasa, y a la ferroquelatasa . Se piensa
que puede transmitir a E. coli. Aparentemen- que gran parte de los efectos tóxicos, se
te los enfermos que padecen de fiebre tifoi- deben a estas acciones.
dea o paratifoidea desarrollan poca resisten-
cia, puesto que estos pacientes ante rein- Trastornos gastrointestinales: La adminis-
fecciones vuelven a ser tratados eficazmente tración a los adultos de 1.5 a 3 g/día de clo-
con la misma droga. ramfenicol, ocasionalmente produce náu-
seas, vómitos, y diarrea. Esto es raro en los
PROPIEDADES FARMACOCINETICAS: niños. Como resultado de la alteración de la
flora, se puede producir candidiasis bucal o
Este antibiótico por su bajo peso molecular, vaginal.
se absorbe rápido y completamente por vía
oral, presentando por ésta vía mejor biodis- Alteraciones de la médula ósea: La to-
ponibilidad. No se modifica con la ingestión xicidad hematológica, se manifiesta por una
de alimentos. Por esta vía se utiliza el palmi- acción depresora de la médula ósea, puede
tato de cloramfenicol, que es una prodroga ocurrir leucopenia, agranulocitosis,
que en el organismo se transforma en clo- trombocitopenia, anemia aplástica, o aplasia
ramfenicol. La vía parenteral, se reserva para medular, siendo éste el trastorno más grave.
pacientes en los cuales la vía oral está con- Esta reacción se puede presentar en un ca-
traindicada, prefiriéndose en este caso la vía so cada 30.000, no se relaciona con la do-
intravenosa, ya que la absorción por vía in- sis, ni el tiempo de administración, aunque
tramuscular es irregular e imprevisible. Para se observa mayor incidencia con el uso pro-
administración parenteral se utiliza el succi- longado. La aplasia medular puede represen-
nato sódico de cloramfenicol. tar una reacción idiosincrática a la droga, y
probablemente exista una predisposición
La droga se fija a la albúmina en un 60 %, genética.
se distribuye en todos los tejidos y líquidos Cuando la aplasia es total, el índice de mor-
del organismo, incluso SNC, y LCR, atravie- talidad es alto, y en caso de recuperación
sa la placenta. pueden desencadenarse leucemias de varios
tipos.
El cloramfenicol se metaboliza en el hígado
por medio de la enzima glucuroniltransfera- Se presume que el grupo químico nitro del
sa, y se elimina rápidamente por orina (80 a cloramfenicol, que puede ser metabolizado a
90 %), por filtración glomerular y por secre- un tóxico intermedio, sería el responsable de
ción tubular. Cerca del 10 % de la dosis, se la anemia aplástica, sin embargo el meca-
elimina como cloramfenicol activo (por filtra- nismo bioquímico preciso, aún no se cono-
ción glomerular). Los metabolitos inactivos ce.
(aproximadamente el 90 % de la dosis), se
eliminan por secreción tubular, princi- Otro efecto hematológico que puede ocurrir
palmente. Solo pequeñas cantidades de es la aparición de trastornos de maduración
droga activa son eliminadas por la bilis y las de la serie roja y blanca (anemia, leucope-
heces. En pacientes con trastornos hepáti- nia, etc.). Estos trastornos se relacionan
cos, existe menor metabolización, por lo que con la dosis y ocurren principalmente en tra-
debe ajustarse la dosis. tamientos prolongados (más de 2 semanas),
y desaparecen al suspender la droga.
EFECTOS INDESEABLES
Reacciones de hipersensibilidad: Son
El cloramfenicol es una droga potencialmen- poco frecuentes. Pueden aparecer: rash cu-
te tóxica, pero cuando está bien indicada es táneo, fiebre y angioedema. También puede
sumamente útil. Es un inhibidor enzimático, aparecer la reacción de Herxheimer, cuando
inhibe las enzimas de la membrana mito- se trata con cloramfenicol a pacientes con
condrial interna, probablemente a través de sífilis, brucelosis, o fiebre tifoidea.
la inhibición de la peptidiltransferasa ribosó-
mica. También inhibe la citocromooxidasa,

39
 Efectos tóxicos en el recién nacido En fenicol atraviesa mejor la barrera hematoen-
los neonatos, sobre todo los prematuros, la cefálica que el antibiótico clindamicina.
utilización del cloramfenicol, produce una en-
fermedad que se conoce con el nombre de 5) Infecciones graves por rickettsias aun-
Síndrome gris del recién nacido , que que de primera elección son las tetracicli-
comienza el 2o y 9o día de iniciado el trata- nas, en algunas circunstancias como en la
miento, con vómitos, eliminación de mate- embarazada o en hipersensibilidad a las
rias fecales verdes y blandas ,distensión ab- mismas, no se pueden utilizar.
dominal, anorexia, respiración irregular y rá-
pida, cianosis. Luego se ponen fláccidos, 6) En la brucelosis son de segunda elec-
con hipotermia, y coloración grisácea en la ción, pero en algunos casos pueden reem-
piel. plazar a las tetraciclinas.
La muerte se produce en un 40 %, y ocurre
generalmente al 5o día . Los que se recupe- 7) Pueden emplearse en forma tópica sobre
ran, no presentan secuelas. Todo este cua- todo en infecciones oculares, debido a su
dro clínico, se explica por la inmadurez amplio espectro y a su facilidad de penetra-
hepatorrenal de los lactantes, que se hallan ción a los tejidos oculares y humor acuoso.
incapacitados para metabolizar y excretar la
droga. Las dosis en estos pacientes no debe 8) en la Legionellosis , es un antibiótico de
pasar los 25 mg./Kg./día segunda elección.

INTERACCIONES CON OTRAS DROGAS

SALMONELLOSIS: El cloramfenicol, es un
El cloramfenicol, inhibe las enzimas micro- medicamento de elección, se ha visto que
somales hepáticas del complejo citocromo P durante algunas epidemias aparecen cepas
450 en forma irreversible, pudiendo prolongar resistentes, en este caso se pueden utilizar
la vida media plasmática de numerosas dro- otros agentes como: ampicilina, amoxicilina,
gas metabolizadas por este sistema, como o sulfas - trimetoprima.
por ej.: dicumarol, clorpropamida, fenitoína, En la fiebre tifoidea o paratifoidea, se deben
tolbutamida, barbitúricos, etc. administrar 2-4 g./día por vía oral, durante
14- 21 días . En niños, la dosis es de 30-50
USOS TERAPEUTICOS: mg./Kg/día por vía oral durante 14- 21 días.
El tratamiento prolongado disminuye la fre-
Es un antibiótico de elección en muy pocas cuencia de recaídas.
infecciones, debido a su potencial tóxico a
nivel medular. Implicancias médicas y sociales del
abuso:
1) Infecciones por Salmonellas: por ej: fie-
bre tifoidea o paratifoidea (actualmente Debido a su amplio espectro y a su aparente
algunas cepas han desarrollado resistencia falta de toxicidad fue utilizado indiscrimina-
en Sudamérica). damente y sin indicaciones específicas (por
ej: enfermedades de las vías respiratorias,
2) Infecciones graves por H. influenzae pro- usualmente virales). Esto condujo a la apari-
ductor de betalactamasa, por ej. meningi- ción de numerosos casos de anemia aplás-
tis, neumonía, laringotraqueítis , en este tica o diferentes grados de iatrogenia medi-
caso el cloramfenicol es un agente bacteri- camentosa, por su mala utilización, siendo
cida un medicamento sumamente efectivo cuan-
do está bien indicado.
3) Infecciones meningocócicas en pacien-
tes alérgicos a penicilina.
ANTIBIOTICOS MACROLIDOS
4) Infecciones anaerobias cerebrales por
Bacteroides fragilis, debido a que el cloram- Los macrólidos son antibióticos de amplio
espectro, aunque no tan amplio como el de

40
las tetraciclinas y el cloramfenicol. Son ra la síntesis de la cadena polipeptídica o
esencialmente bacteriostáticos. pueden interferir con las reacciones de tras-
locación de los aminoacilos. Algunas bacte-
ORIGEN Y QUIMICA: rias resistentes a la eritromicina, carecen de
El prototipo es la eritromicina. Este agente receptor propio en el ribosoma, al producir la
se extrae de cultivos de Streptomices erith- metilación del receptor RNAr 23S. Estos
reus (actinomyceta); la oleandomicina se pueden hallarse bajo el control de los plás-
extrae de Streptomices antibioticus. midos o de los cromosomas.

ESPECTRO ANTIBACTERIANO
Desde el punto de vista químico los macróli-
dos poseen un anillo macrólido grande (de Los macrólidos, son antibióticos, cuyo es-
allí su nombre), dicho grupo está unido a pectro se encuentra entre las tetraciclinas y
dos azúcares: desamina y cladinosa. Para el cloramfenicol, por un lado, y las penicili-
la eritromicina, la lactona es el eritronólido nas por otro. Son antibióticos de amplio es-
(anillo lactónico saturado), con 13 átomos de pectro, activos contra bacterias Gram positi-
carbono, unido a dos azúcares, la des- vas y negativas, micoplasmas, clamidias,
osamina en el C5 y la cladinosa en el C3. treponemas y ricketsias. Aunque están cla-
sificados como antibióticos de amplio espec-
tro, debemos tener presente que ese espec-
Por su grupo amino, la eritromicina es una tro es pequeño con respecto a las bacterias
base. La oleandomicina es semejante, con- Gram -. Las bacterias Gram +, pueden acu-
tiene dos azúcares: la desosamina y la mular aproximadamente 100 veces más eri-
oleandrosa. tromicina que las Gram -. Pudiendo ser esta
La eritromicina es poco soluble en agua una de las causas de las diferencias obser-
(0.1%), se disuelve fácilmente en solventes vadas en la sensibilidad bacteriana. Pueden
orgánicos. Las soluciones son bastantes es- ser bacteriostáticos o bactericidas según el
tables a 4º C, pero pierden actividad a 20º C microorganismo y la concentración de la
y a pH ácido. Se expenden como ésteres y droga.
sales.
Bacterias susceptibles:
CLASIFICACION Aerobios Gram +:
La eritromicina es activa contra esptreptoco-
Eritromicina
co grupo A, B, C y G, así como S. pneumo-
-Estearato(Pantomicina) oral
-Estolato (Ilosone) oral
niae. Es un antibiótico alternativo para estos
-Etilsuccinato (Pantomicina) im gérmenes.
-Lactobionato (Pantomicina) iv El estafilococo aureus es susceptible, pero
puede desarrolar resistencia intratrata-
Oleandomicina (Sigmamicina) miento.
Espiramicina (Rovamicina) La eritromicina es la droga de elección para
Midecamicina (Aboren)
Corynebacterium diphtheriae y es un agente
Roxitromicina (Rulid)
Claritromicina (Klaricid)
alternativo para Bacilus antracis (antrax).
Azitromicina También es activa contra B.haemoliticum,
que puede causar faringitis.
MECANISMO DE ACCION
Aerobios Gram-:
El mecanismo de acción de los macrólidos Eritromicina es un agente activo contra
es similar al del cloramfenicol, se unen a la Branhamella catarrhalis (Moraxella) y tam-
subunidad 50S del ribosoma bacteriano, y bién contra Neisseria gonorreae. Es el egen-
pueden competir con la lincomicina y el clo- te de primera elección para: Campilobac-
ramfenicol por el mismo receptor que es el ter yeyuni, Bordetella pertussis, Haemop-
RNAr 23S, ubicado sobre la fracción 50S. hilus ducreyi, Legionella micdadei y Legione-
Estos antibióticos, pueden interferir con la lla pneumophila. Es un agenete activo y al-
formación de los complejos de iniciación pa- ternativo para Eikenella corrodens. Las ente-

41
robacteriaceas son resistentes (E.coli, Kleb- absorbe mejor, aunque su administración no
siella, Enterobacter). Aproximadamente el se recomienda, sobre todo en tratamientos
40% de las cepas de Haemophilus influen- prolongados, debido al mayor riesgo de
zae son resistentes. hepatotoxicidad.

Anaerobios: La eritromicina, se une a las proteínas

La eritromicina tiene actividad contra algunas plsmáticas en un 70- 90 %, difunde fácilmen-
especies de anaerobios Gram -, pero las ce- te al interior de las células. La concentración
pas de Bacteroides fragilis son ususalmente en LCR, es del 10 % aproximadamente de
resistentes. la concentración plasmática, difunde tam-
bién al líquido prostático donde alcanza una
Patógenos no-bacterianos susceptibles: concentración del 40 % de la plasmática. La
1.Micoplasmas:Es muy activa contra My- concentración en leche materna es del alre-
coplasma pneumoniae y es la droga de dedor del 50 % de la sérica, y en el feto es
elección. También para Ureaplasma urealyti- del 10 % de la materna.
cum.
2.Clamidias: Es activa contra Chlamydiae La eritromicina, se concentra en el hígado, y
trachomatis y C.pneumoniae. un 30 % aproximadamente se excreta en
3.Espiroquetas: La eritromicina es activa forma inalterada por la bilis, aunque un 15 %
contra Borrelia burgdorferi, productor de la se excreta por orina, no es necesario reducir
enfermedad de Lyme, es un agente alternati- la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
vo para este patógeno. También la eritromi- Debido a que es excretada primariamente
cina es activa contra Treponema pallidum. por el hígado su uso estaría contraindicado
o debe ser muy cuidadoso en pacientes
RESISTENCIA BACTERIANA con enfermedad hepática.

Es más frecuente en infecciones producidas

por estafilococos, y sobre todo en tratamien- Efectos colaterales y toxicidad:
tos prolongados. Es menos frecuente el de-
sarrollo de resistencia por neumococos y es- La eritromicina, en general es considerada
treptococos. Existe resistencia cruzada con como uno de los antibióticos menos tóxicos,
todos los macrólidos, parecería que es debi- comúnmente usados.
da a una alteración del receptor en la sub-
unidad 50S del ribosoma. También puede Trastornos gastrointestinales: La utiliza-
haber cierta resistencia cruzada con la lin- ción oral puede producir con cierta frecuen-
comicina. cia distress epigástrico y diarrea. La eritro-
micina imita los efectos del polipéptido gas-
FARMACOCINETICA trointestinal motilina sobre la motilidad gas-
trointestinal, probablemente por unirse al re-
La eritromicina base, se absorbe bien en la ceptor de motilina y ser agonista del mismo.
parte superior del intestino delgado. Es des- Datos preliminares sugieren que la eritromi-
truída por el jugo gástrico por lo que es co- cina puede ser de utilidad terapéutica en pa-
mún la administración de cápsulas con re- cientes con severa gastroparesis diabética.
vestimiento entérico. La presencia de conte- Trastornos hepáticos; Consiste en el de-
nido gástrico, en general, demora la absor- sarrollo de hepatitis colestásica, que es el
ción de eritromicina. efecto adverso más importante, ocurre prin-
cipalmente con el estolato de eritromicina y
El estearato y succinato, son ácido resisten- su riesgo es mayor en adultos y con trata-
tes, y se absorben adecuadamente por vía mientos prolongados (después de 10 días de
oral, particularmente si se administra con el terapia). Habitualmente la hepatitis colestá-
estómago vacío, preferentemente 1 hora an- sica, cede al suspender la droga, y en gene-
tes de las comidas . ral representa una reacción de hipersensibi-
El estolato es menos susceptible a la de- lidad.
gradación ácida y como consecuencia se

42
 -Infecciones de vías aéreas superiores por
Reacciones alérgicas: Son poco frecuen- Streptococos grupo A.
tes, pueden producir fiebre, eosinofilia y re- -Profilaxis en procedimientos dentarios de
acciones cutáneas. endocarditis bacteriana.
-Infecciones estafilococcicas superficiales de
La eritromicina cruza la placenta, no se han piel.
descripto efectos teratogénicos, también pa- -Profilaxis de la fiebre reumática.
sa la leche materna. -Raramente es alternativa para el tratamiento
de la sífilis.
USOS TERAPEUTICOS
-También se utiliza en la terapia empírica
Se debe evitar la administración conjunta de neumonía o bronquitis adquirida en la
con cloramfenicol, lincomicina y clindamici- comunidad. La eritromicina es comunmente
na porque el mecanismo de acción es pare- usada en estas situaciones, siempre y
cido y no se obtienen efectos adicionales. cuando el paciente no padezca una severa
enfermedad subyacente (alcoholismo, en-
Las eritromicinas son de primera elección fermedad pulmonar obstructiva crónica) y no
en las siguientes infecciones: esté debilitado o inmunocomprometido.Se
-Neumonía por Mycoplasma pneumoniae puede elegir este agente debido a que es ac-
(la eritromicina es 50 veces más potente que tivo contra la mayoría de los gérmenes que
la tetraciclina en este tipo de infección). comunmente causan neumonía adquirida en
- Neumonías atípicas producidas por Legio- la comunidad, incluyendo S.pneumoniae,
nella pneumophila (enfermedad de los legio- M.pneumoniae y también especies de Le-
narios, así como otras neumonias debidas a gionella.
L.micdadei.
-Neumonías por Chlamidias trachomatis, La eritromicina no se recomienda para me-
que son más frecuentes en niños que en ningitis o endocarditis.
adultos. La eritromicina es también usada en
infecciones de vías urinarias, genitales y Dosis:
conjuntivales producidas por Clamydias, es- VIA ORAL (preferiblemente en ayunas) :
pecialmente durante el embarazo. -Adultos: 250-500 mg c/6 hs.
-Niños: 30-50 mg/kg/día repartidos en 4 to-
-En la Coqueluche, administradas al co- mas diarias.
mienzo de la enfermedad, disminuyen su du- -Infantes menores de 4 meses: 20-40
ración, siendo la eritromicina capáz de eli- mg/kg/día dividido en 4 tomas diarias.
minar los microorganismos de nasofaringe.
Se utilizan tanto en la terapia de la en- VIA PARENTERAL: El lactobionato y glu-
fermedad como en la profilaxis de los con- ceptato de eritromicina generalmente se
tactos. asocian a tromboflebitis. Puede evitarse par-
cialmente diluyendo en al menos 250 ml de
-Infecciones a Campylobacter yeyuni. líquido intravenoso y haciendo una cuidado-
sa infusión por 40-60 minutos. La dosis
-Infecciones faringeas no estreptocóccicas usual de adultos es de 1-4 g/día.
producidas por Corynebacterium haemoliti- Niños: se recomienda una dosis de
cus, que se producen en personas jóvenes. 50/mg/kg/día administrada en forma dividida
cada 6 horas, en infusión lenta. Se debe evi-
-Infecciones por Corynebacterium diphteriae tar la vía i.m. Las dosis altas son general-
y para el estado de portador. mente utilizadas en legionellosis.

-La eritromicina es valiosa como sustituta Interacciones entre drogas:

de la penicilina en pacientes hiperse n- Teofilina: el uso de dosis altas de teofilina
sibles a las misma, en las siguientes infec- y eritromicina se asocia generalmente con
ciones: incremento de los niveles de teofilina, debido
a que la eritromicina inhibe el metabolismo

43
de teofilina. Se debe reducir la dosis de teofi-
lina en 15-40%, o monitorear cuida- La azitromicina es 4-8 veces más potente
dosamente los niveles plasmáticos de la que la eritromicina contra Haemophilus n i-
misma. fluenzae. La claritromicina posee un metabo-
Warfarina: la eritromicina por un mecanis- lito activo, el 14-hidroxiclaritromicina, que ac-
mo desconocido puede aumentar la acción túa en forma sinérgica con la claritromicina
hipoprotrombinémica de warfarina. contra Haemophilus.
Carbamacepina: La eritromicina inhibe el
metabolismo hepático de carbamacepina, se Lo más interesante de estos nuevos agentes
deben reducir las dosis de carbamacepina es su actividad contra patógenos inusuales.
en un 50%. La azitromicina inhibe al Mycobacterium
Digoxina: La eritromicina puede dificultar la avium, dentro de los macrófagos alveolares
absorción de la digoxina en algunos pacien- de pulmón. También inhibe micobacterias
tes, aparentemente por inhibición de algunos atípicas como M.chelonei, fortuitum,etc. Azi-
gérmenes intestinales que metabolizan a la tromicina tiene potente actividad contra
digoxina antes de la absorción. Toxoplasma gondii, también destruye los
Ciclosporina: El uso de este agente con quistes. Ambos agentes tiene actividad co-
eritromicina se asocia con mayor toxicidad ntra Borrelia burgdorferi, productora de la en-
de la ciclosporina (dolor abdominal, náu- fermedad de Lyme.
seas, y elevados niveles de ciclosporina).
Farmacocinética: La claritromicina y azi-
tromicina se absorben bien en el tracto G-I y
alcanzan concentraciones tisulares e intra-
NUEVOS MACROLIDOS: celulares mucho más altas que la eritromici-
na. La azitromicina es la única que perma-
CLARITROMICINA Y AZITROMICINA nece por más de 4 días dentro de los tejidos
después de una dosis y la exposición de la
Estos nuevos macrólidos poseen algunas bacteria a fagocitos que tienen acumulada
ventajas microbiológicas y farmacológicas y azitromicina causa liberación de esta.
pueden ser útiles en el tratamiento de infec- La FDA ha aprobado estas drogas para fa-
ciones específicas. ringitis estreptocóccica, infecciones de piel y
tejidos blandos, infecciones respiratorias y la
Los cambios químicos que se hicieron a es- azitromicina para infecciones genitales por
tos agentes, los hace resistentes a su de- Chlamidyas. La penicilina sigue siendo la
gradación a metabolitos inactivos como ocu- droga de primera elección para faringitis es-
rre con la eritromicina. treptococcica e infecciones estreptocócci-
cas de piel. La eritromicina es la alternativa
Las actividades microbiológicas de claritro- costo-efectividad en pacientes alérgicos a
micina y azitromicina son similares a la eri- penicilina.
tromicina, aunque tienen algunas diferencias
que las hace útiles. Muchos agentes son aprobados para el tra-
tamiento de exacerbaciones de bronquitis
Estas drogas inhiben los Streptococos grupo crónicas. La azitromicina y claritromicina
A, S.pneumoniae y S.viridans en concentra- son superiores a eritromicina cuando el
ciones semejantes a las utilizadas con eri- agente causal es el Haemophilus influenzae.
tromicina. Ellos inhiben la Moraxella (Bran- La mejor tolerancia G-I debería ser balan-
hamella) catarrhalis, Mycoplasma pneumo- ceada con el incremento del costo de estos
niae, Legionella, y Chlamidyae a concentra- nuevos agentes.
ciones más bajas que eritromicina. La azi-
tromicina es activa también contra Chla- Estos nuevos macrólidos son efectivos en
midyae trachomatis y Haemophilus ducreyi. neumonías por Streptococo pneumoniae.
De todos modos las especies Gram positi-
vas resistentes a eritromicina lo son también Una sola dosis de azitromicina es suficiente
a los 2 nuevos macrólidos. para el tratamiento de infecciones genitales

44
por Chlamidiae. Aunque puede ser mas cos- Precauciones en pediatría:
tosa que una semana de tratamiento con Los fabricantes aconsejan utilizar la clari-
doxiciclina, la comodidad de una única dosis tromicina en niños mayores de 12 años,
a veces lo justifica. aunque niños de 6 meses de edad han reci-
bido la droga para el tratamiento de faringitis
Efectos adversos: estreptococcica o infecciones de piel y teji-
La gran tolerancia G-I y su espectro antimi- dos blandos, sin aparentes efectos adver-
crobiano han hecho que estos agentes sean sos.
una buena alternativa para muchos esque-
mas terapéuticos. En animales de experimentación ha ocurrido
atrofia testicular en dosis 3-8 veces más al-
La claritromicina es bien tolerada, los efec- tas que las usuales.
tos adversos más serios solo ocurren en 1%
de los pacientes. Al igual que eritromicina el Interacciones farmacológicas: La clari-
efecto adverso más común es a nivel G-I. tromicina interacciona con teofilina aumen-
Diarrea, náuseas, vómitos y trastornos del tando los niveles plasmáticos de esta última,
gusto, aunque con menor frecuencia que la pero en menor proporción que eritromicina u
eritromicina. También pueden aumentar las oleandomicina. La claritromicina puede au-
transaminasas(1% de pacientes). mentar los niveles plasmáticos de carbama-
Otros efectos adversos de claritromicina son zepina, probablemente inhibiendo su meta-
aumento del tiempo de protrombina, cefa- bolismo hepático (citocromo P450). También
leas, hipoacusia reversible (en dosis altas y se vio que puede aumentar los niveles plas-
pacientes con M.avium y SIDA). máticos de AZT en pacientes con SIDA.

45
 SECCION V:

CAPITULO 33:

-QUIMIOTERAPICOS:

-SULFONAMIDAS.

-NITROFURANOS.

-DERIVADOS DE LA NAFTIRIDINA Y QUINOLONAS.

Malgor-Valsecia

SULFONAMIDAS contiene el grupo sulfonamida y en el cuerpo

se convierte en sulfanilamida, demostrando
Las sulfas fueron las primeras drogas usadas que ratones afectados por infe cciones estrep-
efectivamente para combatir las infecciones. tocócicas son curados por ésta droga. Do-
Debe destacarse la importancia médica del magk recibe el premio Nobel de Medicina en
descubrimiento de éstos agentes, que junta- 1938, por sus trabajos sobre el valor quimio-
mente con los antibióticos significaron uno de terapéutico del Prontosil.
los más grandes avances terapéuticos de los
tiempos modernos. La morbimortalidad por En 1933, Foerester informa sobre el primer
infecciones disminuyó en forma considerable uso clínico del derivado sulfamídico Prontosil,
desde que el uso clínico de las sulfas y anti- en un niño de 10 meses de edad, afectado de
bióticos se generalizó. una septicemia estafilocócica, obteniendo
una dramática curación.
Debido a la aparición de resis tencia bacteria-
na y al descubrimiento de fármacos más QUIMICA:
activos y menos tóxicos, las sulfas fueron
dejadas de lado por mucho tiempo. Sin em- Las sulfamidas forman un grupo de compues-
bargo actualmente, con la recuperación de la tos relacionados con el ácido paraam ino-
sensibilidad de algunas bacterias y la apari- benzoico.
ción de la trimetoprima que se puede combi-
nar con las sulfas y actuar sinérgicamente Los prerrequisitos mínimos para la actividad
con ellas, las sulfas han reconquistado algu- antimicrobiana están presentes en la sulfani-
nas indicaciones importantes en quimiotera- lamida. El grupo amino libre N (4), es esen-
pia antimicrobiana. Se han sintetizado mu- cial para la actividad antibacteriana, las sulfas
chos compuestos y solo algunos tienen valor que tienen sustituciones en este N deben
terapéutico. Todas tienen el mismo meca- desdoblarse, liberándolo para poder actuar,
nismo de acción, y sus diferencias son gene- así sucede con el Prontosil y con las no ab-
ralmente farmacocinéticas. sorbibles (ej. Ftalilsulfatiazol). La acetilación
de este grupo produce la pérdida de la activi-
HISTORIA; dad antimicrobiana. Las sustituciones en el
En 1908, Gelmo investigando las propiedades grupo sulfamilo N (1), o grupo amida, produ-
tintoriales de ciertos agentes, prepara la sul- cen compues tos con variadas propiedades
fanilamida . Sus propiedades antimicrobia- físicas, químicas, farmacológicas, y antibac-
nas no fueron utilizadas sin embargo hasta terianas.
25 años después.
Las sulfas son polvos blancos, cristalinos, de
En 1932, Domag estudia las propiedades sabor amargo, más solubles a PH alcalino
antimicrobianas del Prontosil, colorante que que en ácido. Las mayorías de las sulfas se

46
pueden preparar como sales de sodio, que Ambas sulfas se absorben mal en el tracto
son moderadamente solubles, y se usan para gastrointestinal, están conjugadas en N (4), y
administración IV. Algunas sulfas tienen baja son por lo tanto inactivas hasta que son
solubilidad (Ftalilsulfatiazol) y pueden perma- hidrolizadas por las bacterias intestinales.
necer mucho tiempo en el intestino.
V- DE USOS ESPECIALES:
CLASIFICACION:
I-DE ABSORCION Y EXCRECION RAPIDA: -Mafenida (Sulfamilon ) *
Acción corta: se utilizan principalmente para -Sulfadiazina argéntica (Silva dene) *
infecciones urinarias -Salicilazo-sulfapiridina (Azulfidine). Se usa
para colitis ulcerosa, generalmente.
-Sulfacetamida (Albucid) (colirio)
-Sulfisoxasol (Gantrisin) * Se absorben por piel, se usan en quema-
-Sulfadiazina (Afonisan) dos.
-Sulfametizol (Urobiotic)
MECANISMO DE ACCION
II- DE ACCION INTERMEDIA: Su absorción y
excreción es más lenta que las de acción Las sulfas son análogos estructurales del
corta. Su mayor uso es en la asociación ácido para-aminobenzoico (PABA). La acción
trimetoprima. de las sulfonamidas es bacteriostática y es
reversible en presencia de exceso de PABA,
El sulfametoxazol se asocia con la trimeto- esto es un buen ejemplo de inhibición compe-
prima, por tener ambos una vida media simi- titiva.
lar. Las tabletas o suspensiones contienen
400 mg. de sulfametoxazol y 80 mg. de tri- Las actúan, como dijimos, como antagoni s-
metoprima (una relación de 5:1). Esta combi- tas competitivos del ácido para-
nación, por su mayor eficacia ha desplazado aminobenzoico, debido a que se unen a la
casi totalmente al resto de las sulfas de uso enzima tetrahidropteroicosintetasa, que es
sistémico. necesaria para la condensación del PABA y
pteridina, que lleva a la formación de ácido
En la actualidad existen otros compuestos de fólico o pteroilglutámico, el ácido fólico es
acción intermedia, que se combinan con la convertido en tetrahidrofolato, que actúa co-
trimetoprima o derivados similares como la mo coenzima en la transferencia de gr upos
tetroxoprima. metilos a las bases púricas y pirimídicas
para la síntesis del DNA y RNA.
-Sulfametoxazol + Trimetoprima
(Bactrim) De este modo, las sulfonamidas impiden la
-Sulfametrol + Trimetoprima (Lidaprim) incorporación de PABA a la molécula de
-Sulfadiazina + Tetroxoprima (Berco) ácido fólico, dificultando su biosíntesis, que
-Sulfamoxol + Trimetoprima (Dibactil) es esencial para el crecimiento y multiplica-
ción bacteriana. Los microorganismos sensi-
bles son aquellos que deben sintetizar su
III- DE ABSORCION RAPIDA Y EXCRECION propio ácido fólico, o son impermeables al
LENTA: Acción prolongada, se reservan para ácido fólico de los líquidos circundantes. Los
usos especiales y en terapéutica general. microorganismos resistentes, son aquellos
Son más tóxicas que las anteriores. que son permeables al ácido fólico o al igual
que las células del hombre requieren ácido
-Sulfadimetoxina (Madribon) fólico preformado para normal desarrollo.
-Sulfametoxipiridazina (Lederkin).
-Sulfametoxidiazina (Bayrena) Por su mecanismo de acción, las sulfas son
bacteriostáticas, y no bactericidas. La pre-
IV- NO ABSORBIBLES: Se utilizan para sencia de mecanismos inmunológicos norma-
quimioterapia intestinal. les, es necesaria para completar la acción de
las sulfas.
-Ftalilsulfatiazol (Ef- tiazol).
-Succinilsulfatiazol (Pectil) ACCION SINERGICA CON TRIMETOPRIMA:

47
Uno de los agentes más activos que ejerce Lamentablemente con frecuencia, gérmenes
efecto sinérgico cuando se usa con las sulfo- originariamente sensibles a las sulfas, des-
namidas es trimetoprima Es un inhibidor arrollan resistencia tanto in vivo, como in vitro.
potente y selectivo de la dihidrofolatoreducta- Se supone que las bacterias resistentes a las
sa microbiana, la enzima que reduce el dihi- sulfonamidas, se originan por mutación y
drofolato a tetrahidrofolato. la administración selección arbitraria por transferencia de la
simultánea de una sulfa y trimetoprima intro- resistencia por plásmidos. Esta resistencia
duce así “bloqueos secuenciales“ en la vía generalmente es persistente e irreversible.
metabólica de tetrahidrofolatos. Por todo lo Mecanismo de resistencia: La resistencia a
observado tanto in vivo, como in vitro, las las sulfonamidas es consecuencia de una
sulfas combinadas con trimetoprima ejercen alteración de la constitución enzimática de la
un efecto sinérgico. célula bacteriana, caracterizada por: 1) Alte-
ración de la enzima que utiliza PABA; 2)
ESPECTRO ANTIBACTERIANO Mayor capacidad para inactivar o destruir la
droga; 3) Una vía metabólica alternativa para
Las sulfonamidas, inhiben tanto a gérmenes la síntesis de un metabolito esencial o 4)
Gram + como Gram -. mayor producción del metabolito esencial o
de antagonista a la droga. La resistencia
También inhiben Nocardia, Chlamydia tra- bacteriana adquirida a las sulfas es importan-
chomatis, algunos protozoarios, y algunas te, ya que limita la eficacia terapéutica de
bacterias entéricas. Pero no inhiben Pseu- estos agentes sobre todo en infecciones
domonas, Serratia, y otros microorganismos causadas por gonococos, estafilococos, me-
multiresistentes. Son las drogas de elección ningoc ocos, estreptococos y shigella.
para infecciones de las vías urinarias, y la
nocardiosis. Son también de primera elección Medidas para evitar la aparición de resis-
contra Pneumocysti carinii. tencia: a) comenzar la terapéutica lo más
pronto posible; b) Usar sulfonamidas sólo en
Muchas cepas de meningococo, neumoc oco, cepas sensibles; c) Administrar las dosis
estreptococo, estafilococo y gonococo, son adecuadas, ya que las dosis insuficientes
ahora resistentes. producen resistencia, más fácilmente; d)
Combinarlas con otros quimioterápicos cuan-
Microorganismos susceptibles: Streptoco- do sea aconsejable.
co piógenes (grupo A), Strep. pneumoniae,
Bacillus antracis (algunas cepas), Coryne- FARMACOCINETICA
bacterium diphteriae, Haemophilus influenzae
y ducreyi, Vibrio cholerae, Yersinia pestis, Absorción: Con excepción de las sulfas de
Nocardia, Chlamidia trachomatis, Salmon e- acción local en el tracto gastrointestinal, el
lla, algunas cepas de Shigella, y de Esche- resto se absorbe rápidamente por vía oral (70-
richia coli. 100 %), apareciendo en orina a los 30'. El
intestino delgado es el principal sitio de ab-
El uso difundido de las sulfas para la gono- sorción, pero parte de la droga, se absorbe
rrea, provocó la aparición de resistencia, por en estómago; la absorción desde otros sitios,
ello el tratamiento de esta infección se ha como vagina, tracto respiratorio, piel, o mu-
reemplazado por completo con las penicilinas cosa bucal, es insegura, pero puede penetrar
y otros agentes. En la actualidad, se ha re- al organismo y producir reacciones tóxicas o
cuperado en parte la sensibilidad, pero ello no de sensibilización alérgica.
justifica su uso en esta infección. Lo mismo
sucede con otras cepas de Neisseria, por ej., Distribución: En el plasma, se unen a pro-
meningitidis. teínas, el grado de fijación es variable, entre
un 20-90 %. las sulfas se distribuyen en to-
Microrganismos no susceptibles: Las sul- dos los tejidos, entran fácilmente en el líquido
fas no tienen acción sobre: Pasteurella tula- pleural, peritoneal, sinovial, LCR, y SNC,
rensis, Bordetella pertussis, Leptospiras, pudiendo alcanzar concentraciones de 50-80
Borrelia, Espiroquetas, amebas y virus. % de la concentración plasmática . Pasan
fácilmente a través de la placenta y llegan a
RESISTENCIA la circulación fetal, pudiendo pr oducir efectos
tóxicos en el feto. (kernicterus).

