SECCIN V: FARMACOLOGA DE LAS INFECCIONES CAPITULO 29: -QUIMIOTERAPIA DE LAS INFECCIONES. CONCEPTOS CLASIFICACIN GENERAL DE ANTIBITICOS. Malgor-Valsecia GENERALES.

QUIMIOTERAPIA DE LAS INFECCIONES

Las enfermedades infecciosas, constituyen uno de los problemas teraputicos ms importantes de la medicina. Se estima que gracias al advenimiento de la era antibitica y quimioterpica, la expectativa de vida de las poblaciones se increment significativamente en los ltimos 30-40 aos. Sin embargo, tanto los antibiticos como los quimioterpicos antibacterianos, son posiblemente los agentes farmacolgicos de peor utilizacin en la teraputica farmacolgica. Es por eso que el mdico debe conocer con cierto detalle, los aspectos fundamentales de la farmacologa de estos agentes, tan tiles en la teraputica, y que a su vez son tambin importantes factores en la aparicin de esa novel patologa conocida como patologa farmacolgica BACTERIOSTTICOS: Son agentes a ntibacterianos, que impiden el desarrollo y la multiplicacin de los microorganismos, pero que no los destruyen. Requieren el complemento del sistema inmunolgico defensivo del husped, para dominar definitivamente la infeccin. Son ejemplos de bacteriostticos las sulfonamidas. las tetraciclinas, el cloramfenicol, entre otros. BACTERICIDAS: Son antibiticos o quimioterpicos capaces de provocar la lisis bacteriana o destruccin de los microorganismos . Son bactericidas por ejemplo: las penicilinas, las cefalosporinas, los antibiticos polipeptdicos, aminoglucsidos (dosis altas). QUIMIOTERAPICOS: Son agentes qumicos antibacterianos, producidos en forma sinttica o semisinttica, en el laboratorio bioqumico farmacolgico. ANTIBITICOS: Son sustancias qumicas producidas por varias especies de microorganismos vivos (actinomicetes, hongos, bacterias, etc), capaces de provocar la muerte o lisis de otros microorganismos v ivos. Es lo que se conoce con el nombre de antibiosis en Biologa. Conocida la e structura qumica, de muchos antibiticos y los sitios activos dentro de la molcula de los mismos, el qumico- orgnico farmac olgico, ha sido capaz de establecer modificaciones qumicas en la estructura original, para introducir cambios en las acciones farmacolgicas de estos agentes, de tal manera de ampliar su espectro farmacolgico antibacteriano, o hacerlo ms selectivo, o disminuir efectos colaterales a dversos. CONDICIONES BSICAS DE TERAPUTICA ANTIBACTERIANA LA

A fin de establecer el uso racional y cientfico de los agentes antibacterianos, es absolutamente indispensable en la actualidad cumplir con los siguientes aspectos teraputicos y farmacolgicos: 1- Diagnstico clnico de certeza: Antes de establecer una teraputica farmacolgica antibacteriana, el mdico debe confirmar de un anlisis concienzudo de signos y s ntomas, la presencia de una infeccin bacteriana. En tal sentido, y a modo de ejemplo, se estima que aproximadamente el 80 % de las anginas, son virs icas y no requieren tratamiento con antibiticos. Lo mismo podra decirse de algunas infecciones respir atorias superiores, bronquitis, estados gripales, etc.

2- Identificacin bacteriolgica: El uso racional de un agente antibitico o quimioterpico, debe basarse en condiciones ideales en la identifi cacin previa a la administracin del frmaco, del agente bacteriano, que provoca la infeccin a tratar. Es razonable admitir que en muchos casos ello no podr llevarse a cabo por razones prcticas, y de poca trascendencia de la infec cin en cuestin. Sin e mbargo an en estos casos, y de acuerdo a la impresin clnica y experiencia del m dico tratante, el mismo debe aproximar un diagnstico de identificacin bacteriolgica, antes de administrar los agentes antibacterianos. Cuando sea necesario primero debera determinarse la presencia de grmenes Gram positivos, o Gram negativos, determinacin relativamente fcil de llevar a cabo, y en muchos casos continuar con determinaciones posteriores para identificar exactamente el germen causante de la infec cin, y fijar la teraputica ms adecuada. La identificacin bacteriana es indispensable, para establecer el tratamiento de infecciones tales como: endocarditis bacteriana, meningitis, meningoencefalitis, pielonefritis, infecciones intraabdominales, sepsis, etc. 3- Test de sensibilidad y antibiograma: Estos tests permiten determinar con relativa exactitud, la sensibilidad in vitro de un germen cultivado en medios apropiados, frente a determinados antibiticos. El a ntibiograma, se realiza utilizando los siguientes mtodos bsicos: Antibiograma por difusin en discos o placas: El germen proveniente del material sptico extrado del paciente, se cultiva en medios semislidos o slidos, contenidos en placas o discos que poseen pequeos agujeros o depresiones, que contienen diferentes antibiticos. El germen se multiplica, y desarrolla en el medio de cultivo. Alrededor de cada depresin o agujero, y dependiendo de la sensibilidad del germen hacia el antibitico, se desarrolla un halo de inhibicin que demuestra la sensibilidad del germen y la posibilidad de la utilizacin de dicho antibitico en el tratamiento del paciente. Test de sensibilidad por dilucin o turbidimetra: Es un mtodo mucho ms exacto y sensible que el anterior, ya que es capaz de cuantificar el grado de inhibicin del crecimiento bacteriano producido por diferentes concentraciones del antibitico.