48
Metabolismo: Se metabolizan en hígado Las sulfonamidas de acción ”intermedia” (ej.
principalmente, por acetilación, y en menor sulfametoxazol), poseen la ventaja de tener la
grado por oxidación. La acetilación es una misma vida media plasmática que la TMP, lo
desventaja, pues el producto metabólico re- que permite una buena combinación.
sultante, carece de actividad antibacteriana,
pero conserva las potencialidades tóxicas. REACCIONES ADVERSAS
Las formas acetiladas, son menos solubles,
y contribuyen a la cristaluria y a las compli- A) Perturbaciones en tracto urinario: Pue-
caciones renales. Cuando se administran de ocurrir cristaluria nefrotóxica con: 1) Primi-
grandes dosis de sulfas, se aconseja la de- tivas preparaciones de sulfas, menos solu-
terminación periódica de la concentración bles. 2) Volúmenes urinarios bajos por des-
plasmática de droga libre (activa), acetilada, hidratación o enfermedad renal; 3) pH urinario
(inactiva), o el total de ambas. Por lo general bajo.
debe alcanzar entre 8 y 12 mg. de droga libre
por decilitro de sangre. B) Trastornos del sistema hematopoyéti-
co: Puede ocurrir anemia hemolítica aguda,
Excreción: Las sulfonamidas solubles, son debido a sensibilización o por deficiencia
excretadas principalmente por filtración glo- genética eritrocítica de glucosa 6-fosfato-
merular. Los diferentes compuestos muestran deshidrogenasa. Raramente puede presen-
distinto grado de reabsorción tubular, y a tarse: Leucopenia, trom bocitopenia, o anemia
veces secreción activa. Una parte es acetila- aplástica. Mas común es la eosinofilia que
da, como vimos, pero queda suficiente droga desaparece después de suspender la droga.
activa, a nivel renal, como para tratar infec-
ciones urinarias (10-20 veces más que en C) Fiebre inducida por drogas: Es una
sangre). Por ello también debe adecuarse la manifestación alérgica relativamente frecuen-
dosis en insuficiencia renal. En tratamientos te, que puede ser confundida con una recidiva
prolongados, para evitar la cristaluria, y blo- del proceso infeccioso. Aparece entre el 7 y
queo de los uréteres, se debe aumentar la 10 días, puede aparecer antes, la fiebre pue-
ingestión de líquidos y alcali nizar la orina de estar acompañada de escalofríos, males-
para favorecer la excreción. tar, prurito, y erupción.

Las sales sódicas son usadas para adminis- D) Kernicterus: La administración de sulfas
tración IV., debido a su mayor solubilidad. Su a neonatos, o a embarazadas en el último
farmacocinética es semejante a los com- mes, puede provocar kernicterus en el recién
puestos usados por vía oral. nacido, o en el feto, debido a que estas dr o-
gas desplazan a la bilirrubina de su unión a
Las sulfonamidas poco solubles (ej. Ftalilsul- las proteínas plasmáticas. Las sulfas, se
fatiazol), se administran por vía oral, se ab- unen a las proteínas plasmáticas en los
sorben parcialmente en el intestino, y se mismos sitios donde lo hace la bilirrubina, en
excretan en su mayor parte por las heces, su el neonato la bilirrubina libre, puede deposi-
acción se ejerce principalmente sobre la flora tarse en los núcleos grises cerebrales provo-
intestinal. cando ictericia nuclear o kernicterus, una
enc efalopatía tóxica.
Las sulfonamidas de acción prolongada (ej.
Sulfametoxipiridazina), se absorben rápida- E) Síndrome de Stevens- Johnson: Es otro
mente después de ser ingeridas y se distri- efecto colateral, menos frecuente caracteri-
buyen ampliamente, pero la excreción urina- zado por fiebre, malestar general y eritema
ria, es lenta; esto produce niveles plasmáti- multiforme, con úlceras de las mucosas de la
cos elevados. La lenta excreción urinaria, se boca y genitales .
debe en parte a la alta unión a proteínas
plasmáticas (+ de 85 %), y en parte a la ex- USOS TERAPEUTICOS
tensa reabsorción tubular de la parte no aceti-
lada. Estos agentes de acción prolongada - Infecciones urinarias: (familia coli). Pielo-
han caído prácticamente en desuso, por los nefritis aguda, cistitis agudas y crónicas;
numerosos casos de intoxicación que han infecciones recurrentes (se concentra en
producido. secreciones vaginales y próstata).

49
- Infecciones de las vías respiratorias: En enteritis, y otras enfermedades inflamatorias
general, se utilizan combinadas con TMP, en intestinales, se utiliza por vía oral; este agen-
otitis media, sinusitis, bronquitis crónica, te es desdoblado en sulfapiridina y 5-
(H.influenzae y Strep. neumoniae). La combi- aminosalicílico (responsable del efecto antiin-
nación sulfametoxazol + TMP, es de primera flamatorio, debido a que inhibe cicloxigenasa
elección en las neumonías graves causadas y no se producen prostaglandinas que son
por el protozoario Pneumocistys carinii, en proinflamatorias a este nivel).
pacientes inmunodeprimidos.
- Dermatitis herpetiforme: En general, esta
- Fiebre tifoidea: Se utiliza la combinación afección responde a la sulfapiridina.
con TMP, en casos de resistencia probada al
Cloramfenicol. - Shigellosis: La combinación sulfametoxa-
zol y TMP, es de primera elección. Un antibi-
- Nocardiosis: La combinación de sulfas con ótico alternativo es el cloramfenicol, o la am-
TMP, se considera la droga de elección para picilina en este tipo de infección.
esta afección. En casos avanzados se ha
recomendado la combinación de sulfas con NITROFURANOS
otros antibióticos como; ampicilina, eritromi-
cina, o estreptomocina. Los nitrofuranos con actividad antimicrobiana
son empleados en clínica desde el año 1944,
- Tracoma, conjuntivitis de inclusión, lin- luego de los estudios realizados por Dodd y
fogranuloma venéreo: Se pueden adminis- Stilman.
trar en lugar de tetraciclinas, en casos de
contraindicación a las mismas. ORIGEN Y QUIMICA: Los nitrofuranos, son
drogas sintéticas derivados del furano, nú-
- Toxoplasmosis; la droga de elección es la cleo químico fundamental al que el agregado
Pirimetamina, aunque se tuvo mejor experien- de un grupo nitro en la posición 5 del anillo
cia clínica al combinarla con dosis máximas heterocíclico, le confiere propiedades antibac-
de Sulfadiazina. terianas. Los nitrofuranos utilizados en clínica
derivan de acuerdo a las cadenas laterales
- Infecciones por meningococos: Todas las introducidas en posición 2. La mayor de es-
meningitis producidas por meningococos, tas sustancias son desinfectantes tópicos.
deben tratarse con grandes dosis de penici- La nitrofurantoína es el principal antiséptico
lina G, o cloramfenicol en casos de alergia a urinario entre los nitrofuranos.
las primeras. si se demuestra que una epi-
demia de meningitis, es sensible a las sulfas, CLASIFICACION
puede usarse sulfisoxazol o sulfadiazina, por
vía IV. Para la quimioprofilaxis de los contac- *Nitrofurantoína (Furadantina) prototipo
tos, se pueden utilizar estas sulfas o la Ri-
fampicina, ya que la penicilina G y otros anti- Furaltadona no hay en el país.
bióticos no son efectivos para este fin.
Nitrofurasona (Furacín, Neo Pelvicilín, Vagi-
- Uso profiláctico: En prostatitis, vaginitis (S san) - (tópico, pomadas, gasas furacinadas)
+ TMP: se concentran en secreción vaginal);
en fiebre reumática, (en alérgicos a penicili- Nifuroxima (Ercefurol, Neo Pelvivilín) (óvulos).
na).
Furazolidona (Sirben, Endomicina) (tópico -
La mafenida y la sulfadiacina argéntica, se gastrointestinal)
utilizan en forma tópica, en quemados, para
reducir la septicemia, se prefiere la sulfadia- ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA
cina argéntica, debido a que la mafenida cau-
sa intenso dolor al ser aplicada tópicamente. Los nitrofuranos son bacteriostáticos y bacte-
Otros usos tópicos no se recomiendan debi- ricidas, tanto para bacterias Gram +, como
do al riesgo de producir sensibilización alér- para muchas Gram -. Las bacterias suscepti-
gica. bles son inhibidas por concentraciones de 32
ug/ ml. o menores, que fácilmente acceden
- Colitis ulcerosa: Se utiliza la sulfazalacina en la orina. Entre los microorganismos sensi-
(salicilaso-sulfapiridina) en colitis ulcerosa, bles Gram +, se encuentra el Estafilococo

50
aureus, el estreptococo beta hemolítico, el S, lo que debe administrarse cada 4-6 hs, para
faecalis (enterococo), el neumococo y el lograr en orina una adecuada concentración
género clostridium, mientras que los Gram - antibact eriana.
más susceptibles son el colibacilo, el Hae-
mophilus influenzae, y el género shigella. El 40-50 de una dosis oral o i.v. se elimina en
Aunque ciertas cepas de microorganismos forma inalterada, el resto se metaboliza rápi-
son resistentes (por ej. muchas cepas de damente a metabolitos de color castaño que
Proteus vulgaris y todas las cepas de Pseu- pueden alterar el color de la orina.
domona aeruginosa), las mutantes resisten-
tes, son raras en las poblaciones suscepti- FURAZOLIDONA: Se abs orbe escasamente
bles a la nitrofurantoína. en el tracto digestivo, por lo que se la utiliza
únicamente en infecciones gastrointestinales.
La resistencia clínica al medicamento apare-
ce lentamente. No se ha comprobado resis- NIFUROXIMA: No se absorbe bien en el
tencia cruzada entre los nitrofuranos y otros tracto digestivo, utilizándose en el tratamiento
agentes antibacterianos . de infecciones por Cándida albicans, de loca-
lización vaginal.
Mecanismo de acción: No se conoce, aun-
que se piensa que actúan interfiriendo con la FURALTADONA: No se absorbe bien cuando
acción de sistemas enzimáticos reguladores se administra por vía oral, pero se elimina
de los mecanismos oxidativos y glucolíticos con menor rapidez que la nitrofurantoína, por
esenciales para el crecimiento bacteriano. ello produce concentraciones sanguíneas
Son inhibidores enzimáticos bacterianos. La suficientes para el tratamiento de infecciones
actividad de los nitrofuranos depende en cier- generales por gérmenes sensibles.
to modo de la magnitud de la población mi-
crobiana. Con muy elevadas concentraciones Intoxicación: La nitrofurazona (Furacín) en
de bacterias, la actividad de la nitrofurantoína aplicación local, es capaz de producir fenó-
disminuye. Dicha actividad es favorecida en menos de sensibilización local o bien exten-
cambio cuando el pH es de 5.5 o menor. didas en forma de dermati tis que ceden con
la supresión de la droga. La nitrofurantoína y
La administración de nitrofuranos a animales furaltadona son capaces de provocar náuseas
de experimentación, demuestra que son dro- y vómitos que se obvian ingiriendo las drogas
gas poco tóxicas, y con las dosis usualmen- con las comidas o después de ellas. La nitro-
te empleadas no provocan prácticamente furantoína es capaz de ocasionar anemia
modificaciones en los distintos sistemas hemolítica, en forma similar a la provocada
orgánicos. por las sulfonamidas y que aparecen en indi-
viduos con deficiencia congénita de glucosa -
ABSORCION, METABOLISMO, EXCRE- 6- fosfatodeshidrogenasa .
CION:
Varía de acuerdo a los derivados del nitrofu- Todos los derivados del nitrofurano pueden
rano, arriba mencionados. provocar trastornos alérgicos, aunque se
observan raramente.
NITROFURANTOINA: Se absorbe fácilmente
por todas las vías. Es completamente absor- INDICACIONES TERAPEUTICAS
bida por la vía digestiva de una manera rápi-
da, sin embargo la distribución y excreción 1- Infecciones urinarias:
del medicamento es tan rápida, que no mani- En las pielonefritis, nefritis y cistitis agudas y
fiesta un efecto antibacteriano en la sangre. crónicas la nitrofurantoína puede ser útil en
La nitrofurantoína no tiene actividad antibacte- los casos refractarios a las sulfas y antibióti-
riana general. En los riñones, la droga se cos, siempre en infecciones a gérmenes
separa de su proteína transportadora y se susceptibles. La nitrofurantoína nunca se
excreta por orina, por filtración glomerular y debe administrar a pacientes con insuficien-
secreción tubular, y la concentración en la cia renal . La nitrofurantoína se puede admi-
linfa hiliar, es alta. También puede haber alta nistrar oralmente durante semanas , meses o
concentración en el líquido intersti cial renal. años, para la supresión de infecciones cróni-
cas de las vías urinarias. Se aconseja man-
Debido a la rápida eliminación de esta droga, tener el pH urinario, menor de 5.5 (con agen-
los niveles plasmáticos, no se mantienen, por tes acidificantes). Algunas mujeres son pr o-

51
pensas a mantener infec ciones recurrentes bacteriano. Estos agentes son los derivados
de las vías urinarias, en la mayoría de los de la naftiridina , como el ácido nalidíxico y
casos, la administración de nitrofurantoína sus análogos las nuevas quinolonas.
durante algunos meses, anula los síntomas y
la infección. La sal de nitrofurantoína se pue-
de administrar por vía intravenosa, por infu- ORIGEN Y QUIMICA: Son compuestos sin-
sión continua (nitrofurantoína sódica); aún téticos derivados de la 1-8, naftiridina, sis-
inyectado intrave nosamente no tiene actividad tema anular bicíclico y heterocíclico, se de-
antimicrobiana general, sin embargo esta vía mostró que los más convenientes como qui-
reduce las molestias gastrointestinales. mioterápicos son el ác. nalidíxico, el ác.
oxolínico y el ácido piremídico; el ácido pi-
2- Infecciones intestinales: La furazolidona pemídico, la norfloxacina y las nuevas quino-
por vía oral puede reducir la diarrea del cóle- lonas.
ra, y en cierto modo acorta la excreción de
vibriones, usualmente fracasa en la shige-
llosis. MECANISMO DE ACCION: Este grupo de
compuestos actuan sobre la subunidad A de
3- Infecciones locales: la nifuroxima se la enzima ADN girasa, por lo que se los de-
puede utilizar en candidiasis vaginal, combi- nomina inhibidores de la girasa de DNA.
nándose con la furazolidona; ésta última dro-
ga se utiliza además en Trichomoniasis vagi- CLASIFICACION
nal. La Nitrofurazona, se utiliza en el trata-
miento de infecciones cutáneas, tales como: -DERIVADOS DE LA NAFTIRIDINA
heridas, quemaduras, ulceraciones, piodermi-
tis, etc. También se la utiliza en solución en a. Quinolonas de la primera genera ción:
las conjuntivitis, queratitis, y otitis purulentas
agudas o crónicas. Ac. Nalidíxico (Wintomylon)
Ac. Oxolínico (Pietil)
CONTRAINDICACIONES: Contraindicado en Ac. Piromídico (Coltix)
pacientes hipersensibles. La Nitrofurantoína Ac. Pipemídico (Finuret)
además en la insuficiencia renal.
b.Nuevas quinolonas o fluoroquinolonas:
REACCIONES ADVERSAS: Norfloxacina (Norexin)
*Ciprofloxacina (Ofitin,Bayterin, Novidat)
a-Toxicidad directa: Anorexia, náuseas, y v.i.v. y oral
vómitos, son los efectos colaterales princi- Pefloxacina (Peflacina)v.i.v.
pales (y frecuentes) de la nitrofurantoína oral. Ofloxacina (Floxil)
Raramente ocurren en la administración i.v.. Lomefloxacina (Uniquin)
La neuropatía y las anemias hemolíticas (en
deficit de G-6-P-Deshidrogenasa), son raras.

b-Reacciones alérgicas: Pueden ocurrir QUINOLONAS DE LA PRIMERA GENE-

erupciones cutáneas, infiltración pulmonar, y RACION
otras reacciones de hipersensibilidad.
El prototipo de este grupo de agentes es el
DERIVADOS DE NAFTIRIDINA Y NUEVAS ácido nalidíxico, el cual vamos a describir.
QUINOLONAS
ACCION FARMACOLOGICA: El espectro
Distintas sustancias ácidas han sido utiliza- antimicrobiano de los derivados de la naftiridi-
das desde antiguo en la conservación de na, es decir de las quinolonas de la primera
alimentos. Posteriormente se demostró que generación comprende esencialmente bacte-
esta propiedad era consecuencia de la acción rias Gram- como el colibacilo (el más sens i-
ejercida gracias a la liberación de hidrogenio- ble), Proteus mirabilis, Klebsiella pneumo-
nes. Estudios ulteriores demostraron que nias, los géneros Shigella y Salmonella, etc;
algunos de estos compuestos podrían ser la Pseudomona aeruginosa o bacilo piociáni-
utilizados en la terapeútica por eliminación, co es poco susceptible.
es decir que actúan en las vías urinarias, una
vez atravesado todo el organismo como anti-

52
Las bacterias Gram + son menos suscepti-
bles que las Gram -, aunque algunas cepas Se absorbe bien por vía oral, se consiguen
de estafilococos aureus, estreptococos beta altas concentraciones del compuesto en
hemolítico, St. fecalis o enterococo y de forma activa en orina ( 500-600 ug/ml ), se
bacilo subtilis, pueden serlo. elimina en escasa cantidad por leche mater-
na. También se puede utilizar por vía tópica
Por lo tanto podemos decir que, el ácido (en forma de polvos) en pacientes quemados
nalidíxico es bactericida para la mayoría de o ulc erados.
los gérmenes Gram -, teniendo escasa activi-
dad frente a los Gram +. Las pseudomonas EFECTOS ADVERSOS: Las quinolonas de la
son resistentes. primera generación son drogas poco tóxicas,
sin embargo son capaces de provocar reac-
FARMACOCINETICA: Tanto el ácido nali- ciones adversas indeseables tales como
díxico como el ácido oxolínico, se absorben fenómenos alérgicos, molestias epigástricas,
bien por todas las ví as, aunque en la práctica náuseas y vómitos. Ocasionalmente pueden
solo se utiliza la vía oral como forma de ad- provocar cefaleas, mareos, dolores muscul a-
ministración. res y ataques convulsivos en pacientes con
antecedentes de Gran Mal. En raras ocasio-
El ácido nalidíxico una vez administrado por nes pueden provocar hipotensión fotosensi-
vía bucal aparece en la sangre antes de 30 bilidad, hipoglucemia, eosinofilia.
min. alcanzándose el nivel plasmático máxi-
mo a las 2 hs, distribuyéndose en todos los USOS TERAPEUTICOS: El ácido nalidíxico,
tejidos especialmente el renal. En el orga- el ácido pipemídico y otras quinolonas de la
nismo sufre un proceso de oxidación, en primera generación son utilizados en clínica
ácido 7- hidroxinalidíxico, compuesto este en el tratamiento de infecciones urinarias
que posee propiedades antimicrobianas y producidas por gérmenes Gram -. Así ta m-
luego se transforma en ácido dicarboxílico bién pueden utilizarse en infecciones intesti-
que se conjuga con el ácido glucurónico. nales agudas producidas por microorganis-
mos Gram -. La pseudomona es resistente.
Se excreta rápidamente por vía urinaria, un Se han observado mayores fracasos terapeú-
20% aproximadamente sin sufrir transfo rma- ticos en sexo masculino probabl emente debi-
ción y como ácido 7-hidroxinalidíxico; el do a infecciones prostáticas, donde no se
resto como su metabolito terminal conjugado acumula el ácido nalidíxico.
con el ácido glucurónico. Dicha excreción se
produce entre las 3-5 hs. de adminis trada la CONTRAINDICACIONES: Las quinolonas de
droga. la primera generación no tienen contraindica-
ciones absolutas, pero deben utilizarse con
El ácido oxolínico sigue las mismas vías de precaución en individuos con hipersensibili-
biotransformación que el ácido nalidíxico, con dad a estas drogas y en pacientes con ant e-
la ventaja sobre este que se elimina del orga- cedentes de ataques convulsivos.
nismo en forma más lenta, requiriendo de
éste modo una secuencia de administración
diaria menor.
NUEVAS QUINOLONAS O
El ácido pipemídico, desde que en 1962 fue FLUOROQUINOLONAS
descrito el ác. nalidíxico se han introducido
otros agentes que amplían el espectro anti-
microbiano mejorando la eficacia del ácido
ORIGEN Y QUIMICA: Las nuevas quinol onas
nalidíxico, entre ellas el ác. pipemídico.
como la norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxaci-
na etc., son compuestos con es tructura quí-
Es activo contra la mayoría de las bacterias
mica similar al ácido nalidíxico; en general
Gram -, su actividad es superior a la del ác.
son 100 veces más potentes que este último
nalidíxico. A concentraciones más altas es
en cuanto a su actividad antim icrobiana debi-
activo contra estafilococos. Se puede crear
do a las modificaciones químicas de la es-
resistencia al ácido pipemídico por mutacio-
tructura 1-8 naftiridina. Estos nuevos agentes
nes cromosómicas. Si el gérmen es resisten-
contienen un átomo de fluor (fluoroquinolonas)
te al ácido pipemídico, también lo es al ácido
que les confiere también actividad contra
nalidíxico.

53
especies Gram +, como estafilococos, y un ciprofloxacina. La resistencia a veces no se
anillo piperacínico que amplía el espectro pone clínicamente de manifiesto, porque las
contra gérmenes Gram - aerobios y la pseu- concentraciones que se alcanzan con las
domona aeruginosa. nuevas quinolonas en los distintos fluídos
corporales, es significativamente mayor a la
CLASIFICACION CIM.

Norfloxacina La resistencia bacteriana, se ha encontrado

Ciprofloxacina con mayor frecuencia en Pseudomona aeru-
Lomefloxacina ginosa, Serratia marcescens, y en estafiloc o-
Enoxacina cos.
Pefloxacina
Ofloxacina ESPECTRO ANTIMICROBIANO

MECANISMO DE ACCION: Las nuevas quinolonas poseen semejanzas y

Las quinolonas desarrollan su mecanismo de diferencias entre sí.
acción por inhibición de la enzima DNA gi-
rasa bacteriana o topoisomerasa II. Esta La ciprofloxacina inhibe a casi todos los
enzima tiene la función de cortar el DNA bac- gérmenes Gram -, con las excepciones del
teriano, lo sobrenrosca y resella los filamen- Bacteroidis fragilis , y algunas pseudomonas
tos de DNA que quedan de ésta manera “em- no comunes, como ser P. maltophila y P.
paquetados” dentro de la célula bacteriana. cepacia. Sin embargo es el agente más acti-
La DNA girasa humana es resistente a las vo contra P. aeruginosa. Son susceptibles a
quinolonas ya que es funcionalmente diferen- las fluoroquinolonas, Neisseria Gonorreae, el
te, no sobrenrosca al ADN. Las quinolonas Haemophilus influenzae , Branhamella Cata-
se unen específicamente a la subunidad A de rralis (Moraxela) , incluso las productoras de
la DNA girasa produciendo su inhibición, penicilinasa. Son también muy sensibles, la
evitando el superenrollamiento y la reparación E. coli, y la mayoría de las enterobac -
del DNA e interrumpiendo la actividad celular. teriáceas, inclusive Salmonellas, Shigellas,
Algunos estudios sugieren que también las Legionella Pneumophila, Serratia marces-
quinolonas pueden ligarse a la subunidad B y cens, Providencia, Acinobacter, y Proteus.
en algunas situaciones al DNA. Muchos de los microorganismos mencione-
dos, son responsables de infecciones intra-
Las fluoroquinolonas mantienen un notable hospitalarias, ya que generalmente son gér-
efecto inhibitorio sobre las bacterias Gram - y menes multirresistentes.
Gram +, aún después de su eliminación;
como consecuencia de este efecto los mi- La acción antibacteriana sobre estos mi-
croorganismos que han sido expuestos a las croorganismos multirresistentes, se alcanza
quinolonas y no destruídos, no reanudan su con concentraciones de 0.25 a 1 ug/ml., de-
crecimiento y multiplicación durante otras 2 a biendo destacarse que la concentración
6 hs. Aproximadamente (efecto inhibitorio plasmática máxima que se alcanza habitual-
postantibiótico). Esto es importante en clíni- mente de 3-4 veces mayor que esa concen-
ca ya que pueden administrarse las quino- tración inhibitoria mínima (CIM).
lonas y en tiempos más espaciados que los
que se calcularían en base a su vida media. Las enterobacterias, productoras de infec-
ciones urinarias, como la E. coli y Klebsie-
RESISTENCIA BACTERIANA A LAS QUI- llas, son inhibidas con concentraciones infe-
NOLONAS riores a 2 ug/ml., concentraciones que se
alcanzan en orina, muy fácilmente, aún con
Puede desarrollarse resistencia a las quino- dosis mínimas.
lonas. La misma ocurre habitualmente por
mutación bacteriana que origina alteración de Las infecciones gastrointestinales, produ-
la DNA girasa. la resistencia a las fluoroqui- cidas por E. coli toxígeno, Salmonella tiphi,
nolonas, es sin embargo mucho menos fre- paratiphi, especies de Shigella, Aeromonas,
cuente que la que puede desarrollarse con el Campylobacter, Vibrio parahemolyticus, Vi-
ácido nalidíxico y las viejas quinolonas. Así, brio cólera, y Yersinia enterocolítica, son
la E. coli, resistente al ácido nalidíxico, es inhibidas en conc entraciones plasmáticas
sin embargo habitualmente susceptible a la muy bajas, menores de 1 ul/ ml.

54
Los cocos Gram + son menos susceptibles Las fluoroquinolonas, se absorben en grado
que los Gram -; el estafilococo aureus (in- variable, la norfloxacina es la que menos se
cluso el resistente a meticilina), aunque en la absorbe, y la de mayor absorción, es la
actualidad existen cepas resistentes a las ofloxacina a nivel gastrointestinal. En grado
quinolonas y el S. Pyogenes, se inhiben fá- intermedio están la ciprofloxacina, la peflox a-
cilmente (0.5 ug/ml.), sin embargo los neu- cina, y enoxacina. Por lo general, la absor-
mococos y el S. Faecalis y otros enteroco- ción es similar en adultos como en ancianos,
cos, necesitan concentraciones plasmáticas aunque puede aparecer una reducción de la
altas para ser inhibidos. concentración plasmática máxima, en insufi-
ciencia renal crónica grave y en ancianos.
La ciprofloxacina y la ofloxacina a diferencia La absorción es más intensa durante el ayu-
de la norfloxacina, son activas también contra no y se reduce cuando se administran con-
Mycoplasmas, ureaplasma Urealyticum, y la juntamente con magnesio, aluminio, zinc o
Chlamidia Trachomatis, aunque neces itan sales de hierro.
dosis mayores para ser efectivamente inhibi- La ciprofloxacina y norfloxacina tienen varias
das. vías de eliminación: renal, hepática y por las
heces. La ofloxacina solo se elimina por vía
Las especies Legionella, Brucella y Micobac- renal.
terias como la de la TBC y también micobac-
terias atípicas del SIDA como el Mycobacte- PARAMETROS FARMACOCINETICOS DE
rium avium son también susceptibles a estos QUINOLONAS
agentes.
Norfloxa- Ciproflo- Ofloxaci-
Son microorganismos no susceptibles a las cina (400 xacina na (400
quinolonas, los anaerobios, como el Bacte- mg) (500 mg/ mg/24
roides fragilis, Clostridium difficile y otros 12hs) hs)
cocos y bacilos anaerobios. cct.Plasm.
máx.ug/ml
También algunas cepas raras de bacilos coli- 1,5 ug/ml 2,5 ug/ml 5,5 ug/ml
formes, con pared celular poco permeable, y
como ya dijimos algunas cepas de Pseudo- t ½ (hs)
monas no comunes como la P. Maltophilia y 4hs 4hs. 7-10 hs
la P. Cepacia. Cct.máx. en
orina ug/ml 700 ug/ml 600 ug/ml 2000
Las quinolonas pueden combinarse con ug/ml
otros agentes antimicrobianos, por ej. con
Rifampicina con la que actúan sinérgi- En personas con función renal normal, los
camente contra estafilococos resistentes a fármacos no se acumulan; si se administran
meticilina. La ciprofloxacina también actúa en intervalos de 12 hs.
sinérgicamente con azlocilina , en infeccio-
nes por P. aeruginosa. También pueden La Ciprofloxacina y la pefloxacina pueden
combinarse con Eritromicina , Clindamicina, administrarse por v.i.v.
Metronidazol, Vancomicina , Penicilina, Cefa-
losporinas, y Aminoglucósidos. las fluoroquinolonas se distribuyen amplia-
mente en tejidos y fluídos corporales e intra-
Cuando aparece resistencia a una quinolona, celularmente. Las concentraciones en pul-
generalmente dicha resistencia es cruzada mones, hígado, corazón, hueso, y próstata
con otras quinolonas son muy superiores a las concentraciones
inhibitorias mínimas para muchas ent erobac-
En resumen, puede decirse que las teriaceas, Haemophilus, Neisseria , Esta-
Fuoroquinolonas son quimioterápicos activos, filococo, pero son inferiores para Streptococo
contra microorganismos Gram +, Gram -,
hemolítico y pneumoniae. Ciprofloxacina y
Mycoplasma ...etc., en cambio, no son efectivas
ofloxacina, sin embargo son eficaces ya que
contra agentes anaerobios.
producen altas concentraciones tisulares,
que inhi ben incluso a la P. aeruginosa.
FARMACOCINETICA

55
Son importantes de destacar, las altas con- -Ocasionalmente pueden producir artralgia
centraciones de quinolonas, en secreciones transitoria. Sin embargo en animales inmadu-
salivales, mucosa nasal, y epitelio bronquial, ros, pueden producir artropatía irrevers ible,
donde son capaces de penetrar a macrófagos por lo que su utilización en niños es muy
y polimorfonucleares y destruir bacterias limitada (se han utilizado en niños con fibro-
intracelulares. La pefloxacina y ofloxacina, sis quística, en neutropénicos, o en otitis por
pasan bien al LCR, siendo útiles para menin- pseudomonas). También pueden producir
gitis a Haemophilus y muchas enterobacte- hipersensibilidad, desde prurito hasta shock
rias. anafiláctico. Pueden producir aumento rever-
sible de transaminasas (3% de los pacien-
La metabolización ocurre por glucuronidación, tes), neutropenia transitoria, ceden al sus-
hidroxilación, y oxidación. La ofloxacina, se pender la droga.
metaboliza poco, y la pefloxacina lo hace
ampliamente hasta convertirse en norfloxa- INTERACCIONES: con teofilina: aumentan
cina. Los metabolitos oxidados e hidroxila- los niveles plasmáticos de teofilina, por una
dos, poseen menor actividad . Los glucurono- menor eliminación; llegando a niveles tóx icos
conjugados, son inactivos. Los metabolitos, esta última; sobre todo se observa con la
no se acumulan, tienen vida media similar al ciprofloxacina y enoxacina, a diferencia de la
agente original. enoxacina.
Pueden interactuar con warfarina (prolonga-
Las fluoroquinolonas se excretan por riño- ción del tiempo de protrombina), el sucralfato
nes, principalmente por secreción tubular; se (disminución de las concentraciones plasmá-
alcanzan concentraciones muy altas (650 ug ticas de cipro y norfloxacina).
/ ml o mas), que exceden por lejos, a las Con antiácidos (OHAL- OHMG), que interfie-
necesarias para inhibir microorganismos pa- ren en la absorción de quinolonas.
tógenos de vías urinarias, incluso en enfer- Con drogas tipo aspirina aumentan el ries-
mos renales crónicos. Como vimos, la vida go de ataques convulsivos.
media puede prolongarse en enfermos rena- Con Probenecid aumentan los niveles
les, en estos pacientes debe reducirse la plasmáticos de quinolonas, por interferencia
dosis de acuerdo a los niveles de insuficien- en la excreción.
cia.
USOS TERAPEUTICOS
EFECTOS ADVERSOS: las fluoroquinolonas
(norfloxacina, ciprofloxacina y enoxacina) en Infecciones urinarias: Son excelentes para
general, son bien toleradas, aunque se halla- tratar infec ciones “ específicas” de las vías
ron efectos adversos en un 5-10 % de pacien- urinarias, porque inhiben enterobacterias y P.
tes. aeruginosa, incluídos los gérmenes resisten-
tes a betalactámicos, aminoglucósidos y
-El efecto adverso más frecuente ocurre a trimetoprim.
nivel gastrointestinal (1,8 a 5 % de los pa-
cientes),. Pueden aparecer náuseas sobre Las altas concentraciones que se alcanzan
todo con dosis altas. Menos frecuente es el en orina e intestino, disminuyen la posibilidad
dolor abdominal, emesis o diarrea. También de reinfección o infección agregada en pa-
se halló candidiasis oral, y colitis pseudo- cientes inválidos, en cama u hospitalizados.
membranosa, pero es muy raro.
-Pueden producir reacciones cutáneas (0,6 a Las quinolonas NO son agentes de primera
1,4% ), incluso fotosensibilidad. línea para cistitis no complicada. Sin embar-
-Los efectos adversos más frecuentes en go, son muy útiles en infecciones urinarias
SNC (0,9 a 1,6%), son: cefalea, mareo, agi- complicadas y hospitalarias.
tación, somnolencia, depresión, etc. Aunque
aparecer convulsiones, sobre todo en pacien- NO deben usarse profilácticamente en ancia-
tes con antecedentes de epilepsia, o en nos con lesiones renales obstructivas, o cró-
aquellos que recibieron teofilina conjunta- nicamente en calculopatías renales, debido a
mente, sobre todo ciprofloxacina y norfloxaci- la probable aparición de resistencia.
na (no ofloxacina). Los antiinflamatorios, so-
bre todo el fenbufeno, también pueden au- Son eficaces en prostatitis aguda o crónica,
mentar la incidencia de convulsiones por las que generalmente son producidas por E. coli
fluoroquinolonas.