Consiste en cultivos, utilizando m edios lquidos que permiten el desarrollo bacteriano, en tubos de ensayo, donde se colocan concentraciones crecientes del antibitico en estudio. El grado de turbidez, indica el mayor o menor desarrollo bacteriano, y el primer tubo de ensayo transparente y sin turbidez, indica la concentracin inhibitoria mnima (CIM), del antibitico en estudio, importante, ya que indica con claridad la sensibilidad del germen al antibiti co. 4- Farmacologa de los agentes antibacterianos: Por ltimo, dentro de las condiciones bsicas de la teraputica antibacteriana el mdico tiene la obligacin de conocer los siguientes aspectos fundamentales de la farmacologa de los distintos grupos de antibiticos y quimioterpicos : origen y qumica; espectro antibacteriano; mec anismos de la accin antibacteriana; mecanismos de resistencia bacteriana; clasificacin de los grupos de agentes antibacterianos, y determinacin de los prototipos; principales parmetros farmacocinticos; efectos adversos e indicaciones o usos teraputicos de los agentes antibacterianos.

CLASIFICACIN GENERAL DE AGENTES ANTIBACTERIANOS. ANTIMICOTICOS. ANTIVIROSICOS

I- ANTIBITICOS BETA LACTAMICOS Penicilinas Cefalosporinas Monobactams Carbapenems II- ANTIBITICOS AMINOGLUCOSIDOS Prototipo: Gentamicina III- ANTIBITICOS AZUCARES COMPLEJOS Prototipo: Clindamicina IV- ANTIBITICOS POLIPEPTIDICOS Prototipo: Polimixina V- RIFAMICINAS Prototipo: Rifampicina VI- TETRACICLINAS Prototipo: Clortetraciclina VII- CLORAMFENICOL Y DERIVADOS Prototipo: Cloramfenicol VIII- MACROLIDOS

Prototipo: Eritromicina IX- ANTIBITICOS MISCELANEOS Espectinomicina, Virginiamicina, Vancomicina, C apreomicina, Cicloserina, Fosfomicina, N ovobiocina. X- QUIMIOTERAPICOS ANTIBACTERIANOS Sulfonamidas Sulfonamidas + Trimetoprim Nitrofuranos Derivados de la Naftiridina y Quinolonas. XI- ANTIMICOTICOS Y ANTIFUNGICOS Anfotericina B, Imidazoles (Ketoconazol, fluconazol, itraconazol), Griseofulvina , Fluocitosina, Nistatina. XII- ANTIVIROSICOS Aciclovir, Amantadina, Vidarabina, Idoxuridina, Interfern, Azidotimidina.

nicilina G. As mismo algunos microorganismos Gram negativos (Gram -) como la E. coli o el H. influenzae son sensibles al agente semisinttico ampicilina aunque originariamente son resistentes a la accin de la penicilina G de la que deriva la ampicilina. Tambin el agregado de un grupo e fnoximetil a la estructura de la penicilina G le confiere cido resistencia y es as que la fenoximetilpenicilina o penicilina V es una penicilina que puede administrarse por va oral, que no puede llevarse a cabo con la original penicilina G. De esa manera el fenmeno biolgico de la antibiosis se ha enriquecido notablemente con el advenimiento de numerosos compuestos sintticos y semisintticos de investigacin y produccin permanentes, que con los antibiticos naturales constituyen la base del arsenal teraputico a ctual de las infecciones. Los antibiticos pueden ser estudiados desde varios puntos de vista: 1- De acuerdo a su origen: Los antibiticos pueden clasificarse en: Micticos: Producidos por hongos telricos como las penicilinas y cefalosporinas. Bacterianos: Como las polimixinas, tirotricina, colistina. Actinomicetos: Como la estreptomicina. Sintticos o semisintticos: Como la carbenicilina, mezlocilina, ampicilina. 2- De acuerdo a su mecanismo de accin: Los antibiticos tambin pueden estudiarse de acuerdo a su mecanismo de accin, ya que el conocimiento de dichos mecanismos puede ser de gran importancia en la correcta seleccin del antibitico o para establecer una combinacin racional de los mismos. El conocimiento de los mecanismos de accin posibilita la comprensin del desarrollo y el mecanismo de r esistencia bacteriana u otros factores importantes en la teraputica antiinfecciosa. A. Antibiticos que inhiben o interfieren con la sntesis de la pared bacteriana: Estos antibiticos inhiben la sntesis de la pared bacteriana interrumpiendo en distintas etapas el proceso de transpeptidacin y de unin de los pptidoglicanos que constituyen la pared bacteriana. Penicilinas Cicloserina