56
pero puede aparecer rápida resistencia en la neutropenia. La ciprofloxacinna oral se utiliza
protatitis crónica por Ps. como profilaxis de la infección en pacientes
neutropénicos que recibirán transplante de
Enfermedades venéreas: Son eficaces médula ósea. También para el estado de
incluso en una sola dosis contra N. gono- portador en vías aéreas nasales o faringe de
rreae, incluídas las cepas productoras de Stafilococo aureus o de Neisseria meningi-
penicilinasas. Contra Chlamydias o Myco- tidis, sobre todo de especies resistentes a la
plasma, es mejor utilizar tetraciclinas. terapeútica convencional.

Infecciones de vías aéreas superiores: No Las quinolonas pueden ser útiles en infeccio-
son drogas de primera línea, sin embargo la nes Gram- raras, que requieren tratamiento
ciprofloxacina, puede usarse en la otitis ex- prolongado como la osteomielitis por pseu-
terna necrosante, por P. aeruginosa. domonas o la colangitis en la atresia biliar.

Infecciones de vías respiratorias supe rio- Debido a que las quinolonas pueden excre-
res: Son útiles en las bronquitis a Gram - (H. tarse al moco gástrico podrían utilizarse en la
influenzae, Branhamella catarralis) cuando se gastritis antral tipo B por Campylobacter pylo-
ha fracasado con betalactámicos o eritromi- ridis. Aunque se necesitan estudios para
cina. NO son útiles en las bronquitis a neu- saber el porcentaje de recaída con estos
mococos. Las quinolonas están indicadas en agentes.
neumonías intrahospitalarias por aerobios
Gram- como: Ps., Enterobacter, Klebsiella y Por lo tanto: La fluoroquinolonas son bacteri-
serratia. En los pacientes con fibrosis quísti- cidas contra una amplia gama de microorga-
ca (de más de 14 años) puede ser una alter- nismos Gram negativos, son menos activas
nativa al tratamiento de azlocili- contra Gram positivos. Son efectivas por vía
na+gentamicina, pero también puede apare- oral y muchas veces sustituyen fármacos
cer resis tencia durante el tratamiento. más costosos administrados por vía parent e-
ral.
Diarrea: Son útiles en la diarrea por Shigella;
E. coli toxígena, Salmonella thiphi, campylo-
bacter, aeromonas, Vibrio parahemolyticus y
Cholerae. La alta concentración intraluminal,
en tejidos y en macrófagos y mucosa son Estos agentes se indican como de primera
importantes para erradicar microorganismos línea en infecciones graves de las vía urinarias,
patógenos en menos de 48 hs, también evita exacerbaciones infecciosas agudas de fibrosis
la aparición de resistencia. NO inhiben C. quística, salmonelosis invasiva, estado de por-
difficile, pero es muy raro que aparezca colitis tador, osteomielitis aguda caus ada por gram-
negativos, otitis externa maligna, infecciones
pseudomem branosa. Norfloxacina y Cipro-
causadas por N.gonorreae resistente a penicili-
floxacina pueden ser útiles en el estado de
na y sepsis grave causada por Gram negativos
portadores de tifoidea. resiste ntes (sobre todo P. Aeruginosa), tam-
bién en la profilaxis de los contactos de perso-
Infecciones de heridas y tejidos blandos: nas con infección meningocóccica.
NO son agentes de primera elección en las
piodermitis por streptococo, ni en infecciones
cutáneas por estafilococos, debido a que los
agentes de primera elección en éstos casos
son los betalactámicos. Sin embargo las En resumen: Los antibióticos del tipo de las
quinolonas pueden ser una alternativa en el Quinolonas, pueden ser fármacos importan-
tratamiento de infecciones mixtas hospitala- tes para combatir infecciones que requerían
rias por Gram- aerobios, también en úlceras hospitalización prolongada. El empleo de las
por decúbito, pudiendo de este modo dismi- quinolonas puede ocasionar resistencia si se
nuir la hospitalización o la del paciente o su hace en forma indiscriminada. Es probable
derivación a un anexo de cuidados interme- que con la mayor utilización de los mismos
dios al recibir una quinolona por vía oral. aparezcan reacciones adversas, hasta ahora
desconocidas. Por lo tanto, su uso debe ser
Otras infecciones importantes: Las quino- cuidadoso para evitar de manera simultánea
lonas se han indicado en algunas infecciones la aparición de resistencia y toxicidad.
resistentes, incluídos aquellos pacientes con

57
 FARMACOVIGILANCIA La norfloxacina, puede generar un cuadro de
erupción pustular subcorneal eritematosa con
fiebre y también como en el caso de la ofloxaci-
REACCIONES ADVERSAS A LAS FLUORO- na, hemorragias subungueales.
QUINOLONAS
Otro síntoma de reacciones adversas con al
norfloxacina es la disminución de leucocitos y
Las nuevas quinolonas son antimicrobianos muy en particular de los neutrófilos por un mecanis-
valiosos y poco tóxicos, por lo general las reac- mo probablemente autoinmunitario. También
ciones adversas son leves y desaparecen al puede producir plaquetopenia, que se normaliza
suspender la administración. La mayor parte de al suspender el agente, algo semejante ocurre
la experiencia clínica de su empleo se ha con- con la pefloxacina.
centrado en la ciprofloxacina, ofloxacina, nor-
floxacina y pefloxacina. La diarrea por Clostridium difficile se relaciona
con la ciprofloxacina, lo mismo que algunos
Los efectos gastrointestinales son los más co- casos de nefrotoxicidad, que recuerda la lesión
munes (anorexia, náuseas, dispepsia, vómitos y de los aminoglucósidos.
diarreas). Lo más común en la piel es una erup-
ción pasajera. Con la norfloxacina se ha comunicado nefritis
intersticial , con piuria estéril y hematuria, que
En otras oportunidades se presenta fiebre, in- ha llevado a la insuficiencia renal transitoria, la
flamación en la articulaciónd e las rodillas y una reacción parece ser alérgica de tipo III.
erupción papula eritematosa pruriginosa, que
desaparece luego de unas semanas de suspen- En el SNC estos antimicrobianos pueden blo-
der la administración. Se han comunicado ca- quear los receptores que captan los agentes
sos de vasculitis alérgicas con la ofloxacina, anticonvulsivantes y pueden producir convulsio-
pero solo en un caso se notificó una reacción nes en pacientes tratados, lo cual debe tenerse
tan grave de vasculitis a nivel dermatoepidérmi- presente en el momento de la prescripción.
co que el paciente falleció con un cuadro de
ampollas hemorrágicas que terminaron por ge- Se han comunicado casos de psicosis agudas
neralizarse. (delirios, alucinaciones) tanto con la ofloxacina
como con la pefloxacina. También se han pre-
También se han comunicado casos de anafi- sentado reacciones extrapiramidales.
laxia con hipotensión, shock, asma, apnea,
dismnea, edema laríngeo con estridor, hipoventi- También se debe tener en cuenta el tiempo de
lación urticaria y angioedema. Estas y en pa- protrombina cuando se administran anticoagu-
cientes con SIDA. Otras reacciones son más lantes (warfarina) en forma conjunta con quino-
frecuentes con la ciprofloxacina reacciones lonas. (Drug Therapeutic Bulletin, 152, octubre
adversas recopiladas son fotosensibilidad foto- 1992)
tóxica y alérgica, eritema en las zonas expues-
tas, ampollas en las extremidades y casos
graves de eczemas.

FARMACOVIGILANCIA: el producto del mercado mundial y dejado de

distribuirlo. Esta medida se adoptó en base a
RETIRO DE LA TEMAFLOXACINA (Omniflox) los informes de reacciones adversas graves
DEL MERCADO MUNDIAL relacionadas con el uso de este medicamento
durante los 3 primeros meses de venta.
“El síndrome de la temafloxacina”
Esta droga fue aprobada para su venta por la
La FDA anunció que la compañía que fabrica la FDA a fines de enero de 1992. Las indicaciones
temafloxacina (Omniflox) una fluoroquinolona para las que se aprobó incluyeron: Infecciones
de amplio espectro, ha retirado voluntariamente urinarias, infecciones de la porción distal del

59
tracto respiratorio, infecciones cutáneas y pros- nismo inmunológico (hipersensibilidad tipo Gell
táticas. y Coombs). No se sabe bien si únicamente la
hemólisis o múltiples anticuerpos antitema-
Este antibiótico gracias a la alta frecuencia de floxacina o anticuerpos cruzados podrían preci-
presentación de notificaciones espontáneas de pitar la enfermedad multisistémica.
reacciones adversas graves, fue retirado volunta-
riamente del mercado por Abbott Laboratories, También se observaron pacientes con disfunción
durante el breve período que fuera comercializa- renal, de los cuales cerca de la mitad necesita-
da se prescribieron aproximadamente 189.000 ron diálisis. La disfunción renal se acompañó de
unidades. hemólisis en el primer día de terapia con tema-
floxacina y asociada a CID (coagulación intra-
La difusión de este síndrome debería servir de vascular diseminada) (En las 6 biopsias realiza-
ejemplo a todos aquellos que se desempeñan das se evidenció necrosis tubular aguda).
en el campo de la salud y dudan si notificar o no
eventos adversos vinculables o no a determina- Otros pacientes sufrieron coagulopatías: Como
do fármaco. coagulación intravascular diseminada y trombo-
citopenia, tiempo de protrombina aumentado y
Se presentaron más de 100 casos de reaccio- hubo un caso de diátesis hemorrágica.
nes adversas graves e incluso 3 muertes. En
varios casos se citaron casos de hipoglucemia Aproximadamente el 50% de los pacientes con
grave especialmente en pacientes muy ancia- hemólisis presentó además disfunción hepática.
nos con insuficiencia renal. Se describieron 95 También ha habido informes de reacciones ana-
casos de hemólisis (destrucción de eritrocitos) filácticas alguna de las cuales ha causado difi-
acompañada de insuficiencia renal, coagulopa- cultad respiratoria grave.
tía e hiperbilirrubinemia.
Otros pacientes desarrollaron complicaciones
La anemia hemolítica inducida por drogas resul- del SNC incluyendo convulsiones y lesiones
ta de la toxicidad directa de la misma o media- neurológicas residulaes secundarias a acciden-
da por destrucción inmunológica de los eritroci- tes cerebrovasculares.
tos. Los efectos tóxicos directos en pacientes
con eritrocitos normales suele ser directamente Sobre el total de pacientes que padecieron
proporcional a la dosis administrada, de apari- hemólisis 2 murieron: uno de insuficiencia renal
ción lenta y de presentación frecuente. Dichas y el otro de colitis isquémica y coagulación
reacciones aparecen rápidamente en pacientes intravascular diseminada.
con defectos enzimáticos a nivel de eritrocitos o
con niveles inestables de hemoglobina. La ma- Ref. Bibliograf.:
yor parte de los pacientes presentó característi- Boletín Oficina Panamericana de la Salud 114
cas clínicas notablemente distintas a las postu- (1) 1993
ladas en el mecanismo de toxicidad directa, la
aparición de la hemólisis se observó más rápido Blum M., Graham D.J., Mc Closkey C.A. . Te-
de lo esperado para una droga que produce mafloxacin sybdrome: Reviwe of 95 cases.
toxicidad directa, por lo que sugería un meca- Clinical Infectious diseases 1994, 18: 946-950

60
 SECCIÓN V:

CAPITULO 34:

AGENTES ANTIMICÓTICOS SISTÉMICOS

Malgor - Valsecia

en los queratinocitos o en los lípidos cutá-

INTRODUCCIÓN neos.

MICOSIS SUPERFICIALES
El término micosis designa a las infecciones
causadas por hongos microscópicos. En la Dermatofitos:
actualidad se considera a los actinomicetos Son hongos que invaden solo tejido queratini-
bacterias y por lo tanto su tratamiento es anti- zado: piel, pelo y uñas.
bacteriano (penicilinas, macrólidos , etc.).
Tricophyton
Algunos hongos (Cándida, Aspergillus, Mu- Epidermophyton floccosum
cor, etc.) pueden provocar manifestaciones Microsporum
alérgicas que requieren desensibilización.
Pitiriasis
Candidiasis
Algunas micosis de hongos saprófitos que se
encuentran en piel y mucosas se vuelven pa-
tógenas cuando disminuye la resistencia del MICOSIS PROFUNDAS
huésped o cuando existen condiciones locales
o generales para su desarrollo. Por hongos patógenos:
Histoplasma Capsulatum
Generalmente se clasifica a las micosis en Coccidiodes imitis
superficiales y profundas o sistémicas (subcu- Paracoccidiodes braziliensis
táneas, viscerales y diseminadas) aunque Cromomicosis
algunos hongos como por ejemplo la cándida Blastomices dermatitides
pueden desarrollarse a todo nivel. Esporotrix schenkii

También se describen a los fármacos como Por hongos oportunisas :

agentes antimicóticos locales o tópicos y Cándida albicans y otras especies
antimicóticos sistémicos, esto también no es Aspergillus fumigatus y otros
del todo cierto, debido a que algunos agentes Cryptococus neoformans
(imidazoles y triazoles, polienos) pueden utili- Cigamicosis (Mucormicosis, ficomicosis)
zarse en cualquiera de las formas, además
muchas micosis superficiales pueden tratarse El tratamiento de las micosis es más compli-
por vía sistémica, por ejemplo el tratamiento cado que el de las infecciones bacterianas,
de micosis cutáneas se potencia con fárma- debido a que las micosis superficiales se en-
cos sistémicos como griseofulvina y keto- cuentran en piel y faneras con escasa o nula
conazol que se concentran en la capa córnea vascularización, y las micosis profundas pro-
ducen respuestas granulomatosas que impi-

61
den una buena penetración del fármaco, con el
inconveniente de que los fármacos antimicóti- b.Triazoles:
cos en general son poco solubles y los hon- Terconazol
gos son células de crecimiento lento, con Itraconazol (Sporanox) tópico
pared celular con quitina, poliósidos, fosfolípi- Fluconazol (Triflucan) oral,i.v.
dos y esteroles, ausentes generalmente en las
bacterias.
-FLUOCITOSINA (Ancotil)

Desde el punto de vista clínico, es más prácti- -GRISEOFULVINA (Griseovin)

co clasificar a las micosis en locales y sisté-
micas. -NISTATINA (Micostatin)

En general, todos los antimicóticos son relati-

MICOSIS SISTÉMICAS vamente tóxicos, existe una necesidad de
búsqueda de nuevos agentes, a causa de la
También conocidas como profundas o viscera- frecuencia cada vez mayor de infecciones
les. Como vimos pueden ser producidas por micóticas diseminadas en pacientes inmu-
hongos patógenos o por hongos oportunistas, nodeprimidos.
estos últimos en general no inducen enferme-
dad, pero pueden hacerlo en personas con
alteraciones del sistema inmunológico. ANFOTERICINA B

Las infecciones micóticas generalizadas se La anfotericina B se obtiene del Streptomyces

incrementaron en la actualidad, principalmente nodosus, es un macrólido poliénico anfótero
en forma secundaria a la utilización de antibi- (polieno porque tiene muchos enlaces dobles,
óticos de amplio espectro, corticoides, citostá- macrólido porque tiene un anillo lactónico vo-
ticos o inmunosupresores (trasplantes de ór- luminoso de 12 o más átomos). La anfotericina
ganos) o en pacientes inmunodeprimidos por B es insoluble. Para uso sistémico (i.v.) se
el síndrome de inmunodeficiencia humana utiliza una preparación coloidal, es un polvo
(SIDA). Un ejemplo característico es el de uso amarillo que contiene 0,8 mg de deoxicolato
crónico de antibióticos de amplio espectro y sódico por cada mg de anfotericina B, con un
superinfección por desarrollo de hongos buffer de fosfato, todo esto se disuelve en so-
oportunistas como cándida albicans. lución de glucosa al 5%, no deben utilizarse
soluciones de electrolitos, ácidas o con con-
Las micosis generalizadas producen un cua- servadores porque pueden causar la precipita-
dro clínico poco característico, haciendo muy ción del agente.
difícil el diagnóstico, existen muchos métodos
para la detección del hongo, como por ejemplo Espectro antimicótico: La anfotericina B
examen microscópico directo, cultivos, tincio- tiene un amplio espectro antifúngico sobre
nes especiales, etc. micosis profundas o sistémicas, tanto produ-
cidas por hongos patógenos como Histoplas-
ma capsulatum, Coccidiodes inmitis, Para-
ANTIMICÓTICOS SISTÉMICOS coccidioides braziliensis, Blastomices derma-
titidis, Esporotrichum schenkii como las pro-
-ANFOTERICINA B ducidas por cepas oportunistas como Cándida
albicans y otras cándidas, Aspergillus fumiga-
-AZOLES
tus , Criptococo neoformans y Cigamicosis
a.Imidazoles:
(mucormicosis). Su actividad es limitada co-
Ketoconazol (Orifungal) oral
Econazol (Micolis) tópico ntra protozoarios como Leishmania brazilien-
Butoconazol sis y Naegleria fowleri. No tiene actividad co-
Oxiconazol ntra dermatofitos, virus o bacterias. Es fungis-
Sulconazol tática o fungicida según la concentración.
Bifonasol (Mycospor) tópico

62
Resistencia micótica: Se hallaron cepas la placenta. Es poca la cantidad de anfoterici-
mutantes sobre todo de Cándida albicans y na que se encuentra en humor vítreo, líquido
Coccidioides inmitis, con disminución de sen- cefalorraquídeo o líquido amniótico normal.
sibilidad a la anfotericina, algunas, no todas, Por su extensa unión a los tejidos la anfo-
tienen disminuido el ergosterol de las mem- tericina B tiene una fase terminal de elimina-
branas celulares otras cepas resistentes tie- ción de aproximadamente 15 días.
nen disminución de afinidad del ergosterol por
la anfotericina. Efectos adversos: La anfotericina B produce
Mecanismo de acción: Los antibióticos po- irritación del endotelio venoso, dolor y trombo-
liénicos (Anfotericina B y Nistatina), se unen flebitis en el sitio de la inyección.
firmemente a los esteroles de las membranas
celulares del hongo, principalmente al ergos- La anfotericina B puede producir numerosos
terol, esta interacción de los polienos con los efectos adversos, los más comunes son fie-
esteroles produce poros o canales en las bre y azoemia. La fiebre y los escalofríos
membranas celulares, de este modo aumenta son los más frecuentes al comienzo del trata-
la permeabilidad celular y se pierden los com- miento debido a la capacidad del fármaco de
ponentes intracelulares principalmente catio- liberar interleukina 1 (pirógeno endógeno) y
nes y daño celular irreversible. La anfotericina factor de necrosis tumoral de monocitos
B posee mecanismos antimicóticos adiciona- humanos. Con frecuencia la reacción comien-
les como daño oxidativo de las células micóti- za 1-2 hs. después de la infusión y se prolon-
cas, y cierto aumento de la inmunidad celular ga por 3-4 hs., la hipertermia puede ser prece-
del huésped. Las bacterias no son sensibles dida por dismea y taquicardia.
porque carecen de ergosterol, que es esencial
para que el agente se una a la membrana. La Trastornos renales: el 80% de los pacientes
anfotericina puede unirse en grado variable al sufre deterioro renal (azoemia), la toxicidad es
colesterol de las células de mamíferos, sien- dosis dependiente y se potencia con otros
do ésta una de las causas de toxicidad de agentes nefrotóxicos como aminoglucósidos
este agente. o ciclosporina. La anfotericina B produce cris-
taluria, cilindriria, aumento de uremia y creati-
Farmacocinética (Absorción, metabolismo y ninemia, hipopotasemia y acidosis tubular. El
excreción): La anfotericina B se absorbe mal daño histológico es permanente en los túbulos
por vía gastrointestinal, la vía i.m. es irritante, renales, aunque las alteraciones funcionales
por lo tanto la vía de elección es la i.v., gene- permanentes son raras en pacientes con fun-
ralmente por goteo lento. En algunos casos se ción renal normal antes del tratamientos, salvo
puede usar la vía oral, para disminuir la coloni- que las dosis diarias sean mayores a 3 g en
zación intestinal por Cándida. También en una adulto. Se deben adecuar las dosis en
ocasiones se puede utilizar la vía intratecal (en pacientes con insuficiencia renal.
cisterna magna y ventrículos laterales) en
meningitis graves causadas por Coccidioides. -Trastornos hematológicos: Con bastante fre-
cuencia se observa anemia normocítica hipo-
Circula en un 90-95% ligada a lipoproteínas. crómica y disminución de glóbulos rojos,
Es probable que se una a las membranas que asociada a bajas concentraciones de eritro-
contienen colesterol en los diferentes tejidos, poyetina. Puede aparecer leucopenia leve o
lo cual trae numerosos efectos tóxicos. trombocitopenia.

Se desconoce la vía metabólica. Se excreta -Trastornos generales: Anorexia, náuseas,

muy lentamente por riñón. El fármaco se eli- vómitos, diarrea y calambres abdominales,
mina sin cambios en pacientes anéfricos o escalofríos, cefalea, fiebre, convulsiones y
con hemodiálisis. dolores musculares. Algunos de los efectos
colaterales son debidos a la disminución del
Las concentraciones de anfotericina B en lí - potasio plasmático, producido por la anfote-
quidos pleurales, peritoneo, cavidad sinovial y ricina y pueden ser corregidos con potasio
humor acuoso se aproximan a 2/3 de la con- suplementario.
centración plasmática. Atraviesa con facilidad

63
En todos los casos se debe controlar: tempe-
ratura, pulso, frecuencia respiratoria y presión
arterial, cada 30 minutos, durante las cuatro AZOLES: IMIDAZOLES Y TRIAZOLES
primeras horas de administración, adecuando
las dosis si aparecen los mismos. General- Existen varios antimicóticos derivados azoles,
mente se utiliza una dosis de comienzo infe- que pueden ser utilizados por vía tópica y
rior, aunque igualmente aparecen fiebre, esca- algunos por vía sistémica (oral o i.v.). Los
lofríos, hipotensión y disnea. imidazoles y los triazoles se consideran juntos
porque comparten el mismo espectro antimi-
Usos terapéuticos: La anfotericina B es una cótico y el mismo mecanismo de acción, aun-
droga tóxica, pero la más eficaz para las mi- que los triazoles sistémicos se metabolizan
cosis sistémicas graves que antes eran morta- más lentamente y tienen menores efectos
les. La anfotericina B i.v. es la droga de elec- sobre la síntesis de esteroides endógenos que
ción para todas las micosis sistémicas pató- los imidazoles.
genas u oportunistas como por ejemplo mu-
cormicosis, aspergilosis invasora, esporotrico-
sis extracutánea y criptococosis. Aunque los CLASIFICACION de ANTIMICOTICOS AZO-
azoles son agentes útiles en las blastomico- LES
sis, histoplasmosis, coccidiodomicosis y para-
coccidiodomicosis, se prefiere la anfotericina, a.Imidazoles:
cuando estas infecciones son rápidamente *Ketoconazol (Orifungal) oral
progresivas o el huésped es inmunodeprimido Econazol (Micolis) tópico
o cuando afectan el SNC. En las meningitis Butoconazol
por Cándida o criptococo se asocia la Anfote- Isoconazol (Mupaten) tópico
ricina B + Fluocitosina, para retardar el desa- Sulconazol
rrollo de resistencia y permite el uso de meno- Bifonasol (Mycospor) tópico
res dosis de anfotericina con menores riesgos Miconazol (Daktarin) tópico, i.v.
de nefrotoxicidad. Una alternativa en la actua- Clotrimazol (Empecid) tópico
lidad es el fluconazol, pero se necesitan más
estudios. La anfotericina B una vez por sema- b.Triazoles:
na se utiliza para prevenir la recidiva de cripto- Terconazol
cocosis o histoplasmosis en pacientes con Itraconazol (Sporanox) oral
SIDA. *Fluconazol (Triflucan) oral,i.v.
La anfotericina tópica solo es útil en candidia-
sis cutánea, los comprimidos orales se utili-
zan para disminuir la colonización intestinal de Desde la aparición de estos compuestos la
Cándidas. terapéutica (1978) la terapéutica de las der-
El ketoconazol no debe asociarse a la anfote- matomicosis ha cambiado, debido a que estos
ricina B porque se produce antagonismo. agentes poseen amplio espectro antimicótico,
su gran potencia redujo la duración del trata-
El tratamiento con anfotericina es prolongado, miento de las micosis (por ejemplo las mico-
generalmente 6-10 semanas y según la seve- sis vaginales se trataban por 3 semanas, aho-
ridad hasta 3-4 meses. La administración de ra, con los azoles 1-3 días; también se redujo
hidrocortisona puede reducir los escalofríos y el número de aplicaciones a 1 por día (antes
la fiebre que se presentan en algunos pacien- 2-4 aplicaciones/día).
tes. El uso empírico de anfotericina B se ha
convertido en necesario en pacientes con in- Química: Los imidazoles más importantes y
fecciones graves a gérmen desconocido y los 1,2,4-triazoles poseen un sustituyente
con severo compromiso inmunológico. En aromático heterocíclico con un átomo de N en
general, los pacientes que necesitan anfoteri- posición 3. Los imidazoles poseen 2 átomos
cina B, deben hospitalizarse, son necesarios de N en el anillo azol y los triazoles poseen 3
además controles de laboratorio como hemo- átomos de N en el anillo azol.
grama, uremia, creatininemia, potasemia, 2-3
veces por semana.

64
Espectro antimicótico: Los azoles son de
amplio espectro antimicótico, sobre todos los
hongos patógenos para el hombre y animales. KETOCONAZOL:
Incluyendo hongos que causan infecciones
superficiales como las formas mucocutáneas Es un imidazol activo por vía oral, a diferencia
de candidiasis, tinea pedis, capitis, cruris y del clotrimazol y miconazol que son activos
versicolor y muchos hongos que causan infec- solo por vía tópica, este último también puede
ciones sistémicas como coccidiodomicosis, utilizarse por vía i.v. pero es sumamente tóxi-
criptococosis, blastomicosis, histoplasmosis y co.
paracoccidiodomicosis (Blastomicosis Suda-
mericana). Se ha demostrado que los nuevos Farmacocinética: Se absorbe en forma varia-
triazoles (Itraconazol, Fluconazol) son clínica ble por vía oral. El ketoconazol requiere un
y microbiológicamente más activos que el medio ácido para absorberse, por ello los pa-
ketoconazol contra hongos como Aspergillus, cientes que reciben antihistamínicos bloquea-
Cándida albicans, Blastomyces dermatitides, dores de los receptores H2 (cimetidina, raniti-
Coccidiodes inmitis, Crytococos neoformans, dina, famotidina) o antiácidos pueden tener
Histoplasma capsulatum, Microsporum canis, dificultades en la absorción. La ingestión de
Paracoccidiodes inmitis, Sporotrix schenkii y alimentos no interfiere la absorción. La di-
especies de Tricophyton. No tienen actividad stribución es limitada y penetra poco a líquido
antibacteriana o antiparasitaria, excepto contra cefalorraquídeo, se elimina por leche materna.
el protozoo Leishmania major. Más del 90% circula unido a proteínas, princi-
palmente albúmina, el 15% se une a los eri-
Mecanismo de acción: Inhiben la enzima trocitos y el 1% libre. La vida media aumenta
esterol 14-alfa-desmetilasa, una monooxidasa con la dosis, si es de 200 mg es de 4hs. y
dependiente del citocromo P450. De este mo- con una dosis de 800 mg pude llegar a 7-8 hs.
do los imidazoles y triazoles deterioran la El ketoconazol se metaboliza extensamente y
síntesis del ergosterol de la membrana del los metabolitos inactivos se eliminan por las
hongo y se acumulan 14 - metilesteroles. Es- heces.
tos metilesteroles pueden romper la unión
estrecha de los fosfolípidos, afectando las El ketoconazol llega en concentraciones ade-
funciones de las enzimas de membrana e cuadas a los queratinocitos y en líquido vagi-
inhibiendo el crecimiento fúngico. Algunas nal la concentración es similar a la plasmáti-
epoxidaciones también están involucradas en ca. La rifampicina disminuye la concentración
la biosíntesis del colesterol de mamíferos, lo de ketoconazol a un 50% por inducción enzi-
cual trae efectos tóxicos en estos, sin embar- mática hepática. El ketoconazol interacciona
go está demostrado que los azoles tienen además con ciclosporina interfiriendo con el
mucho mayor afinidad por las enzimas del metabolismo de esta que puede llegar a nive-
hongo. les tóxicos y producir nefrotoxicidad. También
puede potenciar el efecto de la warfarina.
Resistencia: Las raras cepas mutantes obte-
nidas en pacientes se hallaron en tejidos su- Efectos colaterales: Los más frecuentes son
perficiales y aparentemente no causan enfer- náuseas, anorexia y vómitos y son dosis-
medad invasora profunda. Hasta el momento dependientes (10% de los pacientes), se los
es escasa la resistencia, tanto primaria como puede reducir administrando la dosis con ali-
secundaria. Sin embargo se debe seguir anali- mentos, al acostarse o en dosis divididas. Un
zando cuidadosamente en el futuro. 4% de pacientes puede sufrir reacción alérgi-
ca. Como vimos, el ketoconazol inhibe la sín-
Captación del azol: después de 15-20 min. tesis de esteroides del hongo y de células del
hay un máximo de captación intracelular del paciente en menor grado, mediante la inhibi-
compuesto azol, permanece en el hongo por ción de enzimas dependientes del citocromo
más de 120 hs. Esto llevaría a una prolongada P450, cerca del 10% de las mujeres presentan
inhibición de la biosíntesis del ergosterol y irregularidades menstruales, en los hombres
como consecuencia una marcada pérdida de se ha observado ginecomastia, disminución de
la virulencia in vivo. la libido y la potencia. Dosis de 400 mg/día

65
pueden causar disminución de los niveles MICONAZOL:
plasmáticos de testosterona, c-17ß-estradiol
libres, también puede disminuir la hidrocorti- Es también un derivado imidazol, aunque
sona plasmática estimulada por ACTH. Se han además de la vía tópica viene una forma i.v. de
evaluaron dosis de 800-1200 mg/día para in- administración, no se utiliza en la actualidad
hibir la liberación de hidrocortisona en pacien- por sus efectos tóxicos y debido a la aparición
tes con Cushing o la de testosterona en pa- de agentes más potentes y con menos efec-
cientes con carcinoma prostático. En pa- tos colaterales.
cientes en condiciones de stress (traumatis-
mos, grandes quemaduras, cirugía) es pruden-
te suspender el ketoconazol para evitar la TRIAZOLES:
aparición de enfermedad de Addison.
El itraconazol y fluconazol son triazoles para
Un 5-10% de pacientes pueden sufrir aumento administración sistémica. Poseen un espectro
de aminotransferasa plasmática que ceden antimicótico más amplio que los imidazoles y
espontáneamente. Es poco frecuente la apari- menores efectos colaterales sobre la biosínte-
ción de hepatitis sintomática, pero es poten- sis de esteroles o sobre la función hepática.
cialmente grave, los síntomas son semejantes
a los de la hepatitis A, aunque también puede ITRACONAZOL: (Sporanox)
aparecer un cuadro colestásico o mixto. En
casos de sospecha de afección hepática de- El itraconazol es un triazol emparentado con
ben hacerse controles estrictos. el ketoconazol, también se administra por vía
oral (o tópica), posee menos efectos colatera-
El ketoconazol es teratogénico en ratas (pro- les y más amplio espectro. Este agente es
duce sindactilia), por lo que está contraindica- especialmente activo contra Aspergillosis y
do durante el embarazo y la lactancia, debido esporitricosis linfocutánea.
a que se elimina por la leche materna.
Farmacocinética: La absorción por vía gas-
Dosis:La dosis usual para adultos es de 400 trointestinal es mejor con alimento (un 30%
mg/día, niños mayores de 2 años pueden reci- menos en ayunas), la administración debe ser
bir 3,3 a 6,6 mg/kg en una sola toma diaria. crónica, se consiguen las concentraciones
plasmáticas máximas luego de 13 días. Al-
Usos terapéuticos: El ketoconazol es el fár- canza altas concentraciones en los tejidos. No
maco de elección para el tratamiento de la se detecta droga activa en orina ni en LCR. La
blastomicosis, histoplasmosis, coccidiodomi- inducción enzimática por rifampicina, disminu-
cosis, pseudoallescheriasis y paracoccidiodes ye la concentración plasmática de itraconazol.
no meníngeas (debido a su pobre penetración No interacciona con ciclosporina, a diferencia
al LCR), también en pacientes que no están de ketoconazol.
enfermos de gravedad y que son inmuno-
lógicamente competentes (debido a que esta Efectos colaterales: Es bien tolerado en do-
droga es de respuesta lenta). Es el agente de sis de 200 mg. Pueden aparecer náuseas
elección en las candidiasis mucocutáneas vómitos en un 10-15% de los pacientes. Otros
crónicas. Es útil en las candidiasis oral y eso- efectos colaterales menos frecuentes son:
fágica, aunque no da resultados en pacientes erupciones cutáneas, prurito, debilidad, ma-
inmunodeprimidos. El ketoconazol es útil en la reos, vértigo, parestesias, impotencia. A dife-
tiña resistente a griseofulvina y también en la rencia del ketoconazol estos triazoles nuevos
tiña versicolor diseminada. El ketoconazol es (itraconazol y fluconazol) parecen afectar poco
un agente eficaz, sin embargo, su indicación el eje funcional hipófisis-testiculo-adrenal.
en esporotricosis linfocutánea, criptococosis Este agente no se recomienda durante el em-
pulmonar y cromomicosis no dio buenos resul- barazo y la lactancia.
tados. No está indicado en la mucormicosis ni
en las micosis meníngeas. Usos terapéuticos: Posee las mismas indica-
ciones que el ketoconazol (coccidioidomico-
sis, paracoccidioidomicosis, blastomicosis,

66
histoplasmosis, muguet bucal y esofágico y oral 100 mg/día. (N Engl J Med 1992 326:793-
tiña versicolor), a diferencia del ketoconazol es 8)
activo contra Aspergillus y esporotricosis linfo-
cutánea. Se puede utilizar en forma profiláctica para
prevenir infecciones micóticas superficiales o
FLUCONAZOL:(Triflucan) sistémicas en pacientes con trasplantes de
El fluconazol es un bis-triazol fluorado. médula ósea (N Engl J Med 1992 326:845-51)

Farmacocinética: Se administra por vía oral o Se vio que el fluconazol es una alternativa de
i.v. La absorción por vía gastrointestinal es la anfotericina B para el tratamiento primario
casi completa, se obtienen las mismas con- de la meningitis criptocóccica en pacientes
centraciones plasmáticas que por vía i.v. Su con SIDA (N Engl J Med 1992 326:83-9)
biodisponibilidad no se altera por alimentos ni
por la acidez gástrica. Difunde a todos lo Efectos colaterales: Los más comunes (2-
líquidos del organismo, esputo, saliva. Al LCR 6%) son náuseas, cefalea y dolor abdominal.
llega una concentración del 50-90% de la Hasta la fecha no se han observado afeccio-
plasmática. En saliva, uñas y secreciones nes hepáticas producidas por este agente. Se
vaginales se hallaron concentraciones fungici- observó que a diferencia del ketoconazol no
das de fluconazol. A diferencia del ketocona- interfiere con la síntesis de esteroides endó-
zol no es ampliamente metabolizado y el 90% genos, tampoco inhibe le metabolismo hepáti-
de una dosis se elimina sin cambios en orina, co de otras drogas.
la larga vida media (25 hs.) sugiere que existe
algún mecanismo de reabsorción tubular renal. Embarazo: no se han registrado efectos feta-
les adversos en animales de experimentación,
Usos terapéuticos: El fluconazol está indica- pero no se recomienda su utilización en el
do en infecciones sistémicas severas, inclu- embarazo. No se recomienda tampoco durante
yendo meningitis criptocóccica, candidiasis la lactancia.
vaginal, mucosa o sistémica en pacientes
normales e inmunocomprometidos. FLUOCITOSINA(Ancotil)
El fluconazol se presenta en cápsulas de 50
mg para el tratamiento de candidiasis oral o de La 5-fluocitosina es una pirimidina fluorada
mucosas, muchos pacientes responden al relacionada con el fluoruracilo (antineoplásico).
tratamiento local, sin embargo el fluconazol es
en este caso una droga de segunda línea para Mecanismo de acción: Los hongos suscep-
candidiasis oral refractaria. También hay cáp- tibles desaminan la 5-fluocitosina a 5-
sulas de 150 mg, recomendadas para el tra- fluoruracilo, que es un antimetabolito potente.
tamiento en una sola dosis de candidiasis El 5-fluoruracilo se metaboliza a 5-
vaginal y cápsulas de 200 mg para el trata- fluoruridílico, éste se incorpora al RNAt e in-
miento de candidiasis sistémica o criptococo- hibe la timidilato sintetasa, deteriorando la
sis. También se presentan preparados de 200 síntesis del DNA. Las células de los mamífe-
mg de fluconazol para administración i.v. La ros no convierten grandes cantidades de fluoci-
dosis diaria para adultos oscila entre 100-400 tosina en 5-fluoruracilo, esto es fundamental
mg, para niños es de 1-6 mg/kg dependiendo para la acción selectiva sobre los hongos.
de la indicación.
Actividad antimicótica: La fluocitosina es
En la actualidad este agente es útil en las activa contra Crytococcus neoformans, Cándi-
candidiasis oral y esofágica en pacientes con da, Torulopsis glabrata y los agentes de la
SIDA, con tratamiento anticanceroso o en cromomicosis.
inmunodeprimidos. Es de utilidad en las me-
ningitis criptocóccica en pacientes inmunode- Resistencia micótica: Generalmente es se-
primidos. También es útil en la prevención de cundaria, surge durante el tratamiento y puede
la recidiva de meningitis criptocóccica en pa- aparecer cuando se utiliza la fluocitosina como
cientes con SIDA, luego del tratamiento i.v. monodroga, sobre todo cepas de Criptococcus
con anfotericina se continúa con fluconazol y Cándida. El mecanismo puede ser la pérdida

67
de la permeasa necesaria para el transporte se une a las proteínas microtubulares en sitios
de la citosina dentro del hongo o disminución diferentes a estos agentes. Los dermatofitos
de la actividad de otras enzimas. son capaces de captar la griseofulvina por
mecanismo dependiente de energía.
Farmacocinética: Se absorbe bien por vía
oral. Tiene amplia distribución en el organis- Espectro antimicótico: La griseofulvina es
mo, se une poco a proteínas plasmáticas, el fungistática para dermatofitos: Microsporum,
80% de la dosis se elimina sin cambios por Epidermophyton y Tricophyton, que infectan
orina, por filtración glomerular. Su vida media las capas de queratina de la piel, pelos y uñas
es 3-6 hs., en insuficientes renales puede (Tiña). No actúa sobre bacterias ni otros hon-
prolongarse hasta 200 hs., debiendo adecuar- gos.
se las dosis en estos casos. La fluocitosina Resistencia: Los dermatofitos desarrollan
penetra al LCR y humor acuoso. resistencia, se desconoce el mecanismo.

La fluocitosina se administra por vía oral, se Farmacocinética: Esta droga es casi insolu-
presenta en cápsulas de 250-500 mg que pue- ble en agua, las comidas grasas favorecen su
den administrarse cada 6 hs., no existen pre- absorción. Las concentraciones plasmáticas
parados para administración parenteral. máximas se alcanzan luego de 4 hs de su
administración oral. Por su escasa absorción,
Efectos adversos: La fluocitosina puede pro- la mayor parte de una dosis oral se elimina por
ducir depresión de la médula ósea, leucope- las heces. Se administra en dosis de 250
nia, anemia y trombocitopenia. Los pacientes mg/6 hs. para conservar los niveles plasmáti-
son más propensos si están bajo tratamiento cos. Se metaboliza en el hígado por desmeti-
mielodepresor. Otros efectos: Diarrea, náu- lación y el principal metabolito es la 6-
seas, vómitos, enterocolitis. Parte de los efec- metilgriseofulvina.
tos colaterales pueden ser debidos a la con-
versión, por la flora microbiana del huésped, de El agente es captado del plasma hacia las
la fluocitosina a 5-fluoruracilo. Un 5% de los células precursoras de la queratina, donde se
pacientes puede presentar aumento de las deposita y permanece firmemente unida a la
enzimas hepáticas y hepatomegalia que des- queratina de la piel, pelos y uñas. Tiene gran
aparecen al suspender la droga. La toxicidad afinidad por tejidos enfermos, como el fármaco
es más frecuente en pacientes con SIDA o es tóxico para los hongos, evita que la quera-
insuficiencia renal (incluyendo los que reciben tina recién formada carezca de ellos. La dura-
conjuntamente anfotericina B). ción del tratamiento depende del recambio
completo de las células del área infectada. En
Usos terapéuticos: La fluocitosina se utiliza la tiña corporal, de la barba, de la cabeza y
combinada con anfotericina B, es menos tóxi- crural, el tratamiento es de 4 semanas. En la
ca y puede administrarse por vía oral, sobre tiña de los pies y de las manos el tratamiento
todo en las meningitis criptocóccica. La cro- es de 8 semanas. En las uñas de las manos y
moblastomicosis era la indicación más impor- de los pies es de 6 a 9 meses.
tante, la aparición de rápida resistencia ha
restringido su uso como monodroga. Los signos de infección se alivian rápido, pero
es necesario continuar el tratamiento por 15
días posteriores a la desaparición de las le-
GRISEOFULVINA (Griseovin) siones, para erradicar el hongo.

La griseofulvina es una droga natural aislada Las dosis para adultos son de 500 mg a
del Penicilium Griseofulvum. Casi insoluble en 1g/día, para niños 10 mg/kg/día.
agua y es termoestable.
Efectos colaterales: Entre los más frecuen-
Mecanismo de acción: La griseofulvina de- tes se presenta la cefalea que suele ser inten-
tiene la mitosis del hongo por interacción con sa (15%). Otras manifestaciones sobre SNC:
los microtúbulos, en forma semejante a la neuritis periférica, letargo, confusión mental,
colchicina y los alcaloides de la vinca, aunque fatiga, síncope, vértigo, visión borrosa y au-

68
mentos de los efectos depresores del alcohol. pacientes se hacen drenajes de grandes abs-
A nivel gastrointestinal puede provocar: náu- cesos alrededor de lesiones óseas.
seas, vómitos, diarrea, pirosis, flatulencia,
boca seca y estomatitis angular. También se CANDIDIASIS:
ha observado hepatotoxicidad. A nivel hemato-
lógico: puede producir leucopenia, neutrope- La candidiasis retrógrada del tracto urinario,
nia, basofilia y mononucleosis, que suelen con compromiso del parénquima renal y la
desaparecer aunque se continúe con el trata- candidiasis profunda de otros órganos requiere
miento. Durante el primer mes de tratamiento anfotericina B i.v, en pacientes con meningitis
deben realizarse estudios hematológicos una o endoftalmitis se administra conjuntamente
vez por semana. A nivel cutáneo puede produ- con fluocitosina. Actualmente se está utilizan-
cir: eritema, fotosensibilidad, liquen plano, do el fluconazol, incluso en pacientes inmuno-
erupciones semejantes alk eritema multiforme. deprimidos.
Rara vez produce angioedema. A nivel renal
puede producir albuminuria, cilindruria, sin COCCIDIODOMICOSIS:
evidencia de insuficiencia renal.
Es una enfermedad crónica que no responde
La griseofulvina induce enzimas microsomales bien a la quimioterapia, produce cavidades
hepáticas pudiendo reducir la eficacia de la pulmonares o infiltrados fibrocavitarios, puede
warfarina y anticonceptivos orales. ser necesaria la cirugía. El ketoconazol pue-
Usos terapéuticos: La griseofulvina es útil en de ser útil en lesiones cutáneas, óseas y de
infecciones producidas por dermatofitos en tejidos blandos en pacientes sin compromiso
piel, pelos y uñas. También es útil en el “pie inmunológico. En infecciones meníngeas o en
de atleta” que afecta piel y uñas, aunque es inmunocomprometidos el fármaco de elección
preferible el tratamiento tópico. No debe usar- es la anfotericina B.
se en infecciones que respondan al tratamien-
to tópico debidoa que la griseofulvina en dosis CRIPTOCOCOSIS:
altas es carcinógénica y teratogénica en ani-
males de experimentación. La anfotericina B es la droga de elección, el
agregado de fluocitosina permite disminuir la
dosis de anfotericina, pero la toxicidad de la
TRATAMIENTO DE INFECCIONES MICÓTI- fluocitosina es un problema sobre todo en
CAS SITÉMICAS pacientes con SIDA. El fluconazol parece ser
el tratamiento más acertado en los pacientes
ASPERGILOSIS: con SIDA, incluso para prevenir luego las reci-
divas.
La aspergilosis pulmonar invasora se produce
en pacientes gravemente inmunocom- HISTOPLASMOSIS:
prometidos, responde mal al tratamiento. La
droga de elección es la anfotericina B i.v. en El ketoconazol (400 mg/día) es el agente de
dosis de 0,5 a 1 mg/kg. También el itraconazol elección en histoplasmosis pulmonar o en
ha demostrado ser de utilidad. infecciones no meníngeas diseminadas sin
compromiso inmunológico. También el itraco-
BLASTOMICOSIS: nazol puede ser efectivo.

El ketoconazol oral (200 a 400 mg una vez por MUCORMICOSIS:

día, durante 6-8 meses) es la droga de elec-
ción. También ha sido efectivo el itraconazol La mucormicosis craneofacial se trata con
(200-400 mg una vez por día). En pacientes anfotericina B i.v. y debridamiento quirúrgico.
con infección grave con compromiso del SNC La mucormicosis pulmonar generalmente es
y de rápido progreso se utiliza anfotericina B fatal, se utiliza también anfotericina B.
0,4 mg/día, durante 10 semanas. Por lo gene-
ral no se utiliza la cirugía, solo en algunos PARACOCCIDIOIDOMICOSIS:

69
El ketoconazol (400 mg/día) es la droga de
elección, en pacientes graves se usa anfoteri- . Powderly W., Saag M., et al. A controlled trial of
cina B i.v. inicialmente. fluconazole or anphotericin B to prevent relapse
of cryptoccal meningitis in patients with the ac-
ESPOROTRICOSIS: quired inmunodeficiency syndrome. (N Engl J
Med 1992: 326:793-8).
La administración oral de una solución de
. Saag M., Powderly W. et al. Comparison of an-
ioduro de potasio es el tratamiento de elección
photericin B with fluconazole in the tratment of
para la esporotricosis linfocutánea. También acute AIDS-associated cryptococcal meningitis.
se está utilizando con buenos resultados el (N Engl J Med 1992: 326:83-9).
itraconazol.
.Berg D., Buchel H. et al. Antimycotic sterol bio-
synthesis inhibitors. (TIPS June 1986:233-8).
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
. Gailgiani J. Fluconazole, a new antifungal
.Davey P. New antiviral and antifungal drugs.(BMJ agent. (Annals of Internal Medicine. 1990;
vol.300:793-8, 1990). 113:177-179).

. Goodman J., Winston D., et al. A controlled trial . Bennet J., Agentes antimicóticos, capítulo 50 de
of fluconazole to prevent fungal infections in pa- Goodman y Gilmans, Las bases fa rmacológicas
tiens undergoing bone marrow transplanta tion. de la terapéutica. 8a. edición. 1991.
(N Engl J Med 1992: 326:845-51)

70
SECCIÓN V:

CAPÍTULO 35

AGENTES ANTIVIRALES Y DROGAS PARA EL

TRATAMIENTO DEL SIDA

Malgor - Valsecia

INTRODUCCIÓN IDOXURIDINA
TRIFLURIDINA
Desde hace muchos años se investigan agen- VIDARABINA
tes quimioterápicos para el tratamiento de FOSCARNET
infecciones virales. Esto llevó al descubri-
miento de algunas drogas antivirales potentes
como por ejemplo el aciclovir (ACV), útil en ACICLOVIR Y DERIVADOS
infecciones producidas por el virus del herpes
simplex y varicela-zóster; la azidotimidina Aciclovir (Zovirax)
(AZT) para el tratamiento del SIDA; la ribavi-
rina que actúa contra el virus syncitial respi- Es el agente más activo contra el virus del
ratorio y la amantadina contra el virus tipo A herpes simplex y varicela-Zóster.
de la influenza. Se encuentran en investiga-
ción agentes contra citomegalovirus como por El aciclovir y derivados son análogos de gua-
ejemplo el ganciclovir, contra el virus HIV y nosina, el aciclovir (acicloguanosina) y el
también inmunomoduladores como el Interfe- ganciclovir se usan en terapéutica, el des-
rón alfa y gamma. ciclovir está en etapas de ensayos clínicos.

Mecanismo de acción: El aciclovir (ACV) es

Otros agentes como la idoxuridina y vida- una prodroga que debe fosforilarse a trifosfato
rabina (adenosina arabinósido) han sido de aciclovir en el organismo. Primero utiliza la
practicamente sustituidos por estos agentes enzima timidina-kinasa viral, que lo fosforila a
más nuevos y eficaces. monofosfato de ACV, luego las enzimas del
huésped lo fosforilan a trifosfato de ACV y
Se inicia así una etapa para la terapéutica esta es la droga activa que se incorpora al
farmacológica de "algunas" enfermedades DNA viral e inhibe la DNA polimerasa viral,
virales. Algunos autores la llaman la "Era de deteniendo la replicación. El ACV posee 2000
la Quimioterapia Antiviral", debido a la exis- veces más afinidad por la DNA polimerasa
tencia actual de fármacos sintéticos con un viral que la celular. Es por ello su selectividad
importante potencial antiviral. Llegar a esta contra células infectadas por virus herpético.
etapa en Farmacología fue muy difícil debido En infecciones por virus de Ebstein Barr
a que los virus se reproducen dentro de las (EBV) el ACV se fosforila más lentamente ya
células y poseen pocas características pro- que este virus no posee la timidina-kinasa
pias como para ser inhibidos en forma selecti- específica, pero la droga puede inhibir en
va. forma directa la DNA polimerasa del EBV.

CLASIFICACION ANTIVIRALES El ACV es un análogo de guanosina (nucleó-

sido de purina). Normalmente los fosfatos se
ACICLOVIR unen a los nucléosidos para formar nucleóti-
GANCICLOVIR dos, estos análogos interrumpen la réplica del
AMANTADINA ácido nucleico con la fosforilación, la unión
RIMANTADINA con la enzima como la DNA polimerasa y
RIBAVIRINA otros mecanismos.

71
 ción renal reversible y en raros casos encefa-
El ganciclovir tiene mecanismo de acción lopatía.
semejante al aciclovir y existe resistencia .
cruzada entre estas drogas.
Otros efectos adversos menos comunes son:
erupciones, diaforesis, hematuria, hiperten-
Espectro antiviral: El aciclo vir (ACV) es sión arterial. En 1% de los pacientes se ob-
activo contra el virus del herpes simplex tipo I servó letargia, alucinaciones, delirio, convul-
y II, el virus de varicela-Zóster y el de Epstein- siones o coma que generalmente aparecen
Barr, pero NO posee actividad contra citome- con dosis muy altas por vía i.v. y en adminis-
galovirus. tración conjunta con interferón o metotrexato.

Resistencia viral: Se han comunicado algu- El ACV por vía i.v. directa puede producir
nos casos de resistencia del herpes virus al disfunción renal con cristaluria. Este efecto
ACV sobre todo cuando se utiliza en trata- puede evitarse con un goteo i.v. lento e hidra-
mientos prolongados y en pacientes inmuno- tación adecuada. Este efecto adverso renal
comprom etidos. puede potenciarse con el de otras drogas
como por ejemplo los aminoglucósidos. El
Farmacocinética : Se administra por vía oral, ACV puede también causar disfunción hepáti-
tópica o intravenosa. El 50% de la concentra- ca y de médula ósea sobre todo en pacientes
ción plasmática llega al LCR y el 15-20% a con trastornos inmunitarios.
secreción salival y vaginal.
El ACV ha sido utilizado durante el embara-
Gran parte de la droga se elimina sin metabo- zo, aparentemente no posee acciones tera-
lizar por secreción tubular y solo el 9% se togénicas ni embriotóxicas.
elimina como 9-carboximetoxi-metil-guanina o
como otros metabolitos. Indicaciones terapéuticas: El ACV se pue-
En ancianos y en insuficientes renales se de utilizar en forma local o tópica, oral o tam-
deben reducir las dosis. El ACV se elimina bién goteo i.v. lento, en lesiones producidas
por hemodiálisis. Puede interaccionar a nivel por distintos tipos de herpes virus. Actual-
renal con otras drogas como por ejemplo el mente está indicada la vía oral en lugar de la
metotrexato disminuyendo su excreción y de vía tópica en infecciones herpéticas genitales
este modo aumentan los niveles plasmáticos primarias o recurrentes y en la queratitis her-
de esta droga con incremento de sus efectos pética, debido a que disminuye el dolor, se
adversos. acorta la duración de la diseminación, el lap-
so hasta el encostramiento y la curación.
El desciclovir posee mejor biosiponibilidad por
vía oral que el aciclovir, una vez incorporado -En herpes genital grave, en las encefalitis por
en el organismo la xantino oxidasa lo convier- herpes simplex, en infecciones neonatales
te en aciclovir. por herpes simplex, puede administrarse por
goteo i.v., debido a que disminuye la duración
Efectos colaterales: de las lesiones y las complicaciones.

Cuando se administra por vía oral los efe ctos -El ACV puede contrarrestar algunos sínto-
adversos más frecuentes son náuseas, di- mas del herpes-zoster, sobre todo el dolor y
arrea, vómitos y/o cefalea. también evita la diseminación de este virus.

Cuando se administra localmente en lesiones -En infecciones por virus de Ebstein-Barr

genitales puede causar ardor, además no (mononucleosis infecciosa grave) solo inhibe
debe utilizarse el polietilenglicol como vehí- la diseminación bucofaríngea del virus, pero
culo debido a que puede producir eritema y no mejora la faringitis ni disminuye la fiebre,
dificultar la penetración a través de la piel o sobre todo si la infección es crónica y grave.
mucosa.
-El ACV potencia los efectos antiretrovirales
de la AZT, por lo cual comenzó a utilizarse en
Por vía intravenosa puede provocar irritación forma conjunta para el tratamiento del SIDA.
en el punto de la venoclisis y flebitis, disfu n-

72
-El ACV también está indicado en el síndro- La neutropenia generalmente ocurre a la se-
me de Sézary y en la micosis fungoide. Son gunda semana de tratamiento y es reversible.
linfomas cutáneos de linfocitos T que pueden También puede inhibir la espermatogénesis.
ser caus ados por virus. Puede también producir nefropatía obstructiva
y atrofia y necrosis de la mucosa gastrointes-
Profilaxis: El ACV puede utilizarse profilácti- tinal. Sobre SNC: cefalea, cambios de com-
camente en pacientes inmunodeprimidos o en portamiento, convulsiones y coma (15% de
aquellos que serán sometidos a trasplantes los pacientes). Otros efectos: rash, anemia,
de órganos (médula ósea por ejemplo) o junto náuseas, vómitos, flebitis en el sitio de la
con la quimioterapia para cáncer hematopoy é- aplicación. Es mutagénico y teratogénico en
tico. animales de experimentación, por lo que debe
considerarse una droga de alto riesgo fetal.

GANCICLOVIR Usos terapéuticos: probablemente su lugar

en la terapéutica sea para infecciones graves
Es un análogo de purina semejante al aciclo- por citomegalovirus, sobre todo en trasplantes
vir. de órganos, la inmuno supresión requerida en
trasplantes cardíacos muchas veces lleva en
Mecanismo de acción: Inhibe la síntesis del corto plazo a infecciones por cytomegalovirus,
DNA viral, es fosforilado por la kinasa viral y siendo útil el ganciclovir antes que las mani-
celular a monofosfato de ganciclovir y luego a festaciones de esta infe cción aparezcan. Se
difosfato y trifosfato por enzimas celulares. El ha utilizado en infusiones i.v. en pacientes
trifosfato de ganciclovir es la droga activa y es con SIDA y retinitis, esofagitis, colitis o neu-
capaz de inhibir la DNA polimerasa viral, in- monía por citomegalovirus y produjo mejoría y
hibe competitivamente la incorporación de estabilización clínica en 85% de los casos.
trifosfato de deoxiguanos ina al DNA y de este En neumonías por citomegalovirus, en tras-
modo inhibe en forma selectiva la DNA poli- plantados, se utiliza junto con inmunoglobu-
merasa viral. Algunas cepas de herpes virus linas contra citomegalovirus donde se obser-
son resistentes al ganciclovir y al ACV porque vando un efecto sinérgico.
tienen deficiencia de la timidinakinasa. La
mutación de la DNA polimerasa también pue- La administración profiláctica de ganciclovir
de causar resistencia sobre todo en inmuno- contra cytomegalovirus des pués de trasplan-
comprometidos. tes cardíacos es de muy util , lo mismo que
en pacientes seropositivos para cytomegalovi-
Espectro antiviral: Actúa contra todos los rus en los cuales reduce la incidencia de
virus herpéticos, tipo I y II, EBV, varicela- complicaciones por esta infección.
Zoster, incluso citomegalovirus , el cual es (N.Engl.J.Med.1992; 326:1182-6)
poco sensible al ACV. Tiene poca activi dad
contra virus DNA de la vaccinia y adenovirus y El ganciclovir no debe administrarse conjun-
es inactivo contra virus RNA. tamente con AZT en pacientes con SIDA

Farmacocinética : Se absorbe en forma irre- RIBAVIRIN

gular por vía oral, por lo tanto no se adminis-
tra por esta vía. Se utiliza por infusión i.v. Su Es un agente antiviral de amplio espectro.
vida media es de 3-4 hs, se distribuye bien en Químicamente es un análogo de guanosina o
SNC y otros tejidos. Gran parte de la droga de su precursor la inosina y también del mis-
se elimina sin cambios por orina: su vida me- mo modo que el aciclovir (ACV) es una pro-
dia se prolonga por más de 30 hs. en insufi- droga que requiere ser fosforilada para acti-
ciencia renal severa. varse.

Efectos colaterales: En el hombre, el efe cto Mecanismo de acción: Aunque el ribavirín

colateral más común es la depresión de la se parece más a guanosina estructuralmente,
médula ósea, neutropenia en sangre periférica también se asemeja a la adenosina en ciertas
con menos de 1000 células/ mm 3 en aproxi- conformaciones. Primero es fosforilado a riba-
madamente el 40% de los pacientes y trom- virina-5 monofosfato por la adenosina-kinasa.
La ribavirina monofosfato inhibe la adenosina -
bocitopenia de 50.000 plaquetas por mm3, en
monofosfato - deshidrogenasa, inhibiendo de
aproximadamente el 20% de los pacientes.
este modo la síntesis de nucléosidos de gua-

73
nina. Cuando el ribavirín-monofosfato se fosfo-
rila a ribavirín-trifosfato adquiere la capacidad Efectos colaterales: El ribavirín es poco
de inhibir la RNA polimerasa viral y también tóxico en aerosol. Por vía oral o i.v. puede
las enz imas virales GTP-dependientes que producir anemia transitoria, probablemente
son necesarias para el acoplamiento del RNA hemolítica, con disminución de hemoglobina,
mensajero viral. Parecería que el ribavi rín hematocrito, incremento de reticulocitos y de
tiene múltiples sitios de acción. Aún no se bilirrubina.
halló resistencia al ribavirín.
Dosis altas pueden afectar la serie eritroide
El ribavirín es un agente virostático. Como medular. Ribavirín no se puede administrar en
vimos el mecanismo de acción es complejo y el embarazo, es un agente potencialmente
no se conoce bien, las evidencias sugieren embriotóxico y carcinógeno. Los tratamientos
que interfiere con la síntesis de nucleósidos prolongados por vía oral se asocian con tras-
de guanina y también con la RNA polimerasa tornos gastrointestinales. El ribavirin aerosoli-
viral. No posee acciones sobre el DNA o RNA zado es bien tolerado, aunque puede producir
de las células del huésped. Esta droga puede irritación conjuntival, rash, dificultades respira-
penetrar a los glóbulos rojos donde se con- torias transitorias ocasionalmente.
centra 60-70 veces más que en el plasma.
Este lugar se comporta como reservorio de la Usos terapéuticos: El ribavirín es un agente
droga y luego pasa al plasma. virostático de amplio espectro, está indicado
en infecciones virales respiratorias producidas
Espectro antiviral: El ribavirín es de amplio por el virus sincytial respiratorio, virus A y B
espectro antiviral, es virostático. Inhibe virus de la influenza y parainfluenza, virus de sa-
DNA: adenovirus, herpes virus, poxvirus y rampión, hepatitis A y B, adenovirus, herpes-
tam bién virus RNA: virus respiratorios como el virus, poxvirus. También se utiliza este agente
A y B de la influenza, sincytial, parainfluenza. en el tratamiento del SIDA, pero no en forma
También son sensibles los virus del saram- conjunta con AZT, debido a que se produce
pión, hepatitis A y B, virus arena y Bunya, antagonismo. Se puede administrar en ciclos
HIV (SIDA), el Junín (productor de fiebre alternos, un ciclo de AZT y luego otro ciclo de
hemorrágica Argentina), virus Machupo (de la ribavirín.
fiebre hemorrágica Boliviana). No es activo
contra picornavirus. Su potencia varía con los Virus Junín y Machupo: (de la fiebre hemorrá-
distintos tipos celulares, probablemente por gica Argentina y boliviana) en los animales
las diferencias en la capacidad de concentra- infectados disminuye la viremia, incrementa la
ción de la droga. Para actuar contra linfocitos sobrevida, aunque pueden morir por encefa-
T infectados con HIV -1 se necesitan muy litis.
altas concentraciones.
En la fiebre de Lassa producida por un virus
Farmacocinética : Este agente se absorbe Arena: el ribavirín oral disminuye la mortali-
por vía gastrointestinal (45% de biodisponibili- dad.
dad). También puede utilizarse por vía intrave-
nosa y por vía inhalatoria, en aerosol con En recién nacidos y en niños pequeños hospi-
mascarilla de oxígeno, cada 12-18 hs durante talizados: se utiliza en aerosol, con masca-
3-7 días (1,4 mg/kg/hora). En aerosol, pasa rilla de oxígeno, sobre todo en infecciones
poco a la circulación, sin embargo a nivel severas del tracto respiratorio (neumonías,
respiratorio se consigue una concentración bronquiolitis). La mayoría de los niños con
100 veces mayor que por vía oral. infección por virus sincytial no tiene infección
del tracto respiratorio inferior. Por lo general
El ribavirín, como vimos, se acumula en los presentan infección viral media, autolimitante
eritrocitos y estos actúan como reservorio de y no requieren hospitalización o terapia antivi-
la droga, desde donde puede pasar al plasma. ral.
El eritrocito carece de la fosforilasa para acti-
var la droga a trifosfato de ribavirin. En algunos estudios se vio que el ribavirín en
aerosol, en adultos jóvenes, produce mejoría
La vida media plasmática de ribavirin es de en infecciones virales por influenza A y B. En
10-12 hs., en el eritrocito la vida media es de estos casos no es efectiva la vía oral.
40 días. Se conoce poco de su metabolismo,
se excreta por orina.

74
VIDARABINA O ADENOSINA ARABI- perior a la vidarabina. También puede ser un
NÓSIDO (ICA-A o ARA -A) agente útil en infecciones mucocutáneas por
herpes simplex en inmunocomprometidos,
Este agente ha caído un poco en desuso por pero es menos efectiva que el ACV. Lo mis-
el advenimiento de drogas más nuevas o efi- mo para virus varicela-Zoster y herpes genit a-
caces como por ejemplo el ACV. Sin embar- les. En estos casos la vidarabina es de se-
go fue uno de los primeros agentes antiherpé- gunda línea. En la queratitis herpética la vida-
ticos útiles en terapéutica. Es un análogo de rabina tópica es bien tolerada y es tan efecti-
adenosina. va como la idoxuridina.

Mecanismo de acción: inhibe la DNA poli- AMANTADINA (Virosol)

merasa, inhibiendo la síntesis del DNA viral.
La síntesis del DNA de mamíferos es también Se llama así debido a que es una molécula
inhibida, pero en mucho menor grado. La inerte, parecida al diamante. La amantadina
vidarabina trifosfato es incorporada al DNA es un antiviral de espectro reducido, actúa
viral y celular. solo contra virus tipo A (A 1 y A2) de la in-
fluenza, productor de epidemias gripales.
Para inhibir virus tipo B de la influenza, rubéo-
Espectro antiviral: La vidaravina es activa la y otros virus se necesitan altas concentra-
contra herpes simplex tipo I y II, vaccinia vi- ciones.
rus, varicela-Zoster, variola virus, rabdovirus y
algunos virus RNA tumorales. Algunas cepas Mecanismo de acción: La amantadina in-
de herpes virus resistentes al ACV son sensi- hibe la cubierta viral, después que el virus
bles . No es activa contra otros virus DNA penetra a la célula, inhibe también el comien-
como adenovirus o papovavirus o contra virus zo de la transcripción , aunque el mecanismo
RNA. de acción no se conoce con exactitud.

Farmacocinética : Se administra en forma Farmacocinética : La amantadina se absorbe

tópica, oftálmica o por vía general en goteo bien por vía oral. Tiene una vida media de 16
i.v. lento. Se metaboliza rápidamente a arabi- horas. Debido a que es una molécula inerte
nósido de hipoxantina (ARA -Hx) que es me- no se biotransforma en el organismo. Se eli-
nos activo y se elimina por riñón, en gran mina por filtración glomerular y secreción
parte como ARA -Hx y en 1-3% como vidara- tubular en forma inalterada. La vida media se
bina. prolonga en ancianos y en insuficientes rena-
les.
Efectos colaterales: los más frecuentes son
náuseas, vómitos y diarrea y disminución de Efectos colaterales: Puede producir trastor-
peso. Otros menos frecuentes como rash, nos del SNC como insomnio, excitación,
tromboflebitis, debilidad, hipokalemia y dis- vértigo, alucinaciones, anorexia, confusión,
minución de la secreción de hormona antidi- náuseas. Debido a su capacidad de liberar
urética. Sobre SNC puede producir alucinacio- dopamina, es utilizado en la farmacoterapéu-
nes, psicosis, ataxia, temblor, síndrome dolo- tica de la enfermedad de Parkinson sobre
roso, mareos. Menos frecuente aún son: todo con fines diagnósticos. La amantadina
anemia megaloblástica, leucopenia, tromboc i- es un agente agonista dopaminérgico.
topenia. Los efectos colaterales aumentan si
se administra conjuntamente con interferón y Usos terapéuticos: esta droga ha caído un
si existen tras tornos hepáticos o renales pre- poco en desuso como agente antiviral, debido
vios, en estos casos se debe disminuir la al advenimiento de drogas más eficaces como
dosis. la ribavirina. Sin embargo la amantadina ha
sido una droga muy utilizada con fines profi-
Usos terapéuticos: Es una droga antiherpéti- lácticos y terapéuticos contra virus de la in-
ca de segunda línea, se utiliza cuando se fluenza tipo A, sobre todo en epidemias, de-
presenta resistencia al aciclovir. Es útil en bido a que alivia la fiebre y otros síntomas y
encefalitis herpética, aunque el ACV es me- evita la diseminación. Aunque es preferible la
jor. En neonatos la vidarabina reduce la mor- vacuna contra el virus de la influenza en estos
talidad en infecciones por virus del herpes casos. Debido a que la amantadina no inter-
simplex complicada por diseminación visceral fiere con la respuesta inmune de la vacuna,
o encefalitis, el ACV en este caso no es su- los pacientes pueden ser vacunados al mismo

75
tiempo de los síntomas de resfriado y reciben Reacciones adversas: Aplicados localmen-
este agente (amantadina) durante dos sema- te, produc en reacciones adversas locales:
nas. disconfort, edema palpebral, reacciones de
hipersensibilidad, irritación, queratitis puncta-
ta, fotofobia, etc.
RIMANTADINA
Idoxuridina (Idulea)
Es un análogo de amantadina con el mismo Trifluridina (Trifluorotimidina Poen)
espectro, indicaciones y mecanismo de ac-
ción. Todavía se encuentra en fases de inves- FOSCARNET:o Foscarnet sódico o fosfono-
tigación. formato trisódico (Foscavir).