ANTIBITICOS Son sustancias qumicas elaboradas por numerosas especies de microorganismos (hongos, bacterias y actinomicetos), que actuando sobre otros microorganismos son capaces de suprimir su crecimiento y multiplicacin a ( ccin bacteriosttica) o eventualmente provocar su destruccin (accin bactericida). Aunque bsicamente los antibiticos son producidos por microorganismos, el conocimiento pleno de su estructura qumica y el avance de la farmacologa molecular y de los procedimientos de sntesis qumica, han posibilitado que en la actualidad algunos antibiticos puedan ser completamente sintetizados en el laboratorio, como el cloramfenicol, por ejemplo. Otros muchos antibiticos tienen un origen semisinttico, es decir que son producto de una modificacin qumica en la estructura del antibitico original producido por el microorganismo correspondiente. Estas mod ificaciones semisintticas otorgan al antibitico nuevas propiedades, tales como un mayor espectro antibacteriano o un espectro selectivo o mejor tolerancia y biodisponibilidad, cido resistencia para su administracin oral y otros cambios farmacocinticos que pueden ser de utilidad en teraputica. A modo de ejemplo puede considerarse al estafilococo aureus, que es resistente a la Penicilina G y que sin embargo es sensible al betalactmico semisinttico meticilina o dicloxacilina , derivados de la pe-

Cefalosporinas Vancomicina Novobiocina Bacitracina Miconazol (Antifngico) Ketoconazol Itraconazol Fluconazol B. Antibiticos que afectan la membrana celular: Estos agentes son, en gen eral, detergentes catinicos que modifican marcadamente la permeabilidad de la membrana celular bacteriana. Polimixinas Colistina Tirotricina Anfotericina B (Antifngico) Nistatina Estos agentes provocan una grave alteracin de la membrana celular, modificando la permeabilidad y permitiendo el escape de aminocidos intracelulares, purinas, pirimidinas y otras molculas fundamentales para la vida celular. Estos antibiticos reaccionan con los esteroles de la pared celular, como grupos fosfatos de los fosfolpidos de la membrana, con lo que desorganizan y alteran a las lipoprotenas, desencadenando los efectos mencionados. C Antibiticos que interfieren con la s ntesis proteica o de los cidos nucleicos: Los antibiticos pueden inhibir la sntesis protica bacteriana, generalmente en forma reversible de las siguientes maneras: a. Por inhibicin selectiva de la sntesis o replicacin del DNA bacteriano: as actan el cido nalidxico y sus anlogos, la griseofulvina, el metronidazol y otros. b. Inhibicin del RNA polimerasa, por i lgadura especfica afectando el metabolismo de los cidos nucleicos e impidiendo la sntesis de todas las formas del RNA bacteriano. As actan bsicamente las Rifampicinas. c. Interferencia con la funcin de los ribosomas bacterianos: estas estructuras bacterianas actan como una lnea de montaje en la sntesis protica, por lo que la afectacin de su funcin provoca una s upresin de la sntesis proteica Los antibiticos que interfieren con los ribosomas bacterianos actan de las siguientes maneras diferentes: Inhibicin de la subunidad ribosomal 30S: as actan los aminoglucsidos, las tetraciclinas y la espectinomicina.

Inhibicin de la subunidad ribosomal 50S: as actan el cloramfenicol y derivados, los macrlidos, los azcares complejos, la espiramicina y la virginiamicina entre otros. Fijacin a enzimas virales esenciales para la sntesis del DNA, impidiendo la replicacin viral: as actan el aciclovir, la vidarabina. d. Inhibicin de la sntesis del cido flico bacteriano. Los agentes que actan por este mecanismo no son antibiticos sino quimioterpicos y son considerados aqu solamente para unificar los conceptos acerca de mecanismos de accin. Estos agentes compiten con el PABA interfiriendo con la sntesis del cido flico e inhibiendo secuencialmente la enzima dihidroflico reductasa. As actan las sulfonamidas, la trimetoprima, la tetroxoprima, la pirimetamina y las sulfonas. Los t etrahidrofolatos que se forman finalmente a partir del cido flico actan como enzimas necesarias para la transferencia de unidades de un tomo de C, metilos, formilos, en la sntesis de purinas, pirimidinas, componentes esenciales del DNA y RNA bacterianos. 3- De acuerdo con su actividad o e spectro antibacteriano: A. Antibiticos primariamente efectivos contra cocos y bacilos Gram positivos: Penicilinas Cefalosporinas Lincomicina, Clindamicina Vancomicina Bacitracina B. Antibiticos primariamente efectivos contra bacilos Gram negativos: Aminoglucsidos Polimixinas C. Antibiticos efectivos contra cocos y bacilos Gram + y Gram - : Penicilinas de espectro ampliado Cefalosporinas de ltima generacin Tetraciclinas Cloramfenicol Macrlidos Rifampicina Sulfas + TMP D. Antibiticos de espectro selectivo o dirigido: Carbenicilina Mezlocilina Piperacilina Tobramicina Espectinomicina Ticarcilina