Farmacocinética : Se absorbe bien por vía Mecanismo de acción: inhibe la DNA poli-
oral, su vida media es de 28 hs, casi el doble merasa viral y la transcriptasa reversa, la
de la amantadina. Tiene amplio volumen de droga interacciona en el sitio de enlace del
distribución y se consiguen altas concentra- pirofosfato de estas enzimas, en lugares dife-
ciones a nivel respiratorio, si se compara con rentes de acción del aciclovir sobre la DNA
amantadina. Se excreta por orina en forma de polimerasa viral o de la AZT sobre la transcrip-
metabolitos hidroxilados y solo un 15% se tasa reversa.
excreta sin cambios.
Espectro: El foscarnet es activo contra her-
Efectos colaterales: son semejantes a los pes virus, citomegalovirus, virus de la hepatitis
de la amantadina, aunque poseen mayor inc i- B y HIV. No se ha detectado resistencia. Las
dencia a nivel gastrointestinal que en SNC. cepas de herpes virus resistentes al ACV o
Otra ventaja es la falta de dependencia de la al ganciclovir son sensibles al foscarnet.
eliminación renal de la droga.
Farmacocinética: se administra por vía i.v.
en infusión continua, por su corta vida media.
IDOXURIDINA y TRIFLURIDINA Este agente penetra bien al SNC y a diferen-
cia de la AZT también penetra a los macrófa-
gos e inhibe la replicación del HIV en estas
Son análogos de timidina. La idoxuridina tiene células. Gran parte del foscarnet se elimina
un átomo de yodo, en lugar del metilo de la rápido de los tejidos blandos y se excreta por
timidina, la trifluridina tiene reemplazados los orina, otra parte queda retenida en la matriz
3 átomos de hidrógeno del metilo por átomos ósea (pero no en médula ósea).
de fluor. Se fosforilan dentro de las células, a
derivados trifosfatos y se incorporan al DNA Efectos colaterales: El efecto colateral más
viral y de mamíferos. De este modo el DNA común del foscarnet, es la producción de
es más susceptible a la degradación y se trastornos renales. El riesgo de insuficiencia
forman proteínas virales alteradas. renal aumenta con la severidad y duración de
la infección con HIV. También puede producir
Espectro: es limitado a los virus DNA, princi- náuseas, vómitos, fatiga y cefaleas. Es co-
palmente herpes virus y poxvirus. La resisten- mún o frecuente la anemia, pero no granuloci-
cia viral se desarrolla rápidamente. topenia. En casos poco frecuentes se halló
irritabilidad,. convulsiones e hipocalcemia.
Farmacocinética : Se utilizan por vía tópica
en soluciones oftálmicas, la idoxuridina pro- Usos terapéuticos: Se consideró inicialmente
duce dolor, prurito, inflamación y fotofobia. como agente local antiherpético, pero es me-
nos efectivo que el aciclovir y menos que la
Usos terapéuticos: el uso principal y primario idoxuridina en la queratitis herpética. Se ha
de estos agentes es en la queratitis herpéti- utilizado en el tratamiento de retinitis por ci-
ca. Las infecciones herpéticas epiteliales en tomegalovirus en pacientes con SIDA y las
las que se observa la figura dendrítica res- respuestas clínicas fueron semejantes al
ponden bien, no así en las que está involu- ganciclovir. En Europa se emplea como anti-
crado el estroma. Las infecciones por virus HIV en pacientes con SIDA, sin embargo su
herpético tipo II o varicela Zoster no respon- nefrotoxicidad pone en duda su uso en esta
den. patología en EEUU.

76
A diferencia del ganciclovir y AZT no produce piensa que el interferón endógeno puede ser
granulocitopenia, pero es nefrotóxico. Se responsable de los síntomas comunes a mu-
diferencia del AZT porque es activo contra chas infecciones virales como: fiebre, cefalea,
HIV-1 en los macrófagos. malestar y mialgia; se explica en parte por su
acción sobre la síntesis de prostaglandina en
Se absorbe poco por vía gastrointestinal, se hipotálamo. Se puede prevenir o aliviar con
utiliza por vía i.v.. El 20% del foscarnet se antipiréticos.
deposita en hueso. Se elimina por excreción
renal, su vida media es de 3-6 horas. Mecanismo de acción: Muchos virus DNA y
RNA son sensibles, pero el mecanismo y el
Efectos adversos: Nefrotoxicidad, con atrofia grado de actividad varía con el tipo de virus y
tubular, pérdida de agua por orina y aumento de célula. El interferón produce sus efectos
de la ingesta hídrica. Puede producir sens a- antivi rales al unirse a receptores específicos
ción de malestar, náuseas, vóm itos, fatiga, de membrana e inhiben la penetración o fu-
cefaleas, anemia, temblor, convulsiones, irri- sión viral, la síntesis o metilación del RNA
tabilidad, alucinaciones, flebitis, hipo o hiper- mensajero, traslación de proteínas virales o
calcemia, hipofosfatemia y aumento de tran- ensamblado y liberación. Para muchos virus
sam inasas. el mayor efecto es inhibir la síntesis de pro-
teínas virales. Los interferones parecen indu-
Debido a los efectos colaterales su uso se cir la síntesis de una proteinkinasa que fosfo-
limita a infecciones por citomegalovirus y en rila e inactiva una de las proteínas necesaria
infecciones herpéticas resistentes al aciclovir para comenzar la síntesis proteica viral. Los
en pacientes con SIDA. interferones no destruyen al virus sino que
evitan su reproducción al interferir en la sínte-
sis de ácidos nucleicos o proteínas virales.
INTERFERONES No son específicos de un virus determinado
por lo que pueden utilizarse como virostáti-
Son moléculas polipeptídicas derivadas del cos, antes de la identificación del virus infec-
huésped con actividad antiviral y otros efe ctos tante.
como antiproliferativo o antitumoral e inmu-
nomodulador. Las células producen interferón Interferon alfa Recombinante Humano
en respuesta a virus, especialmente virus α -rh).
(IFN-α
RNA doble hélice y otros inductores como
exotoxinas bacterianas y microorganismos Los IFN-α son una familia de más de 20 es-
intracelulares. Existen 3 clases de interfero- pecies diferentes, IFN-α α 2 a y IFN-α
α 2b, se
nes: alfa, beta y gamma . Alfa y beta se diferencian en un aminoácido, existe además
producen por muchas células en respuesta a un interferón linfoblastoide que no es estric-
infecciones virales, mientras que el interferón tamente recombinante, pero como poseen
gamma es producido por linfocitos T y se pocas diferencias estos preparados se llaman
libera por estímulos antigénicos específicos. en conjunto IFN-α α -rh.
Los interferones alfa2a y alfa2b recombi-
nantes son producidos por E. coli y solo se Mecanismo de acción: El IFN-α-rh se une a
diferencian en un aminoácido entre sí. receptoes de membrana. La densidad de
receptores es el factor determinante para la
En terapéutica se utiliza el interferon alfa re- respuesta, generalmente la densidad de re-
combinante humano (IFN-α-rh). ceptores es baja, cuando es muy baja la célu-
la es incapáz de responder al IFN-α-rh, por lo
Las acciones del interferón en infecciones que una nueva dosis no agregaría beneficio
virales son complejas, aparecen en el sitio de terapéutico. En esto se fundamenta la dosifi-
la infección en el momento que se detectan α -rh.
cación no acumulativa de IFN-α
picos del virus y antes de la aparición de anti-
cuerpos humorales. La aparición de interferón Cuando se une el IFN-α α -rh al receptor se
se relaciona con disminución de la actividad activa la tirosinkinasa 2 que fosforila 3 proteí-
viral, sugiriendo un importante mecanismo na que luego se unen a una cuarta proteína
defensivo. La administración de interferón formando un complejo tetramolecular, llamado
puede prevenir pero no curar ciertas infeccio- factor transcripcional que migra al núcleo
nes virales. En otros casos el interferón se donde se une al ADN e induce la síntesis de
relaciona con progresión de la enfermedad, se proteínas algunas con efecto antiviral.

77
 En infecciones por HIV se testearon dosis
Farmacocinética : Los interferones se admi- altas de interferones. También está en estudio
nistran por vía intramuscular, intravenosa, el empleo de interferón en infecciones por
subcutánea, intranasal y tópica. NO se ab- citomegalovirus, herpes simples, varicela-
sorben por vía oral. La vida media del inter- Zoster, hepatitis B. No fueron observados
ferón alfa por vía i.m. o s.c. es de 4-8 hs, por efectos antivirales del interferón contra HIV,
vía intranasal 30 minutos y por vía i.v. 2 hs. citomegalovirus o herpes simple en pacientes
No penetra bien a LCR. El IFN-α α -rh debe con SIDA. Parecería que los pacientes con
administrarse por vía parenteral, preferente- SIDA producen inhibidores o inactivadores de
mente i.m o s.c o en infusión corta. Es inacti- interferón y se necesitan niveles terapéuticos
vado rápidamente en los fluidos corporales y muy altos para obtener algunos efectos far-
en los tejidos. Se excreta poca cantidad por macológicos.
orina y se desconoce su metabolismo. Los
interferones ß y gamma deben administrarse Se vio que la administración parenteral evita la
por v.i.v. para que alcancen niveles terapéuti- diseminación visceral de la varicela en niños
cos. inmunocomprometidos. En pacientes con
cáncer y herpes Zoster también previene la
Efectos colaterales: luego de 2-4 hs de la diseminación visceral y disminuye la severi-
administración de interferón aparecen algu- dad de la neuralgia postherpética. La combi-
nos efectos colaterales semejantes a la in- nación de interferón tópico con aciclovir, es
fluenza como fiebre, cefalea, malestar gene- más efectiva para el tratamiento de la querati-
ral, escalofríos y linfopenia que son revers i- tis herpética.
bles al suspender el tratamiento. Esto sugiere
que los síntomas sem ejantes al resfrío que En el sarcoma de Kaposi asociado al SIDA,
aparecen en infecciones virales comunes son el IFN-α-rh es de primera elección, en espe-
debidos a la liberación de interferón endóge- cial la forma cutánea. Tratamientos de 10
no. Otros efectos colaterales son altera- semanas pueden producir remisiones en 40%
ciones gastrointestinales, pérdida de peso, de los casos aproximadamente.
dolor local, fatiga, alopecía, parestesias, con-
fusión y depresión de médula ósea. Los efe c-
tos hematológicos son reversibles, además DROGAS PARA EL TRATAMIENTO DEL
se puede desarrollar tolerancia a los mismos. SINDROME DE INMUNODEFICIENCIA AD-
La vía intranasal es bien tolerada, pero puede QUIRIDA (SIDA)
producir faringitis, disfonía, congestión nasal,
rinorrea, costras, erosiones en tratamientos El SIDA es una afección nueva que se conoce
prolongados. No se hallaron efectos tóxicos desde 1981; se considera la epidemia viral
con interferón alfa o ß aplicados en ojo o vagi- más importante del siglo, es un modelo de
na. Sobre SNC se vio que pueden producir enfermedad compleja y polifacética, en el cual
somnolencia, confusión y convulsiones. Otros se han imbricado mecanismos inmunoló-
efectos pueden ser: aumento de transamina- gicos, neoplásicos e infecciosos de distinta
sas, toxicidad renal o cardíaca. El interferón etiología. La notoria gravedad de estos proc e-
es un inhibidor del citocromo P450 del siste- sos, la potencial difusión a modo de epidemia
ma enzimático microsomal hepático, por lo masiva y las dificultades actuales para su
que puede interferir con el metabolismo de control, son aspectos de preocupación médi-
otras drogas. ca y sanitaria.

Usos terapéuticos: El interferón alfa está Esta afección se caracteriza por presentar:
aprobado para ser utilizado en leucemias a adelgazamiento, diarrea persistente, fatiga,
células vellosas, sarcoma de Kaposi relacio- ganglios aumentados de tamaño, un tipo par-
nado con el SIDA o en forma tópica o intrana- ticular de neumonía (por Pneumocystis cari-
sal en verrugas genitales (papiloma virus). nii) y lesiones de piel producidas por un tumor
También en forma intranasal para la profilaxis llamado sarcoma de Kaposi. Otra importante
de resfríos comunes (rinovirus) y para contro- característica que se presentan estos enfer-
lar la diseminación entre miembros de una mos es la facilidad para adquirir virosis, mic o-
familia, aunque no es efectivo en resfríos es- sis, dermatitis seborreica foliculitis y otros
tablecidos. tumores de piel y ganglios, debido a que la
infección con HIV-1 causa disfunción inmuno-
lógica crónica y progresiva.

78
 La presencia del virus puede detectarse por
El origen de esta enfermedad es confuso, se los anticuerpos que produce. (Seropositividad)
piensa que pudo originarse en Africa en un
pasaje del animal al hombre.
CLASIFICACION DE RETROVIRUS
El SIDA es producido por un virus, el HIV
(virus de la inmunodeficiencia humana). a-LENTIVIRUS
Las estadísticas mas conservadoras predicen -Oveja (VISNA): encefalitis severa y neumonía
que para el año 2000 habrá 15 a 20 millones -Caballo (LIAV): anemia infecciosa
de personas seropositivas para el HIV. -Hombre (HIV): inmunodeficiencia humana.
Subtipos HIV-1 y HIV-2.
El virus es transmitido por contacto sexual,
exposición a sangre infectada o productos b-ONCOVIRUS
sanguíneos y transmisión perinatal de la ma- -HTLV-I: Leucemia de células T (hombre).
dre al chico. Aunque la incidencia de SIDA -HTLV-II: Leucemia de celulas vellosas (hom-
recibió gran atención pública entre la pobla- bre).
ción homosexual, el 60% de los casos de
infección HIV-1 en el mundo fueron adquiridos
heterosexualmente. Los genomas de todas los retrovirus humanos
son similares, (gag, pol, env), aunque HIV-1 y
El HIV es un retrovirus que inserta su material HIV-2 contienen 6 genes regulatorios adicio-
genético en la genoma de la célula del hués- nales.
ped, es un virus RNA, posee una enz ima, la
retrotranscriptasa que le permite el traslado El HIV tiene tres genes fundamentales:
retrógrado del RNA del virus al DNA celular.
Cada vez que la célula se divide produce un 1- Gen Gag: codifica las proteínas del nu-
par de cromosomas celulares y simultánea- cleoide ( es el gen antiguo del grupo)
mente un par de código genético del virus,
que se transmiten a las células hijas. Por 2- Gen pol:(polimerasa) este gen determi-
esto un retrovirus puede quedar dentro de las na la síntesis de la retrotranscriptasa. En el
células infectándolas indefinidamente. extremo posee una proteasa que divide las
proteínas producidas por el gen gag.
El retrovirus HIV pertenece a la familia de los
lentivirus (virus lentos). Existen dos subtipos 3- Gen Env: (envoltura) este gen determi-
de HIV, HIV-1 y HIV -2, son los agentes etio- na la síntesis de las proteínas de la membra-
lógicos de la n i munodeficiencia humana. El na: gp120 y gp41.
HIV-1 está presente en todos los continentes,
el HIV -2 se halla principalmente en el Este de 4- El genoma del HIV como todos los re-
Africa. Este tipo de virus puede permanecer trovirus presenta en cada uno de sus extre-
silencioso en los cromosomas de las células mos una secuencia llamada LONG TERMI-
infectadas por largo tiempo, explicando el NAL REPEAT o LTR que refleja la expresión
prolongado período de latencia entre el inicio de los genes del virus y la integración de los
de la infección y la aparición de la enferme- genes de la célula del huésped.
dad. Por influencia de factores desconocidos,
el virus se activa, comienza a reproducirse 5- Presenta además 6 genes suplementa-
intensamente y destruye las células parasita- rios, ausentes en los retrovirus HTLV del
das, linfocitos T CD4+, comenzando así el hombre (oncovirus) son los genes Vif (full
déficit inmunitario. infectividad), Vpu, Vpr, Tat y Nef, probable-
mente alguno de ellos sea responsable de la
El virus HIV tiene la forma de un saco más o profunda patogenicidad del HIV-1. Esta com-
menos esférico, de 150 nm, cuya pared po- plejidad genómica podría ser un futuro blanco
see dos proteínas importantes: gp41 y gp120, para la farmacoterapéutica.
las cuales pueden producir anticuerpos en
personas infectadas, estas proteínas se ubi- 6- El virión del HIV es un icosaedro y con-
can entre los lípidos y forman la membrana tiene 72 espigas formadas por las 2 proteínas
del virus. En el interior se encuentra RNA con mayores de la envoltura: gp120 y gp41, y
varias moléculas de la enzima retrotranscrip- contiene una bicapa lipídica. El core o nu-
tasa o transcriptasa inversa y otras proteínas. cleoide tiene 4 proteínas en el nucleocápside:

79
p24, p17, p9 y p7, cada una de las cuales es
proteolíticamente clivada por una proteasa del 3-RADIOINMUNOPRECIPITACION: (RIPA).
HIV desde un precursor Gag de 533 kD. El Se utiliza HIV marcado con S35-Cisteína. El
polipéptido p24 fosforilado forma el principal virus radiactivo se incuba con el suero pr o-
componente del interior del nucleocápside, la blema, si tiene anticuerpos se formarán com-
proteína p17 se asocia con la parte interna de plejos antígeno-anticuerpo. La presencia de
la bicapa lipídica y probablemente estabiliza anticuerpos contra una proteína de la envoltu-
el interior y exterior de los componentes del ra es suficiente para considerar positivo a un
virión. La proteína p7 se enlaza directamente suero.
al RNA genómico a través de un anillo de zinc
y luego con la p9 forma el core del nucleoide. 4- PRUEBA DE NEUTRALIZACION: Consiste
Este core retroviral contiene dos copias del en otra técnica para detectar si un resultado
RNA genómico del HIV que se asocia a varias es positivo, este test emplea un inmunoens a-
enzimas virales preformadas incluyendo la yo para antígenos del HIV con anticuerpos
retrotranscriptasa, integrasa y proteasa. humanos incubando plasma con un reactivo
que contiene anticuerpos, luego se hace el
Las proteínas del HIV son de alto poder in- enzimo-inmunoensayo con la mezcla (suero/
munológico y determinan la síntesis de anti- reactivo/ neutralizador) se considera positiva
cuerpos que aparecen entre las 6 y 8 sema- la muestra si es positiva en el test de ELISA
nas del contagio. Estos anticuerpos pueden y es neutralizada en esta prueba de neutrali-
detectarse por varias técnicas, algunas de las zación.
cuales se describen resumidamente a conti-
nuación: Como vimos, el virus del SIDA (HIV) infecta a
los linfocitos humanos y otras células que
1-ELISA: Es una reacción antígeno anticuer- poseen la molécula CD4, se llaman linfocitos
po que se pone en evidencia con anticuerpos T CD4+. Recordemos que los linfocitos se
antiglobulina humana marcados con una en- pueden clasificar en linfocitos B que son los
zima que determina una reacción de color, a responsables de las respuestas de inmunidad
mayor cantidad de anticuerpos mayor intensi- humoral (anticuerpos) y en linfocitos T, res-
dad de color. Como antígeno, se utilizan pro- ponsables de las respuestas de inmunidad
teínas obtenidas por ingeniería genética: las celular.
proteínas de la envoltura gp41, parte de la
gp120 y la proteína del core p24. Se conside- Funcionalmente podemos hallar 4 grupos
ra positivo un suero que reacciona con las diferentes de linfocitos T:
proteínas del core y de la envoltura. Este es
un método sencillo, específico y sensible. Si A-CITOTOXICOS: (killer) acción lítica directa
el resultando es positivo debe ser confirmado sobre células extrañas o neoplásicas.
por otro método, debido a que pueden presen-
tarse "falsos positivos". B-INDUCTORES: inducen la maduración de
otros linfocitos T.
2- WESTERN BLOT o INMUNOBLOTHING:
Este método es más costoso y largo, detecta C-AUXILIARES: (helper) condicionan la acción
anticuerpos dirigidos contra antígenos exter- de otros linfocitos T y B.
nos y del core del virus, consiste en la sepa-
ración electroforética de los antígenos del D-SUPRESORES: frenan y anulan la res-
virus y luego se llenan en una placa de nitro- puesta de linfocitos T y B.
celulosa que se corta en tiras y se incuba con
los distintos sueros. Los anticuerpos del sue- De acuerdo a las características bioquími-
ro reaccionan con los antígenos y producen cas de la membrana celular podemos dife-
bandas que se ven por radioinmunoensayo o renciar además dos clases de linfocitos T:
ELISA. Criterios de positividad:se considera a- los que poseen la molécula CD4 en su
positivo un suero cuando reacciona por lo superficie, también conocidos como linfoc itos
menos un anticuerpo, contra antígenos exter- LT4 o CD4+. Estos son linfocitos T inductores
nos (anti-gp120 o anti-gp41) y uno por lo me- y auxiliares.
nos contra los antígenos del core. Como cada b- Los que poseen la molécula CD8, son
paciente sintetiza cantidades variables de
los llamados linfocitos LT8 o CD8+ . Estos
anticuerpos de los diferentes antígenos no se
son linfocitos supresores y killer.
puede asignar "pronóstico".

80
El virus del SIDA, HIV, a través de la proteína Después de la unión del HIV al receptor CD4
gp120 de la envoltura, toma como receptor de por medio de la proteína gp120, el paso si-
alta afinidad la molécula CD4 para infectar a guiente es la fusión del virus con la célula
los linfocitos T4. Luego de un tiempo se pro- blanco, este proceso es mediado por la gp41
duciría la lisis de estos linfocitos. Estas cél u- de la envoltura del HIV. Los anticuerpos co-
las son sumamente importantes para la me- ntra gp41 pueden inhibir este proceso. La
moria inmunológica, segregan numerosos fusión está además involucrada en lo que se
factores humorales, como la interleukina 2, la conoce como formación de sincitios, son
cual estimula a linfocitos T killer, también células largas , multinucleadas que aparecen
segrega interferón gamma que actuaría esti- cuando las células con receptor CD4 entran
mulando a los macrófagos. Los linfoc itos T4 en contacto con las proteínas de la envoltura
también son necesarios para la producción de del HIV. Este proceso también lleva a la
anticuerpos, por parte de los linfocitos B, ya muerte de las células con CD4, sin que aún
que estos últimos necesitan recibir el mens a- estén infectadas. Los anticuerpos contra gp41
je de los linfocitos T auxiliares. (env) o las moléculas CD4 recombinantes
podrían inhibir pasos tempranos de la infec-
En definitiva, los linfocitos T CD4 + y los mo- ción inhibiendo la formación de sincitios.
nocitos, son el mayor "blanco" para la infe c-
Después de la fusión el virus pierde la cápsu-
ción por HIV. Los linfocitos TCD4 + son
la, entonces el contenido viral entra a la cél u-
aprox imadamente el 70% de los linfocitos
la, al mismo tiempo son activadas otras pro-
circulantes. Los pacientes enfermos de SIDA
teínas como el complejo de ribonucleoproteí-
poseen muy pocos LT4 en sangre, ganglios y
nas y la transcriptasa inversa permitiendo
bazo.
exponer el RNA viral y prepararlo para la repli-
cación.
Como vimos el HIV-1 infecta también monoc i-
tos, macrófagos, algunos linfocitos B y célu-
La DNA polimerasa viral o transcriptasa
las de Langerhans de la piel pero con menos
inversa hace una primera copia del RNA viral
efectos citopáticos. Se piensa que existen
en el DNA celular y luego una segunda copia
receptores adicionales para el HIV (además
que lleva la información viral en doble hélice.
del receptor CD4), debido a que el virus ataca
otras células de la línea T, células dendríticas
Después este DNA viral duplicado es integra-
de la piel, de ganglios linfáticos, de bazo,
do al genoma del huésped por la enzima int e-
células de la microglia del SNC, neuronas,
grasa viral. La transcriptasa inversa es en la
células del timo y médula ósea. Además se
actualidad el principal blanc o para la terapia
vio que algunas cepas de HIV infectan prefe-
antiretroviral.
rentemente monocitos-macrófagos y otras
prefieren linfocitos T CD4+. Los monoc itos
En el tratamiento farmacológico contra el
infectados servirían como reservorio de HIV y
SIDA se utilizan fármacos llamados análogos
luego diseminarían el virus hacia el cerebro y
de dideoxinucléosidos como la azidotimidina
otros órganos. Como vimos el HIV puede
(AZT) o la dideoxiinosina (DDI), estos fárma-
infectar otras células como por ejemplo: célu-
cos poseen im portante actividad contra HIV
las gliales, células del epitelio intestinal, y
en células CD4+. Estos análogos difieren de
progenitores de médula ósea. La infección de
los dideoxinucléosidos normales, los cuales
estas células podría ser una de las causas de
son los encargados de construir los bloque
la demencia progresiva, síndrome diarreico y
normales de DNA, debido a que el grupo OH
anormalidades hematológicas que general-
del anillo azúcar es reemplazado por H u otro
mente pueden ocurrir en pacientes sidosos.
grupo impidiendo la fo rmación de enlaces
fosfodiéster.
Además del SIDA, otras causas u otras en-
fermedades podrían también disminuir el nú-
La DNA polimerasa viral o transcriptasa inver-
mero de linfocitos T4 como ocurre en la ru-
sa es mucho más sensible que la DNA poli-
béola, sarampión, hepatitis B y mononucleo-
merasa alfa celular, por eso decimos agentes
sis infecciosa. También puede ocurrir lo mis-
HIV selectivos. Sin embargo la DNA polime-
mo cuando se realizan tratamientos farmaco-
rasa gamma o beta mitocondrial podría ser
lógicos con agentes antineoplásicos o con
inhibida incluso con bajas concentraciones de
inmunosupresores.
análogos de dideoxinucléosidos, esto podría

81
traducirse en toxicidad clínica como anemia, de y produce inmunosupresión profunda por
agranulocitosis, leucopenia, etc. Este sería destrucción de linfocitos CD4+ (LT4).
un efecto semejante al que ocurre con el anti- El enfoque terapéutico consiste en la utiliz a-
biótico cloramfenicol. ción de :

MORFOGENESIS DEL VIRUS HIV-1: Los 1. Agentes antirretrovirales

productos de los genes pol y gag del HIV -1 2. Agentes inmunomoduladores
forman el core del virus maduro, mientras que -Interferon alfa
los productos del gen env forma las proteínas -Interleukina 2
de la cápsula externa; estas proteínas son 3. Inmunoterapia de las neoplasias y enfer-
sintetizadas como un precursor gp160, luego medades oportunistas.
por una proteasa es clivada a gp120 y gp41.
La proteína gp160 se utiliza en experimenta-
ción para realizar la vacuna antisida. FARMACOTERAPIA ANTIVIRAL:
Se utilizan análogos de dideoxinucléosidos
En forma similar, las proteínas gag son deri- como:
vadas de una proteína precursora de 53KD
que es clivada por una proteasa específica a. AZT o azidotimidina o Zidovudina
formando las proteínas gag: p24, p17, p9 y (Tóxica a nivel de médula ósea)
p7.
b. ddC o dideoxicitidina o zalcitabina (produce
Las enzimas del virus son: transcriptasa neuritis, dolor)
reversa o inversa, integrasa, ribonucleasa
y aspartylproteasa . c. ddA o dideoxiadenosina (tóxica a nivel
renal)
Efectos citopáticos: El HIV -1 produce efe c-
tos citopáticos sobre los linfocitos TCD4+, d. ddI o dideoxiinosina o didanosina
esto es muy importante para el estado de (Videx).
profunda inmunodeficiencia, sin embargo el
mecanismo o los mecanismos precisos de
esta citopaticidad viral son controvertidos, AZT o Azidotimidina o zidovudina: es un
reflejando una base multifactorial. análogo de timidina que inhibe la replicación
del HIV (virus de la inmunodeficiencia hum a-
Un mecanismo claro de la destrucción o na). Este agente fue descubierto en 1964, por
muerte inducida por el HIV-1, involucra la Howitzy col. como antineoplásico. En 1974
fusión celular y la formación de sincitios me- Ostertag y col. la utilizaron en n i fecciones
diados por gp41 (env) después que gp120 murinas por retrovirus. En 1985, Mitsuya y
interactúa con CD4. Esta fusión solo requiere col. describieron la capacidad in vitro de in-
la presencia de proteínas de la env del HIV hibir el virus de la inmunodeficiencia tipo 1
sobre las células infectadas y puede así to- (HIV-1), agente causal del SIDA. Hasta la
mar células CD4+ no infectadas que inadve r- fecha es la droga más importante disponible
tidamente están en contacto con células para aliviar esta enfermedad.
igualmente infectadas y expresando las pro-
teínas de la envoltura del HIV, subsecuentes El HIV posee una DNA polimerasa llamada
fusiones de estas células lleva a la formación transcriptasa reversa o inversa, la cual puede
de sincitios de células multinucleadas que ser inhibida por la AZT.
finalmente mueren.
Química: La AZT es un análogo de timidi-
na(3'-azido-3'-desoxitimidina), en el cual se ha
CICLO DE VIDA DEL HIV: reemplazado el 3'hidroxilo de la porción de-
soxirribosa por un grupo azido.
-UNION e internalización -> transcripción
reversa -> integración, transcripción viral -> Mecanismo de acción: La AZT es una droga
empalme y transcripción del RNA viral -> que debe ser fosforilada por la timidina kinasa
morfogénesis y encapsulamiento viral. celular a trifosfato de AZT, el cual es la forma
activa. Cuando se incorpora AZT a una cade-
TRATAMIENTO DEL SIDA: como vimos el na de DNA impide la formación de uniones
SIDA es producido por un retrovirus que inva- fosfato diéster, interrumpiéndose la síntesis

82
de DNA. La transcriptasa inversa viral es más oportunistas por Pneumocistys carinii, myco-
susceptible de ser inhibida que la DNA poli- bacteria avium, citomegalovirus, toxoplasmo-
merasa de mamíferos. sis, no solo disminuyó el número de infeccio-
La fosforilación de AZT es el paso limitante de nes sino también la agresividad de las mis-
su activación. Este paso puede ser inhibido mas. También se observó que en corto plazo
por la timidina o por la ribavirina, pudiendo se mejora la calidad de vida y se reducen las
inhibir así el efecto antiviral de AZT. concentraciones sanguíneas de proteínas
virales (antígeno p24). Los pacientes aumen-
Espectro antimicrobiano: La zidovudina es tan de peso y se restablecen algunas res-
activa contra el HIV-1 y otros retrovirus puestas inmunológicas. La demencia y la
humanos. Tiene escasa actividad contra HIV- neuropatía periférica responden con rapidez, y
1 en macrófagos, los que pueden actuar co- hasta un 50% de los pacientes tienen mejoría
mo reservorio del virus. La AZT también puede neurológica durante meses. También mejoran
inhibir E.Barr virus en concentraciones altas. la trombocitopenia, la psoriasis y la neumonía
linfocítica intersticial asociada al SIDA. Des-
Farmacocinética: La AZT se administra por pués de un año de tratamiento con AZT se
vía oral, su absorción es buena, 50-75% de estima que la mort alidad es del 10% en cam-
biodisponibilidad oral. Las concentraciones en bio en los no tratados la misma es de alrede-
semen son de 5-20 veces la plasmática. Se dor del 50%. La sobrevida mejora si se co-
une poco a proteínas plasmáticas. La vida mienza el tratamiento inmediatamente des-
media es corta, aproximadamente 1 hora. Su pués del diagnóstico de neumonía por Pneu-
biodisponibilidad es del 63%. El clearance es mocistys carinii.
de 1.3 l/kg/h. Si se administra por vía i.v., el
19% de una dosis se recupera sin cambios No se observó disminución significativa del
en orina. sarcoma de Kaposi en los pacientes tratados
Metabolismo y excreción: Se conjuga con con AZT.
ácido glucurónico. El 60% se recupera en
orina como metabolitos glucuronoconjugados
y el resto se elimina en forma inalterada. Efectos adversos de AZT:

Interacciones: Los principales efectos adversos de la AZT

son granulocitopenia y anemia que se produ-
- El paracetamol y la aspirina prolongan la cen aproximadamente en un 45% de los pa-
vida media de la AZT por interferir con la glu- cientes, la enfermedad muy avanzada y la
curono-conjugación, pudiendo llegar a niveles deficiencia de vitamina B12 son factores de
tóxicos sobre todo a nivel hematológico. riesgo.

-El probenecid inhibe la glucuronil-transferasa -Anemia: Puede presentarse 2-4 semanas

y compite por la glucuronoconjugación y se después de iniciado el tratamiento. La anemia
prolonga la vida media de la AZT. Se puede se asocia con hipoplasia eritroide o aplasia y
administrar probenecid con AZT para prolon- cambios megaloblásticos en la médula ósea.
gar la vida media de ésta y de este modo Disminución de la hemoglobina y macrocito-
disminuir la frecuencia entre las dosis, en sis. Las células progenitoras de la serie eri-
lugar de administrarla cada 4 horas se puede troide y mieloides son inhibidas por bajas
dar cada 6-8 hs., Aun que se debe tener en concentraciones de AZT. El efecto antiviral de
cuenta que se halló una alta incidencia de AZT se antagoniza con timidina, en cambio el
reacciones alérgicas al probenecid. efecto sobre células de médula ósea se anta-
goniza parcialmente con uridina. Esta diferen-
Dosis: La dosis es de 100 mg/cada 4 horas, 5 cia se debe a que el paso limitante para la
veces al día (se descansa a la noche). activación de AZT es la primera fosforilación,
que puede ser inhibida por timidina. Concen-
Eficacia de AZT: Se hicieron numerosos traciones más altas de AZT pueden inhibir la
estudios de eficacia de AZT versus placebo, blastogénesis en cultivos de células mononu-
en pacientes infectados con HIV con 100 o cleares de sangre periférica.
menos linfocitos TCD4+/ml y se demostró la
eficacia de la AZT en 24 semanas con au- -Leucopenia: es de mayor incidencia en pa-
mento de linfocitos TCD4+. También se ob- cientes con número bajo de linfocitos TCD4+.
servó una disminución de las infecciones También puede ocurrir neutropenia.

83
 do a una mutación de la trans criptasa inver-
Uno de cada nueve pacientes pueden presen- sa.
tar pancitopenia., por insuficiencia irreversible
de la médula ósea. Es rara la trombocitope- Cuando se utiliza AZT, se mide el antígeno
nia. plasmático p24, si disminuye, quiere decir
que hay una inhibición de la retrotranscripta-
Otros efectos adversos incluyen cefalea in- sa.
tensa, náuseas, insomnio, mialgias, neuro-
toxicidad grave. Pueden aparecer convu lsio- Profilaxis del SIDA en pacientes infect a-
nes, encefalopatía , trastornos intelectuales, dos: No existen evidencias que AZT sea efec-
confusión. El diagnóstico diferencial entre los tiva en prevenir la infección en personas que
trastornos psiquiátricos inducidos por AZT y accidentalmente entraron en contacto(por
la demencia por HIV-1 se realiza por mejoría ejemplo enfermeros o médicos que se pincha-
de los síntomas al suspender la droga. ron con una aguja utilizada por un paciente
con SIDA). Tampoco hay evidencias concl u-
Las mialgias son frecuentes en los pacientes yentes o son contradictorias, que AZT pre-
que reciben AZT, se ha descripto un cuadro venga o postergue el desarrollo hacia el esta-
semejante a polimiositis, con debilidad mus- do sintomático de pacientes HIV positivos.
cular proximal, mialgias y poca tolerancia al
ejercicio. Existen algunas evidencias experimentales de
que AZT protege al feto si se trata a la madre
Con menor frecuencia puede aparecer rabdo- infectada.
miolisis aguda con altos niveles de creatinina
kinasa sérica.
Otros inhibidores de transcriptasa inversa:
No demostró ser teratogénica en animales de
experimentación, aunque faltan evidencias
que indiquen seguridad fetal para su utiliz a- DIDANOSINA o ddI o dideoxiinosina (Vi-
ción durante el embarazo. dex): Es la 2’3’dideoxi-inosina, se diferencia
de AZT porque carece del grupo 3’ ácido.
El tratamiento con azidotimidina es eficaz Además tiene una molécula de hipoxantina en
para disminuir la progresión del SIDA hacia un lugar de la timina.
estado sintomático, también disminuye la
incidencia de infecciones oportunistas. La ddI se transforma en ddA (dideoxiadenosi-
na) y luego se fosforila a trifosfato de ddA, el
Actualmente se considera como terapéutica cual inhibe a la trancriptasa reversa. Este
la administración de AZT al paciente con agente se administra por vía oral, se debe
serología positiva y con menos de 500 linfoci- administrar con antiácidos para evitar su inac-
tos TCD4+ por ml de sangre periférica. tivación gástrica. El efecto colateral más fre-
cuente es la neuropatía aunque en un 10% de
Se administran dosis bajas de AZT: 100 mg los pacientes puede aparecer pancreatitis
cada 4 horas 5 veces al día ( se descansa a aguda que en algunos casos puede ser fatal.
la noche), anteriormente se utilizaban dosis En algunos casos se ha presentado insufi-
de 250 mg cada 4 horas, pero se vio que es ciencia hepática y en infantes, despigment a-
mayor la incidencia de efectos colaterales. ción retiniana. En algunos pacientes puede
Algunos centros prefieren realizar una tera- producir cefalea, insomnio o incremento de
péutica de ataque de 200 mg/4hs incluso de los niveles séricos de ácido úrico. La pancrea-
noche, luego de un mes disminuyen a la mi- titis puede ser una complicación fatal por lo
tad. Si al comienzo del tratamiento el pacien- que deben tenerse en cuenta las drogas que
te no permite la vía oral pueden administrarse pueden potenciar este efecto como pentami-
1-2 mg/kg por infusión i.v. en 60 minutos cada dina, sulfonamidas o el alcohol.
4 hs, hasta que se pueda utilizar la vía oral.
La isoniacida puede potenciar el riesgo de
El tratamiento crónico con AZT produce resis- neuropatías.
tencia viral que se traduce con un incremento
del antígeno plasmático p24, lo cual significa Puede administrarse conjuntamente con AZT
una reactivación del virus, generalmente debi- en pacientes con enfermedad avanzada o con
escasa respuesta a AZT. Puede administrar-

84
se didanosina sola cuando el paciente no Numerosos agentes se evalúan continuamen-
tolera AZT, o puede utilizarse en ciclos de te, tanto antiretrovirales como para el trata-
ddI, luego AZT. Aún se necesitan ensayos miento del complejo relacionado al SIDA,
más controlados para darle su lugar en la como por ejemplo:
terapéutica del SIDA.
PRODUCTO RECOMBINANTE DEL RECEP-
Dosis: Didanosina (Videx) 150 - 300 mg/12 TOR CD4: Este agente se creó con el objeto
hs. (Comprimidos de 50, 100 y 250 mg) de inhibir la unión del HIV al receptor CD4 de
los linfocitos T4 (helpers o inductores). Este
ddC (dideoxicitidina) o zalcitabina : agente, el CD4 recombinante soluble, se en-
laza a la gp120 del HIV, evitando que el virus
La zalcitabina es la 2’3’dideoxicitidina, su se una al linfocito TCD4+. El CD4 recombi-
mecanismo de acción, sus efectos adversos nante, posee una corta vida media, para pro-
y sus indicaciones son semejantes a didano- longar su vida media plasmática se lo enlaza
sina. a una proteína híbrida o a una inmunoglobuli-
na (IgG o IgM) con actividad antiHIV contra
Este agente disminuye la antigenemia de la células T o macrófagos infectados, ayudando
p24 circulante y aumenta la cantidad de célu- a destruir células infectadas.
las CD4+ en forma similar a AZT. Se adminis-
tra por vía oral, no hay evidencias de metabo- Tanto CD4r (recombinante) como CD4r +
lismo. Inmunoglobulina, son moléculas suicidas.
Toxicidad: En la primer semana de tratamien- También se han unido CD4r con toxinas celu-
to aparece moderada dermatitis, estomatitis lares como ricina o endotoxina de pse u-
aftosa y difuso rash eritematoso, pero lo más domonas, estas proteínas híbridas se enla-
importante en la segunda o tercer semana es zan a las células que tienen HIV expresado y
la severa neuropatía periférica, que obliga a debido a la endotoxina la célula muere. Estos
suspender el tratamiento por el dolor. Es rara productos recombinantes deben adminis-
la toxicidad hematológica. Este agente es de trarse junto con la terapia antirretroviral,
indicación en pacientes que no toleran la AZT. por ejemplo con AZT.
Se evalúan en la actualidad regímenes com-
binados de AZT y ddC, con el objeto de in- ACICLOVIR: Es un agente antiherpético que
crementar la eficacia, disminuir la toxicidad y puede administrarse con AZT produciendo
evitar el desarrollo de resistencia. sinergismo. Se vio que el virus del herpes
puede activar el HIV por eso es impor
Algunos regímenes terapéuticos utilizan en tante esta combinación.
forma alternada AZT durante un mes y luego
ddC el otro mes, con esto se trata de cons e- RIBAVIRINA: Como vimos, es un agente
guir una mejor eficacia terapéutica y menor antiviral de amplio espectro, el HIV es sensi-
incidencia de efectos colaterales: hemato- ble a este agente.
lógicos por la AZT o nefrotóxicos por ddC.
Si el paciente tiene serología positiva y es
ddA. (dideoxiadenosina): Este agente es asintomático, se administra ribavirina, 400 mg
convertido rápidamente en el organismo a ddI por vía oral, 2 veces al día. Este agente se
por la enzima adenosina deaminasa. Puede concentra en los góbulos rojos, es importante
producir toxicidad renal. Se conoce poco de este reservorio ya que la droga puede pasar
este agente. de allí al plasma. La vida media de ribavirina
es de 30 horas después de una dosis oral o
iv, luego de una dosis inicial. Después de 4
OTROS AGENTES UTILIZADOS EN EL semanas, la vida media es de 150 horas de-
TRATAMIENTO DEL SIDA: bido a la liberación de los glóbulos rojos.
La ribavirina puede producir anemia hemolíti-
Se estudian cada uno de los pasos del retrovi- ca, disminuye los niveles de hemoglobina,
rus (adhesión, penetración celular, denuda- hematócrito, incrementa los reticulocitos, la
miento, incorporación del ADN viral al ADN bilirrubina y también puede deprimir la médula
del huésped, síntesis de ARN viral, proteinas ósea. El tratamiento con ribavirina no es de
virales, etc) con el fin de hallar nuevos fárma- primera línea hasta la fecha. In vitro se obser-
cos activos y más selectivos contra el HIV -1. vó efecto antagónico de la ribavirina con la
AZT.

85
 Interferón alfa; AZT + Aciclovir; Foscarnet +
SURAMINA: Es un antiparasitario utilizado Ribavirin.
contra la tripanosomiasis africana.
Mecanismo de acción: Inhibe la retrotrans- Se encontró antagonismo entre AZT y Ribavi-
criptasa viral. rina, debido a que la ribavirina inhibe la fosfori-
Farmacocinética : Este agente tiene una lación de la AZT.
vida media larga, de 40 días, no se absorbe
por vía oral, la vía i.m. es dolorosa. Se admi-
nistra por vía i.v., no cruza la barrera hema- INMUNOTERAPIA DE LA INMUNODEFI-
toencefálica y se excreta por orina. CIENCIA HUMANA. AGENTES INMUNOMO-
Efectos colaterales: Puede producir anafi- DULADORES
laxia, fiebre, proteinuria, incremento de creati-
ninemia, neutropenia, parestesia, ins uficiencia Se estudian algunos agentes inmunomodula-
suprarrenal, este último efecto estimuló el dores, como complemento de los fármacos
interés para utilizar este agente en el carci- antivirales, debido que al tratar la infección por
noma adrenocortical metastásico y en la hi- HIV se necesitan revertir los efectos inmunit a-
perfunción suprarrenal. rios de este virus.
Usos terapéuticos: Por la elevada frecuencia
y gravedad de los efectos colaterales, proba-
blemente no se realicen más experiencias Clasificación de agentes inmunomodula-
con suramina. Además en pacientes con dores
SIDA suprimen la viremia pero no revierten el
defecto inmunitario ni disminuyen la morbili- -Interleukina 2
dad. -Dietilditiocarbamato
-Isoprinosina
-Factores humorales tímicos: Timopentina
INTERFERON ALFA: El IFN alfa modula -Im Reg-1
varias respues tas inmunes: aumenta la activi-
dad de linfocitos killer, macrófagos y disminu- La terapia inmunorestaurativa es una estrate-
ye las respuestas secretorias. Algunos estu- gia para disminuir la progresión de la enfer-
dios indican que el IFN_ en pacientes pre- medad y prevenir las infecciones oport unistas,
SIDA disminuye la activación del virus HIV, la aunque la vacunación sería un mejor propósi-
antigenemia p24 y las infecciones oportunís- to, tanto profiláctico como terapéutico.
ticas.
Con respecto a la terapia antiviral, vimos que
la AZT es ampliamente utilizada y además
ERITROPOYETINA RECOMBINANTE (Epo-r) con dosis más bajas y menos tóxicas, se la
A los pacientes con SIDA con menos de 500 puede utilizar en pacientes HIV positivos no-
mU de Epo, se les aplica Epo recombinante sintomáticos. También se vio que infecciones
de rutina. La eritropoyetina alfa recombinante con otros virus como E.Barr, citomegalovirus,
se presenta como epoetina alfa (Epogen), se herpes virus, HTLV-1, ac eleran el desarrollo
expende en solución salina con albúmina del SIDA, es por ello que el tratamiento con
humana, en frascos ampolla de 2.000, AZT se ha combinado con otros agentes anti-
4.000 o 10.000 U de Epo, para administración virales como por ejemplo el aciclovir. A pesar
s.c. o i.v.. La respuesta a este agente requie- de todo, se detecta un ni cremento de virus
re reservas adecuadas de hierro, en casos de resistentes a AZT, parecería que la forma
deficiencia del mismo se debe administrar más acertada de erradicar el virus sería a
hierro en forma oral o parenteral. través de la respuesta inmune.

Efectos adversos: Puede producir hiperten- INMUNOGLOBULINAS La terapia con inmu-

sión o crisis convulsivas. noglobulinas por vía i.v. es útil y poco tóxica
para erradicar infecciones bacterianas del
COMBINACIONES: se estudian combinacio- SIDA pediátrico.
nes de 2 o más agentes que inhiban la misma
fase u otras del ciclo del HIV, buscando un En un estudio multicéntrico de adultos con
efecto sinérgico o aditivo. Se ha observado SIDA, se combinó AZT más Ig i.v. (Inmunote-
sinergia antiHIV entre AZT o Foscarnet + rapia), los resultados preliminares inducen

86
una mejoría del SIDA y complejo relacionado un estado sintomático, además se observaron
al SIDA. muy pocos efectos adversos.

La inmunoterapia del SIDA podría llamarse

INTERLEUKINA 2: Los estudios preliminares más correctamente "Inmuno-profilaxis postin-
con IL2 en el SIDA fueron negativos, a pesar fección".
que la infusión de IL2 por vía i.v. de dosis
altas puede producir linfocitosis sin aumento El timo es destruido en el SIDA, en este caso
de la viremia. Con respec to a la toxicidad, se las células T no pueden generarse nuevamen-
observa el síndrome "Flu-like", retención de te. No se sabe con certeza en que estadío
líquidos y aumento de infecciones bacteria- del SIDA el timo pierde la capacidad de repo-
nas. Se están ensayando combinaciones de blar, es por ello que las sustancias timode-
AZT + IL2, debido a que la IL2 aumenta la pendientes, las cuales aumentan la repobla-
cantidad de células T CD4+, pero se neces i- ción del timo deben administrarse antes de la
tan más estudios. destrucción del timo.

INHIBIDORES ALTAMENTE SELECTIVOS

Im Reg-1: Es un extracto de linfocitos diali- DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA DEL
sados de dadores normales. El Im Reg-1 HIV-1:
modula la producción de linfokinas. En estu-
dios preliminares se vio que pacientes con Se han desarrollado moléculas altamente
complejo relacionado al SIDA y tratados con selectivas en un doble sentido:
Im Reg-1 subcutaneamente tenían una ten- ⇒ Son activas contra la enzima del HIV-1,
dencia a disminuir el progreso de la enfe rme- pero no contra las de otros retrovirus.
dad. No se observó toxicidad. Se planea un ⇒ Tienen alta toxicidad in vitro, especialmen-
ensayo multicéntrico confirmatorio. te los derivados de TIBO (Tetrahidro- Imi-
dazo- BenzodiacepintiOna) con una po-
tencia tóxica para el HIV de 10.000 a
DIETILDITIOCARBAMATO (DTC): Es una 100000 veces mayor que para las células
droga timomimética que se administra por vía del huésped.
oral. Es más activa y menos tóxica que su
antecesor: el Levamisole. Estudios en 143 INHIBIDORES DE LA ADHESIÓN VIRAL:
pacientes presidosos indican que DTC dismi-
nuye los síntomas y la conversión a SIDA e La inhibición de la adhesión viral impide que el
incrementa el número de linfocitos CD4+. En virus ingrese a la célula y se replique. El áci-
pacientes con SIDA y complejo relacionado al do aurintiocarboxílico, impide el reconoci-
SIDA se observó que disminuye la linfa - miento del receptor CD4 por la proteína gp120
denopatía y las infecciones oportunistas, se del HIV y por los anticuerpos OKT4. Los po-
observaron muy pocos efectos adve rsos. líomeros sulfatados impiden la unión de la
gp120 al CD4. Algunos de los polisacáridos
ISOPRINOSINA: Es otra droga timomimética sulfatados (heparina por ejemplo) en dosis
que induce la diferenciación de células T, bajas, que no son anticoagulantes, impiden la
incrementa el número de células T CD4+ y la adhesión del HIV al linfocito T. Si se adminis-
activación de células T natural Killer, además tra CD4 recombinante, este reaccionará con
disminuye significativamente los síntomas. la gp120 e impedirá así que el virus se adhie-
Se han completado varios estudios multicén- ra a los linfocitos, impidiendo que el virus
tricos y en ellos se vio que la isoprinosina ingrese a la célula, aunque en la clínica los
beneficia a los pacientes, previniendo las resultados no son muy alentadores, proba-
infecciones cuando la cantidad de linfocitos T blemente porque el virus puede ingresar a la
CD4+ es mayor a 400 por mm3. célula por otros mecanismos aún desconoci-
dos.
TIMOPENTINA: Es un pentapéptido semejan-
te a timopoyetina, es una sustancia timomi-
mética útil en pacientes con más de 400 lin- TRATAMIENTO DE NEUMONIA POR
PNEUMOCYSTIS CARINII
focitos T CD4+ por mm3. Se planea combi-
narla con AZT, ya que ninguno de los pacien-
La neumonía por neumocystis carinii es la
tes seropositivos tratados progresaron hacia
complicación más fatal en pacientes inmuno-

87
comprometidos. Esta afección tiene una alta en 3 inyecciones: 0, 30 y 120. Se observó
prevalencia en pacientes con SIDA. Los agen- que el 80% de los sujetos con 6 inyecciones
tes que demostraron eficacia anti- responden bien (con más de 600 células
pneumocystis carinii son: Dapsona, trimeto- CD4+ por mm3) si se comparan con solo el
prima-dapsona, pirimetamina-sulfadoxina, 40% de los sujetos con 3 inyec ciones.
clindamicina-primaquina. Estas drogas no es
tan efectivas como la asociación sulfame- Después de 10 meses de seguimiento, no
toxazol-trimetoprima o como la pentamidina, disminuyó la cantidad de células CD4+, en un
o tienen mayores reacciones adversas. 70% de los sujetos hubo una respuesta
PENTAMIDINA: La pentamidina en aerosol, humoral y celular específica con anticuerpos
se aplica de rutina a pacientes con serología contra gp160, pero en el resto hubo una di s-
HIV positiva y con menos de 200 células minución o no respondieron a la vacuna.
CD4+. Este agente se aplica una vez por
mes, en aerosol, para evitar las infecciones Con esta vacuna se intenta aumentar la in-
por pneumocitys carinii. Esta medida es profi- munidad HIV-específica en personas infecta-
láctica, para evitar la neumonía grave por este das, por activar la inmunización con gp160
protozoario. Se debe tener en cuenta que con recombinante en voluntarios con infección HIV
este tratamiento puede haber un incremento temprana, también se trata de determinar la
de la incidencia de meningitis estreptocóc ica. factibilidad de utilizar este método para modi-
ficar la respuesta inmune en sujetos con in-
Recientemente (Noviembre de 1991) fue apro- fección crónica.
bado por la FDA un agente anti-P.carinii lla-
mado 566C80, esta nueva droga permite al El test de la vacuna consiste en una subuni-
médico prescribirla a pacientes con neumonía dad glicoproteica gp160 recombinante deriva-
por P.carinii e intolerantes o que no respon- da del HIV-1. Se administra por vía i.m., la
den a sulfametoxazol-trimetoprima o pentami- respuesta desarrollada después de la vacuna-
dina. ción con gp160 consiste en una estabilización
de linfocitos T CD4+ y un aumento de la res-
puesta proliferativa de estas células contra
VACUNA ANTI SIDA: gp160.
Efectos adversos: No fue observada toxici-
gp160 recombinante : Se halla en fase I de dad sistémica, ni del sistema inmune, si se
evaluación clínica la vacuna contra el SIDA en observó reacción local como induración y
pacientes seropositivos con infección tempra- nódulo subcutáneo transitorio.
na de SIDA (N.E.J. of M., June 13, Vol:324,
N°24, 1991). Ninguno de los individuos que se En base a estos resultados se necesitan más
eligieron recibieron terapia antiviral o inmuno- investigaciones para que la vacuna postinfec-
moduladora durante el ensayo. ción sería una alternativa para el tratamiento
del SIDA. También la vacuna serviría para su
Se estudió la proteína de la envoltura gp160 utilización en forma profilác tica.
recombinante en 30 voluntari os con infección
a HIV. La vacuna se administró en 6 inyec-
ciones a los 0, 30, 60, 120, 150 y 180 días o

CLASIFICACION DE AGENTES ANTIVIRALES

RIBAVIRINA
ACICLOVIR IDOXURIDINA
GANCICLOVIR TRIFLURIDINA
AMANTADINA VIDARABINA
RIMANTADINA FOSCARNET

AGENTES ANTI-HIV

88
I- Análogos de dideoxinucleósidos (Inhiben transcriptasa in-
versa viral)
a. AZT o Azidotimidina o zidovudina
b. ddA o dideoxiadenosina
c. ddC o dideoxicitidina o zalcitabina
d. ddI o dideoxiinosina o didanosina

II- Ribavirina (interfiere con retrotranscriptasa viral)

INHIB. NO NUCLEOSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA

NEVIRAPINE(Viramune)
FOSCARNET
DELAVIRDINE

INHIBIDORES DE LA PROTEASA

SAQUINAVIR(Fortovase)
INDINAVIR (Critivan)

Aciclovir (Zovirax) Herpes simple y Varicela-Zóster

Mecanismo de acción:

ACV Monofosfato ACV Trifosfato de ACV

Kinasa Viral Ez. Huésped

Incorpora DNA viral

(-) DNA Polimerasa Viral

(-) Replicación
Espectro antiviral

Herpes simple tipo I – II

Virus de Varicela-Zóster
Epstein-Barr ( NO Citomegalovirus)

Farmacocinética – E. Colaterales
Absorción: Vía oral ( GI. - Cefalea)
Tópica (Ardor) (polietilenglicol)
Intravenosa (Flebitis- Disfunc. Renal irrev.))

89
Eliminación: 90% sin metabolizar
Otros efectos adversos: Erupciones- Hematuria Hipertensión arterial - Dis-
función hepática y de médula ósea . No teratogénica ni embriotóxica

Indicaciones terapéuticas:
VIA ORAL
Herpes genital 1ª o Recurrentes
Queratitis herpética ( disminuye el dolor- acorta la duración)
Herpes-Zoster
Ebstein-Barr
GOTEO IV:
Herpes Genital Grave,
Encefalitis por herpes simple
Infecciones neonatales por herpes simple

ACV potencia AZT

Linfo mas cut. L.T: S. de Sézary y Micosis fungoide

Profilaxis: Imunodeprimidos o transplantes

GANCICLOVIR
MECANISMO DE ACCIÓN: (-) síntesis del DNA viral
Espectro antiviral: Herpesvirus Citomegalovirus

FARMACOCINÉTICA:
Absorción: I.V. t ½ = 3-4 hs ( 30 hs. I.R.)

EFECTOS COLATERALES:
Hematológico: Depresión de médula ósea: (20%)
- neutropenia - trombocitopenia
Nefropatía obstructiva Atrofia-necrosis mucosa gastrointestinal.
SNC: cefalea, convulsiones y coma (15% ).

MUTAGÉNICO Y TERATOGÉNICO

USOS TERAPÉUTICOS:
Citomegalovirus (Inf. Graves):
-SIDA y: retinitis, esofagitis, colitis o neumonía.
Transplantado
No administrar con AZT en SIDA

90
RIBAVIRIN : (Amplio espectro) Virostático Análogo guanosina
MECANISMO DE ACCION
Rivabirin

Ribavirina 5 Mono-P (-)Adenosina (-) Sintesis de Guanina

MonoP-Deshi.

Ribavirín -TriP (-)RNA p olimerasa viral

Enzimas virales GTP-depend.

RESERVORIO: glóbulos rojos (60-70 veces más)

ESPECTRO AN TIVIRAL
Virus DNA: Adenovirus- Herpes virus- Poxvirus
Virus RNA: Respiratorios : A- B Influenza- Sincytial- Parainfluenza
Virus del sarampión
Hepatitis A y B
Virus arena y Bunya
HIV (SIDA),
V. Junín - Mapucho

FARMACOCINÉTICA:
Absorción: V O: (45% biodisp)
IV – Aerosol ( 100 v eces > concentración)
EFECTOS COLATERALES:
Sangre : Anemia transitoria:(VO – IV)
Reticulocitos - bilirrubina.

Aerosol: dificultades respiratorias transitorias

Embriotóxico y carcinógeno.

Usos terapéuticos:
Virus sincytial R
A - B influenza y parainfluenza, sarampión, hepatitis A y B, adenovirus, her-
pesvirus, poxvirus.
SIDA: no con AZT (ciclos alternos)
R.N.- niño: (aerosol) (neumonías, bronquiolitis).

VIDARABINA O ADENOSINA ARABINÓSIDO (ICA-A o ARA-A)

Análogo de adenosina.
Mecanismo de acción: inhibe la DNA polimerasa,(Viral-humana)

ESPECTRO ANTIVIRAL:

91
Herpes simple tipo I y II - Varic ela-Zoster
Vaccinia virus
Variola virus, rabdovirus
(No virus DNA )

FARMACOCINÉTICA:
Tópica- oftálmica - goteo i.v. lento.
Metaboliza arabinósido de hipoxantina (ARA-Hx)
Elimina: riñón
EFECTOS COLATERALES:
Náuseas- vómitos - diarrea
Disminución peso.
SNC: alucinaciones, psicosis,ataxia,temblor, mareos.
Anemia megaloblástica, leucopenia, trombocitopenia
USOS TERAPÉUTICOS:
Herpes: 2ª línea
Neonatos: encefalitis por herpes.

AMANTADINA (Virosol)
Espectro reducido: V. tipo A (A1 y A2) de la influenza, ( gripes)
Mecanismo de acción: inhibe la cubierta viral
Farmacocinética: vía oral - T/M:16 horas- no se biotransforma
Efectos colaterales: SNC: (excitación)- anorexia, náuseas.
Usos terapéuticos:
Profilaxis influenza tipo A(epidemias) (Mejor vacuna)
Parkinson ( agonista DA)

RIMANTADINA (análogo amantadina)

Espectro, indicaciones y mecanismo de acción, efectoa colaterales :similar
Farmacocinética: V.O. buena, T/M: 28 hs

IDOXURIDINA (Idulea) y TRIFLURIDINA(Trifluorotimidina Poen)

Análogos de timidina.
Prodrogas: fosforilan incorpora DNA viral y mamíferos.
Espectro: virus DNA( herpes poxvirus)
Farmacocinética:
Tópica:sol. oftálmicas (dolor, prurito, inflamación y fotofobia.
Usos terapéuticos: queratitis herpética.

FOSCARNET:o Foscarnet sódico o fosfonoformato trisódico (Foscavir).

Mecanismo de acción: inhibe DNA polimerasa viral
transcriptasa reversa

92
 PENETRA A LOS M ACROFAGOS (-) REP. VIRAL ( Dif. AZT)
Espectro :
HIV Herpes virus Citomegalovirus Virus hepatitis B . No resistencia
Farmacocinética:
vía i.v.(infusión continua) t ½ corta SNC ++
Efectos colaterales:
Trastornos renales: nefrotóxica
Náuseas, vómitos, fatiga y cefaleas.
Anemia
Usos terapéuticos:
HIV ( Tipo I) Herpes

INTERFERONES
Huésped: antiviral- antiproliferativo o antitumoral e inmunomodulador.
Tipos: alfa, beta y gamma.
En terapéutica: interferon alfa recombinante humano (IFN-α α -rh).Via IM
Usos terapéuticos:
Leucemias a célu las vellosas
sarcoma de Kaposi ( SIDA)

INH. NO NUCLEOSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA

(Inhibidores no competitivos)
Nevirapine (Viramune)
Potente actividad antiviral in vivo HIV 1

USOS: EN COMBINACIÓN CON

Análogos de nucleósidos Carga viral ( p24)
Inhibidores de la Proteasa Replicación viral

PERFIL DE USO SEGURO

DELAVIRDINE

FOSCARNET

INHIBIDORES DE PROTEASA

NELFINAVIR(Viracept) Carga viral

SAQUINAVIR (Fortovase) Carga viral CD4
INDINAVIR (Critivan)

COMBINACION CON:

93
 ANALOGOS DE NUCLEOSIDOS
INH. RETROTRANSCRIPTASA NO NUCLEOS IDOS

AZT o Azidotimidina o zidovudina:(análogo de timidina)

MEC. ACCION:
Inhibe la replicación del HIV Transcriptasa reversa o inversa,
(DNA polimerasa)
Espectro antimicrobiano:
HIV-1 ( NO EN MACROFAGOS)
E.Barr
Farmacocinética:
Absorción: oral - 50-75%
T/M corta: 1h.- Metabolismo y excreción: conjuga glucurónico
100 mg/cada 4 horas, 5 veces al día (se descansa a la noche).
Eficacia de AZT :
Aumento L - TCD4+
infecciones oportunistas (Pneumocistysi,CMV,TX)
Mejora la calidad de vida y sobrevida
Reduce concentraciones sanguíneas de proteínas virales (antíg eno p24).
Demencia y la neuropatía periférica mejoran
Trombocitopenia, psoriasis y la neumonía linfocítica intersticial
Efectos adversos de AZT:
-Anemia: hipoplasia eritroide o aplasia (45%)/ hemoglobina
-Leucopenia:-neutropenia.
-SNC
No terato génica en animales

Otros inhibidores de transcriptasa inversa:

ddI DIDANOSINA o dideoxiinosina (Videx) ddA

VO: tabletas masticables (++Na) + antiácidos p/ evitar su inactivación

EA: Neuropatía ( isoniazida)
Pancreatitis ( Alcohol- Sulfas)

+AZT: - Enf. Avanzada – respuesta escasa al AZT

ddC (dideoxicitidina) o zalcitabina:

ddA. (dideoxiadenosina):

OTROS AGENTES: ACICLOVIR RIBAVIRINA SURAMINA INTERFERON

ALFA EPO- recombinante

94
 INMUNOTERAPIA
Complemento de los antivirales Utilidad: Disminuye la progresión e nfermedad
Prevenir infec. Oportunistas

* I.G.: IV- útil – poco tóxica- Inf. SIDA pediátrico

* INTERLEUKINA 2

* IM REG- 1: Extracto de linfocitos dializados

• DIETIL-DI-TIOCARBAMATO: timomimética

• ISOPRENOSINA

• TIMOPENTINA

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95
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96
 SECCIÓN V:

CAPITULO 36

-TRATAMIENTO DE LA SÍFILIS
-TRATAMIENTO DE LA LEPRA

Dra. María Rosa Wandelow

TRATAMIENTO DE LA SÍFILIS
Durante la incubación que es en promedio de
Introducción 21 días (entre 10 y 90 días) no hay sí ntomas.
El treponema se reproduce activamente en
Es una afección infectocontagiosa generaliza- espacios linfáticos, perivasculares, ganglios,
da desde el principio para la cual no hay in- bazo y médula ósea.
munidad eficiente.
CLASIFICACIÓN CLÍNICA
Se transmite de diferentes maneras:
1-Directa: Por contacto sexual Con la finalidad de relacionar clínica y tera-
2-Indirecta: péutica, se utiliza la siguiente clasificación:
a.Por transfusión sanguínea
b.Vía transplacentaria: 1) Sífilis precoz: Que abarca los períodos prima -
durante el embarazo, de madre enferma rios y secundarios.
a hijo.
2) Sífilis tardía: Que corresponde al período
terciario.
Los métodos anticonceptivos, la autoprescrip-
ción de antibióticos, la promiscuidad, la falta
3) Neurosífilis: Que en período secundario o
de educación sanitaria, la homosexualidad, su terciario afecta el SNC.
evolución a veces silenciosa y asintomática,
explican su constante incremento a nivel mun- 4) Sífilis serológica: Llamada también
dial. subclínica o latente. Es la más frecuente. Apare -
ce en un análisis de rutina, por ejemplo laboral,
Etiología y patogénesis prenupcial, etc. (VDRL dosimétrica).

S u agente etiológico es una bacteria espira- 5) Sífilis y embarazo: Importante por s er causa
lada, de la familia de los trepanosomas: El de aborto o sífilis congénita.
Treponema pallidum. Es preferentemente
anaerobio, aunque puede sobrevivir y desarro- 6) Sífilis congénita: Puede ser precoz o tardía,
llarse en aerobiosis. Se reproduce por división ocurre vía transplacentaria de madre enferma a
transversal, cada 30-33 horas. feto a partir del cuarto mes de embarazo.

En las primeras horas del contagio los trepo- 1) SÍFILIS PRECOZ

nemas atraviesan la mucosa genital, sin ne-
cesidad de solución de continuidad. La inva- A-Período primario: Las manifestaciones
sión desencadena una reacción inflam atoria. clínicas son: chancro y adenopatías.
Los treponemas son en parte fagocitados por
macrófagos yy poo, plasmoc itos, fibro- El chancro aparece en el sitio de ingreso de
blastos, neutrófilos y linfocitos. Otros llegan a los treponemas, siendo un 93-94% de locali-
las células endoteliales capil ares y las cade- zación genital y el resto extragenital. Es una
nas linfáticas asociadas, produciendose la exulceración de color rojo muscular, dura,
dis eminación hemática. indolora, de fondo limpio.

Es probable que por lo menos en algunos de Las adenopatías satélites suelen aparecer
los pacientes en forma precoz o maligna los una semana después del chancro, en ganglios
treponemas llegan al SNC. superficiales o profundos según la localización

97
del mismo puede ser uni o bilateral, con un que la parte esencial de la pared del trepone-
ganglio de macro tamaño que los demás. Si ma es una estructura retiforme. El sáculo de
no hay sobreinfección es una adenopatía du- mureína es un peptidoglucano constituido por
roelástica, indolora, aflegmásica, no adherente secuencias alternadas de ácido murámico y
a planos profundos, superficiales, ni entre sí. glucosamina. El enlace cruzado de las
cadenas laterales de los grupos de ácido mu-
El diagnóstico de certeza en este período se ramico, se desarrollan por la acción de la
efectúa por examen en fresco de material enzima transpeptidasa, una PBP que posee
seroso del chancro. Usando microscopía de gran afinidad por la penicilina. Por esta razón
campo oscuro se observan los treponemas el antibiótico secuestra la enzima del proceso
(morfología y tipos de movimiento). de biosíntesis ligándola al C7 de su anillo ß
lactámico. Al inhibir la conexión entre las
B) Período secundario: Se caracteriza por cadenas laterales del ácido murámico y la
manifestaciones cutáneas, esplenohepáticas, biosíntesis del péptidoglicano, el germen se
óseas, renales, neurológicas y sensoriales (en baloniza, toma forma de L y ifnalmente la
especial oculares y auditivas). Pueden haber membrana se rompe, produciendose la bacte-
treponemas en sangre. Aparecen anticuerpos riólisis. La penicilina destruye solo los trepo-
o reaginas. En el inicio el aumento se produce nemas en división celular. Utilizando la penici-
por producción de IgM como respuesta prima- lina como tratamiento, el éxito terapéutico es
ria. Luego el incremento es a predominio IgG. del 100%. Según las estadísticas es el
Son anticuerpos autoinmunes que se generan agente antisifilitico mas rápido, eficaz e ino-
por el poder antigénico de los tejidos dañados cuo. El único inconveniente que se puede
por el treponema. presentar es la reacción de hipersensibilidad a
esta droga, la cual no es muy frecuente. En
Es el periodo mas contagioso, no solamente caso de duda sobre la posibilidad de que pu-
por contacto sexual, sino por las lesiones diera producirse existen métodos para investi-
erosivas de piel y mucosas (muchas veces garla. Ante la duda el médico alergista puede
asintomáticas ). efectuar un tratamiento de desensibilización o
bien se administrara un glucocorticoide antes,
El diagnóstico en este periodo se efectúa por del tipo de la dexametasona, por vía intra-
reacciones serológicas inespecíficas y muscular.
especificas. Si no se pudiera administrar penicilina puede
recurrirse a eritromicina, un macrólido cuyo
Dentro de las reacciones de tipo inespecíficas mecanismo de acción es la inhibición de la
la mas frecuentemente utilizada es la VDRL síntesis proteica, uniéndose a la subunidad
dosimétrica. Se considera que un resultado 50s ribosomal. O bien a tetraciclina antibiótico
positivo aunque sea de 1 dils es sífilis hasta de amplio espectro, como oxitetraciclina o
que se demuestre lo contrario. clorhidrato de tetraciclina. Su mecanismo de
(Dils: unidad de dilución de la reacción de acción es la inhibición de la síntesis proteica
aglutinación de VDRL) bacteriana por la inhibición de la subunidad
Las reacciones serologicas de tipo especifi- 30s ribosomal impide a nivel ribosomal la fija-
cas que se utilizan son FTA/ABS y TPHA. ción del complejo aminoacil-RNA-t, al sitio
aceptor del complejo RNA-m ribosomal, impi-
C) Periodo Terciario diendo así la inclusión de aminoácidos a la
Se llama fase gomosa o sífilis tardía. Los gom cadena polipeptídica en crecimiento.
as y tubérculos se necrosan por isquemia, y
condicionan la destrucción de parenquimas Esquema terapéutico
orgánicos. Las manifestaciones son cutáneas, Las normas de tratamiento para la sífilis son
esqueléticas, cardiovasculares, y neurológi- las siguientes
cas. 1) Sífilis precoz (períodos primario y secun-
dario)
La afectación neurológica puede ser precoz y Penicilina G benzatínica 4 ampollas de
ocurrir en el período secundario en forma tem- 2.400.000 UI cada una, vía im, 1 ampolla
prana. cada 7 días.
Si el paciente es HIV reactivo o positivo se
Tratamiento indican 6 ampollas de Penicilina G Benzatíni-
La droga de elección en el tratamiento de la ca de 2.400.000 UI cada una, vía IM 1cada 7
sífilis es la penicilina G. Esto se explica por- días.

98
Si hay hipersensibilidad a la Penicilina se Clínico y serológico de la madre y el niño por
puede utilizar : el lapso de 5 años como se describió en Sífi-
Eritromicina por vía Oral: 500 mg cada 6 hs(2 lis Precoz.
gr./día) durante 21 días.
O bien Tetraciclina por vía Oral: 500mg cada 6) SÍFILIS CONGÉNITA PRECOZ
6 hs(2 gr./dia) durante 21 días.
Penicilina G Sódica: 50.000 UI/Kg/día, aplica-
CONTROLES da cada 4 hs vía IM, hasta completar
5.000.000 UI.
Se efectuará: seguimiento clínico y serologi-
co. Se indicarán reacciones serológicas ines- En niños de bajo peso, por razones de segu-
pecíficas (VDRL dosimétrica) y especificas ridad se indica Penicilina G Sódica 100.000
(FTA/ABS y/o TPHA). El control de cada pa- UI/Kg/día, vía IM,4 ampollas, 1 cada 6 hs
ciente debe realizarse durante 5 años. El 1er durante 10 días con paciente internado.
año cada 3 meses; el 2do cada 4 meses; el
3ro y 4to cada 6 meses y el 5to se efectúa 1 7) SÍFILIS CONGÉNITA TARDÍA
control.
Penicilina G Benzatínica vía IM de la siguiente
manera:
2) SÍFILIS TARDÍA (período terciario)
a) Niños de menos de 15 Kg: 3 a 4 ampollas
Penicilina G Benzatínica: 6 ampollas de de 600.000 UI, 1 cada 7 días.
2.400.000 UI cada una, via IM, 1 cada 7 días.
Si hay hipersensibilidad a la Penicilina se b)Niños de 15 a 30 Kg, 4 ampollas de
puede administrar Eritromicina vía Oral 500 1.200.000 UI, 1 cada 7 días.
mg cada 6 hs durante 30 días.
O bien Tetraciclina por vía Oral 500 mg cada 6 c)Niños de mas de 30 Kg : 4 ampollas de
hs (2grs/dia) durante 30 días 2.400.000 UI, 1 cada 7 días.

CONTROLES
TRATAMIENTO DE LA LEPRA
Igual que los mencionados para Sífilis Precoz.
(Dra. María Rosa Wandelow)
3) NEUROSÍFILIS
Introducción
Penicilina G Sódica 20.000.000 UI por goteo
La lepra es una enfermedad infectocontagiosa
intravenoso durante 10 días con paciente in-
de curso crónico producida por el Mycobacte-
ternado.
rium leprae o bacilo de Hansen. El microorga-
nismo de débil poder invasor es de baja pato-
4) SÍFILIS SEROLOGICA (subclínica o laten-
genicidad. El período de incubación es indefi-
te)
nido considerándose en general prolongado.
Penicilina G Benzatínica: 6 ampollas de
Las fuente conocida de infección es el ser
2.400.000 UI cada una, vía IM, 1 cada 7 días.
humano, ya que no se conocen portadores y
la existencia de reservorios extrahumanos es
un fenómeno discutido.
5) SÍFILIS Y EMBARAZO
Se ha postulado que el armadillo salvaje po-
Hasta el 7mo mes Penicilina G Benzatínica
dría actuar como un reservorio ya que se en-
de 2.400.000 UI cada una, vía IM, 1 cada 7
contraron bacilos ácido alcohol resistentes
días, 6 ampollas en total.
compatibles con el bacilo de Hansen en ani-
Después del 7mo mes de embarazo se util iza
males procedentes de zonas endémicas.
Penicilina G Sódica, vía IM, en una concen-
tración de 1.500.000 UI cada 4 hs, durante 5
También en otros animales se realizaron
días, con paciente internada.
hallazgos similares pero no se estableció con
seguridad el tipo de infección establecida.
CONTROLES

99
Si bien es una afección de baja transmisión, poliquimioterapia 2) Aumento de la participa-
todas las personas son susceptibles si se dan ción de la comunidad y 3) Diagnóstico y cu-
ciertas características. En la actualidad no se ración de los pacientes que actúan como
considera la necesidad de un contacto íntimo fuente de infección dentro de la misma.
y prolongado, sino que la transmisión depende El tratamiento multidroga o poliquimioterapia
de la suma algebraica entre infectividad del supervisado ha demostrado desde su aplic a-
enfermo y la susceptibilidad del contacto ción en 1980 en países endémicos gran efica-
aparentemente sano. La puerta de entrada del cia y una relación costo/beneficio favorable.
bacilo sería la transcutánea mucosa, facilitada
por escoriaciones y las vías áereas superiores CLASIFICACIÓN CLÍNICA DE LEPRA
e inferiores. El M.leprae puede ser eliminado a
través de las lesiones cutáneas, mucosa na- Como la terapéutica está condicionada por la
sal, bucofaríngea, a l ringe, urogenital; habién- forma clínica de presentación, se considera-
dose encontrando también en leche materna, rán en forma breve 3 tipos de clasificación de
esperma y orina. El período de incubación es la lepra y su correlación.
variable y multifactorial: Perfil inmunológico del
contacto, virulencia del bacilo, dosis infectante A) Clasificación de Madrid o Internacional: es
y frecuencia y duración del contacto. útil para la descripción de las distintas
formas clínicas y, aunque no es comple-
El tiempo promedio de incubación es de 3 ta, sirve como orientación básica para el
años (1 a 4 años). estudiante y los médicos generales. Con-
sidera 4 formas clínicas :
No se puede cultivar in vitro, por lo tanto no se
puede desarrollar una vacuna. Solo se ha TIPOS:
logrado la inoculación en la almohadilla plantar Lepromatoso(L) y
del ratón blanco, luego reproducir la enferme- Tuberculoide (T)
dad por inyección de bacilos vivos en el ratón GRUPOS:
atímico y en el armadillo de nueve bandas. No Dimorfa (D) e
se transmite vía trasplacentaria, por lo que no Indeterminada (I)
hay lepra congénita. B) Clasificación de Ridley y Jopling: revela un
La OMS en la 44 Asamblea Mundial de la espectro completo de la enfermedad se-
salud en la ciudad de Ginebra en 1991 resolvió gún el estado inmunológico del paciente.
implementar un Plan o Campaña Global para TIPOS:
la eliminación de la Lepra (LEC) como pro- 1) Lepra Lepromatosa (LL)
blema de salud pública para el año 2000. Hay ⇒ a)Polar (LLp)
87 países donde la lepra es endémica (entre ⇒ b) Subpolar (LLs)
ellos Argentina) donde se registra el 92% de
los casos del mundo. En 1993 se estimaron 2)Lepra Tuberculoide (TT)
en 5.5 millones los enfermos registrados en el ⇒ a) Polar (TTp)
mundo,siendo 4.5 millones los que están en ⇒ b) Subpolar (TTs)
tratamiento multidroga. Se calculan unos
500.000 casos registrados como nuevos y GRUPOS
tratados cada año, 1) Bordeline o Dimorfa (BB)
La eliminación de la lepra como problema de ⇒ a)Bordeline Lepromatosa (BL)
salud pública significa reducir la tasa de preva- ⇒ b) Bordeline Tuberculoide (BT)
lencia de 7/10.000 a una menor de 1/10,000.
En el Nordeste las tasas de prevalencia son:a) 2) Indeterminada (I)
Corrientes:2.2/10.000 b)Misiones: ⇒ a) Indeterminada pre Tuberculoide (I pre T)
2.2/10.0000 c)Chaco: 7.2/10.000 d) Formo- ⇒ b) Indeterminada pre Lepromatosa (I pre T)
sa: 3.5/10.000 e) Entre Ríos: 4.8/10.000 y
f)Santa Fé: 1.7/10.000.Entre Chaco, Corrien- Clasificación de la OMS: es orientadora de
tes y Formosa se concentra el 29% de enfer- la terapéutica. Se basa en la baciloscopía y
mos de lepra del país. reacción de Mitsuda.
Los Proyectos de Acción Especial para la a)Lepra Multibacilar: son las formas clínicas
Eliminación de la Lepra (SAPEL) utilizan 3 con baciloscopía(+) y Mitsuda (-), o alguna de
elementos escenciales 1) Capacitación del éstas características.
personal de salud local (médico y paramédico) La Lepra Multibacilar ( MB) comprende las
para mejorar los servicios que administren la siguientes formas clínicas:

100
v Lepromatosa (L) de la clasificación de elimina con la bilis, existiendo una circu l ación
Madrid ó Lepromatosa ( LL) de Ridley enterohepática.
yJopling.
v Dimorfa (D) de la clasificación de Madrid ó Metabolismo: Se inactiva en especial por a
Bordeline (BB) de Ridley y Jopling. cetilación hepática y el grado de acetilación
v Bordeline Lepromatosa (BL) e Indetermi- está genéticamente determinado (ace tilado-
nada pre Lepromatosa de Ridley y Jo- res rápidos y lentos), otros mecanismos son
pling. oxidación y glucuronoconjugación.

La Lepra Paucibacilar (PB) : abarca las for- Excreción: Se efectúa por vía renal, en parte
más clínicas con baciloscopía -() y Mitsuda como droga activa y el resto como metaboli-
(+) tales como : tos principalmente acetilados, aunque no se
v Tuberculoide (T) de la clasificación de conocen todos.
Madrid ó Tuberculoide (TT) de Ridley y
Jopling. Efectos adversos: La dapsona puede producir
v Bordeline Tuberculoide (BT) e Indetermi- anemia hemolítica, anemia ferropénica (ane-
nada (I pre T) de Ridley y Jopling. mia microcítica hipocrómica), metahemoglo-
binemia, anorexia, náuseas, vómitos. Sín-
drome de Stevens Johnson. Puede ocurrir
cefalea, ansiedad, insomnio, visión borrosa,
parestesias, neuropatías periféricas, prurito,
QUIMIOTERAPIA DE LA LEPRA fenómenos alérgicos, de hipersensibilidad. Por
el efecto acumulativo en piel, puede destruir
1-Sulfonas -Dapsona o diaminodifenilsulfona gran cantidad de bacilos y liberar antígenos,
o sulfona madre- (DAPS) lo cual puede causar un cuadro de eritema
nudoso leproso.
Mecanismo de acción: Esta droga sintética
similar a las sulfonamidas, actúa por competi- De todos los efectos mencionados, los más
ción con el PABA inhibiendo la síntesis de frecuentes son la anemia ferropénica, que se
ácido fólico bacteriano y el desarrollo y multi- soluciona administrando sulfato ferroso y la
plicación del M.Leprae y otros gérmenes probabilidad de producir eritema nudoso lepro-
Gram + y Gram -. so.

Acción farmacológica 2-Clofazimina (Lampren 50 y Lampren 100)

Origen y Química:
Es un agente bacteriostático. Los folatos son Fue sintetizada en Dublin (Irlanda) por Vincent
principios necesarios para la síntesis proteica, Parry y colaboradores para ser utilizada en el
por lo que se bloquea la división y proliferación tratamiento de la TBC .en 1954. Algunos años
de organismos sensibles. Por las elevadas despues,1962, Brownne y Hogerzeil comuni-
concentraciones que se logran con una dosis can por primera vez su eficacia en pacientes
diaria puede llegar a ser bactericida. con lepra en Nigeria.
Es un derivado de la iminophenazina,de gran
Farmacocinética estabilidad,soluble en solventes orgánicos e
insoluble en agua. Su estructura es:
Absorción: Se administra por vía oral, absor-
biéndose a nivel de intestino. La concentra- Mecanismo de Acción:
ción sanguínea máxima se produce a las 1-3 Efecto Antibacteriano:
hs despúes de su administración. A) Interfiere con la síntesis del DNA bacte-
riano,intercalándose con las bases Gua-
Circulación: El 50% se une a proteínas plas- nina del Mycobacterium leprae.
máticas, a las 24 hs de su administración oral B) Aumenta la actividad de la fosfolipasa A2
(100 mg/día), la concentración plasmática es del Mycobacterium liberando las enzimas
de 0,4 a 1,2 ug/ml. hidrolíticas. erium liberan do las
enzimas hidrolíticas
Distribución: Se distribuye en el agua corpo-
ral y está presente en todos los tejidos. Se r Efectos Antiinflamatorios e Inmunosupres ores
etiene en piel, músculo, hígado y riñones. Se

101
A) Estimula la síntesis de Prostaglandina E2 hay insuficiencia renal no es necesario ajustar
por polimorfonucleares neutrófi- las dosis. Atraviesa la placenta y se elimina
los,monocitos y macrófagos. por leche materna. Por ello se puede observar
B) Aumenta la capacidad fa gocítica y la pigmentación en lactantes.
generación de radicales libres por parte de
los polimorfos nucleares neutrófilos. Efectos Adversos
C) Estimula el consumo de O2, activa la Entre el 75 y 100% de los pacientespresentan
fosfolipasa A2 con liberación de lisofo sfa- pigmentación rojo amarronada de piel y ojos,
tidilcolina y ácido araquidónico de la más acentuada en las lesiones de lepra en las
membrana del neutrófilo. que se destaca un tinte gris apizarrado o ne-
D) Inhibe la respuesta de los linfocitos esti- gro.
mulados por mitógenos (fitohemaglutini- Dicha pigmentación puede persistir meses o
na). años luego de suspendida su administración
E) Inhibe la inflamación de tipo inespecífico. aclarándose progresivamente.Este efecto
puede ser causa de depresión y dificultad para
Acciones Farmacológicas: su inserción y mantenimiento en el medio
1) Antibacteriana 2) Antiinflamatoria laboral.
3)Inmunosupresora 4)Antiproliferativa en una El50% de los pacientes presenta intolerancia
variedad de células malignas gastrointestinal como: dolor abdominal, náu-
5)Antirreaccional en reacciones leprosas seas, vómitos, Son poco frecuentes: anorexia,
(Reacciones Tipo I y II). pérdida del gusto y del peso, obstrucción y
sangrado intestinal, hepatitis,ictericia eos inofí-
Farmacocinética lica,hepatomegalia y connstipación. El dolor
Absorción: admjnistrada por vía oral se absor- abdominal se produce por depósito de crista-
be a nivel gastrointestinal entre el 40 al 70% les de Clofazimina en el corion de las vellos i-
de la dosis administrada. Cuando se ingiere dades intestinales y ganglios mesentéricos.
con alimentos o sólo leche aumenta su bio- Sedebe controlar a nivel hepático los valores
disponibilidad. de GOT y bilirrubina.
Se describen casos aislados de leucope-
Distribución: nia,anemia,tromboembolismo,eritrosedimenta
Luego de una dosis de 50 mg su vida media ción acelerada y en algun caso hiperglucemia.
es de 2.65±1 días. Pero como su administra- Puede reducir los niveles urinarios de estróge-
ción es contínua y su distribución es en todo nos en mujeres embarazadas tratadas. Al ser
el organismo, por ser extremadamente hidró- un índice de la funci´n feto placentaria podría
foba es retenida en los tejidos por perí odos alterar la interpretación del riezgo y/o vitalidad
prolongados de tiempo. Se prolonga su vida fetal.
media a más de 15 días con las dosis antes Se ha comunicado además:linfadenopatía,
mencionadas. Si se administran 200 mg su cistitis y dolor óseo. Arritmia cardíaca y car-
vida media de eliminación llega a70 días. diotoxicidad.
Al ser lipofílica se deposita entejido adiposo Importante:en los esquemas terapéuticos por
desde donde se redistribuye. Logra alta con- la OMS se observan muy pocos efectos ad-
centración en hígado, bilis, pulmón, bazo y versos.Los menos frecuentes se observan con
piel. dosis muy superiores a los del esquema tera-
Además es captada por células del sistema péutico multidroga OMS.
reticuloendotelial, en macrófagos, y tambien Precauciones:en el embarazo,en la lactancia
acantonada en ganglios linfáticos años des- y en la insuficiencia hepática.
pués de su administración. Contraindicaciones:en pacientes alérgicos a la
Clofazimina yen casos de severa intolerancia
Metabolismo gastrointestinal..
Se produce en hígado con formación demeta-
bolitos más polares, color rojizo. Uno deellos
se conjuga con ácido glucurónico.En caso de 3-Rifampicina (Rifadin 300)
insuficiencia hepática se debe ajustar la do-
sis. Mecanismo de acción: se une a la subuni-
dad B de la RNA polimerasa dependiente del
Excreción DNA bacteriano, inhibiendo la enzima. Supri-
Es escasa a nivel renal, heces lágrimas me la formación de cadenas en la síntesis del
,esputo, secreción sudorípara y sebácea. Si RNA bacteriano. No afecta el RNA humano.

102
 efecto bactericida contra el M.leprae y consti-
Acción farmacológica tuyen una alternativa en pacientes que requie-
Es bactericida, como es de amplio espectro el ren el tratamiento multidroga, pero no pueden
uso indiscriminado en otras infecciones, pue- recibir clofazimina por los efectos adversos.
de generar resistencia. Por eso se aconseja
reservar su indicación para el tratamiento de Farmacocinética
tuberculosis y lepra, en combinación con
otros quimioterápicos. Se absorben por vía oral, alcanzan la concen-
tración plasmática máxima a las 3 hs, se
Farmacocinética distribuyen ampliamente llegando incluso al
líquido cefaloraquídeo. Se metabolizan en el
Absorción: se absorbe bien a nivel intestinal, hígado y se excretan principalmente como
luego de su administración oral. metabolitos dihidropiridinas, por riñón.

Distribución: El 85% circula unido a proteínas. Efectos adversos

Se distribuye en la mayoría de los órganos y
líquidos corporales, a los que colorea, debién- Irritación gástrica, anorexia, náuseas y vóm i-
dose advertir a los pacientes el cambio de tos. Otros efectos son: hipotensión ortostáti-
color de la orina, ya que se elimina a este ca, mareos, depresión psíquica. En otros
nivel en altas concentraciones. La concentra- pacientes puede producir convulsiones, neu-
ción plasmática máxima ocurre a las 2-4 hs ropatías periféricas, disturbios olfatorios, pa-
de su ingesta, que se hace preferentemente restesias y temblores. En el 5 % de los pa-
en ay unas. cientes puede producir hepatotoxicidad, co-
mo hepatitis que desaparece al suspender la
Metabolismo: se desacetila en el hígado, se droga.
elimina por bilis, produciéndose circulación
enterohepática.
QUIMIOTERAPIA ANTILEPROSA ESTAN-
Excreción: se elimina por heces y orina. DAR

Efectos colaterales Es importante destacar que este esquema

standard preconizado por la OMS es una Po-
Se dan con poca frecuencia. Son: síndrome liquimioterapia o Tratamiento Multidroga.
tipo gripal. Náuseas, vómitos, icetricia, fatiga, Siempre deben usarse fármacos asociados (2
somnolencia, ataxia, mareos y confusión. En ó 3),nunca terapia monodroga. La experiencia
pocos casos hepatitis, en caso de enferme- ha demostrado que el uso de un solo fármaco
dad hepática crónica. En tratamientos cróni- ha generado resistencia y no demostró efic a-
cos como en la lepra, la rifampicina es un cia. Es fundamental que se administren duran-
importante inductor de las enzimas microso- te los períodos estipulados, que no se sus-
males, induce el metabolismo de muchas pendan salvo indicación médica específica.
drogas como corticoides, anticonceptivos, Es bien tolerado por la mayoría de los pacien-
sulfonilureas, digitoxina, propranolol y otros tes. Si bien están expuestos a más variedad
bloqueantes ß, ketoconazol, anticoagulantes de fármacos, los efectos adversos que se
cumarínicos, etc. La acción farmacológica de registran en la gran mayoría leves y reversi-
estos agentes se ve claramente disminuida bles.
por la rifampicina. Otra interacción importante
ocurre entre sulfona-rifampicina, con disminu- LEPRA MULTIBACILAR
ción de la acción de rifampicina, por un mec a- Duración del tratamiento: 24 meses (hasta 36
nismo desconocido. meses). Consiste en:
A)Toma Mensual Supervisada (1 toma men-
sual en servicio médico, puesto sanitario, etc)
4-Etionamida y protionamida RIFAMPICINA: 600 mg, vía oral.
CLOFAZIMINA: 300 mg, vía oral.
Son quimioterápicos utilizados excepcional- SULFONA: 100 mg, vía oral
mente en nuestro país, ambos agentes son
intercambiables entre sí e incluso poseen B)Toma diaria Autoadministrada (en el domici-
resistencia cruzada entre ambos. En el hom- lio particular)
bre y el ratón (almohadilla plantar) ejercen un CLOFAZIMINA: 50 mg,vía oral.

103
SULFONA: 100 mg, vía oral. do ciertas funciones o capacidades y aun la
vida del paciente.
LEPRA PUCIBACILAR Son la causa principal de discapacidades ó
Duración del tratamiento: 6 meses (hasta 9 pérdida de funciones escenciales del ser
meses). Consiste en: humano que las padece. Por ello es de gran
A) Toma Mensual Supervisada (en servicio importancia su reconocimiento, detección
médico, puesto sanitario, etc) precoz y correcto tratamiento.
RIFAMPICINA: 600 mg, vía oral. Según su etiopatogenia o mecanismo inm uno-
SULFONA: 100 mg, vía oral. lógico implicado, se clasifican en:

B)Toma Diaria Autoadministrada (en domicilio REACCION TIPO 1

particular) Se basa en la inmunidad mediada por células.
SULFONA: 100 mg, vía oral. Puede ser por aumento (Upgrading reaction o
Reversal reaction) o bien por su disminuc ión
Tratamientos Alternativos o Modificados (Downgrading reaction).
En la Reversal reaction hay aumento de linfo-
Se emplean en aquellos pacientes que pre- citos TCD4, del subgrupo Th1 con incremento
senten: de IL2, IFNγ , factor de necrosis t umoral
a) Resistencia comprobada a alguna de las TNFα- e IL-β1
drogas usadas en el tratamiento standard La reacción tipo 1 se presenta en pacientes
con falta de mejoría clínica y/o baciloscó- paucibacilares y en algunas formas multibaci-
pica. lares.
b) Reacciones adversas graves a algunos de Aquellas donde hay disminución de la inmuni-
dichos medicamentos, o moderadas que dad celular (Downgrading) ocurren en pacien-
por su repercusión en el enfermo y su en- tes no tratados o que han interrumpido el tra-
torno obliguen al médico a que indique tamiento. Ej: a) Lepra Tuberculoide en reac-
sea suspendida (Ej: intensa pigmentación ción, Lepra Tuberculoide Reaccional. b) Lepra
por Clofazimina) Dimorfa o Bordeline en reaccion c) Lepromati-
En casi todos los casos las drogas alternati- zación aguda.
vas pueden sustituir a uno sólo de los fárma-
cos del tratamiento standard. El o los otros REACION TIPO 2
medicamentos se siguen administrando de Se produce un incremento de la inmunidad
igual manera. Solamente en caso de intole- humoral. Se registra aumento de IL-6, IL-8, e
rancia múltiple o enfermedades asociadas que IL-10 producidos por linfocitos TCD4 subtipo
imposibiliten el uso de los mismos podrán ser Th2. En las lesiones se demostró producción
medicación sustituta. de RNA-m para IFN-γ. Se acepta además la
Si el paciente no puede recibir Clofazimina o participación de complejos inmunocirculantes
Sulfona éstas serían sustituídas por: ( CIC).
Ofloxacina: 400 mg / día, V.O, hasta comple- Se presenta en pacientes multibacilares. Son
tar el número de dosis requeridas. O bien cuadros diversos tales como: Eritema Nudo-
Minociclina:100 mg / día, V.O por un lapso no so, Fenómeno de Lucio,Eritema Polimorfo.
menor de 3 meses. Otras manifestaciones reaccionales pueden
Otras drogas que se están utilizando son: ser: neuritis, iridociclitis, orquitis, hepati-
Sparfloxacina: 200 mg/ día,V.O , o bien tis,glomérulonefritis dfusa aguda, síndrome
Claritromicina: 500 mg/ día,V.O, o bien nefrótico, mano y pie reaccional.
Pefloxacina: 800 mg/ día
La Sparfloxacina es más bactericida y con un TRATAMIENTO DE LOS ESTADOS REAC-
índice terapéutico mayor que la Ofloxacina. CIONALES

EPISODIOS REACCIONALES EN LEPRA A)REACCION TIPO 1

Las reacciones en lepra son episodios carac- Tratamiento de primera línea: se trata con
terizados por aumento repentino de la activi- glucocorticoides. La droga prototipo es la
dad clínica de la enfermedad, relacionadas Metilprednisona ( Deltisona B) en dosis suge-
con el estado inmunológico del enfermo. rida de 40 mg / día o más (según respuesta)
Son parte de la evolución natural de la enfer- administrada por la mañana V.O, en ay unas.
medad. Pueden ser agudas, subagudas o
subintrantes, comprometiendo en diverso gra-

104
Si no responde la segunda opción es asociar leprosa inhibiendo mediadores químicos de la
Talidomida en dosis de 100 a 300 mg/ inflamación, como histamina, 5HT, prosta-
día,V.O. glandinas E2, F2alfa; estabilizando la mem-
Es importante tratar los síntomas como el brana lisosomal, inhibiendo la síntesis de IgM
dolor intenso de las neuritis con analgésicos, y la quimiotaxis de neutrófilos.
indicar reposo, y si fuera necesario ansiolíti-
cos si el stress lo justificara. Posee acción antiinflamatoria, hipnosedante,
Si hay focos sépticos en especial estrepto antiemética (acción anticolinérgica) es por
cóccicos ,son de gran utilidad terapéutica los esta última causa que fuera utilizada luego de
antibióticos β-lactámicos (Penicilina G- su descubrimiento. La acción antiinfla matoria
benzatínica, Ampicilina, Amoxicilina) o los se conoce en forma parcial, sin embargo su
antibióticos macrólidos (Eritromicina, Rox i- potencia es comparable a la de los glucocorti-
tromicina) coides. Los análogos sintetizados hasta la
También puede ser útil la Clofazimina en dosis fecha en el Pharmacology Research depar-
altas (300 mg/ día) ment en el USPHS Carville Hospital de Lou-
siana y otros centros de Etiopía (India),
REACCION TIPO 2 Alemania y Honolulu no resultan eficaces. Al
Tratamiento de primera lìnea: se emplea Tali- anularse el efecto teratogénico por modific a-
domida en dosis de 100 a 300 mg/ día,V.O ción de la estructura química original se pier-
La segunda opción en caso de poca o ninguna de su efecto antiinflamatorio.
respuesta es utilizar Metilprednisolona 40 mg/
día o más sino responde. Acción farmacológica
Tratar los focos sépticos si los hay como ya
se mencinó en el párrafo anterior. Potente antiinflamatorio de uso exclusivo, bajo
También puede ser útil la Clofazimina si fuera normas estrictas de control en el erit ema nu-
necesario. doso leproso.
Importante:En los estados reaccionales NO se
suspende el tratamiento multidroga standard, Farmacocinética
excepto cuadros clínicos muy severos que lo
justifiquen y por breves lapsos de tiempos Se administra por vía oral, se absorbe a nivel
Toda mujer en edad fértil antes de recibir Tali- intestinal, se logra una concentración plasmá-
domida debe hacerse un test de embarazo.Si tica de 0,9 ug/ml, administrando 100 mg.
fuera negativo debe dar su consentimiento por Atraviesa la placenta, se deposita en el em-
escrito para recibir tratamiento anticonceptivo brión, pudiendo producir malformaciones con-
para prevenir los efectos teratogénicos de la génitas diversas, se metaboliza en el hígado
Talidomida, sobre los cuales debe ser debida- por hidrólisis y se excreta por orina.
mente informada.
Efectos colaterales
TALIDOMIDA
Es una piperidinadiona (alfa ftalimido glutari- Es una droga muy poco tóxica, puede produ-
mida) que posee dos sistemas anulares, fta- cir somnolencia, sequedad de boca y visión
limidina a la izquierda y glutarimida a la dere- borrosa. Sin embargo su alto índice de terato-
cha. Como el C3 es asimétrico el compuesto genicidad es importante a tener en cuenta ya
tiene 2 formas ópticamente activas, dextrógira que se ejerce no solo en la mujer en edad
o levógira y se prepara además como com- fértil sino también en el hombre tratado con
puesto racémico que es el utilizado en tera- talidomida, en su descendencia hasta 6 me-
péutica. ses después de finalizado el tratamiento, por
lo expresado el control de la natalidad en am-
La talidomida es de origen sintético, sólido bos casos debe ser estricto según las normas
cristalino blanco, muy poco soluble en agua, mundiales vigentes.
soluble en acetona y dioxano. Se hidroliza en
forma espontánea. Siendo estable a un pH BIBLIOGRAFÍA
menor de 5.5. 1- N.C.Piña, M. C. Ortiz, J. L Gómez.
2-Prof. Dr R. Garzón, Dra E.B.Burgos,Dra
Mecanismo de acción M.E.Cavalier, Dr R. Cavalier. Fenómeno Ne-
crotizante o Fenómeno de Lucio. Cuadernos
Es bastante complejo y con muchos pasos Dermatológicos (Fac. Ciencias Médicas, Cá-
desconocidos aún. Actuaría en la reacción tedra de Clínica Dermatológica, Universidad

105
Nacional de Córdoba.).Vol. 9 Nro 2. Diciembre 7-Normas para el tratamiento de la Lepra.
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5-Eliminación de la Lepra. Programa de ac- gicas de la Terapéutica. Novena Edicion.1997
ción de eliminación de la lepra 10- Dra Noemí Cacace Linares (Docente de
.Versión Revisada. O.M.S. .O.P.S. Oficina Farmacología de la U.B.A. Hosp. De Clíni-
Regional de la O.M.S. Año1996. cas). Clofazimina. Actualizaciones Terapéuti-
6-Poliquimioterapia. Programa de Acción para cas Dermatológicas. Volumen 19 Nro 5
Eliminación de la Lepra. O.M.S. O.P.S.. Ofi- Septiembre/ Octubre 1996
cina Regional de la O.M.S.1996.

106
SECCIÓN VI:

CAPITULO 37

FARMACOLOGÍA DERMATOLÓGICA

Dra. María Rosa Wandelow

Generalidades
La capa más externa, el estrato córneo, de
El uso racional de los fármacos implica su células anucleadas, es esencial para la im-
conocimiento científico actualizado, su farma- permeabilidad relativa ante agentes físicos y
cocinética, farmacodinamia, farmac oquímica, químicos. Cada corneocito está lleno de fila-
farmacogenética, así como sus indicaciones mentos de una proteína estructural, llamada
terapéutica, interacciones, efe ctos adversos y alfa queratina, sumergidos en una matriz
tóxicos. amorfa, rica en puentes disulfuro. Cada célula
esta envuelta por una cubierta espesa de una
Cuando los fármacos son aplicados a un ór- proteína filamentosa intermedia llamada invo-
gano con características particulares como la lucrina. Los espacios intercelulares contienen
piel, resulta imprescindible referirse a su bio- líquidos laminares fuertemente hidrófobos.
logía y fisiología. Esta estructura en ladr illos hidrófilos, inmer-
sos en lípidos hidrófobos constituye una ba-
La piel es el órgano más grande del cuerpo rrera efectiva eficaz, tanto para sustancia
humano. En un individuo de estatura y pesos hidrófilas como hidrófobas.
mediano, tiene una superficie de 2 m2 y un
peso de aproximadamente 4.200 mg. La capa más profunda o granulosa regula la
transferencia de sustancias químicas y agen-
Constituye un barrera o coraza protectora sin tes infecciosos hacia la dermis. Previene
la cual la vida es imposible. Al mismo tiempo además la rápida pérdida de agua de la epi-
es el principal órgano de comunicación del dermis hacia el medio ambiente.
hombre con el exterior.
Existen dos tipos de queratina: 1)Blanda y
Básicamente está conformada desde la su- 2)Dura. La queratina blanda presente en toda
perficie hacia la profundidad por 3 capas histo- la piel propiamente dicha tiene una proporción
lógicas: de azufre que varía entre 0,3 a 1%. La quera-
tina dura se halla presente en pelos y uñas,
1) Epidermis, 2) Dermis, 3) Hipodermis siendo su proporción de azufre del 5%.

BIOLOGÍA DE LA PIEL La epidermis carece de vasos sanguíneos, se

(principios fisiológicos) nutre por ósmosis a partir de la circul ación de
la dermis.
EPIDERMIS
El estrato córneo es la barrera primaria para
Es un epitelio versátil cuyas células se multi- la absorción de fármacos a través de la piel.
plican, diferencian y renuevan cada 28 días. En la piel íntegra la absorción está dificultada
Para este recambio utiliza el 20% del reque- por la capa córnea, sin embargo cuando la
rimiento proteico de un adulto y al gl ucógeno misma disminuye por lesiones o diferentes
como fuente de energía. patologías la misma se incrementa.

Su espesor no excede los 0,2 mm, excepto DERMIS

en palmas y plantas, lo cual está genética-
mente predeterminado. Es un tejido eminentemente fibroso, 20-30
veces más grueso que la epidermis. Posee
La diferenciación le permite cumplir 2 fu ncio- fibras elásticas, colágenas y de reticulina.
nes fundamentales: impermeabilidad relativa y Contiene además los apéndices o anexos
pigmentación melánica. cutáneos. Estos son de 2 tipos: 1)Córneos

107
(pelos y uñas), 2)Glandulares (glándulas se-
báceas y sudoríparas). Las sustancias lipofílicas difunden con mayor
facilidad que las hidrofílicas. Además pueden
Desempeña una función protectora e inm uno- persistir en el estrato córneo, como depósito o
lógica y es la segunda línea de defensa me- reservorio.
cánica contra traumatismos. Es la estructura
de sostén de la piel y contiene el sistema La difusión está determinada por la ley de
vascular cutáneo. Es fundamental para la Fick. La misma establece que el flujo de mo-
termorregulación, lubricación de la epidermis y léculas a través de una membrana es direc-
el drenaje linfático. Es además un importante tamente proporcional a la concentración de
depósito de sangre, agua y electrolitos. dichas moléculas a ambos lados de la misma.

HIPODERMIS El flujo sanguíneo del tejido subcutáneo influ-

ye sobre la difusión. Si disminuye o es inexis-
Llamada también grasa subc utánea, cumple tente, la difusión es controlada por la transfe-
varias funciones. Es aislante del calor, con- rencia de moléculas hacia los capilares, prefe-
serva la temperatura corporal, actúa como rentemente por difusión a través del tejido
amortiguador de traumatismos y es un reser- subcutáneo.
vorio de calorías, para ser utilizado en casos
de inanición. En lo que respecta absorción percutánea es
importante repasar algunos términos corrien-
LA PIEL COMO MEMBRANA temente utilizados.
A) Difusión: Es un proceso en el cual las mo-
Absorción percutánea léculas pasan de un medio de mayor concen-
Se consideran tres componentes en la llama- tración a un medio de menor concentración.
da barrera cutánea: B) Permeabilidad: Es un concepto menos
1)Estrato córneo específico, que refiere el pasaje de sustancias
2)Integridad de la epidermis a través de una membrana, por mecanismos
3)Dermis variados e inespecíficos.
C) Absorción: es la captación de molecúlas a
La importancia de cada componente es aún través de una membrana por fuerzas físicas o
objeto de numerosas discusiones, lo que na- químicas. El coeficiente de partición es la
die pone en dudas es que la absorción y difu- relativa solubilidad de un fármaco para el es-
sión siguen cierto orden y se rigen por deter- trato córneo. La absorción es el primer paso
minadas leyes o principios. La primera barrera en superficie de la vía percutánea y ocurre
que un fármaco debe atravesar es la epidermis muy rápido en comparación a la difusión a
y en especial el estrato córneo. El mecanismo través del tejido subcutáneo.
más importante es la absorción, habiendo un
comportamiento diferente en zona superficial y La difusión a través del tejido subcutáneo es
profunda. La zona más superficial tiene sus- un proceso pasivo. Sus características histo-
tancias sólidas y semisólidas viscosas. La químicas explican la diferente permeabilidad
zona profunda es una auténtica barrera acuo- frente a sustancias hidrofílicas y lipofílicas. El
sa, que es permeabilizada por solventes lipí- pasaje o transferencia de fluidos acuosos a
dicos. Ello se debe a su constitución química través del estrato córneo puede ser dificultado,
(colesterol, lipoproteínas, lipopéptidos). razón por la que dicho estrato puede servir
como reservorio de estas sustancias.
En terapéutica dermatológica se utiliza la vía
percutánea como tratamiento local. Sin em- Haciendo variar el coeficiente de partición de
bargo algunos fármacos difunden al tejido una sustancia se puede modificar el porcenta-
subcutáneo y a través de su circulación capi- je de absorción. Si una sustancia no se halla
lar llegan en diferentes concentraciones a la completamente en solución, se difundirá len-
circulación sistémica. Esto se comprobó por tamente al tejido subcutáneo. La velocidad de
efectos indeseables de tipo sistémico o gene- difusión depende del gradiente de concentra-
ral. Estudios posteriores establecieron la efi- ción y de la constante de difusión.
cacia de esta vía como una alternativa impor-
tante en terapéuticas prolongadas (estrogeno- FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSOR-
terapia, antianginosos, terapéutica del dolor CIÓN
por cáncer con opiáceos).

108
 ble aumentan la hidaratación y potencian la
penetración de los fármacos.
A.Dependientes del paciente
1. Sitio y área superficial de aplicación. 4. Daño del estrato córneo: La deshidrat ación
2. Edad extrema de la piel produce fisuras u otras
3. Hidratación del estrato córneo soluciones de continuidad. La falta del estrato
4. Integridad del estrato córneo córneo completa incrementa la absorción.
5. Apéndices de la piel Estas rupturas del estrato córneo pueden ser
6. Inflamación también consecuencia de enfermedades de
piel preexistentes.
B.Dependientes del fármaco
1. Soluto 5.Apéndices de la piel: La absorción percutá-
2. Solvente nea a través de folículos pilo sebáceo se efe c-
túa con mayor intensidad que en piel lampiña.
A.Dependientes del paciente Sin embargo se debe tener en cuenta que
1.Sitio y área superficial de aplicación estos apéndices solo constituyen entre el 0,1
Feldman y Maibach trabajando con hidrocorti- al 1% de la superficie total de la piel.
sona marcada con C14 establecieron las dife- Mackee y col. Demostraron que esta mayor
rencias de permeabilidad según el sitio de absorción en zonas pilosas ocurre en el inicio
aplicación. de la terapia percutánea.
Se incrementa en zonas con abundantes folí-
culos pilosebáceos (Ej.mándibula en hom- 6.Inflamación: en presencia de inflamación la
bres). Esto se atribuye a la delgadez de la permeabilidad aumenta en forma significativa
capa córnea a ese nivel y a que las glándulas por congestión vascular.
sebáceas contiene lípidos emulsionables en
vehículos lipídicos.
Por ello en palmas y plantas la absorción es B.Dependientes del fármaco
muy escasa o nula.
1.Soluto: Muchos de los fármacos usados en
El área superficial e aplicación es un factor forma tópica son compuestos covalentes.
importante a tener en cuenta. Es imprescindi- Sustancias no electrolíticas polares, penetran
ble saber que en contacto con fármacos cuyo al tej ido subcutáneo en la misma proporción
coeficiente de absorción es alto, a mayor que el agua (Ej. Etanol y propranolol). En lo
superficie de aplicación mayores posibilidades que respecta a sustancias tipo esteroides (ej.
de efectos sistémicos y tóxicos, por ejemplo: Estrógenos, progesterona, corticoides) se ha
con corticosteroides tópicos se puede llegar demostrado que las más polares tienen una
a una supresión corticosuprarrenal. En niños constante de difusión más baja. Ello se debe
pequeños aplicando en superficies extensas a que se produce un incremento de las unio-
antibióticos aminoglucós idos como gentami- nes con la queratina. A medida que los este-
cina o neomicina se puede producir nefrotox i- roides se hacen más polares el flujo es pe-
cidad. queño y la difusión comienza a ser más im-
portante.
2.Edad: En R.N.de menos de 35 semanas al
no estar el tejido subcutáneo completamente Para compuestos menos polares (ej. Sustan-
desarrollado es mucho mayor la permeabili- cias liposolubles no electrolíticas) a igual
dad. Por ello es imprescindible evitar fármacos constante de difusión, las diferencias de per-
tópicos, muy absorbibles que puedan ocasio- meabilidad se rigen por la ley de Fick. Aumen-
nar efectos indeseables. tando la liposolubilidad de una molécula se
puede incrementar o reducir la permeabilidad
3.Hidratación: la absorción de fármacos au- frente a una membrana según el solvente o
menta hasta 10 veces con la hidratación del vehículo usado. Si este es menos lipofílico
estrato córneo por incremento de la constante que el tejido subcutáneo, la permeabilidad
de difusión. La célula tumefacta disminuye su aumenta y viceversa. Ejemplo: una solución
densidad y por lo tanto su resistencia a la acuosa de fenol es 4 veces menos difusible
difusión. que si emplea fenol en vehículo oleoso.
La humedad ambiental, ciertos vehículos y la
oclusión bajo una película plástica impermea- Soluciones acuosas de electrolítos no pene-
tran fácilmente en la piel. En parte por el agua

109
que acompaña al ion y su misma carga que La utilidad que reportan las emulsiones es
puede interactuar obstaculizando su ingreso. muy grande ya que permiten incorporar mu-
chas sustancias activas y , por ser detergen-
2.Solvente: el solvente o vehículo cumple va- tes se dispersan muy bien, son cosmétic a-
rias funciones. Evitar la pérdida de agua, mente aceptables, no engrasan y se quitan
retener el calor e incrementar la absorción fácilmente.
percutánea.
Son útiles en terapéuticas prolongadas por su
Los vehículos que contienen lípidos sólidos aceptación, por ser ideales para humectación
con una pequeña cantidad de agua o que y prevención de fotodaño (Ej. Pantallas sola-
están exentos de ella se denominan ungüen- res), fotoenvejecimiento (Ej. Liposomas, iso-
tos. tretinoína), etc.

Lociones: Además de un elevado porcentaje

Si el porcentaje de agua oscila entre el 20 al de agua poseen alcohol por lo que en su ma-
50% se denominan cremas. yoría son volátiles, excepto las oleosas. Favo-
recen el decostrado, son útiles en procesos
Si su mayor componente es el agua se llama congestivos y pruriginosos y es el vehículo de
loción. indicación ideal en cuero cabelludo y zonas
pilosas.
Como en la farmacología dermatológica es tan
importante que la droga correcta llegue a tra- Gel: Es una loción sin fase lipídica. Contiene
vés de un vehículo apropiado se describen ácidos grasos o alcoholes grasos con agua
someramente algunos conceptos básicos. formando una matriz gelatinosa. En contacto
con la piel el gel se derrite y el agua se evapo-
Ungüento o pomada grasa: Compuesto por ra. Es útil en dermatosis crónica con incre-
cantidades equivalentes de una droga lipofílica mento de la seborrea, ya que al evaporarse el
en una base de aceites, ceras, derivados del agua, la medicación activa persiste y ejerce
petróleo, alcoholes orgánicos, resinas, lanoli- un control sobre la pérdida excesiva de sebo y
na, vaselina, parafina y grasas diversas. Su agua. (Ej. Acné).
consistencia es blanda, untuosa y adherente
a los tegumentos. Son impermeables a la Polvo: Sustancias secas, sólidas, de partícu-
perspiración cutánea, tiene efecto térmico y las muy pequeñas. Son útiles en dermatosis
congestionante. Por ello son útiles en derma- agudas, con exceso de humedad y en zonas
tosis crónicas, con piel seca e hiperqueratósi- de pliegues.
ca.

Crema: Contienen 20-50% de agua. Son DISTRIBUCIÓN TRANSDÉRMICA DE FÁR-

emulsiones estables, con pH neutro o ligera- MACOS
mente ácido, fácilmente absorbibles y no im-
piden la perspiración cutánea. Son útiles en El sistema de distribución transdérmica, libera
dermatosis agudas y subagudas. a los fármacos a la circulación sistémica a
partir de la piel. La ventaja de este sistema es
Emulsión: líquidas o semisólidas están que evita el primer pasaje hepático de fárm a-
constituidas por una fase dispersa y una fase cos. Sin embargo, cierto grado de metabolis-
dispersante. Se pueden conformar con aceite mo se lleva a cabo en la piel.
y agua dos tipos de emulsiones: 1)Aceite en
agua en una relación 20:80, originando las Las drogas con estrecho margen terapéutico,
cremas evanescentes. 2)Agua en aceite, en pueden ser mantenidas a concentración
proporción 25:75, constituyendo “cold creams” plasmática constante para reducir los efectos
o simplemente cremas. colaterales indeseables conservando la efica-
cia.
Para obtener emulsiones se emplean sustan-
cias tensioactivas, las que por sus grupos Es una buena vía para drogas de vida media
lipofílicos e hidrofílicos mantienen dispersas corta, y en pacientes que presenten inconve-
las partículas. nientes para el uso de la vía oral (ej. Náuseas,
vómitos o inconciencia).

110
Sin embargo solo ciertas drogas son indic a- tantes estudios por ser carcinogenéticos. El
das o apropiadas para su utilización trans- benzopireno aplicado a la piel puede ser con-
dermica. La escopolamina fue la primera vertido a metabolitos como fenoles, guaninas
droga disponible por vía transdérmica. Una y dihidrodioles. Algunas de estas reacciones
aplicación puede proveer 3 días de efecto detoxific an el benzopiro, pero otras lo hacen
terapéutico. Otros fármacos son el 17-ß es- activo, pudiendo interactuar con macromolécu-
tradiol, nitroglicerina, clonidina, ácido salicíli- las celulares. Estudios carcinogenéticos del
co. benzopireno y sus metabolitos, realizados en
piel de ratones muestran a estas sustancias
METABOLISMO DE LAS DROGAS EN LA como muy carcinogénicas.
PIEL
RECEPTORES PARA DROGAS EN PIEL
Los fármacos pueden ser metabolilzados en la
piel o interactuar con receptores localizados Los fármacos pueden ejercer sus efectos
en células epidérmicas. La piel es al mismo directamente en la piel por unión a receptores
tiempo una barrera inerte y un órgano farma- específicos que pueden ubicarse en la mem-
cológicamente activo. El estudio del metabo- brana plasmática, citoplasma o cromatina
lismo de las drogas en la piel presenta dificul- nuclear. La mayor parte de estudios sobre
tades ya que las proteínas estructurales pro- receptores para esteroides se han efectuado
pias de ella son resistentes a las técnicas con andrógenos. Como para otras moléculas
convencionales para homogeneizados em- esteroideas, los receptores son intracitoplas-
pleadas para otros tejidos. máticos. La hormona modificada llega a la
cromatina nuclear. El resultado es el aumento
Se han demostrado reacciones oxidativas no de crecimiento de la barba, mayor incidencia
sintéticas como oxidación del alcohol, hidroxi- de calvicie y aumento de la producción de
lación de átomos de C alifáticos y alicíclicos, sebo.
oxidación de anillos aromáticos como también
desaminación y desalquilación. Otros ejem- El acetato de ciproterona y la cimetidina,
plos son oxidación de la hidrocortisona a cor- competirian inhibiendo la unión del receptor
tisona, y de testosterona a androstenodiona. con la dihidrotestosterona. Los receptores se
Además por oxidación de anillos aromáticos hallan en mayor número en tejido genital, con
se demostró activación de carcinógenos como respecto a otros tejidos. Esto tiene gran signi-
el benzopireno. ficación sobre los niveles circulantes de tes-
tosterona. La testosterona por acción de la
También se producen reacciones de reducción alfa-5-reductasa produce dihidrotestosterona,
no sintéticas. Por ejemplo reducción de tes- que se une con mayor afinidad a sus recepto-
tosterona a 5-alfa-dihidrotestosterona, la que res.
ocurre por una 5-alfa reductasa. También la
reducción de la hidrocortisona a halohidrocor- Los glucocorticoides tienen receptores simila-
tisol se produce por la reducción de la doble res en piel, existiendo una amplia variación en
ligadura C-C. el número. Existe mayor densidad en la piel
expuesta que en la piel del abdomen por
Hay poca información sobre reacciones de ejemplo.
conjugación sintética en piel. Sin embargo se
han informado algunas reacciones de sulfo- Los esteroides afectan a todos los componen-
conjugación, metilación y glucuronoconjuga- tes de la piel disminuyendo la multiplicación
ción. de células epidérmicas, la proliferación de
fibroblastos y la síntesis de los componentes
El sistema enzimático responsable del meta- de la matriz proteica. Antes de unirse a los
bolismo de los fármacos en la piel es parecido receptores ingresan a la célula por difusión
o similar al hepático. Requiere oxígeno y simple. Algunas células tienen sistemas de
NADPH para catalizar activamente en un pH transportadores especiales. Los esteroides se
adecuado. Es un sistema ligado a las mem- unen al receptor citoplasmático y el complejo
branas. La oxidasa terminal del sistema mo- esteroide receptor llega a la cromatina nu-
nooxigenasas es el citocromo p450. clear.

El metabolismo en epidermis de hidrocarburos Algunas acciones de las sustancias retinoides

policíclicos aromáticos está sujeto a impor- también son mediadas por su unión a protei-

111
nas receptoras intracelulares, que ingresan al (Nerisona)
citoplasma y luego al núcleo. Las proteinas -Acetonida de fluocinolona (Synalar)
celulares ligadoras de retinoides (CRBP) y -Fluocort olona (Ultracur)
ácido retinoico (CRABP) fueron aisladas. La -Desonide (Esteronida)
vitamina D3 es sintetizada fotoquímicamente -Amicinonida (Visderm)
en la piel. La hidroxilación en el hígado y lue- -Mometasona (Elocon)
go riñón dan como resultado la forma activa de -Prednicarbato( Primaderm)
la hormona. Los principales receptores están -Clobetasol (Clobesol)
en el intestino, riñón y hueso, aunque existen
en menor número en piel. Comparativamente la hidrocortisona es la de
acción más leve, la intermedia es betameta-
sona y la más potente es el clobetasol.
Existen receptores para hormonas en células
epidérmicas humanas, insulina y EGF, as o- Indicaciones terapéuticas:
ciados a adenilciclasa.
El uso sistémico se reserva para cuadros
CORTICOIDES dermatológicos graves como pénfigo, enfer-
medades del colágeno como esclerodermia,
Los corticoides de uso tópico representan uno en dermatitis alérgicas graves por contacto,
de los puntales básicos en el tratamiento de en fase aguda de cuadros atópicos, en urtic a-
muchas dermopatías. Su aplicación es muy ria aguda ampollar, en urticaria y angioedema,
amplia, siendo eficaces en dermatosis infla- etc.
matorias, alérgicas, pruriginosas, hiperplási-
cas e infiltrativas. El uso tópico sería de tipo complementario en
dermatitis leves por contacto, eccemas, ec-
La utilización de hidrocortisona en forma tópi- cemas prurigos, psoriasis, dermatitis sebo-
ca se inicia en la década del 50. Con sucesi- rreicas, atópicas, etc.
vas modificaciones en la estructura química y
el agregado de diversos vehículos se logró una Contraindicaciones:
mayor potencia antiinflamatoria y efectos far-
macológicos. (Para mayores detalles farma- No se deben usar en:
cocinéticos y farmacodinámicos de estos 1-Virosis, como herpes simplex tipo I y II,
agentes ver capítulo 23 del Vol 3 de este herpes zóster, varicela, sarampión, rubeola,
texto). molusco contagioso.

Acciones farmacológicas en piel: Es anti- 2-Infecciones bacterianas severas como impé-

inflamatorio, antialérgico, inmunosupresor y tigo vulgar, forúnculo, forunculosis, ectima.
catabólico. La síntesis del colágeno dérmico
se inhibe en forma específica, sus efectos 3-Candidiasis extensas o secundarias a in-
benéficos en estados hiperproliferativos se munodepresión severa.
deben a múltiples factores. Pueden producir
efectos sistémicos cuando se aplican en 4-Dermatosis generalizadas y crónicas como
áreas extensas de la piel y sobre todo en piel psoriasais universal y psoriasis pustulosa.
con estrato córneo disminuido.
5-En heridas agudas y úlceras crónicas.

Efectos colaterales indeseables

Clasificación de principales corticoides
tópicos Cambios cuantitativos en piel:

-Hidrocortisona (microsona 0,5-1%) Atrofia epidermica en el 40-60 % de los

-Hidrocortisona acetato (Fenitrol 1%) casos por: adelgazamiento de capa córnea,
-Triamcinolona (Ledercort) disminución del grosor de la epidermis, apla-
-Dexametasona (Butiol gel) namiento de la unión dermoepidérmica, pérdi-
-Betametasona 17 valerato da de colágeno, fibras elásticas y sustancia
(Diprosone) fundamental, disminución del número de mas-
-Valerianato de difluocortolona tocitos y pérdida de grasa subcutánea.

112
 El término retinoide se refiere a la entidad
También pueden producir necrosis de querati- química retinol, derivados relacionados y aná-
nocitos, núcleos celulares picnóticos y fago- logos sintéticos que no necesariamente po-
citosis de colágeno, desaparición de las célu- seen actividad tipo retinol.
las de Langerhans de la dermis.
Química
Dermatosis producidas por corticoides:
Sobre el folículo pilosebáceo: dermatitis perio- El retinol es un alcohol primario presente en
ral, acné y rosácea por esteroides e hipertri- forma esterificada en tejidos de animales y en
cosis. peces de agua salada, en especial el tejido
Sobre el color de la piel: pueden producir hipo hepático.
o hiperpigmentación.
Sobre el trofismo de la piel: Arrugas, telan- Tiene varias funciones importantes en el orga-
giectasias, estrías, petequias, equimosis, nismo: Esencial para la visión en la retina,
fragilidad, retraso de la cicatrización y agra- necesario para el crecimiento y diferenciación
vamiento de lesiones ulcerosas. del tejido epitelial, crecimiento óseo, para la
Sobre presión ocular: Hipertensión, glauc oma, reproducción y desarrollo embrionario. Ciertos
uveítis y catarata subcapsular posterior. carotenoides tienen actividad antioxidantes,
Efectos alérgicos: paradójicamente pueden útil en el mantenimiento de la salud.
producir dermatitis alérgica por contacto y
urticaria generalizada.
Sobre el sistema inmunológico: generalización ACIDO RETINOICO O TRETINOÍNA
de infecciones virales, bacteriana y micóticas.
Enmascara y agrava enfermedades preexis- Es un ácido de vitamina A en el que el grupo
tentes. Puede producir conve rsión de esca- alcohol se ha oxidado con 4 dobles ligaduras
biosis en sarna costrosa tipo sarna de norue- en la cadena lateral. Es la forma activa de la
ga y también puede producir erupción general vitamina A en todos los tejidos, excepto reti-
de molusco contagioso. na. Fue utilizado por primera vez en 1960 para
Efectos misceláneos: Taquifilaxis, granuloma trastornos en la queratinización de la piel, es
glúteo infantil, pseudocicatrices estelares insoluble en agua y soluble en solventes orgá-
espontáneas, necrosis avascular de huesos, nicos. Es susceptible a la oxidación y forma-
perforación del tabique nasal, elastosis cutá- ción de ésteres al exponerse a la luz solar.
nea nodular, peritrosis interfolicular, eccema Aplicado tópicamente permanece en la epi-
craquelé y fotosensibilidad. dermis. Menos del 10% se absorbe pasando a
la circulación, siendo metabolizado en el
hígado y excretado por bilis y orina.

RETINOIDES
Mecanismo de acción y acción farmaco-
La vitamina A fue descubierta en los inicios lógica
del siglo XX (1913). Las afecciones relaciona-
das con su déficit se comunicaron sin embar- Tiene varios efectos sobre tejidos epiteliales.
go en Egipto en el año 1500 a.C. si bien no se Los receptores para tretinoína forman una
relacionan al déficit alimentario. superfamilia que incluye a receptores para
esteroides, hormona tiroidea y calcitriol (vita-
Se utilizaron tratamientos tópicos en base a mina D). Estas proteínas comparten un dom i-
hígado crudo, asado o frito. Es Hipócrates nio de unión del DNA y un mecanismo de
quien sugiere el tratamiento basado en la acción común en el que la unión de la hormo-
ingesta de hígado de res, eran cuadros de na facilita la interacción del receptor con el
ceguera nocturna y queratomalacia descriptos DNA y o la regulación de la transcripción del
en esclavos desnutridos, en católicos orto- DNA por el complejo hormona receptor. El
doxos rusos por ayuno y durante la primera ácido retinoico influye en la expresión genéti-
guerra mundial. ca al combinarse con receptores nucleares
similares a los de la hormona tiroidea. Aumen-
El término vitamina A se usó para compues- ta además la síntesis de receptores para el
tos químicos específicos como el retinol y factor decrecimiento epidermal en pulmón fetal
sus ésteres o compuestos relacionados. o de fibroblastos. Incrementa la síntesis de
interleukina 2 en timocitos activados y dismi-

113
nuye la densidad de receptores para el calci- normaliza la queratinización del acro infundi-
triol. Aumenta la síntesis de algunas proteí- bulo glandular (poro) inhibe el cierre de los
nas como la fibronectina y disminuye la sínte- poros y evita la formación de quistes
sis de otras como colagenasa y ciertas espe-
cies de queratina. Inhibe además la liberación de ácido araqui-
dónico por los macrófagos, por lo que su efe c-
Además estabiliza los lisosomas, incrementa to es antiinflamatorio.
la actividad de RNA-polimerasa, aumenta la
PGE2, el AMPc y el GMPc. Disminuye la Otras indicaciones: en dermopatías con que-
cohesión entre células epidérmicas e incre- ratinización anormal, como ictiosis y enferme-
menta su recambio. Promueve la lisis de co- dad de Darier. En queratosis actínica muy
medones y normaliza la queratinización extendida con carcinoma basocelular y en
acroinfundibular. Revierte histológica y clíni- xerodermia pigmentosa en los que está alte-
camente los cambios por fotoenvejecimiento. rada la restauración del DNA.
Se observó un aumento de glucosaminagluca-
nos, aparición de fibras oxitalámicas y mejor Farmacocinética
organización del colágeno.
Luego de la adminis tración oral, la máxima
Usos terapéuticos concentración plasmática se produce entre
las 2-4 hs en ayunas su biodisponibilidad es
-En el acné no inflamatorio o acné vulgar co- de un 20%. En plasma circula unida a albúmi-
medónico y papulopustuloso es la droga de na, siendo su concentración mayor que en el
primera elección, por su acción comedolítica resto de los tejidos. La isotretinoína y la treti-
y normalizadora de la queratinización noína se interconvierten, el 20-30% del meta-
acroinfundibular. bolismo de la isotretinoína sigue la vía de la
-En ictiosis resistente a otras terapéuticas o tretinoína. El metabolito principal 4-oxo-
como terapia alternada. isotretinoína se acumula en sangre, luego
-En la queratosis actínica o queratosis senil sufre glucuronoconjugación y aparece en bilis.
-En piel fotodañada
-En el tratamiento del carcinoma basocelular La vida media de la isotretinoína es de 6 a 36
reciente y síndrome del nevo displásico. hs. Las concentraciones estables se dan en
-En el tratamiento de la piel fotoenvejecida por un período de 5-7 días, y por efecto ac umula-
radiación UV (camas solares), y expos ición al tivo comienza la acción farmacológica a las 3-
sol. (Dermatoheliosis) 4 semanas.
-Por sus efectos sobre epidermis y melano-
somas en particular se puede usar en mela-
nosis inflamatorias y otras variedades de hi- Efectos colaterales
perpigmentación.
-En estrías atróficas y pseudohipertróficas. Son múltiples, algunos severos e irrevers ibles
por lo que su indicación obliga a una evalua-
ción riego-beneficio para la decisión terapéuti-
Efectos colaterale s ca.

Los más comunes son eritema y sequedad de 1-Reacciones dermatológicas: xerosis, se-
piel en las zonas de contacto, rara vez reac- quedad de piel, irritación conjuntival, fragilidad
ciones alérgicas por contacto. cutánea, enrojecimiento, queilitis, pérdida de
cabello.
La piel que se trata con ácido retinoico no
debe exponerse al sol y debe fotoprotegerse 2-Hepáticas: hepatomegalia y pruebas funcio-
con cremas pantallas solares, debido a que nales alteradas, hasta ahora las estadísticas
los estudios sugieren que puede producirse un muestran que son reversibles al suspender la
incremento de la capacidad tumorigénica. droga.

ISOTRETINOÍNA (Roaccután) 3-Neurológicas: cefalea, trastornos visuales,

mareos.
Se emplea para el tratamiento del acné vulgar
y nodulo quístico grave, por vía oral. Disminu- 4-Metabólicas: hipertrigliceridemia, disminu-
ye el tamaño de las glándulas sebáceas y ción en plasma de HDL. Si los triglicéridos

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exceden los 500mg/dl se suspende la medi-
cación por el riesgo de pancreatitis. Son semejantes a los de la isotretinoína.

5-Osteomuscular: artralgias, calcificaciones 1- Alteraciones metabólicas: Hiperlipidemias.

tendinosas, fracturas patológicas, hiperostosis
y cierre epifisario prematuro en adolescentes. 2- Altamente teratogénico

6-Teratogenicidad: es grave e irreversible, se 3- Disfunción renal

debe controlar que no haya embarazo antes,
durante y hasta un mes después de la sus- 4- Calcificaciones tendinosas
pensión del tratamiento. Las malformaciones
más frecuentes son hidrocefalia, microcefalia, 5- Fatiga, vértigo, somnolencia, depresión o
malformaciones cardiovasculares. irritabilidad.

7-Otras poco frecuentes: disminución de la 6- Aumenta el calcio en plasma, disminuye la

visión nocturna, opacidad de cornea, enferme- concentración de albúmina y la función tiroi-
dad inflamatoria intestinal. dea.

7- Puede producir alteraciones de los ciclos

ETRETINATO (Neotigason) menstruales.

Es un retinoide aromático empleado para el 8- Hepatomegalia, hepatotoxicidad e insufi-

tratamiento de psoriasis grave refractaria y ciencia hepática , hipoprotrombinemia, eosino-
psoriasis pustulosa. filia, plaquetopenia, aumento de la eritrosedi-
mentación y disminución del eritrocitos.
El etretinato es el éster etílico de la acitretina
que sería la forma activa de la droga. Su bio- 9-Otros efectos: epigastralgias, nauseas,
disponibilidad es de un 50%. Se administra vómitos.
por vía oral. Su absorción se incrementa con
alimentos grasos y leche. La vida media es de 10- Artralgias, mialgias, fragilidad de huesos
7-9 hs. La máxima concentración en plasma largos.
se logra alas 2-3 hs. Su acción se produce
por efecto acumulativo en grasa y plasma
sanguíneo que aumentan su vida media. Lue- AGENTES ANTIMICROBIANOS DERMATO-
go de un año de tratamiento, por efecto ac u- LÓGICOS
mulativo 60-170 días después de suspendido
el tratamiento se halla en el plasma, por ello Las infecciones cutáneas son conocidas co-
la anticoncepción efectiva es necesaria debido mo piodermitis, se producen sobre piel pre-
a sus efectos teratogénicos, por lo menos 2 viamente sana o en forma secundaria, como
años después de discontinuar la droga. complicación de patologías preexistentes,
pruriginosas (ej. Ectoparasitosis como sarna y
En hígado e intestino es desterificado. Los pediculosis). Las piodermitis se clasifican
principales metabolitos son la 13-cis -acitretina según el agente etiológico en estreptodermias
y otros productos desmetilados. Se excretan y estafilodermias. La mayoría de las infeccio-
por bilis y orina. En psoriasis, su efecto bené- nes cutáneas bacterianas son producidas por
fico se debe a su acción sobre la queratiniz a- Streptococos pyogenes y Stafilococos au-
ción y diferenciación epidérmica. Se ha de- reus. Se consideran invasores primarios aso-
mostrado disminución de la migración de neu- ciados: Proteus vulgaris, variedades de Cori-
trófios y monocitos. Otras variedades de pso- nebacterium, Escherichia coli y bacterias
riasis en las que es utilizado son: La forma gram negativas oportunistas aer obias y anae-
eritrodérmica, la artropatía psoríasica y pso- robias como Pseudomona aeruginosa, diplo-
riasis ungueal. Se utiliza combinado con foto- cocus, Shigella, Klebsiella, Clostridium y
quimioterapia con psoralenos tópicos y radia- Salmonella. Los gérmenes oportunistas se
ción UV -A. (PUVA). Se usa en forma experi- desarrollan en pacientes con malas condicio-
mental en queratosis palmoplantar, ictiosis, y nes de tipo general como ser inmunodepre-
otras dermopatías hiperqueratósicas. sión (por agentes químicos o adquirida, como
el SIDA), diabetes no compensada, desnutri-
Efectos colaterales

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ción severa, y en tratamientos con quimiote- a) Imidazólicos
rápicos antineoplás icos. Clotrimazol (Empecid)
Miconazol (Dactarían)
En general se utilizan preferentemente antibi- Ketoconazol (Orifungal)
óticos por vía sistémica si la gravedad del Bifonazol (Mycospor)
paciente así lo determina. Los antibióticos por Econazol (Micocide)
vía tópica son escasos y su utilidad principal Isoconazol (Mupaten)
es en cuadros de infecciones muy localizadas Oxiconazol (Oxistat)
y como coadyuvantes de tratamientos sist é-
micos. b) Alilamidas
Amorolfina (Locetar)
Terbinafina (Lamisid)
ANTIBIÓTICOS TÓPICOS Ciclopiroxolamina (Loprox)

I-AMINOGLUCÓSIDOS c) Espectro reducido

Gentamicina (Gentamina) Griseofulvina (Griseocrem)
Neomicina (Neomicina base) Tolnaftato
Neomicina+Bacitracina+Polimixina B
(Nebapol B) d) Espectro selectivo
Nistatina (Micostatin)
II-RIFAMICINAS
Rifamicina S.V. (Rifocina)
AGENTES ANTIVIRÓSICOS
III-QUIMIOTERÁPICOS
Acido fusídico 2% (Fucidin) Las virosis cutáneas constituyen un conjunto
de afecciones con características muy diver-
sas y con diferentes posibilidades de efe ctuar
ANTIMICÓTICOS TÓPICOS una terapéutica específica, racional y efectiva.
Están destinadas en especial a herpes sim-
Las micosis superficiales son dermatosis plex tipo I y II (mucocutáneo), herpes Zóster y
muy frecuentes producidas por agentes sapró- papiloma virósico o condiloma acuminado
fitos y patógenos. Pueden afectar piel lampiña (HP V).
o anexos como uñas y pelos.

Las que afectan piel lampiña son tratables en Aciclovir

su mayoría en forma local o tópica. (Excepto Es un análogo del nucléosido de purina, cuyo
pitiriasis versicolor). mecanismo de acción es la inhibición de la
replicación del DNA, interaccionando con
Las que afectan uñas y pelos deben ser trata- proteínas virales.
das con antimicóticos sistémicos.
Es un agente antiherpético. En forma tópica
Las candidiasis, también son tratadas con se emplea en vehículo oleoso al 5%, en infe c-
antimicóticos azoles por vía oral y tópicamen- ciones primarias de herpes simplex acorta el
te con azoles y alilamidas. En estas micosis tiempo de evolución y permite una cicatriz a-
es importante corregir las patologías de fondo ción más rápida.
para que puedan ser resueltas (ej. Diabetes,
obesidad, neoplasias, SIDA) . Otra causa de Usos terapeúticos: Herpes simplex tipo I y II,
candidiasis puede ser corticoterapia o antibio- cutáneo y mucoso crónico y recurrente. Her-
ticoterapia prolongada. pes genital primario y secundario, herpes
Zóster y en condilomas acuminados resisten-
Los agentes antimicóticos tópicos se presen- tes a topicaciones con podofilina y ácido tri-
tan como monodrogas o asociados a bajas cloroacético o electrocoagulación.
concentraciones de corticosteroides para
aliviar la inflamación y el prurito.
Idoxuridina

CLASIFICACIÓN Su actividad está limitada a virus DNA, en

particular herpes virus y poxvirus. Es fosforila-

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da dentro de la célula y el trifosfato de idoxuri- Coli. Los ionterferones se unen a receptores
dina se incorpora al DNA viral, al ser este más específicos de superficie e inhiben la penetra-
susceptible a fracturas, pueden producirse ción del virus o producen la pérdida de la cu-
proteínas defectuosas por alteración en la bierta viral, la síntesis o metilación del RNA-
transcripción. m, traducción de las proteínas virales o el
montaje y liberación viral. La mayoría de los
Usos terapéuticos: herpes simplex y fase virus RNA y DNA son sensibles, variando la
aguda del herpes simplex recurrente. intensidad del efecto y del mecanismo en
relación al virus y el tipo celular. En forma
tópica se administra asociado interferon leu-
Interferón humano cocitario humano y aciclovir o bien interferón
alfa y aciclovir.
Existen 3 tipos: alfa, beta y gamma.
Usos terapéuticos: Asociados a otros agentes
Los alfa y beta son producidos por la mayoría antivirales se puede usar en herpes simplex,
de las células como respuesta a la infección H.Zóster, en infecciones por papiloma virus
viral. El interferón gamma es producido por refractarias a tratamientos convencionales. En
linfocitos T. Son glucoproteínas que tiene estos últimos se utiliza además de la vía tópi-
varias acciones biológicas: Son potentes cito- ca, la vía parenteral e intralesional. Se usa
kinas, con efecto antiviral, inmunomodulador y además en el sarcoma de Kaposi en pacien-
antiproliferativo. Los interferones alfa 2 a y alfa tes con SIDA.
2b son proteínas de peso molecular 19,000,
conteniendo 165 a.a., producidas por la E.

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